FARMACOLOGA DE LOS TRANQUILIZANTES MAYORES O NEUROLPTICOS

INTRODUCCIONSon un grupo de medicamentos de naturaleza qumica heterognea pero con un mecanismo de accin comn: el bloqueo, fundamentalmente, de los receptores dopaminrgicos cerebrales D2. Son tiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquitricas y por ello son tambin denominados antipsicticos y antiesquizofrnicos. MECANISMO DE ACCION El mecanismo de accin de los antipsicticos hasta el momento no ha sido del todo comprendido. De acuerdo a la teora dopaminrgica de la esquizofrenia, los sntomas positivos son el resultado de una actividad excesiva en la va dopaminrgica mesolmbica. Esto est basado en parte en la observacin que las sustancias que producen un aumento de la disponibilidad dopaminrgica (L-DOPA, cocana, anfetaminas) pueden disparar sntomas psicotomimticos en individuos no afectados por esquizofrenia CLASIFICACIN Existen diversos grupos teraputicos clasificados segn variados criterios estructurales (fenotiacinas, tioxantenos, butirofenonas, etc), aunque actualmente se utiliza una divisin funcional de tipo clnico (tpico y atpico) que resulta ms prctica que las tradicionales Los tpicos siguen un patrn farmacolgico, teraputico e iatrognico similar al primer neurolptico descubierto, la clorpromazina. Los atpicos, por contra, se desvan de forma significativa de dicho patrn, especialmente en lo relativo a la frecuencia de produccin de reacciones adversas extrapiramidales ANTIPSICTICOS TPICOS Su accin antipsictica se ejerce al bloquear los receptores dopaminrgicos D2. Son eficaces sobre los sntomas positivos de la esquizofrenia. Tienen muchos efectos adversos, sobre todo extrapiramidales. FENOTIAZINAS Su absorcin oral no es muy rpida, presenta una biodisponibilidad del 30 al 35% debido que tiene un alto fenmeno de primer paso. Son liposolubles por lo cual pueden atrevesar la BHE, Presenta una alta unin a las protenas y su eliminacin y metabolismo es heptico. Alifticas (Clorpromazina) Piperidnicas: Son las fenotiacinas menos potentes (Tioridazina) Piperaznicas: Contienen un OH, son muy lipoflicas, tienen mayor potencia (Trifluoperazina)

Grupo qumico

Cadena lateralFrmaco

FenotiazinasAliftica (antipsicticos de potencia baja/media)Clorpromazina

Levomepromazina

Promazina

Triflupromazina

Piperidnica ( antipsicticos de potencia baja/media )Mesoridazina

Periciazina

Pipotiazina

Tioridazina

Piperazine (medium/high-potency agents)Perfenazina

Flufenazina

Trifluoperazina

BUTIROFENONA (HALOPERIDOL) Poca actividad adrenrgica o muscarnica. Se absorbe bien por via oral, presenta una biodisponibilidad mayor a las fenotiazinas de 65% con una semivida de 18 24 horas, su metabolismo es igualmente heptico, sus niveles teraputicos estn entre 5 -20 mcg/L.Grupo qumico

Frmaco

Butirofenonas( alta potencia)Benperidol

Droperidol

Haloperidol

TIOXANTENOS (TIOTIXENO) ANTIPSICTICOS ATPICOSSu accin antipsictica se ejerce no slo por el antagonismo de los receptores dopaminrgicos D2, sino tambin por los de serotonina, histamnicos y muscarnicos. Presentan un espectro de eficacia mayor, incluyendo los sntomas negativos y positivos. Ocasionan menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos extrapiramidales, adems de una mnima afectacin de la prolactina y otras hormonas. DIBENZODIACEPINAS (CLOZAPINA, OLANZAPINA) Pocos efectos extrapiramidales, su accin es antagnica; predominantemente sobre los receptores 5HT2. BENCISOXAZOLES (RISPERIDONA) Grupo qumico Frmaco Butirofenonas (alta potencia) Benperidol Droperidol Haloperidol Producen mnima sedacin y tienen bajo riesgo de efectos extrapiramidales. Acta tambin como antagonista del receptor de la serotonina 5-HT2A y 5-HT2A. Alcanza los picos ms elevados de niveles de plasma en sangre rpidamente. La fuerte reaccin de bloqueo dopaminrgico es bien conocida porque causa con frecuencia nuseas entre los pacientes que lo ingieren. Es metabolizada en el hgado rpidamente, de manera que su potencial para provocar nuseas decrece tras dos o tres horas despus de la ingesta. Grupo qumico

Frmaco

Tioxantenos (baja a media potencia)Clopentixol

Flupentixol

Tiotixeno

Zuclopentixol

Dihidroindolonas (baja a media potencia)Molindona

Dibenzepinas (baja a media potencia)Clotiapina

Loxapina

Difenilbutilpiperidinas (alta potencia)Fluspirileno

Pimozida

EFECTOS ADVERSOSSNDROME ANTICOLINRGICO. Lo ms frecuente, en funcin de la dosis, es este sndrome, que produce disminucin moderada del nivel de conciencia (sedacin, letargia), midriasis, visin borrosa, agitacin, delirio, alucinaciones, taquicardia sinusal, hipertensin arterial) sin depresin respiratoria, tono muscular y reflejos conservados e incluso presencia de hipertona y respuestas exaltadas. Las fasciculaciones y las mioclonias son particularmente frecuentes con tioridazina. ALTERACIN DEL SNC Y CARDIOVASCULAR Slo las grandes sobredosis o las asociaciones con otros psicofrmacos producen manifestaciones relacionadas con afectacin severa del sistema nervioso central y el sistema cardiovascular: coma, hipotensin, por bloqueo alfaadrenrgico, junto con taquicardia compensadora; trastornos de la conduccin y arritmias similares a las generadas por la intoxicacin por antidepresivos. Con frecuencia los pacientes que despiertan de un coma lo hacen con temblores, mioclonias y disartria, que pueden durar 3-4 das. SINDROME NEUROLPTICO MALIGNO Se caracteriza por fiebre, rigidez extrapiramidal, deterioro cognitivo y disfuncin autonmica. Aunque puede ser desencadenado por todos los frmacos antipsicticos como la clozapina, risperidona, prometazina, son los neurolpticos ms potentes como el haloperidol o la flufenazina los que lo producen con mayor frecuencia. Se debe a un antagonismo sobre los receptores dopaminrgicos D2 en el hipotlamo, vas nigroestriadas y ganglios basales de la mdula espinal. El resultado es la rigidez muscular y los temblores extrapiramidales. El bloqueo de los receptores hipotalmicos es la causa de la hipertermia. Adems de estos efectos directos, el bloqueo de los receptores D2 puede producir el sndrome neurolptico al eliminar la inhibicin tnica del sistema nervioso simptico, con la correspondiente hiperactividad simpaticoadrenal. Por este motivo, los sujetos que muestren unos niveles basales de actividad simpaticoadrenal tienen un mayor riesgo de experimentar este sndrome.

FARMACOLOGIA DE LOS ANTICONVULSIVO O ANTIEPILEPTICOSaepilepsiaes una enfermedad crnica que se caracteriza por episodios crticos recurrentes denominados crisis epilpticas. Lacrisis epilpticaes una descarga paroxstica, hipersincrnica, excesiva e incontrolada de gran nmero de neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parciales en un foco o grupo de neuronas de caractersticas anmalas y en las generalizadas de forma dispersa.Las epilepsias son un conjunto de entidades nosolgicas heterogneas, secundarias en su mayor parte a alteraciones cerebrovasculares (11 %), traumatismos craneoenceflicos (4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %), infecciones y enfermedades degenerativas del SNC (3 %) y otras causas, incluyendo las genticas (5 %), desconocindose la causa en el 68 %.En el 30 % de los pacientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % responde bien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirse ste tras2 a5 aos sin crisis; otro 20 % responde al tratamiento, pero puede precisar politerapia y tiene tendencia a recidivar cuando se suspende la medicacin; en el 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se consigue a costa de efectos secundarios inaceptables.

FACTORES QUE DESECANDENAN LAS CRISIS EPILEPTICAS Alteraciones cerebro vasculares Traumatismo craneoenceflicos Alteraciones del desarrollo Tumores Enfermedades degenerativas del SNC Otras causasCLASIFICACION DE LOS ANTIEPILETPTICOSLos antiepilpticos pueden clasificarse en:a) Antiepilpticos clsicos de primera generacin:fenobarbital, fenitona, etosuximidayprimidona.

b) Antiepilpticos clsicos de segunda generacin:carbamazepina, valproatoybenzodiazepinas.

c) Nuevos antiepilpticos:felbamato, gabapentina, lamotriginayvigabatrina.

d) Otros antiepilpticos:acetazolamida, ACTHycorticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitona, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemidayzonisamida.

Los antiepilpticos de segunda generacin, como la carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los de primera ya que tienen unaeficacia similar, mejor tolerabilidad y mejor perfil farmacocintico. En cuanto a las benzodiazepinas, su uso crnico est limitado por sus efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia.Los antiepilpticos nuevos o detercera generacin se caracterizan por una buena tolerabilidad(aunque algunos dan lugar a reacciones idiosincrsicas indeseables) y porque tienenmenos interacciones entre s y con otros frmacosque los de primera generacin, y algunos de ellos son eficaces frente a epilepsias resistentes a los clsicos. Se utilizan principalmente como frmacos coadyuvantes en casos resistentes, pero su papel como primera opcin de tratamiento no se ha establecido todava.

MECANISMOS GENERALES DE ACCIN DE LOS ANTIEPILPTICOSLos antiepilpticos producen gran variedad de efectos directos, indirectos y compensatorios que hace difcil saber con seguridad cul es el responsable de su accin antiepilptica.El hecho de que haya pruebas de deficiencia GABArgica y de exceso glutamatrgico como sustratos de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir de forma especfica la anomala que causa la epilepsia. Sin embargo, la accin de los antiepilpticos es en general ms inespecfica: su efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de la causa especfica, y muchas veces desconocida, que provoca las crisis.La mayor parte de los frmacos antiepilpticos tienen poco efecto sobre el foco epilptico; ms bien impiden la propagacin de la descarga a estructuras normales vecinas.Los efectos de los antiepilpticos que se observan a concentraciones teraputicas que al parecer tienen mayor influencia sobre la gnesis y la propagacin de las crisis son: la inhibicin de los canales de sodio ( fenitona o la carbamazepina) , la facilitacin de la inhibicin GABArgica( Benzodiazepinas), la inhibicin de la excitacin glutamatrgica (benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitona)y la inhibicin de los canales T de calcio talmicos (fenobarbital, fenitona y carbamazepina).

Acciones farmacolgicasLa carbamazepina se utiliza como antiepilptico, como analgsico y como antimanaco. Es eficaz frente a las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales, pero no frente a ausencias tpicas, mioclonas y convulsiones febriles. En algunos pacientes puede empeorar las ausencias y las mioclonas.Caractersticas farmacocinticasSu absorcin oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el nmero de tomas o utilizar preparados de liberacin sostenida para reducir la fluctuacin de los niveles sricos. Se une el 75 % a la albmina; su concentracin cerebral es similar a la plasmtica. Se elimina casi exclusivamente por metabolizacin microsmica heptica (> 95 %)Reacciones adversasEn general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir algunas molestias (nuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopa e incoordinacin), que son menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.ValproatoEl cido valproico o dipropilactico se halla estructuralmente relacionado con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sdica (valproato sdico), pero puede utilizarse tambin como cido (cido valproico).Acciones farmacolgicasEl valproato se utiliza como antiepilptico, como analgsico y como antimanaco. Es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitona y carbamazepina frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el ms eficaz de los antiepilpticos clsicos frente a mioclonas. Tambin eseficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.Caractersticas farmacocinticasSu absorcin oral es rpida y completa; en los preparados con cubierta entrica, el comienzo de la absorcin se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de4 a8 horas cuando se administra con alimentos. Su concentracin en cerebro, LCR y leche son ms bajas que en plasma (10-25 %), mientras que en cordn umbilical son ms altas (100-300 %).Reacciones adversasEn general es bien tolerado. Al comienzo del tratamiento puede producir trastornos gastrointestinales (dispepsia, nuseas, vmitos, anorexia,diarrea y estreimiento), por lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Otras reacciones adversas ms frecuentes son el aumento de peso, alopecia, temblor, agitacin y sedacin.

FenitonaLa fenitona fue el primer antiepilptico que, careciendo de efectos sedantes, posea una intensa accin frente a las convulsiones provocadas por electroshock mximo que se acompa de una intensa accin frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales.Acciones farmacolgicasSu espectro antiepilptico es similar al de la carbamazepina y ms limitado que el del valproato: es eficaz frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonas, ni convulsiones febrilesCaractersticas farmacocinticasSu absorcin oral es completa (> 95 %), pero lenta (tmx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas). Los alimentos aumentan la absorcin de la fenitona, mientras que la nutricin enteral puede reducirlos. Se une el 90 % a la albmina, Se elimina casi totalmente por hidroxilacin en el microsoma heptico (> 95 %).Reacciones adversasAunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento que la carbamazepina o el valproato, es ms frecuente que produzca efectos secundarios en tratamientos crnicos que con frecuencia pasan inadvertidos, son dosis-dependientes suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor intensidad son: nistagmo sin diplopa, disartria y alteraciones moderadas de la coordinacin, ataxia, visin borrosa y diplopa, nuseas, vmitos, somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de deambulacin.

Fenobarbital

Es un barbitrico de accin prolongada utilizado en la actualidad de forma casi exclusiva por su actividad anticonvulsiva.Acciones farmacolgicasComo barbitrico, el fenobarbital posee actividad sedante, hipntica y anestsica, pero con la peculiaridad de que su actividad antiepilptica se acompaa de un grado clnicamente tolerable de sedacin o de sueo, a diferencia de otros barbitricos. Es eficaz frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonas, y no lo es frente a ausencias tpicas.FarmacocinticaSu absorcin oral es buena. Hay preparados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones neonatales y del estado de mal convulsivo, que pueden administrarse tambin por va intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorcin (2- 3 horas) los convierte en inadecuados para casos urgentes.Reacciones adversasCuando se instaura bruscamente el tratamiento, puede aparecer somnolencia inicial. A dosis altas afecta el SNC y produce torpeza, sedacin, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender, que en el caso de los nios produceun pobre rendimiento escolar y en el adulto puede repercutir en su vida profesional; tambin puede producir hiperexcitabilidad y depresin; dosis muy altas ocasionan sedacin intensa y ataxia.

Acciones farmacolgicasEs eficaz frente a ausencias tpicas y algunas mioclonas, pero no frente a las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales. Su eficacia en ausencias atpicas es mucho menor.FarmacocinticaSu absorcin oral es rpida y completa. No se une a protenas y su concentracin en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por el hgado (80 %). gradualmente.Lasreacciones adversasque se observan con ms frecuencia con niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anorexia, nuseas, vmitos e hipo) y la somnolencia.BenzodiazepinasSon varias las benzodiazepinas que se utilizan como anticonvulsivos y como antiepilpticos.En el estado de mal epilptico, el ms utilizado es eldiazepam,pero est siendo sustituido por ellorazepam,ya que acta con tanta rapidez como aqul, pero su accin es mucho ms prolongada. Como antiepilpticos de uso crnico, los ms utilizados son elclonazepamy elclobazam.

Acciones farmacolgicas.Son eficaces frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, y tambin frente a ausencias y mioclonas, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de toleranciaReacciones adversas.

El diazepam intravenoso no suele producir depresin respiratoria, salvo cuando se ha administrado previamente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efectos secundarios ms frecuentes de las benzodiazepinas son somnolencia, letargia y cansancio inicial que se evitan instaurando el tratamiento con dosis bajas.La principalindicacinde las benzodiazepinas es el tratamiento agudo de un estado de mal epilptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohlica, convulsiones neonatales y prevencin de las convulsiones febriles.En el tratamiento crnico de la epilepsia, el clonazepam y el clobazam se utilizan como coadyuvantes de otros frmacos (con frecuencia, el valproato) en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopticas con mioclonas y ausencias, el sndrome de West y el sndrome de Lennox-Gastaut.

ANTIEPILPTICOS NUEVOSLos antiepilpticos nuevos se han desarrollado de una forma menos emprica y basada ms en el intento de modificar el tono de los neurotransmisores especialmente implicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tono GABArgico o reducir el tono glutamatrgicoEn conjunto se caracterizan por su eficacia en las epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos, pero algunos son eficaces en epilepsias difciles de tratar como el sndrome de Lennox-Gastaut o el sndrome de West.No se ha establecido su papel como primera opcin de tratamiento y su principal indicacin es como coadyuvantes de los antiepilpticos de segunda generacin (carbamazepina y valproato) en los casos resistentes, en lugar de los antiepilpticos de primera generacin (fenobarbital y fenitona) que tienen ms interacciones y son peor tolerados.

OTROS ANTIEPILPTICOSAcetazolamidaEs un inhibidor de la anhidrasa carbnica que tiene efectos diurticos. Su eficacia antiepilptica es moderada y es frecuente que se desarrolle tolerancia, por lo que se utiliza como coadyuvante de otros tratamientos frente a mioclonas y ausencias.TantolaACTHcomo los corticoidesproducen numerosos efectos secundarios, por lo que slo debe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras posibilidades de tratamiento y en tratamientos de corta duracin.Estiripentol:Es un etiln-alcohol que no est relacionado estructuralmente con ningn otro antiepilptico. Su espectro parece amplio ya que incluye crisis tnico-clnicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonas.Tiagabina:Es eficaz frente a crisis tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales.Fosfenitona:Su espectro, mecanismo de accin, caractersticas farmacocinticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la fenitona.Oxcarbazepina:Tiene un espectro similar al de la carbamazepina.

SELECCIN Y UTILIZACION DE LOS ANTIEPILEPTICOSLa eleccin de antiepilpticos de basa principalmente en el espectro y en la eficacia,pero cuando la eficacia es similar, la eleccin del frmaco debe valorar la posibilidad de reacciones adversas e interacciones.La eficacia de un antiepilepticos depende de: Tipo de epilepsia Tipo de crisis GravedadMonoterapia o politerapia:El 60 % de los pacientes responden bien al tratamiento inicial con un solo frmaco a dosis teraputicas y en 1-2 tomas al da, pudiendo realizar una vida totalmente normal sin crisis y sin efectos secundarios. Los nuevos antiepilpticos (que suelen asociarse a otros) reducen la frecuencia de crisis a la mitad en el 25-50 % de los pacientes, pero slo las suprimen en el 10 %.La eficacia de un antiepilptico depende deltipo de epilepsia, del tipo de crisis y de su gravedad.Portipo de crisishay antiepilpticos de amplio espectro, como las benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina y valproato que son eficaces frente a la mayor parte de crisis.Portipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopticas responden muy bien al tratamiento, consiguindose suprimir las crisis en el 70-90 % de los pacientes con dosis relativamente moderadas. En lasepilepsias parciales secundariasse consigue suprimir las crisis en el 80 % de los pacientes.En cuanto a lagravedad, los casos leves suelen responder a niveles menores que los graves. La eficacia de la mayor parte de los antiepilpticos aumenta con la dosis (excepto la de la vigabatrina), por lo que los pacientes que no han respondido a niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos.