TOXICIDAD INHIBIDORES mTORTOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

Ponente: Wilver F. Carbonel Luyo MIR IV Servicio de Oncología médica

Complejo Hospitalario de Pontevedra

Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca

Tutora de Residentes HUCA

OVIEDO, Sesión 22 de Enero de 2012

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Introducción Toxicidades + frecuentes

Hematológica

Rash.

Mucositis.

Neumonitis.

Metabólica.

Conclusiones

Introducción Toxicidades + frecuentes

Hematológica

Rash.

Mucositis.

Neumonitis.

Metabólica.

Conclusiones

Biología molecular: permitió identificar blancos moleculares.

Terapia “individualizada”: no está libre de efectos adversos.

Introducción

mTORC1, mTORC2, and PI3K-AKT pathway.Available at: http://ww.cellsignal.com/pathways/akt-signaling.jsp

TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

Inh. mTOR: Sirolimus

Everolimus

Temsirolimus

Inicialmente, usado en la profilaxis del rechazo de órganos trasplantados .

Actualmente, estándar en CCCR y LCM, usado en CM, sarcoma, TNE, ASECG, etc.

Slomovitz B M , Coleman R L Clin Cancer Res 2012;18:5856-5864

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Inh. mTOR son bien tolerados, pero no exentos de efectos adversos:

Rash cutáneoEstomatitisHiperglicemia Hiperlipidemia NeumonitisToxicidad hematológica G3-4

Inh. mTOR son bien tolerados, pero no exentos de efectos adversos:

Rash cutáneoEstomatitisHiperglicemia Hiperlipidemia NeumonitisToxicidad hematológica G3-4

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Introducción

Toxicidad cutánea

Toxicidad cutánea

Tox. MetabólicaHiperlipidemía

Tox. MetabólicaHiperlipidemía

Tox. MetabólicaHiperglucemia

Tox. MetabólicaHiperglucemia

TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

CARACTERISTICAS:

-Rash maculo-papular o acneiforme.

-En ocasiones: xerosis, eccema, cambios

en color de piel.

-En cara y cuello en las 2 primeras ss.

-Puede haber o no prurito.

La + común. Temsirolimus 47-76%

Everolimus 25-50%

Inicio: 2 primeras semanas.

Inh. EGF maduración queratinocitos

y cél. Folículo piloso

La + común. Temsirolimus 47-76%

Everolimus 25-50%

Inicio: 2 primeras semanas.

Inh. EGF maduración queratinocitos

y cél. Folículo piloso

Toxicidades + Frecuentes Rash

Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Toxicidades + Frecuentes Rash

MANEJO:

- Prevención: crema emoliente con fotoprotección.

- Tratamiento exfoliante: - Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico

- Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico

- Antibiótico:- Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico.

- Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día

- Si no hay mejoría: Tto vía oral- Doxiciclina 100mg/24h 12 ss

- Minociclina 100mg/12h 12 ss

- Si prurito: anti-histamínicos VO

MANEJO:

- Prevención: crema emoliente con fotoprotección.

- Tratamiento exfoliante: - Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico

- Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico

- Antibiótico:- Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico.

- Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día

- Si no hay mejoría: Tto vía oral- Doxiciclina 100mg/24h 12 ss

- Minociclina 100mg/12h 12 ss

- Si prurito: anti-histamínicos VO

Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129.Mehé E, Morelon E, Lechaton S, et al. Cutaneous adverse event in renal transplant recipients receiving Sirolimus-based therapy. Transplantation 2005; 79:476-482

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Incidencia: 20 -70 % Dosis dependiente. Disminuye a < dosis

Aparecen tempranamente en el 1º ciclo.

Inicio: 1ª semana.

No está asociado a otros signos GI.

Incidencia: 20 -70 % Dosis dependiente. Disminuye a < dosis

Aparecen tempranamente en el 1º ciclo.

Inicio: 1ª semana.

No está asociado a otros signos GI.

Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717. De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003

CARACTERISTICAS:-Lesiones aftosas, pequeñas y superficiales.-Halo eritematoso periférico.-En labios, lengua y paladar blando.

Raro en paladar duro. -No peudomembrana, típica de mucositis por QT o RT.

Mucositis

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

MANEJO:Medidas generales

Tratamiento:- Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o

- Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día.

Mejoria en 3-7 días 1,2

- Si sobreinfección fúngica:

Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol.

- G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento

MANEJO:Medidas generales

Tratamiento:- Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o

- Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día.

Mejoria en 3-7 días 1,2

- Si sobreinfección fúngica:

Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol.

- G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento

Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007; 7:714-717.De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003Porta C, Osanto S, Ravaoud A, et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 1287-1298.

Mucositis

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Neumonitis

Incidencia: Everolimus 38%

Temsirolimus 29% (31% sintomático).

+ Frecuente en enf. preexistente.

Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d).

Mayoría asintomática.

Mecanismo: No claro

Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga.

Incidencia: Everolimus 38%

Temsirolimus 29% (31% sintomático).

+ Frecuente en enf. preexistente.

Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d).

Mayoría asintomática.

Mecanismo: No claro

Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga.

1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524.

2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011;

25:893–915

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

Neumonitis

1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524.

2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011;

25:893–915

CARACTERISTICAS RADIOLÓGICAS:

-Opac. “vidrio deslustrado”, opac.

reticulares y/o consolidaciones.

-Afectan + 1 lóbulo y predominan los

inferiores (subpleural).

-Menos frecuente:

Distribución peribroncovascular 1,2

CARACTERISTICAS RADIOLÓGICAS:

-Opac. “vidrio deslustrado”, opac.

reticulares y/o consolidaciones.

-Afectan + 1 lóbulo y predominan los

inferiores (subpleural).

-Menos frecuente:

Distribución peribroncovascular 1,2

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

1 Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.2 Mendez-Vidal MJ, Martinez E, Montesa A, et al. Management of adverse events of targeted therapies in normal and special patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer metastasis Rev

2012; 31 (suppl 1): 819-827.

• Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente.• Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF.• Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto.• Educar al paciente.

Inicio del tratamiento con Inh. mTOR

• Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente.• Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF.• Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto.• Educar al paciente.

Inicio del tratamiento con Inh. mTOR

Clínica RespiratoriaTos, disnea y/o fatiga.

Clínica RespiratoriaTos, disnea y/o fatiga.

Ex. Radiológicos: Rx y TCAR.Pruebas Funcionales

Ex. Radiológicos: Rx y TCAR.Pruebas Funcionales

Descartar: Infecciones, otro tumor u otras complicaciones

Descartar: Infecciones, otro tumor u otras complicaciones

Neumonitis no infecciosaNeumonitis no infecciosa Infección / otras causasInfección / otras causas

G 1:Asintomátic

a

G 1:Asintomátic

a

G 2A: Tos lev - mod

G 2A: Tos lev - mod

G 2B: Tos sev, disneaG 2B: Tos sev, disnea

G 3: Interf. ABVD, O2

G 3: Interf. ABVD, O2 G 4: Riesgo Vital G 4: Riesgo Vital

Monitorizar:-Clínico: 2 sem-Radiológico: 4sem. OPCIONAL

Monitorizar:-Clínico: 2 sem-Radiológico: 4sem. OPCIONAL

No ajuste de dosis. No tto específico.

No ajuste de dosis. No tto específico.

Seguimiento:•Clínico: c/8 ss•TC AR: c/8 ss

Seguimiento:•Clínico: c/8 ss•TC AR: c/8 ss

Monitorizar-Clínico: 1-2sem-Rx: 4 sem.

Monitorizar-Clínico: 1-2sem-Rx: 4 sem.

Monitorizar:-Clínico: 1 sem-Rx: 2 sem

Monitorizar:-Clínico: 1 sem-Rx: 2 sem

Ingreso hospitalario. Probable ingreso UCI / Soporte

ventilatorio. Interrupción / Suspensión

permanente Tto.

Ingreso hospitalario. Probable ingreso UCI / Soporte

ventilatorio. Interrupción / Suspensión

permanente Tto.

• Evaluación pulmonar funcional• FBC con LBA y BAS.• Corticoides. Si infección intercurrente: ATB• Reportar evento.

• Evaluación pulmonar funcional• FBC con LBA y BAS.• Corticoides. Si infección intercurrente: ATB• Reportar evento.

Retirada permanente del Inh mTOR

Retirada permanente del Inh mTOR

Reducción de dosis.Si no mejora : Corticoides

Reducción de dosis.Si no mejora : Corticoides

Seguimiento hasta la mejoría:•Clínico: c/ 2-3 semanas. •TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis

Seguimiento hasta la mejoría:•Clínico: c/ 2-3 semanas. •TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis

• Tos estable: NO ajuste.• Empeoramiento: Ajuste dosis.

• Tos estable: NO ajuste.• Empeoramiento: Ajuste dosis.

Seguimiento:•Clínico: c/4 ss.•TC AR: c/6 - 8 ss.

Seguimiento:•Clínico: c/4 ss.•TC AR: c/6 - 8 ss.

MANEJO 1,2MANEJO 1,2

Introducción

Toxicidad cutánea

Toxicidad cutánea

Tox. MetabólicaHiperlipidemía

Tox. MetabólicaHiperlipidemía

Tox. MetabólicaHiperglucemia

Tox. MetabólicaHiperglucemia

TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

Toxicidad Metabólica Hiperglucemia

Incidencia infraestimada.

Temsirolimus (20-25%) G3-4:11%

Everolimus (9-50%) G3-4:12%

> incidencia si episodios previos.

Mecanismo:

Incidencia infraestimada.

Temsirolimus (20-25%) G3-4:11%

Everolimus (9-50%) G3-4:12%

> incidencia si episodios previos.

Mecanismo:

Traslational Suppresor eukaryotic iniciation factor4E-Binding

Protein 4E-BP1

Traslational Suppresor eukaryotic iniciation factor4E-Binding

Protein 4E-BP1GLUT1GLUT1

- Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. - Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.

Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915- Wullschleger S, Loewith R, Hall M. mTOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.

S6 KinasaS6 Kinasa

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

MANEJOMANEJO

Screening y monitorización

Objetivos - Ptes sin historia de DM.

- Ptes con historia de DM.

- Glucemia en ayunas: < 160 mg/dL,

- Glucemia al azar: <200mg/dL,

- HbA1c: ≤8 %.

En metastásicos y/o con esperanza de vida corta, preservar calidad de vida, prevenir eventos agudos y complicaciones subagudas.

Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.

Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915

HG transitoria G1 -2

HG transitoria G1 -2

NO necesita tratamientoNO necesita tratamiento

HG G2 (161 – 250 mg/dL)

HG G2 (161 – 250 mg/dL) - Cambio estilo de vida.

- Metformina.- Cambio estilo de vida.- Metformina.

G3 Asx(250 - 500 mg/dL)

G3 Asx(250 - 500 mg/dL)

- Cambio estilo de vida.- Metformina + Sulfonilurea.- Cambio estilo de vida.- Metformina + Sulfonilurea.

G3 Sx (250-500 mg/dL)

G4 (>500 mg/d)

G3 Sx (250-500 mg/dL)

G4 (>500 mg/d)

Valorar en 2 semanas: No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL

AÑADIR SULFONILUREA

No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL AÑADIR SULFONILUREA

Gluuc ayunas > 160 mg/dL oGluc azar > 200 mg/dL VALORAR AÑADIR INSULINA

Gluuc ayunas > 160 mg/dL oGluc azar > 200 mg/dL VALORAR AÑADIR INSULINA

Gluc pre-comidas 2V/día Valorar en 1 semana

- Considerar sueroterapia IV y/o ingreso si deshidratación

- Insulina + IC Endocrino.

- Considerar sueroterapia IV y/o ingreso si deshidratación

- Insulina + IC Endocrino.

Gluc pre-comidas 3V/día y antes de acostarse.

Valorar en 1 semanaGluuc ayunas/azar >250 mg/dL Retirar mTOR y reiniciar con glucosa < 250 mg/dL y No Sx

Gluuc ayunas/azar >250 mg/dL Retirar mTOR y reiniciar con glucosa < 250 mg/dL y No Sx

Incidencia G3 – 4: 3 %

Patrón: CL total, LDL y TG. Frecuencia de LDL

desconocida. (NO presente en CTCAE ver. 4).

Mecanismo: Fenotipo Metabólico“de ayuno”

Vía mTOR-S6K1 y la activación Receptor nuclear PPAR2.

Incidencia G3 – 4: 3 %

Patrón: CL total, LDL y TG. Frecuencia de LDL

desconocida. (NO presente en CTCAE ver. 4).

Mecanismo: Fenotipo Metabólico“de ayuno”

Vía mTOR-S6K1 y la activación Receptor nuclear PPAR2.

Hiperlipemia

1. Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. 2. Wullschleger S, Loewith R, Hall M. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR

MANEJO LDL: MANEJO LDL:

MANEJO TG: MANEJO TG:

TG: 150 – 299 mg/dLTG: 150 – 299 mg/dL

• Comprobar analítica con perfil lipídico reciente.• Si hay Enf. pre-existente.• Si existe RCV.• Educar al paciente.

Inicio del tratamiento con Inh. mTOR

• Comprobar analítica con perfil lipídico reciente.• Si hay Enf. pre-existente.• Si existe RCV.• Educar al paciente.

Inicio del tratamiento con Inh. mTOR

TG: 300 - 499 mg/dLTG: 300 - 499 mg/dL TG: ≥ 500 mg/dLTG: ≥ 500 mg/dL

Cambio en estilo de vida. Tratar LDL hasta objetivo. Si hiperglicemia: Tratar

Cambio en estilo de vida. Tratar LDL hasta objetivo. Si hiperglicemia: Tratar

Cambio en estilo de vida. Tratar LDL hasta objetivo. Si Alto Riego CV:

Considerar Tto con Fibratos.

Cambio en estilo de vida. Tratar LDL hasta objetivo. Si Alto Riego CV:

Considerar Tto con Fibratos.

Cambio en estilo de vida. Tratamiento con :- Fibratos.- Aceite Omega-3

Cambio en estilo de vida. Tratamiento con :- Fibratos.- Aceite Omega-3

EVALUACION DE RIESGO CV

EVALUACION DE RIESGO CV

No enf o riesgo de enf. CV

No enf o riesgo de enf. CV

Alto riesgo enf CVAlto riesgo enf CV

< 190 mg/dL< 190 mg/dL

< 100 mg/dL< 100 mg/dL

Ptes con LDL > 190 mg/dL Ptes con LDL > 190 mg/dL

Relativo en LDL > del objetivo

Relativo en LDL > del objetivo

Cambio en estilo de vida x 3 meses. Cambio en estilo de vida x 3 meses.

Si LDL > que meta: - SI no ha recibido TTO, considerar inicio.- Si ya toma TTO. dosis o añadir otro agente.

Si LDL > que meta: - SI no ha recibido TTO, considerar inicio.- Si ya toma TTO. dosis o añadir otro agente.

Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928. Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.

Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915

Toxicidad cutáneo-mucosa, metabólica, pulmonar: frecuentes.

Importante la información y prevención sobre todo si fc de riesgo.

Pueden limitar los tratamientos y poner en riesgo la vida del paciente.

Hay que alertar acerca de signos y/ó síntomas de alarma para consulta temprana.

Valoración multidisciplinaria: necesaria (dermatología, neumología, endocrinología, nefrología, etc).

CONCLUSIONES

TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR