TOXICIDAD POR HIERRO Y TERAPIA QUELANTE

AVANCES RECIENTES

DR. MOISES XOLOTL CASTILLOUMAE CMN “LA RAZA”

H.E. “DR. ANTONIO FRAGA MOURET”LEON, GTO

SOBRECARGA DE HIERROMETABOLISMO NORMAL DEL HIERRO

Sobrecarga de hierro por transfusiones

• 1 concentrado eritrocitario contiene 200 mg de hierro

• La sobrecarga de hierro puede ocurrir después de 20 transfusiones de CE

200–250 mg hierro:Sangre entera: 0.47 mg hierro/mL CE : 1.16 mg hierro/mL

Porter JB. Br J Haematol 2001;115:239–252

La sobrecarga de hierro es una consecuencia La sobrecarga de hierro es una consecuencia inevitable de las transfusiones múltiples de CE inevitable de las transfusiones múltiples de CE

Version 6, 2010 4

Toxicidad por hierro a nivel celular

Mitocondria

DNADNA

ProteínasProteínasLisosomasLisosomas

1. 33 g de ROI producidos por día*

Reticulo EndoplásmicoReticulo Endoplásmico

OH.

ROS

2. HPL en forma sistémica conlleva a acumulación de HCL

HCL

HPL

ROI son convertidos en agua por enzimas SOD y GPX

* Hasta 3 kg ROI/día en inflamación!

4. OH∙ radicales son altamente reactivos y pueden modificar el DNA, proteínas and lípidos.

3. ROI reaccionan con HPL produciendo ROS dañinos, ejemplo, OH∙ radicales

O2

Fe

Fe Fe

H2O2 Peroxidación de lípidos Oxidación: CO, met, tyr Base

oxidation

O2

GPX, glutathione peroxidase; ROI, reactive oxygen intermediates Courtesy of Professor IV Cabantchik

Activado por más de 150 diferentes moléculas

Transcripción de más de 150 genes

NF-кB se activa por diferentes estímulos y activa a varios genes

NF-кB

Apoptosis inducersChemotherapeutic agents,

-radiation, cytokines ROS inducersH2O2

StresspH, hypoxia, heavy metals

Promotores tumorPMA, okadaic acid

Carcinógenose.g. Tabaquismo,

DMBA

EndotoxinasLPSCitocinas

TNF family, IL-1,IL-17, IL-18, EGF

Infecciónbacteria/virus;

e.g. HIV-tat, KSHV,EBV-LMP1; HTLV1

A

NF-кB

AngiogenesisVEGF, TNF, IL-1, IL-8

Metastasise.g. ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1

Promotores Tumor e.g. COX2, iNOS, MMP-9, uPA

Proliferacióne.g. TNF, IL-1, IL-6,

cyclin D1, cMyc

Antiapoptosis/survivale.g. bcl-xl, cIAP, XIAP, cFLIP Inmortalidad

e.g. telomerasa

InflamaciónTNF, IL-1, Quimiocinas

B

Aggarwal BB. Cancer Cell. 2004;6:203-8.

Version 6, 2010 6 El exceso de hierro conlleva a la formación de HNUT

Sobrecarga de hierro de órganos

Subsequent formation of NTBI in

plasma

Fe

FeFe

FeFe

FeFe

100%

30%

Normal: no HNUT

Sobrecarga de hierro

Saturación Transferrina debido a :• Transfusiones de sangre, o• Eritropoyesis ineficaz desarrolla

incremento en la absorción de hierro

Tra

nsfe

rrin

sat

ura

tion

Pituitaria

ParatiroidesTiroides

Corazón

Hígado Páncreas

Gónadas

Prevalencia de comorbilidad en pacientes con SMD dependientes de transfusión

Pacientes con SMD transfundidos tiene una alta prevalencia de eventos cardiacos, diabetes mellitus, disnea, y enfermedades infecciosas y hepáticas comparados con los pacientes con SMD no-

transfundidos Goldberg SL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2847-52.

82.4

44.4

62.9

1.0

81.0

14.6

67.1

37.1 40.4

0.7

55.7

6.2

0

50

100

Eventos Cardiacos2003–2005

Diabetes2003–2005

Disnea2003–2005

EventosHepáticos

2003–2005

ComplicacionesInfecciosas2003–2005

Infecciones micóticas

2003–2005

Pac

ien

tes

(%)

Con transfusión (n = 205)Sin transfusión (n = 307)

>250<250ALT, U/L

>0.40–0.4LPI, μM

<1.2CHH, mg Fe/g peso seco

>5020–50Saturación transferrina, %

SeveraModeradaLeve

>20Resonancia T2*, ms

<300 Ferritina sérica, ng/mL

Sobrecarga de hierroNormalParámetro

>7 3–7

8–1414–20

>1000 to <2500

Riesgo aumentado de complicaciones

>15

<8

>2500

Riesgo aumentado de enfermedad cardiaca

LPI= hierro lábil plasmático

Evaluación de la sobrecarga de Hierro

Taher AT. Hemoglobin, 33(S1):S46–S57, (2009)

SOBRECARGA DE HIERRO

DEFERIPRONE

DEFERASIROX

DEFEROXAMINE

Exjade® Deferasirox, Quelante ideal por vía oral

QUELANTE ORAL DE HIERRO

Tableta dispersable

• Altamente específico por hierro

• Biodisponibilidad oral del 70%

• Vida media de 8 a 16 horas

• Una vez al día

• Dosis de 20-30 mg/Kg/día

Nick H et al. Curr Med Chem 2003;10:1065–1076

Hb/Trans.

Respuesta Hematológica en pacientes con SMD tratados con Deferasirox: EPIC

0

5

10

15

20

25

Pac

ien

tes

(%)

22.6

14.0

19.6

Eritro

ide

Plaquet

as

Neutró

filos

Plaquet

as

Neutró

filos

0

50

100

150

200

250

Med

ian

a ti

emp

o a

res

pu

esta

(d

ías)

10999

115

169

226

Eritro

ide

Transf

usión

Hemoglo

bina

Hb

Trans.

Respuesta Hematológica Tiempo a la respuesta hematológica

Gattermann N, et al. Blood. 2010;116:[abstract 2912].

Durante 1 año de tratamiento con Deferasirox , la respuesta Eritroide, plaquetaria, y en neutrófilos fue observada en 26.6%, 14.0%, and 19.6% de pacientes con SMD,

respectivamente

Ab

solu

te c

han

ge

in m

edia

n

seru

m f

errt

in f

rom

bas

elin

e (µ

g/L

)

p = 0.1231

0

−1,400

−400

−600

−200

−800

−1,000

−1,200

Respuesta Eritroide(n = 247)

Respuesta Plaquetas (n = 100)

Respuesta Neutrófilos(n = 50)

p = 0.0560

p = 0.3772

Respondedor

No-respondedor

Resultados: Cambios en la ferritina sérica

Niveles de ferritina sérica basal fueron comparables en respondedores y no respondedores

Gattermann N, et al. Haematologica. 2012 Mar 14. [Epub ahead of print].

Etapa avanzada SMD

Este efecto es solo parcialmente compartido por otros quelantes de

hierro

Quelación hierro con Deferasirox

Etapa temprana SMD

Todos los Quelantes de hierro actúan en esta vía

Inhibición ROS por la reducción de LPI

Mejoría de la eritropoyesis ineficaz

Inhibición de NF-κB

Apoptosis de blastos Quimio-sensibilidad a drogas

Antiapoptosis Apoptosis

Resúmen

● La toxicidad por hierro es sub-diagnosticada

● Deferoxamina y Deferasirox ambos mejoran la eritropoyesis en pacientes con SMD, pero por mecanismos distintos

– Deferoxamina

• Bloquea la aparición de ROS y posteriormente el daño oxidativo

– Deferasirox

• Bloquea la aparición de ROS y posteriormente el daño oxidativo

• bloquea la actividad del NF-кB

• Incrementa la Quimio-sensibilidad

GRACIAS!!!!!

xolotlcas@hotmail.comMoises.xolotl@novartis.com

5527020663