MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIABIENIO 2007-2009

TOC: Valoración integrada de losValoración integrada de los estudios biológicos

Dra. A. BielsaUnitat de Paidopsiquiatría

íServei Psiquiatría Vall d’Hebron UAB, BCN

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Neuroquímica:i & iSerotonina & Dopamina

• Serotonina:• Algunas evidencias apoyan la importancia de la 5‐HT en la fisiopatología del TOC– Los ISRS han sido el mejor tratamiento para los sujetosLos ISRS han sido el mejor tratamiento para los sujetos con TOC

– El descenso del ácido 5‐hidroxi‐indol‐acético en el LCR y de la Serotonina (5‐HT) en el SNC se correlacionan y ( )con la respuesta clínica a los ISRS

– Las sustancias que aumentan la trasmisión serotoninérgica (L‐triptófano o el litio) han mostrado su g ( p )eficacidad en pacientes resistentes

• Niños TOC en primer tratamiento con paroxetina muestran una reducción del volumen del núcleo caudado (este d l l í lí )

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descenso se correlaciona con la mejoría clínica)• **

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Neuroquímica:.....2

• Serotonina (5‐HT)(2):• Mediciones indirectas de 5‐HT, en pacientes TOC, dan resultados equívocos– Adolescentes con TOC el nivel de 5‐HT en plaquetas era igual al de los sujetos normalesU d d l t d lt TOC t b– Un grupo de adolescentes y adultos TOC mostraban: descenso en la captación de imipramina y recaptación de 5‐HT igual a la normal.

– Pacientes tratados con éxito con ISRS por depresión o TOC que padecieron una depleción de triptófano, reapareció la depresión pero no el TOC

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reapareció la depresión pero no el TOC– **

Neuroquímica:.....3

• Dopamina (1):• La contribución de la dopamina a la fisiopatología del TOC,La contribución de la dopamina a la fisiopatología del TOC, se apoya en diversas evidencias:– Incremento del metabolismo en la región de los ganglios basales la cual es rica en neuronas dopaminérgicas (PET p g (en TOC)

– Los síntomas TOC se aprecian mas a menudo en pacientes con afectación de ganglios basales p g g(Sydenham, corea, ciertas exposiciones a tóxicos, traumas, etc.)

– Los fármacos con capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos se han usado con cierto éxito en aquellos pacientes no respondientes a los ISRS (pimozide, risperidona, Haloperidol, olanzapina)

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En síntesis.....(1)En síntesis.....(1)

• Estudios con TAC, sugieren:g

– Ensanchamiento ventricular en pacientes adolescentes o de inicio en la adolescenciao de inicio en la adolescencia

• Independientemente del sexo, edad, duración y tipo de síntomas

– El estudio de tipo cuantitativo en pacientes varones mostró que en los TOC 

• el volumen de los núcleos caudados erael volumen de los núcleos caudados era significativamente menor bilateralmente

– Posibles cambios en los ganglios basales (no suficientemente explicitados)

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suficientemente explicitados)

En síntesis.....(2)En síntesis.....(2)

• Resonancia magnética estructural

• Garber 89 aprecio anomalías en el cortex frontal, giro cingulado, núcleo lenticularg– Kellner 91 no encontró ninguna anomalía significativa

• Calabrese 93, aumento en el tamaño del núcleo caudado – Mas tarde el volumen del núcleo caudado izquierdo– Mas tarde, el volumen del núcleo caudado izquierdo excedía al del derecho 

• Jenike 96 descenso en el total de sustancia blanca, aumento “opercular” (orbital ¿?)opercular   (orbital ¿?)– Alward 96 no encontró diferencias en adultos

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En síntesis.....(3)( )• SPET, Flujo sanguíneo cerebral (rCBF)N h t di bli d d SPET TOC• No hay estudios publicados de SPET en TOC infanto‐juvenil (¿?)

• En dos estudios en adultos se aprecia unEn dos estudios en adultos se aprecia un incremento de actividad en zona media frontal– Los estudios con “Xenon” no muestran diferencias

– Los estudios con “Tecnecio” muestran: • aumento de actividad en el cortex orbitofrontal 

• descenso bilateral de acti idad en la cabe a2007-2009

• descenso bilateral de actividad en la cabeza del caudado

En síntesis.....(4)( )• PET (Positron Emission Tomography) (1)

• En conjunto se señala un aumento en la actividad en el núcleo caudado y la zona orbital– No hay acuerdo respecto al incremento de actividad en el cingulado anterior

• Rauch 94, después de provocar un estimulo de temor, auc 9 , después de p o oca u est u o de te o ,aprecio – un aumento de la actividad del caudado derecho, zona orbital talámica y cingulada anteriororbital, talámica y cingulada anterior.

• Swedo 89 en pacientes con inicio en la adolescencia encontró 

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– un incremento en la actividad bilateral  prefrontal y cingulada  anterior

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En síntesis.....(5)• PET (Positron Emission Tomography) (2)

• Otros estudios han revelado cambios después de tratamientos farmacológicos o conductuales – La medicación (clomipramina) 

• disminuye la actividad del caudado izquierdo y de la zona orbitofrontalorbitofrontal

– Fluoxetina y el tratamiento cognitivo‐conductual • disminuye el metabolismo de la glucosa en el núcleo caudado derecho 

– (en los pacientes que responden al tratamiento) – (sin cambios en los no respondientes)

• Swedo 92 encontró que los pacientes con inicio en la infancia muestran d d d d b f l– un descenso de actividad orbitofrontal 

– en relación a la medicación o – a la mejoría espontánea de su sintomatología

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En síntesis.....(5)• Resonancia magnética funcional

• Breiter 96,:• Estudiando los pacientes durante la provocación de los síntomas apreció:síntomas apreció:

• Actividad elevada:– orbitofrontal media, – frontolateral, – cingulada anterior, – en el cortex insular– en el cortex insular, – núcleo caudado, – núcleo lenticular (putamen y pálido), 

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– amígdala

En síntesis.....(6)• Resonancia magnética espectroscópica

Té i i i l t di d l f ió b l• Técnica no invasiva para el estudio de la función cerebral con el uso de campos magnéticos

• Se aplica para conocer la densidad y actividad del glutamato y el N acetyl aspartato (como medida de dañoglutamato y el N‐acetyl‐aspartato (como medida de daño cerebral)

• En un estudio se encontró en pacientes‐niños  no tratados d d l N l l di l– un descenso del N‐acetyl‐aspartato en la zona medial 

del tálamo junto a – un nivel elevado de glutamato bilateralmente en los 

ú l d dnúcleos caudados• El tratamiento posterior con paroxetina normalizo los niveles de glutamato en los núcleos caudados

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• Tomados en su conjunto los estudios estructurales muestran diferencias en:estructurales muestran diferencias en:

• Cortex frontal y núcleos caudados • En los estudios funcionales hay actividad En los estudios funcionales hay actividad elevada en:

• Zona orbitofrontal• Frontolateral • Cingulado• Caudado• Caudado• Lenticular (putamen y pálido)

• Trabajos mas recientes señalan j– Los receptores glutamatos en el caudado y – el descenso de la actividad neuronal en la zona medial talámica

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medial talámica**

Cortex orbitofrontal

Tálamo

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Tálamo

A modo de CorolarioA modo de Corolario

• Complementando ..... se concluye que

• En el trastorno obsesivo­compulsivo

• subyace 

• Un defecto funcional en el »circuito córtico estriado»circuito córtico­estriado­talámico­cortical

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Circuito ó i i lá i i l ( )córtico‐estriato‐talámico‐cortical (1)

L d d l t t t l• Lo que aprendemos de los trastornos mentales importantes facilita – nuestra comprensión de los mecanismos de interconexión neuronal en el SNCinterconexión neuronal en el SNC

• Desde el estudio de las enfermedades aprendemos: – Sobre el desarrollo, – sobre las interconexiones funcionales y – sobre los circuitos de neurotrasmisión del SNC

• A su vez estos nuevos conocimientos nos permiten su e estos ue os co oc e tos os pe tecomprender mejor:– los trastornos del SNC y – especialmente su fisiopatología

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especialmente su fisiopatología

Circuito ó i i lá i i l ( )córtico‐estriato‐talámico‐cortical (2)

El TOC di d t• El TOC es un paradigma de este proceso• Primero se advirtió que la medicación 

– podía mejorar el TOCpodía mejorar el TOC • Esto facilito la vía para 

– identificar los mecanismos biológicosg• que lo predisponían, • que lo precipitaban y 

l í• que lo mantenían• Todo lo cual ha permitido progresar 

en nuestro conocimiento sobre las

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– en nuestro conocimiento sobre las interconexiones neuronales del SNC

Circuito ó ti t i t t lá i ti l (3)córtico‐estriato‐talámico‐cortical (3)

• Si integramos nuestros conocimientos actuales gsobre el TOC: 

• neuropsicológicos, • anatómicosanatómicos, • neuroquímicos y • electrofisiológicos

S l l i i• Se plantea la existencia:• de interconexiones entre estructuras alejadas en el cerebro 

• con la aparición de un circuito córtico‐estriato‐talámico‐cortical 

– que esta al servicio de la planificación, ejecución y 

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q p j yfinalización de los movimientos voluntarios 

– **

Circuito córtico‐estriato‐talámico‐cortical (4)córtico estriato talámico cortical (4)

• Alexander (90) Propuso la existencia de un circuito ganglio b l ál lbasal‐tálamo‐cortical

• Sugerían que – un circuito lateral orbitofrontal – que se proyectaba hacia 

• zonas ventro‐mediales del caudado, • de la sustancia nigra y• de la sustancia nigra y • del globo pálido • estaba alterada, en el TOC

H bí d d d ó dí í• Había dudas de cómo podían separarse estas vías• Baxter (92,99) gracias al PET 

– pudo proponer la existencia 

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p p p– de un “circuito orbito‐ganglio basal‐talamico”, – semejante al de Alexander

Circuito motor de los ganglios basales

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Circuito córtico‐estriato‐talámico‐cortical (5)córtico estriato talámico cortical (5)

• El “ModeloBásico” de Baxter propone que:– Las estructuras corticofrontales y límbicas tienen un efecto activadorLas estructuras corticofrontales y límbicas tienen un efecto activador 

• sobre las estructuras del estriado • a través de los eferentes glutamatérgicos

– Las estructuras estriatales (incluyendo el núcleo caudado, el putamen, ( y , p ,el núcleo acumbeo, y el tubérculo olfatorio) 

• se proyectan hacia el interno y externo del globo pálido– Desde el interno del globo pálido los eferentes inhibitorios 

i l á id i b í i• gracias al ácido gamma‐aminobutírico • realizan una actividad tónica en el tálamo

– Consiguientemente aumenta la actividad del estriado y disminuye la actividad de inhibiciónactividad de inhibición 

• (crea desinhibición) en el tálamo– Aumenta la activación de los núcleos talámicos productores de la trasmisión excitativa

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• hacia las estructuras corticales • y entonces se produce el movimiento

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Circuito córtico‐estriato‐talámico‐cortical (6)córtico‐estriato‐talámico‐cortical (6)

• Sobre este “modelo basico” se han introducido modificaciones, en dos vertientes:– La primera modificación es la introducción 

• de un camino directo y otro indirecto  y• distintos (separados) entre el estriado y el tálamo

• El directo recibe este nombre  porque – los eferentes pasan directamente desde el estriado al tálamo– los eferentes pasan directamente desde el estriado al tálamo, – consiguiendo una desinhibición activadora del efecto

• El camino indirecto, í f h l ú l b lá– envía varios eferentes hacia los núcleos subtalámicos 

– que a su vez envían eferentes hacia el interno y el externo del globo pálido. El i i di t “ d ” l ti id d l t l

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– El camino indirecto “modera” la actividad en el talamo** 

Circuito ó i i lá i i l (7)córtico‐estriato‐talámico‐cortical (7)

• La segundamodificación propuso la existencia de• La segunda modificación propuso la existencia de – dos sistemas paralelos desde el estriado 

• una en relación con la región dorsolateral l l ó l ó d l• y la otra en relación con la región ventromedial

– La región dorsolateral recibe muchos “inputs” del cortex dorsal

– La región ventromedial esta ampliamente estimulada por las estructuras límbicas (inputs)

• Desde el estriado ambos sistemas el directo y el indirecto envían información al tálamo

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• ** 

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Circuito córtico‐estriato‐talámico‐cortical (8)córtico‐estriato‐talámico‐cortical (8)

• La activación del sistema dorsolateral produce p– tanto inhibición como desinhibición  del tálamo dorsal 

– a través del sistema directo e indirecto respectivamente.

L ti ió t di l• La activación ventromedial  – solo produce una inhibición del tálamo dorsal

• El eq ilibrio entre la acti idad del sistema estriatal• El equilibrio entre la actividad del sistema estriatal dorsolateral y ventromedial – es crucial para mantener el control.

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es crucial para mantener el control.

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Circuito ...(9)( )

• En el TOC:• Esta aumentado el tono en el circuito que desde el• Esta aumentado el tono en el circuito que desde el cortex límbico va al estriado ventromedial: – se activa excesivamente el “camino directo”.– disminuye la inhibicion y – aparecen los sintomas (sobreactivacion)

• Con el tratamiento con ISR’sCon el tratamiento con ISR s – se atenua la accion de los aferentes al circuito ventromedial a nivel del estriado; 

– el tono del camino directo disminuye– el tono del camino directo disminuye, – se atenua en relacion al sistema dorsolateral, restaurandose, asi, el equilibrio

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Circuito ...(10)Circuito ...(10)

• En el TOC (2):En el TOC (2):

Baxter (99):Baxter (99):• El tratamiento conductual actúa gracias a que

se aumenta el tono en el sistema – se aumenta el tono en el sistema dorsolateral en relación al sistema ventromediale t o ed a

• Aumentando el tono en el sistema dorsolateral se restaura el equilibrio

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q

Circuito ...(11)Circuito ...(11)

• Este modelo es compatible con los hallazgos p gneuroquimicos:

• 1) explica y tiene en cuenta la eficacidad de los ISR’sISR s– la serotonina activa selectivamente el ácido gama‐aminobutírico y

– reduce el paso desde • el sistema límbico eferente de glutamaérgicos • hacia el ca dado entromedial• hacia el caudado ventromedial**

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Circuito ...(12)

• 2) otro aspecto importante se refiere a la relación entre la serotonina y la dopamina:

• Baxter propuso que los estímulos dopaminérgicos distribuidos a través del núcleo caudado tenían un efecto 

b l álconsiguiente sobre el tálamo – Hay un cierto nivel de receptores D1 Y D2 a lo largo del caudado

– Las concentraciones elevadas de receptores D2 se aprecian en el caudado dorsolateral y 

• disminuye a medida que nos desplazamos hacia la región ventromedial 

– Contrariamente  la menor concentración de receptores D1 en el caudado dorsolateral 

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• aumenta a medida que nos desplazamos hacia la región ventromedial

• **  

Circuito......... ....Circuito.........   ....

• El bloqueo de los receptores D2El bloqueo de los receptores D2 – tendría un mayor efecto sobre el circuito dorsolateral 

– produciendo una disminución de la actividad en ambos, directo e indirecto

• Tal circunstancia también – podría cambiar el equilibrio – en la actividad entre – las regiones ventromedial y dorsolateral

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