TOXICOLOGÍA I

LA TOXICOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE ORIENTEUNIVERSIDAD DE ORIENTENÚCLEO BOLÍVARNÚCLEO BOLÍVAR

ESCUELA CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA CIENCIAS DE LA SALUDDEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLÓGICASDEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLÓGICAS

SECCIÓN FARMACOLOGÍASECCIÓN FARMACOLOGÍA

DRA. CAROLINE JAOUHARIDRA. CAROLINE JAOUHARI

TOXICOLOGÍA I

• Toxicología:Toxicología: Estudio de los efectos adversos de los xenobióticos.

• Toxicología ModernaToxicología Moderna: Efectos adversos de los agentes exógenos y biología molecular usando agentes tóxicos como herramientas de investigación.

Contribuciones de la toxicología:

Biomedicina:Biomedicina: Mecanismo de acción de los agentes químicos que causan enfermedades (Agudas o Crónicas).

Contribuciones de la toxicología:

Fisiología y Farmacología: Fisiología y Farmacología: • Uso de agentes tóxicos para entender los

fenómenos fisiológicos.• Reconocimiento, identificación y

cuantificación de daños o noxas en la exposición ocupacional a agentes tóxicos

• Descubrimiento y desarrollo de nuevas drogas y pesticidas.

Ramas de la toxicología

Toxicología Ambiental: Toxicología Ambiental: Efectos de los tóxicos sobre la flora y la fauna.

Toxicología Molecular: Toxicología Molecular: Mecanismo que afectan el crecimiento y diferenciación celular y la respuesta celular nivel genético.

Toxicología: Es Ciencia y arte

Observación CienciaCiencia: : . Recolección de datos

Arte:Arte:

Hechos utilizados para hacer extrapolaciones e hipótesis.

Ejemplo: TCDD (2,3,7,8 TETRACLORODIBENZO PARA-DIOXIMA) administrado a ratas Carcinoma Hepatocelular esto es un hecho.

DISTINGUIR ENTRE HECHOS Y PREDICCIONES.

Utilización de los datos para la predicción de las consecuencias de la exposición a los agentes tóxicos por parte de la población humana y/o animal.

Historia de la toxicologíaCaza

Antigüedad Antigüedad Guerra Venenos Asesinato

Papiro de Ebers Papiro de Ebers (1500 a.C.)(1500 a.C.)Cicuta, aconitina, Opio, Cobre, Antimonio, Digitálicos y Alcaloides belladona.GRIEGOS:

HipócratesHipócrates (400 a.C.) (400 a.C.)Principios de Toxicología Clínica relacionados con la Biodisponibilidad.

Libro de Job Libro de Job (400 a.C.)(400 a.C.)Flechas envenenadas.

Theophrastus Theophrastus (370- 286 a.C)(370- 286 a.C)Nomenclatura de plantas venenosas libro de historia plantarum.

Historia de la toxicologíaDiascorides:Diascorides:Clasificación de los agentes tóxicos. Venenos de origen vegetal, animal, mineral.Vigente hasta el siglo XVI.

Sócrates Sócrates (470 – 399 a.C.) (470 – 399 a.C.)Venenos de plantas para ejecuciones.

ROMANOS:

Leyenda de MITHIRIDATES. MITRIDATES, HABLO SOBRE LA INMUNOLOGÍA.. POR AUMENTO DE LAS DOSIS………

Mezcla de 36 a 52 compuestosSe adoptó término “MITHRIDÁTICO”

Historia de la toxicologíaEdad Media:Edad Media:Antes del Renacimiento:MAIMONIDES (Moisés Ben Maimón) (1135 – 1204 d.C.)• Tratado sobre tratamiento para intoxicaciones por insectos, serpientes y

perros rabiosos• Biodisponibilidad (Leche, mantequilla, crema ,disminuyen la absorción

intestinal).Durante el Renacimiento:• Asesinatos con venenos formaban parte de la escena política.

PHILIPUS AUREOLUS THEOPHARASTUS BOMBASTUS VON HOHENHEIM- PARACELSUS, ESCRIBIO UNOS POSTULADOS: (1493-1541)

(Hombre del Renacimiento)“Todos las sustancias son venenos, no existe ninguna sustancia que no lo sea,

la dosis correcta es lo que diferencia un Veneno de un Remedio”.

Historia de la toxicologíaTOXICÓN TOXICÓN AGENTE TÓXICO PRIMARIO, ENTIDAD QUÍMICA.

PRINCIPIOS O POSTULADOS DE PARACELSUS:PRINCIPIOS O POSTULADOS DE PARACELSUS:

1. Experimentación es esencial en el examen de la respuesta frente a los agentes químicos.

2. Hacer distinción entre las propiedades terapéuticas y toxicas del “TOXICÓN”.

3. Muchas veces, estas propiedades no pueden distinguirse claramente, excepto por la dosis.

4. Se puede acertar un grado de especificidad del TOXICÓN y sus efectos terapéuticos o tóxicos.

Paracelsus introdujo Hg++ en el tratamiento de la sífilis (duró 300 años)

Historia de la toxicología

ELLENBOGELLENBOG (1480(1480) Toxicidad por plomo y mercurio en la minería.

PARACELSUSPARACELSUS (1567) (1567) Publicó tratados sobre enfermedades del minero.

REVOLUCIÓN INDUSTRIALREVOLUCIÓN INDUSTRIAL Enfermedades ocupacionales.

PERCIVAL POTT PERCIVAL POTT (1775)(1775) Papel del Hollín en cáncer de escroto en los limpiadores de las chimeneas (Primer ejemplo de carcinogénesis por Hidrocarbonos Poliaromáticos)

Historia de la toxicologíaSiglo XIX:Siglo XIX:• Apogeo de la revolución industrial y política: (1800-1825) Síntesis del gas

fosgeno y gas mostaza (1era. Guerra mundial)

• Toxicología Experimental: ORFILA (1787-1853)ORFILA (1787-1853) Material de autopsia como prueba

legal de envenenamiento.

Magendie (1783-1885) Magendie (1783-1885) Mecanismo de acción de la Emetina, Estricnina y venenos de flechas.

Descubrimiento de la Absorción y distribución de estos compuestos en el cuerpo Clásicos en Toxicología y Farmacología.

Claude Bernard Trabajo sobre mecanismo de acción del ………Monóxido de carbono.

Historia de la toxicologíaToxicología Moderna:Toxicología Moderna:• Exponencial. II Guerra Mundial.

• Producción de Drogas, Pesticidas, Municiones, Fibras sintéticas y Químicos Industriales.

• Introducción del Éter, Cloroformo y Ácido Carbónico Muertes iatrogénicas Investigar los mecanismos fisiológicos.

• Uso de Arsenicales TTO en enfermedades como sífilis.

• 1920 TOCP (Triortocresil Fosfato), Metanol y Plomo Neurotóxicos.

• DDT (Diclorodifeniltricloroetano) Insecticida.

• 1930 Producción masiva de sulfanilamida (Preparada en Etanol) más soluble en Etilen Glycol Muerte por insuficiencia renal aguda.

• Durante la 2da. Guerra Mundial Descubrimiento de organofosforados (inhibidores de Acetilcolonesterasa)

• 1960 Reemplazan el DDT y otros insecticidas organoclorados.

Historia de la toxicología

Después de la 2da. Guerra Mundial: Después de la 2da. Guerra Mundial: SINTESIS DE LOS ORGANOS SINTESIS DE LOS ORGANOS FOSFORADOS.. AEROSOL…. OJOOOOOOOOOOO.oFOSFORADOS.. AEROSOL…. OJOOOOOOOOOOO.o

1960 Talidomida Nacimiento de niños con serios defectos congénitos Investigaciones para estudiar efectos de las sustancias químicas en el embrión y el feto.

A finales de 1960 Descubrimiento de TCDD agente Herbicida Tóxico “Agente Naranja”

Toxicología Apunta hacia las ciencias Básicas y aplicación directa al mismo tiempo.

Futuro de la Toxicología Prevención del planeta tierra y la conquista espacial.

Sin embargo en pleno III milenio la sociedad sigue ejecutando reos con el

auxilio de la toxicología y farmacología.

TOXICOLOGÍA II

Principios de ToxicologíaPrincipios de Toxicología..

UNIVERSIDAD DE ORIENTEUNIVERSIDAD DE ORIENTENÚCLEO BOLÍVARNÚCLEO BOLÍVAR

ESCUELA CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA CIENCIAS DE LA SALUDDEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLÓGICASDEPARTAMENTO CIENCIAS FISIOLÓGICAS

SECCIÓN FARMACOLOGÍASECCIÓN FARMACOLOGÍA

DRA. CAROLINE JAOUHARIDRA. CAROLINE JAOUHARI

TOXICOLOGÍA IIPrincipios de Toxicología.Principios de Toxicología.

Recodar:Recodar: Toxicología es el estudio de los efectos adversos de las sustancias químicas en los organismos vivientes.

Toxicología Mecanística División de la Toxicología:División de la Toxicología: Toxicología Descriptiva Toxicología Regulatoria

• Toxicología MecanísticaToxicología Mecanística: Identificar el mecanismo celular, Bioquímico y molecular para ejecutar el efecto tóxico. Potencia Tóxica de los organofosforados en humanos, roedores e insectos se establece basándose en mecanismos comunes (Inhibición de la Acetilcolinesterasa) y en las diferencias de Biotransformación en las diferentes especies. Datos mecanísticos para identificar respuestas adversas que se dan en animales de experimentación pero no en humanos.

Ejemplo: Sacarina Cáncer de vejiga en ratas.

TOXICOLOGÍA II División de la Toxicología

• Toxicología Descriptiva: Toxicología Descriptiva: Pruebas o ensayos de toxicidad Información Evaluación de riesgos.Tóxicos Industriales (Insecticidas, Herbicidas, Solventes) Riesgos de efectos tóxicos sobre el hombre y demás seres vivientes Alteración del balance del ecosistema.

• Toxicología Regulatoria: Toxicología Regulatoria: Responsabilidad de decidir los riesgos para catalogar una sustancia segura o no.

Áreas Especializadas de la Toxicología:

Toxicología Forense: Toxicología Forense: • Aspectos médico legales de los efectos dañinos de los tóxicos en seres

humanos y animales.• Determinar circunstancias de muerte en una investigación

postmorten.

Toxicología Clínica: Toxicología Clínica: • Estudio de enfermedades causadas o asociadas con sustancias toxicas.

Toxicología Ambiental: Toxicología Ambiental: • Impacto de los contaminantes del medio ambiente sobre los

organismos vivientes.

Ecotoxicología:Ecotoxicología:• Enfoca más específicamente impacto de sustancias tóxicas sobre la

dinámica poblacional de un ecosistema.

Áreas Especializadas de la Toxicología:

Toxicología Forense: Toxicología Forense: • Aspectos médico legales de los efectos dañinos de los tóxicos en seres

humanos y animales.• Determinar circunstancias de muerte en una investigación

postmorten.

Toxicología Clínica: Toxicología Clínica: • Estudio de enfermedades causadas o asociadas con sustancias tóxicas.

Toxicología Ambiental: Toxicología Ambiental: • Impacto de los contaminantes del medio ambiente sobre los

organismos vivientes.

Ecotoxicología:Ecotoxicología:• Enfoca más específicamente impacto de sustancias tóxicas sobre la

dinámica poblacional de un ecosistema.

Espectro de Dosis Tóxica: AGENTE DL 50 mg/kg

ALCOHOL ETÍLICO 10.000

CLORURO DE SODIO 4.000

SULFATO FERROSO 1.500

SULFATO DE MORFINA 900

FENOBARBITAL SÓDICO 150

PICROTOXINA 5

SULFATO DE ESTRICNINA 2

NICOTINA 1

D-TUBOCURARINA 0.5

HEMICOLINIUM-3 0.2

TETRODOTOXINA 0.1

T.C.D.D. (DIOXINA) 0.001

TOXINA BOTULÍNICA 0.00001

Espectro de Dosis Tóxica: No siempre las medidas de toxicidad o letalidad Dl50 refleja todo el espectro de toxicidad de la droga.

Ejemplo: Algunos agentes químicos con baja toxicidad aguda pueden poseer efectos carcinogenéticos y/o teratogénicos con dosis que no producen ninguna evidencia de toxicidad aguda.

Clasificación de los Agentes Tóxicos:Varias Formas:Varias Formas:1. De acuerdo al órgano blanco de ataque del “Toxicón”.

2. De acuerdo de uso (Pesticida, Solvente, Aditivo para alimentos).

3. Según fuente de origen (Animal, vegetal, Mineral).

4. Según el efecto Tóxico que producen (Cáncer, Mutación, Daño a tejidos, Etc.)

Toxina:Toxina: Substancia tóxica producida naturalmente.

Toxicón, Toxón, Agente TóxicoToxicón, Toxón, Agente Tóxico: Substancia tóxica producida por el hombre, o un producto de actividad antropogénica.

Ejemplo: Zeralanona (Toxina producida por hongos); T.C.D.D. Es un Toxón.

Clasificación de los Agentes TóxicosOtra forma de clasificación:Otra forma de clasificación:A. Por el Estado Físico: gases, Polvo, Líquido.

B. De acuerdo a su estabilidad química o reactividad (Explosivos, Inflamable, Oxidante)

C. Estructura Química: (Aminas aromáticas, Hidrocarbonos halogenados)

D. Potencialidad Tóxica: (Extremadamente tóxico, Muy tóxico, Moderadamente tóxico)

E. De acuerdo a los mecanismos de acción. Ejemplo: Inhibidor de grupos Sulfhidrilos: Productos de Metahemoglobina.

Características de la Exposición al “Toxicant”Características de la Exposición al “Toxicant”Para que exista efecto tóxico, el Agente Intoxicante, o su

producto de Biotransformación debe:1. Alcanzar el sitio apropiado y/o específico en una [ ]

suficiente.2. Permanecer el tiempo adecuado.

Factores que afectan la Toxicidad:Factores que afectan la Toxicidad:

1. Ruta de Administración2. Duración y frecuencia de la exposición

“Toxicant”Usa mayormente las vías gastrointestinales; Inhalatoria, piel

(Tópica, percutánea) ,parenterales.

Duración y frecuencia de exposición al “Toxicant”

Exposición Aguda: Exposición Aguda: Exposición < 24 horas. Ejemplo de rutas: Intraperitonal, intravenoso, Subcutáneo, Intubación oral y aplicación dérmica.

Exposición Sub-Aguda: Exposición Sub-Aguda: Exposiciones repetidas por un mes o menos.

Exposición SubcrónicaExposición Subcrónica: : Exposiciones repetidas por uno a tres meses.

Exposición crónica: Exposición crónica: Exposición repetidas por más de tres meses. Ruta más frecuente: vía oral.

Algunos agentes producen efectos diferentes si se produce la exposición en forma aguda o por repetidas exposiciones.

Depresión del S.N.C. (Aguda)Ejemplo: Benceno Toxicidad de Médula Ósea (Exposiciones repetidas)

Espectro de Efectos Indeseables

Efecto no asociado al objetivo principal de la terapia efecto indeseable o colateral de la droga para determinada indicación terapéutica.

Ejemplo: Antihistamínico de 1era. Generación.

Respuestas histamínicas .. ………… asociadas con alergias.

DifenhidraminaDifenhidramina Ligera depresión del S.N.C.

Efectos no deseables que producen deterioro del bienestar del hombre Efecto Adversos o Tóxicos de la droga.

Reacciones Alérgicas: Alergia QuímicaAlergia Química: : Reacción adversa mediada inmunológicamente frente a una

sustancia química que resulta de una previa sensibilidad a la sustancia.Hipersensibilidad = Reacción Alérgica = Reacción de sensibilización.Hapteno + Proteína endógena Antígeno (Inmunógeno) 1 – 2 semanas Anticuerpo

Exposiciones posteriores Antígeno + Anticuerpo

Manifestación alérgica (Numerosas desde erupción cutánea hasta shock anafilático)

Abarca varios órganos : Leve – severa – muerte.

Patrón de respuestas alérgicas difiere en las especies:Patrón de respuestas alérgicas difiere en las especies: Dermatitis, Prurito,Dermatitis, Prurito,Humanos: Urticaria Cobayos: Broncoconstricción. Conjuntivitis.

Reacciones de Idiosincrasia:Idiosincrasia Química: Idiosincrasia Química: Reactividad anormal determinada genéticamente ante un agente

Tóxico. Respuesta similar cualitativamente Sensibilidad extrema ante bajas dosis. pero no cuantitativamente

Insensibilidad extrema a altas dosis.

Ejemplo: Succinicolina.

Toxicidad Inmediata Vs. Tardía:Toxicidad Inmediata Vs. Tardía:Efectos tóxicos inmediatos ocurren rápidamente posterior a una administración única

de la sustancia.Efectos tardíos ocurren posterior a un lapso de tiempo.Efectos carcinogenéticos 20 – 30 años.

Ejemplo: Hijas de madres que tomaban dietilestilbestrol (DES) Durante embarazo . Riesgo de cáncer de vagina.

TOCP (Triortocresylfosfato) Neurotoxicidad Tardía.

Efectos Tóxicos Reversibles versus IrreversiblesEfectos Tóxicos Reversibles versus Irreversibles: ReversibleCapacidad del tejido de regenerarse Irreversible

Efectos Carcinogenéticos y Teratogénico Efectos Tóxicos Irreversibles.

Toxicidad local vs. Sistémica:Toxicidad local vs. Sistémica:

Local Local Ingestión sustancias caústicas Inhalación materiales irritantes (GAS CI ) SistémicaSistémica Absorción, distribución, Biotransformación . …

……………………….eliminación – Depósito.

Tetraetilplomo Tetraetilplomo Piel (local)(Produce ambos efectos)(Produce ambos efectos) S.N.C. y otros (sistémico)

Órgano blanco u objetivo de toxicidad de un tóxico órgano donde se produce principales efectos tóxicos.

Toxicidad Local vs. Sistémica:Toxicidad Local vs. Sistémica: Se encuentra mayormente en los huesos Plomo Sus efectos tóxicos en tejidos blandos (S.N.C.)

DDT Se concentra En tejidos adiposos pero no produce efecto tóxico.

Toxicidad Sistémica:Toxicidad Sistémica:Sistemas más afectados en orden de frecuencia S.N.C. (Cerebro y

Médula Espinal)• Sistema Hematopoyético• Vísceras (Hígado, Riñón, Pulmones)• Piel• Músculos• HuesosToxicidad Local piel, tracto gastrointestinal, tracto respiratorio.