TESIS TEXTO

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

FACULTAD DE CIENCIAS

ESTUDIO FITOQUÍMICO DE

ESPECIES DEL GENERO THAPSIA

JUAN JOSÉ RUBAL LOBO

PUERTO REAL, 2009

Los resultados obtenidos en esta memoria han sido objeto de las siguientes publicaciones:

• Rubal, Juan J.; Guerra, Francisco M.; Moreno-Dorado, F. Javier; Akssira, M.;

Mellouki, F.; Pujadas, Antonio J.; Jorge, Zacarias D.; Massanet, Guillermo M.

Sulfur-containing sesquiterpenes from Thapsia villosa. Tetrahedron

(2004), 60(1), 159-164

• Saouf, Abderrahmane; Guerra, Francisco M.; Rubal, Juan J.; Moreno-Dorado,

F. Javier; Akssira, Mohamed; Mellouki, Fouad; Lopez, Matias; Pujadas, Antonio

J.; Jorge, Zacarias D.; Massanet, Guillermo M. Transtaganolides A-D: Novel Metabolites from Thapsia transtagana. Organic Letters (2005), 7(5), 881-

884

• Saouf, A., Guerra, F.M., Rubal, J.J., Jorge, Z.D., Akssira, M., Mellouki, F.,

Moreno-Dorado, F.J., Massanet, G.M., 2006. Phenylpropanoids from Thapsia transtagana. Phytochemistry 67, 800–804

• Rubal JJ, Guerra FM, Moreno-Dorado FJ, Jorge ZD, Massanet GM, Søhoel H,

Smitt UW, Frydenvang K, Christensen SB, Nielsen C, Eriksson.

Sesquiterpenes from Thapsia nitida var. meridionalis and Thapsia nitida var. nitida, J. Nat Prod. 2006, 69, 1566-71

• Rubal JJ, Moreno-Dorado FJ, Guerra FM, Jorge ZD, Saouf A, Akssira M,

Mellouki F, Romero-Garrido R, Massanet GM. A pyran-2-one and four meroterpenoids from Thapsia transtagana and their implication in the biosynthesis of transtaganolides. Phytochemistry 2007; 7: 881-884

• Rubal JJ, Moreno-Dorado FJ, Guerra FM, Jorge ZD, Saouf A, Galán MC,

Salido GM, Christensen SB, Sohoel, Massanet GM. A phenylpropanoid, a Slovenolide, Two Sulphur-Containing Germacranes and Ca2+-ATPase

Inhibitors from Thapsia villosa. Planta Medica 2009; 75: 1-7.

Agradecimientos

A Guillermo, por conseguir resultados en

el laboratorio sin perder la sencillez

A Zacarías, por su disponibilidad,

por su ojo con los espectros

y por tener conversación para todo

A Paco y Javi, por el tiempo

y el esfuerzo empleado

en escribir todas las publicaciones

A Fran, Jose, Redouan y Yamilé

con vosotros he compartido

una tesina, una tesis y buenos ratos

A Abderrhaman, nunca fue tan

divertido el laboratorio

como durante tu estancia

A Raúl, por los buenos ratos

de los últimos años de tesis

A Mari Carmen, por recordarme

continuamente que tenía

que terminar la tesis

Al resto del Departamento,

por el buen ambiente que

se respira en Química Orgánica

A Antonio Pujadas por su inestimable colaboración

a la hora de identificar las diferentes especies de Thapsia.

Índice

1. INTRODUCCIÓN.........................................................................................................3

1.1. Los productos naturales................................................................................3

1.2. Quimiotaxonomía..........................................................................................5

1.3. La familia de las umbelíferas......................................................................5

1.3.1. Descripción.....................................................................................5

1.3.2. Actividad biológica..........................................................................6

1.4. El género Thapsia.........................................................................................8

1.4.1. Taxonomía del género Thapsia......................................................8

1.5. Interés de los estudios fitoquímicos del género Thapsia............................12

2. OBJETIVOS..............................................................................................................17

3. SESQUITERPENOS AISLADOS DE UMBELÍFERAS .............................................22

3.1. Introducción............................................................................................................22

Figura 1. Principales tipos de sesquiterpenos aislados de umbelíferas............23

Figura 2. Germacranos......................................................................................24

Figura 3. Elemanos............................................................................................25

Figura 4. Guayanos...........................................................................................26

Figura 5. Eudesmanos.......................................................................................29

Figura 6. Daucanos............................................................................................31

Figura 7. Eremofilanos.......................................................................................34

Figura 8. Humulanos..........................................................................................34

Figura 9. Tapsanos............................................................................................35

Figura 10. Sesquiterpenos unidos a cumarinas.................................................36

Figura 11. Otros sesquiterpenos........................................................................42

Tabla 1. Relación de sesquiterpenos aislados de umbelíferas.........................45

Tabla 2. Relación de umbelíferas que biosintetizan sesquiterpenos................69

Tabla 3. Índice de nombres comunes................................................................91

3.2. Descripición de los tipos de sesquiterpenos aislados de umbelíferas.................103

3.2.1. Germacranos.........................................................................................103

3.2.2. Elemanos...............................................................................................103

3.2.3. Guayanos...............................................................................................104

3.2.4. Eudesmanos..........................................................................................104

3.2.5. Daucanos...............................................................................................104

3.2.6. Eremofilanos..........................................................................................105

3.2.7. Humulanos.............................................................................................105

3.2.8. Tapsanos...............................................................................................105

3.2.9. Sesquitepenos unidos a cumarinas.......................................................105

3.2.10. Otros sesquiterpenos...........................................................................106

3.3. Correlaciones quimiotaxonómicas........................................................................107

3.3.1. Tribu Laserpiteae...................................................................................107

3.3.2. Género Ferula (tribu Peucedaneae)......................................................108

3.4. Bibliografía............................................................................................................110

4. ESTUDIO FITOQUÍMICO DE TRES ESPECIES DEL GÉNERO THAPSIA...........143

4.1 Thapsia villosa.....................................................................................................143

4.1.1 Estudio fitoquímico de Thapsia villosa. Parte I.............................................143

4.1.1.1. Compuesto XXXII...............................................................................144

4.1.1.2. Compuesto XXXI................................................................................146

4.1.1.3. Compuesto XXXIII..............................................................................147

4.1.1.4. Compuesto XX....................................................................................147

4.1.1.5. Material biológico................................................................................151

4.1.1.6. Parte experimental.............................................................................151

4.1.2 Estudio fitoquímico de Thapsia villosa. Parte II............................................152

4.1.2.1. Compuesto V......................................................................................154

4.1.2.2. Compuesto XXXVIII............................................................................155

4.1.2.3. Compuesto XXI...................................................................................156

4.1.2.4. Compuesto XXII..................................................................................157

4.1.2.5. Compuestos VII y VIII.........................................................................158

4.1.2.6. Ensayos de actividad biológica...........................................................159



4.2 Thapsia nitida......................................................................................................162

4.2.1 Estudio fitoquímico de Thapsia nitida..........................................................162

4.2.1.1. Compuesto XLIII.................................................................................163

4.2.1.2. Compuesto XLIV.................................................................................164

4.2.1.3. Compuesto LI......................................................................................165

4.2.1.4. Compuesto XLVI.................................................................................165

4.2.1.5. Compuesto XLV y XLVII.....................................................................166

4.2.1.6. Compuesto XLIX.................................................................................166

4.2.1.7. Compuestos XLVIII y L.......................................................................167

4.2.1.8 Compuesto XV.....................................................................................168

4.2.1.9. Compuestos XL y XXXIX...................................................................169

4.2.1.10. Compuesto XLI.................................................................................168

4.2.1.11. Compuesto XLII................................................................................169

4.2.1.12. Ensayos de actividad biológica.........................................................169

4.2.1.13. Material biológico..............................................................................169

4.2.1.14. Parte experimental............................................................................170

4.2.1.15. Análisis cristalográfico de Rayos X del compuesto XLI................... 170

4.2.1.15.1. Reducción y toma de datos................................................170

4.2.1.15.2. Resolución de la estructura y refinamiento........................171

4.3 Thapsia transtagana............................................................................................172

4.3.1. Estudio fitoquímico de Thapsia transtagana. Parte I...................................173

4.3.1.1. Transtaganolida A (LVIII)....................................................................174

4.3.1.2. Transtaganolida B (LVII)….................................................................176

4.3.1.3. Transtaganolida C (LIX)......................................................................177

4.3.1.4. Transtaganolida D (LX).......................................................................178


4.3.1.6. Parte experimental..............................................................................179

4.3.1.7. Análisis cristalográfico de Rayos X de los compuesto LVII y LVIII.....179

4.3.1.7.1. Datos cristalinos para LVIII...................................................179

4.3.1.7.2. Datos cristalinos para LVII...................................................180

4.3.2. Estudio fitoquímico de Thapsia transtagana. Parte II..................................181

4.3.2.1. Compuesto IX.....................................................................................182

4.3.2.2. Compuesto X......................................................................................183

4.3.2.3. Compuesto XI.....................................................................................184

4.3.2.4. Compuesto XIII...................................................................................184

4.3.2.5. Compuesto XII....................................................................................184

4.3.2.6. Material biológico…............................................................................185


4.3.3. Estudio fitoquímico de Thapsia transtagana. Parte III. ................................186

4.3.3.1. Compuesto LIII...................................................................................188

4.3.3.2. Compuesto LV....................................................................................188

4.3.3.3. Compuesto LIV...................................................................................189

4.3.3.4. Compuesto LXI...................................................................................189

4.3.3.5. Compuesto LXIII.................................................................................189

4.3.3.6. Origen biosintético de las transtaganolidas........................................191


4.3.3.8. Parte experimental..............................................................................194

5. CONCLUSIONES....................................................................................................199

6. MATERIALES Y MÉTODOS...................................................................................203

6.1 Técnicas cromatográficas..........................................................................203

6.1.1. Cromatografía en capa fina CCF...............................................203

6.1.2. Cromatografía en columna.........................................................203

6.1.3. Cromatografía líquida de alta eficacia........................................203

6.1.4. Disolventes para cromatografía.................................................203

6.2 Técnicas instrumentales............................................................................204

6.2.1. Resonancia magnética nuclear..................................................204

6.2.2. Espectrometría de masas..........................................................204

6.2.3. Espectroscopía infrarroja...........................................................204

6.2.4. Actividad óptica..........................................................................204

7. ANEXOS..................................................................................................................207

7.1 ANEXO I: Compuestos aislados del género Thapsia................................207

7.2 ANEXO II: Compuestos aislados de Thapsia villosa.................................209

7.2 ANEXO III: Compuestos aislados de Thapsia nitida..................................210

7.3 ANEXO III: Compuestos aislados de Thapsia transtagana.......................211

7.4 ANEXO IV: Tablas y espectros..................................................................212

INTRODUCCIÓN

Introducción

3

1. INTRODUCCIÓN

1.1. LOS PRODUCTOS NATURALES

Los compuestos orgánicos aislados de organismos vivos pueden dividirse en dos

grupos. Los metabolitos primarios, también llamados principios inmediatos, -hidratos

de carbono, lípidos, proteínas y nucleótidos-, comunes a todos los seres vivos y cuya

función es básica en el crecimiento y reproducción. Los metabolitos secundarios son

aquellos que no afectan de forma directa a la supervivencia, pero que su carencia o

acumulación puede causar desarreglos graves. Los metabolitos secundarios son

también llamados productos naturales.

Los productos naturales tienen una distribución restringida en la Naturaleza. Un

determinado producto natural puede encontrarse en un grupo de individuos

normalmente relacionados y muchas de las veces estos individuos pertenecen a un

mismo género. Frecuentemente se encuentran casos en que una sustancia orgánica

se aísla exclusivamente de una única especie.

Las plantas se caracterizan por elaborar una gran cantidad y variedad de productos

naturales. Debido a su escasa o nula movilidad, se han dotado de complejos

mecanismos biosintéticos para elaborar metabolitos secundarios que utilizan en su

relación con el entorno. Estas sustancias son capaces de estimular o inhibir el

crecimiento de otras plantas, de atraer insectos para la polinización, de comportarse

como insecticidas, de tener actividad antialimentaria (antifeedant), etc. Aunque no

siempre se conocen las funciones de los productos naturales en el organismo que los

sintetiza, muchos de ellos juegan un papel importante en la sociedad puesto que el

hombre ha sabido aprovecharlos para lograr grandes avances en diversos ámbitos

como la Medicina y la Agronomía.

La historia de la Humanidad ha estado ligada desde sus inicios al uso de las plantas,

siendo la aplicación más extendida, y la que despierta mayor interés por su enorme

importancia, la medicinal.

Desde la antigüedad se tiene constancia del uso de extractos vegetales para curar

enfermedades. Pero no fue hasta el siglo XIX cuando se comenzaron a aislar e

identificar los principios activos, sustancias responsables de que un extracto vegetal

mostrara determinada actividad, aunque en los primeros casos las sustancias se

describían sólo por su fórmula molecular y algunas propiedades químicas básicas

como la acidez.

Introducción

4

En el siglo XX se produjo un gran avance en la síntesis de productos naturales,

debido en gran medida a la necesidad de disminuir la dependencia de las fuentes

naturales. En la primera mitad del siglo XX los productos naturales se caracterizaron

mediante degradación, por ejemplo, utilizando reacciones como la ozonólisis que

permite detectar la presencia y posición de dobles enlaces. En la segunda mitad del

siglo XX se produce un gran avance en la investigación de los productos naturales:

aparecen las técnicas cromatográficas que permitieron incrementar la eficiencia en la

separación de los productos, y se introducen en el laboratorio las técnicas espectros-

cópicas de IR, UV, RMN y EM, que facilitaron enormemente la elucidación estructural

de los compuestos aislados.

Actualmente, los productos naturales siguen conservando una gran importancia. A

pesar del desarrollo de la Medicina moderna, según la OMS la Medicina Tradicional

aún cubre las necesidades sanitarias de un 80% de la población mundial y su uso

debe ser mantenido y regulado, así como ser utilizado como aportación a la

investigación farmacéutica.1

En la actualidad la investigación en el campo de los productos naturales se apoya

cada vez más en el “screening” dirigido que consiste en determinar la actividad

biológica de los extractos iniciales y continuar posteriormente con el seguimiento de

dicha actividad en las distintas fracciones de la separación hasta llegar a la detección

y aislamiento del principio activo.

También es cada vez más frecuente que se lleve a cabo, de forma paralela, la

síntesis del principio activo y de sus análogos estructurales, con el objetivo de

establecer relaciones estructura-actividad (QSAR, “Quantitative Structure-Activity

Relationship”).2

1 a) Traditional Medicine, EB111.R12 Resolution of the Executive Board of the WHO, 24 January 2003.

b) Medicina Tradicional, Comisión de Derechos de Propiedad Intelectual, Innovación y Salud Pública, OMS (http://www.who.int/intellectualproperty/topics/traditional/es/).

2 Coser Gaudio, Anderson. Quimica Nova 1996, 19(3), 278-289

Introducción

5

1.2. QUIMIOTAXONOMÍA

La Quimiotaxonomía estudia la relación entre los metabolitos y los grupos

taxonómicos (plantas, animales, microorganismos) que los producen. Es una valiosa

herramienta que ayuda a la clasificación de los organismos mediante el estudio de la

distribución de estas sustancias y sus rutas biosintéticas.

En algunos casos los datos químicos son contradictorios con la clasificación

taxonómica clásica (normalmente morfológica). Este hecho puede hacer precisa una

reevaluación de la relación entre distintos taxones. En otros casos, los datos

fitoquímicos proporcionan una información decisiva que contribuye a resolver

situaciones donde otros tipos de datos se muestran insuficientes.

1.3. LA FAMILIA DE LAS UMBELÍFERAS

La familia de las Umbelíferas (Apiaceae), comprende unas 3.000 especies repartidas

en más de 400 géneros. Es posible encontrarlas en cualquier lugar del Planeta, pero

la mayoría se encuentran en zonas templadas del hemisferio Norte, sobre todo en

zonas de clima mediterráneo.

A esta familia pertenecen plantas usadas tradicionalmente como alimentos o

especias tales como el comino, anís, sésamo, apio, cilantro, hinojo, perejil, zanahoria,

etc. Algunas plantas son tóxicas, como la cicuta, mientras que otras tienen virtudes

medicinales como ciertas especies de Thapsia.

1.3.1. DESCRIPCIÓN

Algunas especies son arbustos que crecen en Sudamérica, el Pacífico Sur y en la

Macaronesia (región biogeográfica que comprende los Archipiélagos de las Azores,

Madeira, Canarias y Cabo Verde), pero la mayoría de umbelíferas son plantas

herbáceas anuales, bianuales o perennes. El tallo es articulado en nudos o entre-

nudos portando hojas alternas y en su mayoría divididas, siendo la característica más

sobresaliente de la familia la inflorescencia en forma de umbela, simple o compuesta.

Una umbela es un grupo de flores que nacen de un mismo punto del tallo y se elevan

a una altura similar. La palabra umbela proviene del latín “umbella” (diminutivo de

“umbra”, sombra) que significa parasol. Las umbelas pueden presentar una forma

semiesférica como Ferula communis (Figura 1.1) o plana como la zanahoria (Daucus

carota) (Figura 1.2).

Introducción

6

Las flores son bastante uniformes dentro de la familia, generalmente son blancas o

amarillas y pequeñas. Los frutos poseen una morfología característica para cada

género y especie por lo que se utilizan como carácter clave en la clasificación

morfológica.

1.3.2. ACTIVIDAD BIOLÓGICA.

El hecho de poseer inflorescencias tan atractivas en forma de umbela hizo que esta

familia fuera la primera en ser reconocida como grupo de plantas. A finales del siglo

XVII, Robert Morison publicó y dirigió el primer estudio sistemático sobre este grupo

de plantas3 Sin embargo, la importancia de las umbelíferas no se restringe a su

interés botánico, puesto que los griegos y romanos ya conocían las propiedades de

estas plantas y su potencialidad no sólo como elementos ornamentales sino como

remedios medicinales.

En el Cuadro 1.1 se muestran varias plantas que elaboran metabolitos bioactivos.

3 Robert Morison, 1672, Plantarum Umbelliferarum Distributio Nova

Figura 1.1. Umbelas de Ferula communis Figura 1.2. Umbelas de Daucus carota

Introducción

7

Especie Compuestos Actividad Ref.

Ferula arrigonii Ferula communis

297,300, 301, 318, 396

297,300, 301, 318, 396

Antiproliferante del cáncer de colon

3

Ferula communis 283, 476, 652 Antibacteriana 86

Ferula harmonis 297, 305 Antimicrobiana 46

Ferula equisetacea 610 Antifungica 263

Ferula jaeschkeana 295, 304, 311, 295, 315, 372,

Anticonceptiva

Hormonal

472

Ferula kuhistanica 297, 298, 301, 332, 628, 632

Antibacteriana 62

Ferula persica 473 Inhibidora de la producción del pigmento rojo en Serratia marcescens

17

Peucedanum zenkeri

473 Antimicrobiana 29

Smyrnium sp. 13, 14, 263, 264, 273, 72, 71, 73, 58, 59, 60, 55

Antitumoral 191

Thapsia garganica 134 Activadora de los mastocitos 176

Thapsia garganica 134 Liberadora de histaminas 268

294

Thapsia garganica 134 Antitumoral 491

Thapsia garganica 134 Anti SERCA 491

Torilis japonica 74 Inhibidora de la testoesterona reductasa

30

Torilis japonica 74 Antitumoral 55

Torilis japonica 74 Antiangiogénico 69

Cuadro 1.1

Introducción

8

1.4. EL GÉNERO THAPSIA.

Perteneciente a la familia de las Umbelíferas, es un pequeño género nativo de la

zona mediterránea. Su nombre fue dado por Plinio en recuerdo de la isla de Thapsos

donde abundaba la Thapsia garganica, la especie más conocida.

1.4.1. TAXONOMÍA DEL GÉNERO THAPSIA.

Desde el punto de vista taxonómico, Thapsia es un género bastante complejo.

Thapsia transtagana y Thapsia garganica, debido a su morfología similar han dado

lugar a clasificaciones erróneas. Así, Thapsia gymnesica ha sido confundida tanto

con Thapsia villosa como con Thapsia garganica, y Thapsia villosa con Thapsia

maxima (actualmente Thapsia nitida). Por otra parte, Thapsia villosa, al ser variable

morfologicamente4 ha dado lugar a la descripción de numerosas subespecies.

Actualmente este género se compone de 10 taxones5 distribuidos en la zona

Mediterránea;

• Thapsia cinerea, del noroeste de África, entre Marruecos y Argelia.

• Thapsia garganica, especie ausente en la Península Ibérica y Marruecos, se distribuye desde las Islas Baleares (Ibiza) hasta Turquía y desde Argelia hasta Egipto.

• Thapsia gymnesica, endémica de las Islas Baleares presente en Mallorca y Menorca.

• Thapsia minor, se distribuye por el centro y oeste de la Península Ibérica.

• Thapsia nitida, del suroeste de la Península Ibérica y noroeste de Marruecos:

o var. meridionalis; distribuida en el suroeste de la Península Ibérica.

o var. nitida; con distribución más septentrional que la anterior.

• Thapsia platycarpa; del noroeste de África, entre Marruecos y Argelia.

• Thapsia transtagana; se encuentra en la Península Ibérica y Marruecos.

• Thapsia villosa; distribuida por la Península Ibérica, Marruecos y sur de Francia, con la misma distribución para ambas variedades.

o var. villosa

o var. dissecta

4Botanical Journal of the Linnean Society, 1995, 7 19: 367-377.

5 (a) Botanical Journal of the Linnean Society, 2003,143, 433–442.

(b) Pujadas, A.; Roselló, J. A. In Flora Iberica; Nieto Feliner, G., Jury, S. L., Herrero, A. Eds. (Castroviejo, S., Series Ed.); Real Jardín Botánico, CSIC, Madrid, 2003, Vol. 10, pp 401–410.

Introducción

9

Figura 1.3. Thapsia villosa var. villosa

Introducción

10

Figura 1.3. Thapsia nítida var. meridionalis

Figura 1.4. Thapsia nítida var. meridionalis

Introducción

11

Figura 1.4. Thapsia transtagana

Figura 1.5. Thapsia transtagana

Introducción

12

1.5. INTERÉS DE LOS ESTUDIOS FITOQUÍMICOS DE LAS ESPECIES DEL GÉNERO THAPSIA.

Un número importante de plantas de la familia de las Umbelíferas posee metabolitos

bioactivos (Sección 1.3.2), aunque el género Thapsia es el que presenta mayor

interés en este ámbito. Desde hace varios siglos, los preparados que contenían

resina de la raíz de ciertas tapsias se han utilizado en Arabia y Europa para el

tratamiento de enfermedades pulmonares y para aliviar dolores reumáticos. Las

propiedades curativas de estas resinas ya fueron descritas por Teofrasto (24-79

a.C.), Dioscórides (50-90 d.C.) y Plinio (24-79 d.C.).

Las investigaciones sobre el género Thapsia crecieron de forma exponencial a raíz

del descubrimiento de un grupo de metabolitos bioactivos denominados

tapsigarginas.6 Las primeras actividades biológicas descritas para estas sustancias

fueron la alergénica6 y la estimuladora del sistema inmune7. La tapsigargina, que da

nombre al grupo, (Figura 1.6), es una sustancia que inhibe selectivamente el

funcionamiento de determinadas enzimas (SERCA-ATPasas) encargadas del

transporte del calcio en las células.8 Esta capacidad ha hecho que muchos

laboratorios de todo el mundo la utilicen para determinar el importante papel de este

metal en el desarrollo celular.9 Además, la tapsigargina es capaz de provocar la

apóptosis de las células cancerosas de próstata y se ha descubierto que un

profármaco constituido por la tapsigargina unida a un péptido proporciona resultados

esperanzadores en el tratamiento del cáncer de próstata.10

6 Rassmussen, U.; Christensen, S.B.; Sandberg, F. Acta Pharm. Suec. 1978, 15, 133-140.

7 Ali, H; Christensen, S.B.; Foreman, J.C.; Pearce, F.L.; Piotrowski, N.; Thastrup, O. Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 705.

8 Treiman, M.; Caspersen, C.; Christensen, S.B. Trends Pharm. Sci.1998, 19, 131-135

9 La relevancia cobrada por las tapsigarginas se pone de manifiesto por el importante crecimiento experimentado en el número de trabajos científicos sobre estos metabolitos, especialmente en los campos de la Biología y la Oncología (más de 10000 en los últimos diez años). El precio de diez miligramos de tapsigargina es de 1125 euros (Aldrich)

10 Denmeade, S.R.; Jakobsen, C.M.; Janssen, S.;Khan, S.R.; Garrett, E.S.; LilJa, S.B.; Christense, S.B.; Isaacs. Journal of the National Cancer Institute 2003, 95(13), 990-1000.

Introducción

13

O

O

H

AngO

R1 OAC

OR2

OH

OH

Compuesto R1 R2

1 Tapsigargina O-Oct But

2 Tapsigargicina O-Hex But

3 Tapsitranstagina O-iVal 2-Me-But

4 Tapsivillosina A O-Ang Sen

5 Tapsivillosina B O-Ang 2-Me-But

6 Tapsivillosina C O-Oct 2-Me-But

7 Tapsivillosina D O-6-MeOct Sen

8 Tapsivillosina E O-6-MeOct 2-Me-But

9 Tapsivillosina F H Sen

10 Tapsivillosina G O-6-Me-Hept 2-Me-But

11 Tapsivillosina H O-Sen Ang

12 Tapsivillosina I O-Ang But 13 Tapsivillosina J O-iVal But

14 Tapsivillosina K O-Sen 2-Me-But

15 Tapsivillosina L O-But But

16 Trilobolido H 2-Me-But

17 Nortrilobolido H But

Figura 1.6 Tapsigarginas naturales

Los antecedentes citados justifican el interés de los estudios fitoquímicos de las especies del

género Thapsia con el objetivo de encontrar nuevos metabolitos bioactivos.

OBJETIVOS

Objetivos

17

2. OBJETIVOS

2.1. El descubrimiento de las tapsigarginas, (Sección 1.5), estimuló nuestro

interés en los estudios fitoquímicos del género Thapsia. Por ello, y dentro de

la línea de investigación orientada a la búsqueda de nuevos metabolitos

bioactivos elaborados por plantas de la familia de las Umbelíferas,

establecimos como objetivo general el estudio exhaustivo de las diez

especies que constituyen este género. En la presente Memoria se describen

los resultados obtenidos en el análisis de las especies Thapsia villosa,

Thapsia transtagana y Thapsia nitida.

2.2. Además de las tapsigarginas, las plantas de la familia de las

umbelíferas elaboran numerosos sesquiterpenos que poseen diversas

estructuras. Consideramos que la búsqueda de correlaciones entre la

estructura de los sesquiterpenos aislados de umbelíferas y las especies que

los biosintentizan, puiede aportar datos de interés para futuros estudios

fotoquímicos y taxonómicos. Por ello, se llevó a cabo una revisión

bilbiográfica de los sesquiterpenos aislados de umbelíferas.cuyo análisis

podría aportar nuevos datos fitoquímicos de interés.

SESQUITERPENOS AISLADOS DE

UMBELÍFERAS

Sesquiterpenos aislados de umbelíferas

21

3. SESQUITERPENOS AISLADOS DE UMBELÍFERAS

3.1. INTRODUCCIÓN

Existen en la Bibliografía varias revisiones sobre diferentes metabolitos aislados de

especies pertenencientes la Familia de las Umbelíferas. Así, en 1970 Harborne11

recopila los diferentes patrones de los esqueletos de fenilpropanoides y flavonoides.

En el mismo año Bohlmann12 lleva a cabo una revisión de los acetilenos elaborados

por las umbelíferas. Posteriormente, Gonzalez13 et al. publican la primera revisión

sobre sesquiterpenos, centrada exclusivamente en las lactonas sesquiterpénicas.

Diez años después aparece una revisión debida a Holub y Budesinsky14 en la que se

recogen las lactonas sesquiterpénicas aisladas de umbelíferas, conocidas hasta

entonces. En dicho artículo se demuestra que las lactonas sesquiterpénicas

biosintetizadas por las umbelíferas poseen una estereoestructura propia y distinta de

las elaboradas por la familia de las Compuestas, su principal fuente. En 1990

aparecen dos revisiones debidas a Asenov et al.en las que llevan a cabo una

recopilación de cumarinas15 y flavonoides16. Christensen17 realiza una revisión, mucho

más específica, sobre sesquiterpenos en el género Thapsia. En 1995 Guerra18 reune

la hasta entonces dispersa bibliografía sobre los sesquiterpenos en umbelíferas.

Desde 1983 hasta la actualidad Fraga19 realiza anualmente una revisión sobre los

sesquiterpenos aislados de cualquier fuente natural.

11 Harborne, Jeffrey B. Flavonoid and phenylpropanoid patterns in the Umbelliferae. Biol. Chem. Umbelliferae, Pap. Int. Symp. (1971) 1970, 293-314. 12 Bohlmann, Ferdinand. Acetylenic compounds in the Umbelliferae. Biol. Chem. Umbelliferae, Pap. Int. Symp. (1971), 279-91.

13Sesquiterpenoid lactones in Umbelliferae. Gonzalez Gonzalez, Antonio; Breton Funes, Jose L.; Galindo, A.; Rodriguez Luis, F. Revista de la Real Academia de Ciencias Exactas, Fisicas y Naturales de Madrid (1976), 69(3), 647-62.

14 Holub, M., Budesisnky, M., Sesquiterpene Lactones of the Umbelliferae (1986) Phytochemistry, 25 (9), 2015-2026

15 Asenov, I.; Gevrenova, R. Coumarins in family Apiaceae (Umbelliferae). Farmatsiya (1990), 40(2), 40-56. 16 Asenov, I.; Gevrenova, R. Flavonoids of Apiaceae (Umbelliferae) family. Farmatsiya (1990), 40(1), 37-52. 17 Christensen, S. B.; Andersen, A.; Smitt, U. W. Sesquiterpenoids from Thapsia species and medicinal chemistry of the thapsigargins. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products (1997), 71, 129-167.

18 Guerra, F.M. Tesis Doctoral, Universidad de Cádiz, 1995.

19 Braulio M. Fraga, Natural sesquiterpenoids, Nat. Prod. Rep., 2004, 21, 669-693

Estudio fitoquímico de especies del género Thapsia

22

En la presente revisión se recopilan todos los sesquiterpenos aislados de las distintas

especies de umbelíferas hasta el año 2005.

En la figura 1 se muestran los principales esqueletos de sesquiterpenos aislados de

umbelíferas.

En las figuras 2 a 12 se dan las estructuras de los distintos sesquiterpenos aislados

en umbelíferas agrupados según esqueletos.

En la tabla 1 se relacionan los productos recogidos en las figuras anteriores con las

especies de las que se han aislado.

En la tabla 2 se vinculan las especies con los productos aislados de cada una.

En la tabla 3 se relacionan los nombres vulgares de los productos con su estructura.

12

3 4 5 6 7

8910

11

12

13

14

15

12

3 4 5 6 7

8910

11

12

13

14

15

12

34 5

6 7

8

910

11

12

13

14

15

12

3 4 5 6 7

8910

11

12

13

14

15

12

3

4 56 7

8

9

10

11

1213

14

151

2

3 45

6 7

8910

11

12

13

1415

12

3

4

56

78 9

10

11

12

13

14

15

1

2

3 45

6

789

10

1314

15

11 12

12

34 5 6

7

89

10

11

12

13

14 15

O-Cumarina

Germacranos Elemanos Guaianos

Eudesmanos Daucanos Eremofilanos

Humulenos Tapsanos Drimanos

Figura 1: Los principales esqueletos de sesquiterpenos aislados de umbelíferas


23

Figura 2: Germacranos aislados de umbelíferas


24

Figura 3: Elemanos aislados de umbelíferas

Figura 2: Germacranos aislados de umbelíferas (Continuación)


25

OH

OR1

OR2

74 R1=Ang R2=Ac75 R1=H R2=H

H

RO

OHOH

76 R=p-OH-Benz77 R=4-OH-3-OMe-Benz

HO

88

O

HO

RO

78 R=4-OMe-3-OH-Benz79 R=4-OH-3-OMe-Benz80 R=p-OH-Benz

H

OR

81 R=p-OH-Benz82 R=4-OH-3-OMe-Benz

HOOAc

OAng

HHO

OR

83 R=Fer84 R=3-OH-Fer85 R=Sen

HO

O

H

OAc

90

8986 R1=Ang R2=Ac87 R1=Ang R2=H

H

O

O

MeH

H

H

OR2

R1O

91 R1= Ac R2=Ang92 R1=H R2=Ang93 R1=H R2=2-MeBut

O

O

H

H

OAc

OAng

94

O

O

H

H

95

OH

O

OH

O96 97

O

O

O-GlcH

H

98

O

O

H

H

H

H

99

O

O

H

H

H

100

O

O

OAc

OAng

H

101

O

O

HH

H H

102

O

O

O

OAng

H

H

103

O

Me

O

O

Me

H

H

104

OO

O

OAngOVer

107

OO

H HOH

H

O

106

OO

OHH

OH

H

105

Figura 4: Guayanos aislados de umbelíferas


26

O

O

O

OR

H

108 R=Ang109 R=Sen110 R=H

O

O

O

111

O

O

O

H

H

O

H

112

114

O

O

H

HO O

O

O

H

HO O

O

O

HO

O

O

HO

HO

OH Me

H

O

OH

OO

H

O

O

OH

O

O

113

115 116 117

121120119118

O

O

H

O O

OH

O

O

OR1

H

HOR3

OR2

R4O

122 R1=H R2=Ang R3=Ang123 R1=H R2=2-Me-But R3=Ang124 R1=H R2=Ang R3=H125 R1=Ac R2=2-Me-But R3=Ang126 R1=H R2=But R3=Ang127 R1=H R2= But R3=3-Me-But128 R1=Ac R2= Mtp R3=Ac129 R1=Ac R2= Mta R3=Ang130 R1=Ac R2= Sen R3=Ac131 R1=Ac R2= 2-Me-But R3=Ac132 R1=H R2= Sen R3=H133 R1=Ac R2=2-Me-But R3=Ac

O

OOH

OHO

OAc

AngO

O

149 R=2-Me-But150 R=But151 R=Sen

H

O

OOH

OHOR1

OAc

R3O

R2O

134 R1=But R2=Oc R3=Ang135 R1=But R2=Hex R3=Ang136 R1=But R2=Ang R3=Ang137 R1=But R2=3-Me-But R3=Ang138 R1=H R2=Hex R3=Ang139 R1=H R2=Oc R3=Ang140 R1=2-Me-But R2=3-Me-But R3=Ang141 R1=2-Me-But R2=Sen R3=Ang142 R1=2-Me-But R2=Oc R3=Ang143 R1=2-Me-But R2=6-Me-Hept R3=Ang144 R1=Sen R2=Sen R3=Sen145 R1=Sen R2=Ang R3=Ang146 R1=2-Me-But R2=Ang R3=Ang147 R1=2-Me-But R2=6-Me-Hept R3=Ang148 R1=Ang R2=6-Me-Hept R3=Ang

H

Figura 4: Guayanos aislados de umbelíferas (continuación)


27

O

O

O

OR1

OR2

HH

152 R1=Sen R2=3-OMe-4-OH-Benz153 R1=Ac R2=Benz154 R1=Sen R2=Benz155 R1=Ang R2=Ver156 R1=Tig R2=Tig157 R1=Ac R2=Ver158 R1=Tig R2=3-Me-But159 R1=Ac R2=Ver160 R1=Me-Acr R2=Me-Acr161 R1=Ac R2=Me-Acr162 R1=Ac R2=Ang163 R1=3-Me-But R2=Me-Acr164 R1=Ac R2=3-oxo-2-OH-2-Me-But165 R1=Me-Acr R2=H166 R1=Ac R2=H167 R1=Ang R2=H168 R1=Ac R2=Epang169 R1=Ac R2=3-OH-2-metiliden-But170 R1=Ang R2=Ac171 R1=3-Me-But R2=H172 R1=Ac R2=Sen

O

O

O

OAngH

186

O

O

Me

OAng

HH

181

O

O

R3O

O

HOAng

OH

182 R1=H R2=Ang R3=Ac183 R1=Ac R2=Ang R3=H184 R1=H R2=Ang R3=Ac

O

O

O

MeOAng

O

H

O

O

O

H

173 R1=Ang R2=Ver174 R1=Ang R2=Ang

O

O

OH

HH

OOR1

OR2H

O

O

H

O

O

OAc

O

HO

176 R1=Ac R2=Ang177 R1=Ac R2=Me-Acr

H

178 R1=Ac R2=Ang179 R1=Ac R2=Me-Acr

OOO

175

O

O

OR1

H

HOR3

OR2

194 R1=Ac R2=2-Me-But R3=Ac195 R1=Ac R2=H R3=Ac196 R1=Ac R2=2-Me-But R3=H197 R1=Ac R2=3-Me-But R3=Ac198 R1=Ang R2=Ang R3=H199 R1=Ac R2=3-Me-But R3=H200 R1=Ac R2=H R3=H201 R1=Ac R2=Sen R3=H202 R1=Ac R2=Ang R3=Ac203 R1=Ac R2=Ang R3=H204 R1=Ang R2=Ang R3=Ac

O

O

H

HOH

OAc

OSen

185

O

O

OAngH

HOH

180

O

O

OAcH

HOR

O

O

OH

187 R=Ac188 R=H

O

O

MeOAng

HH

O

189

OMe

O

OAc

HOBz

H

O

HOAc

190

O

O

O H

H

OR2

OR1

191 R1=Ang R2=H192 R1=Sen R2=H193 R1=Ang R2=Ac

Figura 4: Guayanos aislados de umbelíferas (continuación)


28

Figura 5: Eudesmanos aislados de umbelíferas


29

OO

O

Me

MeOAng

H

249 R=Ang250 R=H251 R=Tig252 R=Sen

OO

OH

Me

MeOAng

H

HMe

OH

243

OO

OH

Me

MeOAng

H

HMe

O

247

OO

OH

Me

MeOAng

H

HMe

O

248

OO

Me

MeOAng

H

OAc

HO

240

OO

Me

MeOAng

H

OH

O

239

OO

Me

OR1

OR2Me

H

261 R1=Sen R2=Ac262 R1=Ang R2=H

OO

Me

O

OHMe

H

OAng

O259 R=Ang260 R=Sen

OO

OR

H

HH

OH

HO

244 R=Ang245 R=H

OO

OSenH

HH

OH

OH

246

O

OH

O

OH

242

OO

O

OAng

241

OO

Me

MeOAng

H

HO

O

253 R=Ang254 R=Tig

OO

Me

MeOAng

H

H

OAc

OO

Me

MeOR1

H

H

OR2

256 R1=H R2=Ac257 R1=Ang R2=H258 R1=Ang R2=Ac

255

O

OAcMe

H

H

O

O

OAcMe

H

OH

O

263

264

O

OH

Me

OH

OO

OH

Me

OH

O

265 266

OO

OAc

267

OO

OAc

H

268

OO

HHO

OH

O

269

OO

HHO

OH

O

270

O

H

O

O

H

271

O

H

OAc

273

O

OAc

272

Figura 5: Eudesmanos aislados de umbelíferas (continuación)


30

Me

O

274

Me

OH

275

Me

O

OH

276

Me

277

O

RO

279 p-OMe-Benz

Me

H OH

OAng

292

OHRO

H

287 R=p-OH-Benz288 R=H

OHOH

Cl

Cl

295

280 R=p-OH-Benz281 R=p-OMe-Benz

ORH OH

HO

O

HO

OR

278 R=3-OMe-4-OH-Benz

H OHOR

297 R=4-OH-Benz298 R=3-OMe-4-OH-Benz299 R=3-OH-4-OH-Benz300 R=4-OMe-Benz301 R=H302 R=Ver303 R=Ang304 R=3-OMe-4-OMe-Benz305 R=Benz306 R=2-OH-Benz307 R=3,4-metilendioxi-Benz308 R=3,4,5-trimetoxi-Benz309 R=Fer310 R=3-Ph-propenoato

H OHOR1

OR2

311 R1=p-OH-Benz R2=Ang312 R1=3-OH-4-OH-Benz R2=Ang313 R1=3-OH-4-OH-Benz R2=Ang314 p-OH-Benz R2=H315 R1=H R2=H316 R1=3-OH-4-OH-Benz R2=Ang317 R1=3-AcO-4AcO-Benz R2=Ang

H OHOR1

OR2

322 R1=Ver R2=Ang

H OHOR1

OR2

318 R1=p-OMe-Benz R2=H319 R1=Benz R2=Ac320 R1=p-OH-Benz R2=Ac321 R1=p-OH-Benz R2=Ac

H OHOR1

OR2

323 R1=p-OMe-Benz R2=H324 R1=p-OMe-Benz R2=Ac325 R1=Benz R2=Ang326 R1=p-OMe-Benz R2=Ang327 R1=Ver R2=Ang328 R1=Ang R2=H329 R1=Ang R2=Ang330 R1=p-OH-Benz R2Tig

OHH

OHC

OR

293 R=p-OH-Benz

289 R=Ac290 R=Ver

OHRO OH

OR

291 R=p-OH-Benz

RO

283 R=3-(2-OH-Ph)-propenoato284 R=p-OMe-Benz285 R=p-OH-Benz286 R=3-OMe-4-OH-Benz

HOR

294 R=p-OMe-Benz

HO

282

H OHRO

HO

296 R=3-OH-4-OMe-Benz

Figura 6: Daucanos aislados de umbelíferas


31

Figura 6: Daucanos aislados de umbelíferas (continuación)


32

OR1R2O

OHAngO

377 R1=H R2=Ang378 R1=Ac R2=Ang379 R1=Ang R2=Ac

RO

HOOH

383 R=Ang384 R=H

RO

HOOH

380 R=H381 R=4-OMe-Benz382 R=Ang

O

OH

RO

386 R=Ang387 R=H

O

AngO O

415 R=Ang416 R=Epang

OR OMe

OH

OR

O

AngO

388 R=Et389 R=Ang

HOOAng

OH

O

385

HO

HO

O HOH

O

O

HO

390

O

HRO

OHMeH

OR

OMe

OH

O

HOH

RO

HO

OH

391

O

HO

H OH

393

O H OH

OOH

OO

HO

395

OH

O

O

O

HO

O

H

418

O H OH

OHO

O

HO

O

419

O

H

OH

OR

392 R=p-OH-Benz

HO

HO

OH

394

HO

O

OH

417

396 R=4-OMe-Benz397 R=Ang398 R=Ac

406 R=Ang407 R=3-Me-But408 R=Ver409 R=3-OMe-4-OH-Benz410 R=p-OH-Benz411 R=3-OH-4-OMe-Benz412 R=H413 R=3-OMe-4,5-metilendioxi-Benz414 R=3,4,5-trimetoxi-Benz

405 R=p-OH-Benz399 R=p-OH-Benz400 R=p-OMe-Benz401 R=H402 R=3-OMe-4-OH-Benz403 R=Ph-Acr404 R=Fer

Figura 6: Daucanos aislados de umbelíferas (continuación)


33

428

OH

429

OR

430 R=H431 R=p-OH-Benz432 R=3-OMe-4-OH-Benz433 R=Benz

O

H

OR

O

OH

OAng

O

434 R=Benz435 R=Ang436 R=3-OMe-4-OH-Benz

446 R=Ang447 R=Benz

O

OH

OBenz

O

448

O HOR

441 R=Benz442 R=3-OMe-4-OH-Benz

OAc

OR

440 R=p-OH-Benz

OH


OR

OAng

437 R=Ang438 R=3-OMe-4-OH-Benz

HO

OH

439

OR

HO

OH


OH

O

445

O

OHOH

455

O

OVer

O

OVer

449 450

O

OAc

453

OOH

OH454

O

AngO

452

O

OH

451

OR

Figura 7: Eremofilanos aislados de umbelíferas

Figura 8: Humulanos aislados de umbelíferas


34

OSen

O

HO

467

O

HO

463

O

H

HHO

OR

468 R=Ang469 R=Sen

OH

457 R=H458 R=Coum

O

OH

H

H

464

CHO

OAc

460

OH

OSen

OSen

OH

O

459 461 R=H462 R=Ac456

O

H

HOH

OR

470 R=Fer471 R=Coum

O

H

HOH

AngO

465

O

H

H H

OSen

O

H

HO

H

OSen

472

O

H

HOH

OAng

466

Figura 9: Tapsanos aislados de umbelíferas


35

O OO

473

O OOOH

OH

484

O OO

OH

OH 483

O OO

474

O

OH

O476

O OO

475

O

OH

O

HO

487

O OO

OR

OH479 R=Ac480 R=H

477

O OO

OH

O OO

OH

OR481 R=Ac482 R=H

O OO

OH

OH

478

O OO

OH

OH OH

OH

486

O O

OAc

OHO

OAc

OAc

489

O OOHOOH

OH

O OOHOOH

OH

OH

485

490

O O

OH

OHOOH

488

O OOO

OH

OHO

HOOH

OO

HOOH

OH

OH491

O OO

OH

OO

HO

OH

HO

OO

OHHO

OH

492

Figura 10: Sesquiterpenos unidos a cumarinas aislados de umbelíferas


36

O OH

OH

OO

494

HOO O O

497

O OO

OH

O

502

O OOAcO

498

O OO

OH

OR

HO

503 R=Ac504 R=H

O OO

OH

O

HO

505

O OOHO

499

O OOO

508

O OO

O

507

O OO

HO

OH

506

OO

OH

O

O

496

O OOO

OHO

HOOH

OH

O

493

O O

OH

HO

500

O O

OH

O

O

HHO

HO

HO

HO

495

O OO

CO2H

509

O OOMe

Me

CO2H

510

O OOHO

501

Figura 10: Sesquiterpenos unidos a cumarinas aislados de umbelíferas (continuación)


37

O OO

CO2HMe

523

O OO

O

524

O O

O

O

526

O OO

RO 521 R=H522 R=Ac

O

OO

O

OO

527

OH

OO O

525

HO O

528

OHH

O

529

O

O

O

O

O

511

O

O

O

O

O

512

O

O

O

O

O

513

O

O

O

O

OO

O

O

OH

O

514 515

516

O

O

O

OH

Ot-Bu

O

O

OH

O

517

O

O

O

OHO

518

O

O

O

OHO

519

O O

O

OH

OH

520

OOO O

OO



38

OAcH

OOO

530 R=Ac531 R=H532 R=3-Me-But

OH

OOO

541

OHH

OOO

533 R=H534 R=Ac

OHH

OOO

535 R=H536 R=Ac

OHH

OOO

537

OH

Me

HO

OOH

OHOH

O

O

OH OHOH

OH

543

OH

OHO

HOOH

OH

5444

HOH

538

OOO

542OAc

O

Me

H

540

OOO

OH

OOO

OOO

OHH

O

O O

545 R=H546 R=Ac

H

O

O O

OH

547

HOH

539

OOO

H

O

O O

O

548

OH

Me

HOAc

O

OHO

HOOH

OH

550549

OOO O

OO

OH

OR

551 R=H552 R=Ac

OOO

OO

553

OOO



39

ORH

O

561 R=H562 R=Ac

OHH

O

563

OHH

O

564

OOO

OOO

OOO

OAcH

OH

565

OOO

HO

554

OOO

HOR

559 R=Ang560 R=H

OOO

HOH

569

OOO

O

O

HOAc

556 R=H557 R=Ac

OOO

Me

HMeMe

OR

OH

566 R=Ac567 R=Ang

Me

HMeMe

OH

O

568

OOOO

OO

OH

OOO

555

OH

Me

H

OOO

558

HOH

570

OOO

OH

OOO

HOO

574

OHH

OOO

HOMe

575 R=H576 R=Ac

O

Me

H

OOO

Me

HO

577

OH

OH

571

OOO

OH

572

OOO

OHH

OOO

HOMe

578 R=Ac579 R=H

573

OHH

OOO



40

OHH

OOO

HOMe

580

O

OMe

H

HOMe

O

Me

H

HOMe

581

585

HO

H

Me

OAng

582

HO

OHH

OH

583

HOH

HO

584H

OAc

HO

587

OHH

HO

586

OAcH

HO

588

OHH

HO

589

OAcH

HO

591

HO

OAngH

592

OH

HO

590

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

OOO

593

HOOH

OOO

OAcH

OOO

HOMe

595

OAcH

OOO

HOMe

594

OHH

HO

596

OOO

O

H

Me

OOO

MeMe

MeOH

597

OH

H

598

O

H

599

OOO O

OO

H

OH

600

OOO



41

H

H

HO

601

H

H

MeHO

602 603

Me

604

H

605

H

H

606

H

H

607

Me OHH

HOH

Me

MeMe

HO

609608

H

OH

611

HO OR

612 R=H613 R=3-OH-4-OMe-Benz

H

HMe

OHN

OHO

O

610

O

H

H OH

OHHO

O

H

H OH

HO

614 615

H

H

616

AcOHO

618 619

AngO

620

OH

H

617

O

OH

H

OH

621

H

HO

622

H

HO

623

OAc

624

OAc

625

OH

O Me Me

OH

CO2H

OH

OH

OH

CO2H

628

627626

OH

CO2H629

Figura 11: Otros sesquiterpenos aislados de umbelíferas


42

OHO

CO2H

630

HO

CO2HO

631

O

HO2COH

HO

OH

O

HO2COAc

HO

OH

633 634

O

HO2C

HO

635

O

O

O

HO

636

O

OHO

OO

O

O

OHO

OO

O

637 638

OO

O

O

OOH

OO

O

O

OH

639 640

OO O

OH O

O

O

O

O

O

641 642

O OH

OOO

O

O OH

OOO

O

O OH

OOO

O

O OH

OOO

O

643 644

645 646

O

HO2C OH

632

Figura 11: Otros sesquiterpenos aislados de umbelíferas (continuación)


43

O

Ang

O

Tig

O

Sen

O O

OH

Dhmbc

O

2-Me-But

O

3-Me-But

O

But

O

Hex

O

Oct

SO

SO O

AcrMta Mtp

O

Me-Acr

O

6-Me-Hept

O O

OH

3-oxo-2-OH-2-Me-But

O

OH

3-OH-2-metiliden-But

Ph

O

3-Ph-propenoil

O

Ph-Acr

O

HO

O

HO

O

Fer Coum

HO

HO

Gal

O

OHHO

O

p-OH-Benz

MeO

O

4-OH-3-OMe-Benz

HO

HO

OMeO

4-OH-3-OMe-Benz

O

HO

HO

3-OH-Fer

MeO

O

Ver

MeO

MeO

O

3-OH-4-OH-Benz

MeO

MeO

O

4-OMe-Benz

Figura 11: Otros sesquiterpenos aislados de umbelíferas (continuación)

Figura 12: Estructuras de los ésteres


44

Tabla 1: Relación de sesquiterpenos aislados de umbelíferas Nº Nombre vulgar Fuente Referencias 1 Desacylmethylhallerin Bunium paucifolium 138

Ferula orientalis 164 2 Thapsia minor 457 Thapsia villosa 455 3 Thapsia minor 457

4 Smyrnium creticum 180 5 Thapsia minor 457 6 Thapsia minor 457 7 Ferula persica 41 8 Ferula orientalis 164 9 Ferula persica 41

Smyrnium perfoliatum 178 Smyrnium creticum 180 10 Germacron

Smyrnium rotundifolium 211 11 Laser trilobum 190 12 Glechomanolide Smyrnium cordifolium 204 13 Smyrnium cordifolium 291

Smyrnium olusatrum 205 Smyrnium perfoliatum 178 Smyrnium galaticum 203 Smyrnium creticum 180 Smyrnium connatum 162

14 Furodien

Smyrnium cordifolium 204, 291 Ferula angrenii 293 Ferula calcarea 165 Ferula karakalensis 121 Ferula kopetdaghensis 168 Ferula lapidosa 119, 345 Ferula nuratavica 101 Ferula pallida 330, 384 Ferula tenuisecta 270, 271

15 Ferolin

Ferula tschimgamica 320, 382 Ferula angrenii 293 Ferula calcarea 293 Ferula karakalensis 121 Ferula kopetdaghensis 168 Ferula lapidosa 119, 345 Ferula pallida 330, 384

16 Tschimganidin

Ferula tenuisecta 270, 271 17 Thapsia minor 456 18 Thapsia minor 456 19 Thapsia villosa 18 20 Thapsia minor 455

Ferula arrigonii 92 21 Allhohedycaryol Ferula communis 47, 192


45

Tabla 1: Relación de sesquiterpenos aislados de umbelíferas Nº Nombre vulgar Fuente Referencias

Ferula involucrata 353, 340

Ferula leicographa 261 22 Involucrin

Ferula rubroarenosa 292 Ferula involucrata 353, 340 23 Involucrinin Ferula leicographa 261 Ferula involucrata 353 Ferula leicographa 261 Ferula ugamica 136, 453

24 Ugaferin

Ferula kuhistanica 66 Ferula involucrata 353 25 Ugaferinin Ferula leicographa 261 Ferula involucrata 353 Ferula karakalensis 121 26 Ugamodiol

Ferula leicographa 265 27 Fecorine Ferula korshinskyi 351

Thapsia minor 457 28 Thapsia villosa 457 Ferula calcarea 292 Ferula kopetdaghensis 168 Ferula orientalis 164

29 Rubaferinine

Ferula rubroarenosa 292 Ferula calcarea 293 30 Rubaferidine Ferula kopetdaghensis 168 Ferula orientalis 164 31 Tschimganidin Ferula tschimgamica 320, 382

32 Laserpitium halleri 178 33 Torilolide Torilis japonica 458 34 Germacrene D Torilis japonica 232 35 Laserolide Laser trilobum 213, 411, 438 36 Laserpitium gallicum 117 37 Laserpitium gallicum 117 38 Laserpitium halleri 178 39 Laserpitium halleri 178 40 Oxytorilolide Torilis japonica 458 41 Laserpitium halleri 183 42 Laserpitium halleri 183 43 Rouyolide A Rouya polygama 28 44 Rouyolide B Rouya polygama 28 45 Rouyolide C Rouya polygama 28 46 Rouyolide D Rouya polygama 28 47 Rouyolide E Rouya polygama 28 48 Rouyolide F Rouya polygama 28 49 Fertecinin Ferula tenuisecta 288 50 Fertenidin Ferula tenuisecta 288 51 Fertinin Ferula tenuisecta 288


46

Tabla 1: Relación de sesquiterpenos aislados de umbelíferas Nº Nombre vulgar Fuente Referencias 52 Smyrnium perfoliatum 178 53 Smyrnium creticum 180 54 Smyrnium olusatrum 54

Smyrnium olusatrum 54 Smyrnium perfoliatum 178 55

Smyrnium cordifolium 204 56 Smyrnium olusatrum 54

Smyrnium olusatrum 205, 220, 226 Smyrnium creticum 180 57 Glechomafuran

Smyrnium cordifolium 204, 221 Smyrnium creticum 180 58 Smyrnium rotundifolium 211

59 Smyrnium rotundifolium 162 Smyrnium creticum 180 60 Smyrnium rotundifolium 211

61 Smyrnium creticum 180 62 Smyrnium creticum 180 63 Isolaserolide Laser trilobum 213, 388 64 Laserpitium gallicum 112 65 Laserpitium gallicum 112 66 Laserpitium halleri 459 67 Laserpitium halleri 459 68 Laserpitium halleri 459 69 Smyrnicordiolide Smyrnium galaticum 203 70 Smyrnium galaticum 203 71 Smyrnicordi-8-enolide Smyrnium rotundifolium 194 72 Smyrnium rotundifolium 194 73 Isosmyrnicordiolide Smyrnium rotundifolium 194

Cnidium monneri 40 74 Torilin Torilis japonica 30, 55, 69, 76, 90, 415, 427Cnidium monneri 40 75 Torilonone Torilis japonica 38

76 Karaferin Ferula karakalensis 121 77 Karaferinin Ferula karakalensis 121

Ferula kuhistanica 66 Ferula nuratavica 101 78 Tenuiferin

Ferula tenuisecta 317 Ferula kuhistanica 66 79 Tenueferinin Ferula tenuisecta 317 Ferula kuhistanica 66 80 Tenueferidin Ferula tenuisecta 317

81 Microferin Ferula microcarpa 291 82 Microferinin Ferula microcarpa 291 83 Thapsia villosa 93, 466 84 Thapsia villosa 93, 466


47

Tabla 1: Relación de sesquiterpenos aislados de umbelíferas Nº Nombre vulgar Fuente Referencias 85 Thapsia villosa 93, 466

86 Laserpitium halleri 464 87 Laserpitium halleri 464 88 Karatavin Ferula karatavica 302 89 Torilis japonica 45

Torilis japonica 30 90 Guaiol Thapsia villosa 215 Laserpitium latifolium 106 91 Laserpitium marginatum 202

92 Laserpitium latifolium 106 93 Ammolactone Ammodaucus leucotrichus 94 94 Seseli vayredanum 127 95 Ferula arrigonii 141 96 Sinodielsia yunnanensis 24 97 Sinodielsia yunnanensis 24 98 Cuminoside A Cuminum cyminum 32

Ferula koso-poljanskyi 109 Ferula oopoda 275 99 Grilactone

Ferula penninervis 461 100 Ferula koso-poljanskyi 109 101 Seseli vayredanum 107 102 Ferula oopoda 105

Ferula badghysi 344 Ferula oopoda 253, 279, 408, 460 Guillonea scabra 462

103 Badkhysine

Seseli vayredanum 227, 462 Ferula alliacea 441 104 Feruline Ferula oopoda 253, 279

105 Seseli vayredanum 107 106 Ferulidin Ferula oopoda 253, 279, 409

Ferula diversivittata 308, 352 107 Diversoside Ferula litvinowiana 188 Ferula varia 264 108 Shairidin Seseli vayredanum 107

109 Seseli vayredanum 107 Hydroxyachillin Ferula oopoda 279 110 Guillonea scabra 227, 462

111 Ferula oopoda 405 112 Ferupennin O Ferula penninervis 44 113 Sinodielide E Sinodielsia yunnanensis 33 114 Guilloneine Guillonea scabra 236 115 Sinodielide F Sinodielsia yunnanensis 33 116 Sinodielide G Sinodielsia yunnanensis 33 117 Sinodielide H Sinodielsia yunnanensis 33 118 Sinodielide A Sinodielsia yunnanensis 34


48


119 Sinodielide B Sinodielsia yunnanensis 34 120 Sinodielide C Sinodielsia yunnanensis 34 121 Sinodielide D Sinodielsia yunnanensis 34 122 Laser trilobum 190 123 Laser trilobum 213 124 Laserpitium siler 219 125 Laserpitium archangelica 380 126 Thapsia garganica 177 127 Thapsia transtagana 114, 93 128 Thapsia villosa 18 129 Thapsia villosa 18 130 Thapsia villosa 467 131 Thapsia villosa 467 132 Thapsia villosa 467 133 Thapsia villosa 467

Thapsia garganica 5, 93, 167, 176, 208, 255, 134 Thapsigargin Thapsia gymnesica 465, 93 Thapsia garganica 167, 208, 255, 294 135 Thapsigargicin Thapsia gymnesica 465 , 93

136 Thapsivillosin I Thapsia garganica 208 137 Thapsivillosin J Thapsia garganica 208 138 Thapsia garganica 172 139 Thapsia garganica 172

Thapsia transtagana 259 140 Thapsitranstagin Thapsia villosa 196

141 Thapsivillosin K Thapsia villosa 196 142 Thapsivillosin C Thapsia villosa 196, 208 143 Thapsivillosin G Thapsia villosa 208 144 Thapsivillosin H Thapsia villosa 208 145 Thapsivillosin A Thapsia villosa 208, 259 146 Thapsivillosin B Thapsia villosa 208, 259 147 Thapsivillosin D Thapsia villosa 208 148 Thapsivillosin E Thapsia villosa 208

Laser trilobum 378 Laserpitium siler 219 149 Trilobolide

Thapsia villosa 259 150 Nortrilobolide Thapsia gymnesica 465 , 93 151 Thapsivillosin F Thapsia villosa 259

Ferula clematidifolia 137 Ferula gigantea 286, 487 Ferula litvinowiana 245

152 Malaphyl

Ferula malacophyla 301 Ferula clematidifolia 137 Ferula gigantea 286, 487 Ferula malacophyla 300

153 Malaphylinin

Guillonea scabra 462


49


154 Giferolide Ferula clematidifolia 137 Ferula gigantea 286 155 Feguolide Ferula penninervis 200 Ferula gigantea 487 Ferula litvinowiana 73, 188, 207, 245 Ferula malacophyla 301

156 Talassin A

Ferula olgae 347 Ferula gigantea 286, 487 Ferula litvinowiana 245 157 Malaphylin

Ferula malacophyla 301 Ferula litvinowiana 73 Ferula olgae 347 158 Talassin B

Ferula penninervis 44 159 Ferula litvinowiana 207 160 Olgoferina Ferula olgae 347, 397

Ferula olgae 347, 397 161 Olgin Ferula penninervis 44 Ferula olgae 347 Ferula penninervis 44 Ferula varia 264

162 Laferine

Laserpitium pruntenicum 202 Ferula olgae 347 163 Oferine Ferula penninervis 44

164 Ferupennin F Ferula penninervis 44 165 Ferupennin B Ferula penninervis 44 166 Ferupennin C Ferula penninervis 44 167 Ferupennin D Ferula penninervis 44 168 Ferupennin E Ferula penninervis 44 169 Ferupennin G Ferula penninervis 44 170 Laserpitium pruntenicum 399 171 Ferupennin A Ferula penninervis 44 172. Ferolide Ferula penninervis 161, 225 173. Diversolide Ferula diversivittata 247 174. Ferula diversivittata 308, 352 175. Malaphylidin Ferula malacophyla 300 176. Ferupennin H Ferula penninervis 44 177. Ferupennin J Ferula penninervis 44 178. Ferupennin I Ferula penninervis 44 179. Ferupennin K Ferula penninervis 44 180. Laser trilobum 190, 213 181. Laserpitium pruntenicum 399 182. Ferupennin D Ferula penninervis 44 183. Ferupennin L Ferula penninervis 44 184. Ferupennin N Ferula penninervis 44 185. Laserpitium siler 412


50


Ferula oopoda 132 186. Oporfersin Seseli vayredanum 107

187. Laserpitium siler 219 188. Isomontanolide Laserpitium siler 219, 389 189. Laserpitium pruntenicum 399 190. Laserpitium marginatum 202 191. Seseli vayredanum 107 192. Seseli vayredanum 107 193. Seseli vayredanum 107

Laser trilobum 190 194. Laserpitium siler 219

195. Laserpitium siler 219 196. Laserpitium siler 219 197. Laserpitium siler 219

Laserpitium siler 219, 327 198. Laserpìtium garganicum 184

199. Laserpitium siler 219 200. Laserpitium siler 219 201. Laserpitium siler 327, 381

Laserpitium siler 327, 381, 389 202. Acetylisomontanolide Laserpìtium garganicum 184

203. Laserpìtium garganicum 184 204. Laserpìtium garganicum 184

Prangos tschimgamica 60 205. Voleneol Torilis japonica 38

206. Torilis japonica 38 207. Lauradiol Torilis japonica 38 208. Fetinin Ferula tenuisecta 270 209. Oopodin Ferula oopoda 392, 417 210. Badkhysidin Ferula oopoda 253, 391 211. Ferula oopoda 253 212. Laserpitium halleri 459 213. Laserpitium halleri 459 214. Laserpitium halleri 459 215. Laserpitium halleri 459 216. Seseli vayredanum 107 217. Cuminoside A Cuminum cyminum 32 218. Seseli vayredanum 107 219. Laserpitium halleri 459 220. Laserpitium halleri 459 221. Ferula oopoda 253 222. Smyrnium olusatrum 54, 205 223. Ferula penninervis 44 224. Ferula oopoda 253 225. Dehydroopodin Ferula oopoda 253, 392, 417


51


Ferula badghysi 344 226. Badkhysinin Ferula oopoda 398, 428

227. Opoferdin Ferula oopoda 124 228. Laserpitium garganicum 184 229. Isosilerolide Laserpitium siler 219 230. Melanoselinum decipiens 184 231. Laserpitium gallicum 111 232. Laserpitium gallicum 111 233. Melanoselinum decipiens 184 234. Isolasolide Ferula penninervis 44 235. Melanoselinum decipiens 339 236. Melanoselinum decipiens 339 237. Melanoselinum decipiens 184 238. Melanoselinum decipiens 184 239. Melanoselinum decipiens 184 240. Melanoselinum decipiens 184 241. Semopodin Ferula oopoda 338, 417 242. Laserpitium siler 412

Ferula penninervis 44 243. Decipienin F Melanoselinum decipiens 184, 361 Ferula penninervis 44 244. Decipienin D Melanoselinum decipiens 184, 361

245. Decipienin E Melanoselinum decipiens 375 246. Penninervin Ferula penninervis 44 247. Melanoselinum decipiens 184 248. Melanoselinum decipiens 184 249. Decipienin A Melanoselinum decipiens 184, 103, 361, 375 250. Melanoselinum decipiens 184 251. Melanoselinum decipiens 184 252. Melanoselinum decipiens 184 253. Decipienin B Melanoselinum decipiens 184, 103, 361, 375 254. Melanoselinum decipiens 184 255. Melanoselinum decipiens 184 256. Melanoselinum decipiens 184 257. Melanoselinum decipiens 184 258. Melanoselinum decipiens 184, 103 259. Laserpitium gallicum 111 260. Laserpitium gallicum 111

Laser trilobum 379 261. Silerolide Laserpitium siler 374 Ferula penninervis 44 Laser trilobum 190, 213, 377 262. Lasolide

Melanoselinum decipiens 96 Smyrnium olusatrum 54, 205 263. Smyrnium galaticum 203


52


Smyrnium connatum 162 Smyrnium cordifolium 204 Smyrnium olusatrum 54

Smyrnium perfoliatum 454 Smyrnium galaticum 179 Smyrnium cordifolium 204 Smyrnium rotundifolium 194

264.

Smyrnium connatum 162 265. Smyrnium olusatrum 54 266. Smyrnium olusatrum 205 267. Smyrnium perfoliatum 454 268. Smyrnium perfoliatum 454 269. Smyrnium perfoliatum 454 270. Smyrnium perfoliatum 454 271. Smyrnium galaticum 179 272. Smyrnium galaticum 179 273. Smyrnium perfoliatum 454 274. Carota-1,4-b-oxide Daucus carota 148 275. Carotol Daucus carota 446,468,469

Daucus carota 468,469 276. Daucol Ferula linkii 143

277. Daucene Daucus carota 430,469 278. Ferula rigidula 134 279. Ferula communis 198 280. Feruginidin Ferula jaeschkeana 163 281. Kuhistanicaol C Ferula kuhistanica 65, 67 282. Ferula sinaica 84 283. Ferula communis 86

Ferula communis 192 284. Ferula tingitana 28

285. Ferula hermonis 57 286. Ferula hermonis 57 287. Ferula jaeschkeana 88 288. Ferujaesenol Ferula jaeschkeana 133 289. Carotdiol acetate Ferula linkii 143 290. Carotdiol veratrate Ferula linkii 143 291. Ferula communis 192 292. Ferula communis 470 293. Kuhistanicaol B Ferula kuhistanica 65, 67 294. Ferula communis 198 295. Jaeschkenadiol Ferula jaeschkeana 116, 146, 160 296. Ferula kuhistanica 65

Ferula akitschkensis 195 Ferula arrigonii 3

297. Ferutinin

Ferula communis 3, 192


53


Ferula elaeochytris 240 Ferula hermonis 46, 1, 52, 57 Ferula jaeschkeana 89, 146, 160, 163 Ferula kingdonwardii 97 Ferula kuhistanica 62, 65, 66, 373 Ferula lancerottensis 186 Ferula licentiana 97 Ferula pallida 333 Ferula sinaica 61 Ferula tenuisecta 332 Ferula akitschkensis 195 Ferula jaeschkeana 89 Ferula kuhistanica 66 Ferula pallida 333

298. Ferutin

Ferula tatarica 98 299. Akiferidin Ferula akitschkensis 195, 310

Ferula arrigonii 3, 92 Ferula communis 3, 86, 192, 198 Ferula elaeochytris 240 Ferula jaeschkeana 89 Ferula kingdonwardii 97 Ferula kuhistanica 65 Ferula licentiana 97 Ferula linkii 117

300. Ferutidin

Ferula sinaica 61,12 Ferula arrigonii 3 Ferula communis 3 Ferula sinaica 61 Ferula tatarica 98 Ferula communis var. Brevifolia 145 Ferula hermonis 57 Ferula jaeschkeana 163 Ferula ovina 369 Ferula tunshanica 477

301. Ferutinol

Ferula kuhistanica 65 Ferula arrigonii 92 Ferula kingdonwardii 97 Ferula licentiana 97

302.

Ferula linkii 117 Ferula communis 470 Ferula elaeochytris 240 Ferula jaeschkeana 146

303.

Ferula linkii 117 Ferula elaeochytris 240 Ferula jaeschkeana 88, 160, 473

304. Teferin

Ferula kingdonwardii 97


54


Ferula kuhistanica 62, 66 Ferula licentiana 97Ferula taraica 98, 374 Ferula hermonis 52, 70 Ferula nuratavica 101 Ferula elaeochytris 240 Ferula hermonis 46, 1, 57 Ferula jaeschkeana 146 Ferula pallida 333 Ferula tenuisecta 332

305. Teferidin

Ferula sinaica 61 Ferula elaeochytris 240 306. Ferula jaeschkeana 146

307. Jaeskeanidin Ferula jaeschkeana 146 308. Palliferidin Ferula pallida 257 309. Ferula rigidula 134 310. Ferula rigidula 134

Ferula akitschkensis 195 Ferula jaeschkeana 89, 160 311. Akitschenin

Ferula sinaica 84 312. Akiferidinin Ferula akitschkensis 195, 310 313. Ferula jaeschkeana 133

Ferula jaeschkeana 133 314. Ferula samarcandica 9

315. Akichenol Ferula jaeschkeana 133, 160 316. Ferula jaeschkeana 146 317. Ferula jaeschkeana 472

Ferula arrigonii 3 318. Ferula communis 3

319. Ferula communis 198 320. Ferula communis 198 321. Ferula communis var. brevifolia 145 322. Akiferin Ferula akitschkensis 328

Ferula arrigonii 92 323. Ferula communis 198

324. Ferula communis 198 325. Ferula communis 198

Ferula communis 198 Ferula communis var. Brevifolia 145 Ferula latipinna 153 Ferula sinaica 61

326.

Ferula tingitana 175 327. Ferula communis 198 328. Ferula communis var. brevifolia 145

Ferula latipinna 153 329. Pallinin Ferula pallida 185


55


330. Ferula tenuisecta 128 331. Kuhferin Ferula kuhistanica 66

332. Ferula kuhistanica 62, 65 333. Ferula kuhistanica 65

Ferula lancerottensis 186 334. Lancerotriol Ferula ovina 46

335. Ferula rigidula 134 336. Ferula sinaica 49 337. Kuhistanicaol E Ferula kuhistanica 65

Ferula kuhistanica 65 338. Kuhistanicaol F Ferula sinaica 84 Ferula hermonis 52, 70 339. Ferula rigidula 134 Ferula hermonis 52 Ferula jaeschkeana 146 Ferula orientalis 164 Ferula kuhistanica 65

340. Jaeskeanin

Ferula lancerottensis 186 Ferula hermonis 52 Ferula kuhistanica 65 341.

Ferula jaeschkeana 154 Ferula hermonis 57 342. Epoxyjaeschkeanadiol Ferula lancerottensis 186

343. Ferula kuhistanica 65 344. Ferula jaeschkeana 100 345. Kuhistanicaol A Ferula kuhistanica 62, 51, 65, 67 346. Ferula jaeschkeana 154 347. Ferkuhinin Ferula kuhistanica 66

Ferula arrigonii 3, 92 Ferula lapidosa 228 348. Lapiferin

Ferula latipinna 153 349. Lapiferol Ferula latipinna 153 350. Kuhistanicaol H Ferula kuhistanica 62, 65 351. Lapiferinin Ferula lapidosa 229 352. Lapidolidin Ferula lapidosa 197 353. Lapidolinin Ferula lapidosa 475 354. Lapidolin Ferula lapidosa 475 355. Epoxyisolancerotetrol Ferula linkii 181 356. Ferula linkii 181 357. Ferula orientalis 164

Ferula kuhistanica 65 358. Ferula sinaica 61

359. Ferula jaeschkeana 160 Ferula kuhistanica 65 360. Ferula rigidula 134


56


361. Ferula linkii 181 362. Kuhistanicaol G Ferula kuhistanica 65 363. Ferula rigidula 134 364. Ferula sinaica 84 365. Ferula communis 198 366. Ferula communis 198 367. Ferula communis 198 368. Kuhistanicaol D Ferula kuhistanica 65, 67 369. Isolancerotetrol Ferula linkii 182 370. Ferula linkii 181 371. Ferula linkii 181 372. Ferugin Ferula jaeschkeana 163

Ferula linkii 182 373. Isolancerotriol Ferula sinaica 61

374. Ferula linkii 181 375. Ferula rigidula 134 376. Ferula communis 471 377. Tingitanol Ferula tingitana 175, 216 378. Acetyltingitanol Ferula tingitana 175 379. Ferula tingitana 175 380. Linkitriol Ferula lancerottensis 186 381. Ferula lancerottensis 186 382. Linkiol Ferula linkii 117, 476 383. Kuhferinin Ferula kuhistanica 48 384. Pallitriol Ferula kuhistanica 48 385. Ferula sinaica 61

Ferula latipinna 153 Ferula linkii 181 386. Ferticin

Ferula tenuisecta 142 387. Felikiol Ferula latipinna 153 388. Ferula hermonis 1 389. Ferula rigidula 134 390. Ferula jaeschkeana 116 391. Ferula hermonis 1 392. Ferutinone Ferula jaeschkeana 146 393. Ferula jaeschkeana 160 394. Ferula jaeschkeana 100 395. Kuhistanicaol I Ferula kuhistanica 62, 65

Ferula arrigonii 3, 141 Ferula communis 3, 470, 192 Ferula jaeschkeana 89 Ferula kingdonwardii 97 Ferula licentiana 97 Ferula sinaica 84 Ferula tingitana 175

396. Fercomin

Ferula communis 471


57


397. Crispanone Ferula communis 192 398. Sium latifolium 217

Ferula jaeschkeana 154 Ferula lancerottensis 186 Ferula orientalis 164

399.

Ferula samarcandica 23 400. Ferula lancerottensis 186

Ferula lancerottensis 186 401. Lancerodiol Ferula nuratavica 101

402. Ferula orientalis 164 403. Ferula rigidula 134 404. Ferula rigidula 134 405. Ferula communis 470

Ferula communis 470 Ferula lapidosa 130 Ferula latipinna 153

406. Lapidin

Ferula linkii 117 407. Ferula communis 470 408. Ferkuchin Ferula kuhistanica 474 409. Ferula kuhistanica 65

Ferula kuhistanica 65 410. Ferula linkii 117

411. Ferula latipinna 153 412. Lapidol Ferula linkii 117 413. Palliferinin Ferula pallida 256 414. Palliferin Ferula pallida 256

Ferula latipinna 153 415. Webiol-3-angelate Ferula linkii 117

416. Ferula latipinna 153

417. Ferula hermonis 1 418. Ferula kuhistanica 62 419. Kuhistanicaol J Ferula kuhistanica 62, 65

Smyrnium olusatrum 218, 266, 403 420. Istanbulin B Smyrnium creticum 191 Smyrnium olusatrum 218, 403 Smyrnium perfoliatum 155, 178 421. Istanbulin A

Smyrnium creticum 191 422. Smyrnium creticum 191 423. Smyrnium cordifolium 221

Smyrnium creticum 251 424. Istanbulin C Smyrnium connatum 478

425. Istanbulin E Smyrnium creticum 251 426. Istanbulin F Smyrnium connatum 162 427. Istanbulin D Smyrnium creticum 191, 251


58


428. Humulene Torilis japonica 232

429. Juferol Ferula juniperina 314 Ferula ceratophylla 129 430. Fecerol Ferula tatarica 98 Ferula ceratophylla 324 Ferula lapidosa 119 Ferula subtilis 480 Ferula tatarica 98

431. Ferocin

Ferula juniperina 314, 329 Ferula ceratophylla 324 Ferula lapidosa 119 Ferula subtilis 480 Ferulña tatarica 98 Ferula tschatcalensis 243

432. Ferocinin

Ferula haussknechtii 166 433. Ferula haussknechtii 166 434. Ferula haussknechtii 166

Ferula haussknechtii 166 435. Ferula rigidula 115

436. Ferula rigidula 115 Ferula tschatcalensis 243 437. Fekserin Ferula xeromorpha 298

438. Fekserinin Ferula xeromorpha 298 439. Torilis japonica 58 440. Juniferidin Ferula juniperina 314, 329, 479

Ferula haussknechtii 166 441. Ferula rigidula 115

442. Ferula haussknechtii 166 Ferula juniperina 479 443. Juniperin Ferula tschatcalensis 243

444. Fekseridin Ferula xeromorpha 298 445. Isocaucalol Caucalis scabra 452 446. Ferula haussknechtii 166 447. Ferula haussknechtii 166 448. Ferula haussknechtii 166 449. Ferula latipinna 153 450. Ferula latipinna 153 451. Torilis japonica 230 452. Ferula rigidula 115 453. Torilis japonica 230 454. Fekserol Ferula tschatcalensis 243 455. Caucalol Caucalis scabra 450, 451 456. Thapsia minor 171, 482 457. Thapsia minor 133 458. Thapsia minor 133


59


459. Thapsia minor 170 460. Thapsia minor 170 461. Thapsia minor 170 462. Thapsia minor 170 463. Thapsia minor 42, 481, 93 464. Thapsia minor 133 465. Thapsia minor 171 466. Thapsia minor 215 467. Thapsia minor 31,171 468. Thapsia minor 133 469. Thapsia minor 133, 482 470. Thapsia minor 171 471. Thapsia minor 171 472. Thapsia minor 171

Angelica sylvestris 17, 305 Angelica archangelica 10, 157 Angelica littoralis 157 Angelica tschimgamica 224, 343 Angelica komarovii 244 Angelica ursina 238 Angelica pubescens 262 Angelica pachycarpa 284, 241 Angelica decursiva 420 Angelica glauca 447 Ferula aitchinsonii 252 Ferula arrigonii 92 Ferula asafoetida 104 Ferula cocanica 44 Ferula conocaula 248 Ferula foetidissima 348 Ferula iliensis 303 Ferula linkii 117 Ferula locosii 331 Ferula persica 13, 21 Ferula szovitsiana 321

473. Umbeliprenin

Heptatera anisoptera 122 474. 7-Farnesyloxycoumarin Ferula caspica 440 475. Cocanikine Ferula cocanica 440

Ferula communis 86, 192, 248 Ferula communis var brevifolia 145 476. Ferulenol

Ferula ovina 45 Ferula tadshikorum 223 477. Tadshiferin Peucedanum mogoltavicum 289

478. Deacetyltadshikorin Ferula tadshikorum 223 479. Karatavicine Ferula karatavica 235


60


480. Heptatera anisoptera 122

Ferula tadshikorum 223 481. Tadshikorin Ferula asafoetida 193

482. Ferula tadshikorum 223 483. Asacoumarin A Ferula asafoetida 144

Ferula aitchinsonii 252Ferula arrigonii 92 Ferula asafoetida 212 Ferula samarcandica 84

484. Karativikinol

Heptaptera anisoptera 122 485. Heptatera anisoptera 122 486. 6,7-Dihydroxykaratavicinol Ferula samarcandica 84 487. Ferula communis 192 488. Heptatera anisoptera 122 489. Heptatera anisoptera 122 490. Heptatera anisoptera 122

Ferula korshinskyi 350 491. Reoseline A Ferula pseudoreoselinum 346, 372, 439

492. Reoseline Ferula krilovii 488 493. 494. Fukanemarin A Ferula fukanensis 486

Ferula gummosa 131 495. Kopeoside Ferula kopetdaghensis 371

496. Fukanemarin B Ferula fukanensis 15 Ferula copetdaghensis 363 497. Kopetdaghin Ferula gummosa 131

498. Kopetdaghin acetate Ferula kopetdaghensis 363 Ferula asafoetida 110 Peucedanum mogoltavicum 289 Ferula copetdaghensis 363, 371 Ferula gummosa 131 Ferula persica 14

499. Farnesylferol B

Ferula szovitsiana 336 Ferula gummosa 131 500. Kopeoline Ferula kopetdaghensis 371

501. Latilobinol Prangos latiloba 387 502. Kopeolone Ferula kopetdaghensis 250 503. Feropolin Ferula polyantha 315, 337

Ferula polyantha 315, 337 504. Feropolol Ferula vicaria 131 Ferula polyantha 315, 337 505. Feropolone Ferula vicaria 131

506. Fecrol Ferula krylovii 278 507. Ferula caspica 424 508. Farnesylferol C Ferula asafoetida 104


61


Ferula caspica 424 Ferula szovitsiana 321, 334 Ferula microloba 234 509. Asacoumarin B Ferula szovitsiana 321 Ferula asafoetida 56, 144 Ferula eugenii 281 Ferula gummosa 131 Ferula kokanica 63

510. Galbanic acid

Ferula violacea 280 511. Fukanefuromarin E Ferula fukanensis 15 512. Fukanefuromarin F Ferula fukanensis 15 513. Fukanefuromarin G Ferula fukanensis 15 514. Ferula fukanensis 15 515. Ferula fukanensis 486 516. Fukanefuromarin A Ferula fukanensis 486 517. Fukanefuromarin B Ferula fukanensis 486 518. Fukanefuromarin C Ferula fukanensis 486 519. Fukanefuromarin D Ferula fukanensis 486 520. Fercoprenol Ferula communis 135 521. Fecrynol Ferula krylovii 258 522. Fecrynol acetate Ferula krylovii 258

Ferula aitchinsonii 252 523. Karatavic acid Ferula kokanica 63

524. Tavicone Ferula aitchinsonii 252 525. Microlobiden Ferula microloba 233

Ferula microloba 234, 368 526. Methyl galbanate Ferula szovitsiana 321

527. Ferula jaeschkeana 146 528. Ferula samarcandica 84 529. Sumferin Ferula sumbul 80

Ferula arrigonii 92 Ferula asafoetida 212 Ferula locosii 313

530. Coladin

Ferula ovina 45 Coladonine Ferula arrigonii 92 Ferula asafoetida 193 Ferula communis 6, 86 Ferula linczevskii 272 Ferula linkii 117 Ferula locosii 313 Ferula samarcandica 199 Ferula tingitana 489 Ferula kokanica 249

531.

Ferula mogoltavica 360 532. Ferula locosii 313 533. Badrakemine Ferula asafoetida 56, 193


62


Ferula badrakema 485, 423 Ferula kokanica 254 Ferula samarcandica 199 Ferula teterrima 313 Ferula tuberifera 490 Ferula asafoetida 193 Ferula badrakema 485Ferula kokanica 254

534. Badrakemine acetate

Ferula teterrima 313 Ferula asafoetida 56,104, 193 Ferula gummosa 426 Ferula kelifii 120 Ferula kokanica 254, 249 Ferula linczevskii 272 Ferula mogoltavica 360 Ferula persica 14

535. Gummosine

Ferula schtschurowskiana 269 Ferula asafoetida 56, 212, 193 Ferula inciso-serrata 246 Ferula kokanica 63, 249

536. Polyanthin

Ferula polyantha 356 Isobadrakemin Ferula asafoetida 193 Ferula kokanica 63, 254 Ferula lipskyi 131 Ferula caspica 436

537.

Ferula persica 14 Ferula conocaula 297 538. Kauferidin Ferula foetidissima 246

539. Feriline Ferula iliensis 222 540. Heptatera anisoptera 113

Badrakemone Ferula arrigonii 92 Ferula asafoetida 193, 212 Ferula kokanica 254 Ferula nevski 385, 410 Ferula persica 14 Ferula teterrima 313 Ferula mogoltavica 360 Ferula schtschurowskiana 269

541.

Ferula vicaria 131 542. Farnesiferone A Ferula persica 14 543. Ferula conocaula 248 544. Ferula conocaula 281 545. Foetidin Ferula asafoetida 193 546. Foetidin acetate Ferula mamarica 11 547. Marmaricin Ferula mamarica 99, 279


63


548. Foetidone Ferula mamarica 11

Ferula conocaula 248, 281 Ferula foetidisima 246 Ferula iliensis 487 Ferula inciso-serrata 246

549. Feterine

Ferula teterrima 311 550. Ferula conocaula 281 551. Cauferin Ferula conocaula 297 552. Ferocolidin Ferula conocaula 304 553. Conferdione Ferula conocaula 366

Ferula conocaula 393 Ferula foetidisima 348 Ferula iliensis 487 Ferula inciso-serrata 246 Ferula korshinskyi 362 Ferula litvinowiana 73 Ferula persica 321 Ferula pseudoreoselinum 376 Ferula sumbul 80 Ferula teterrima 313

554. Conferone

Heptaptera anisoptera 122 555. Ferula asafoetida 193

Ferula asafoetida 104 Ferula badrakema 485 Ferula foetidisima 348 Ferula iliensis 487 Ferula inciso-serrata 246 Ferula kelifii 120 Ferula korshinskyi 362 Ferula lipskyi 131 Ferula litvinowiana 73 Ferula pallida 71 Ferula persica 321 Ferula pseuodoreoselinum 376 Ferula samarcandica 199 Ferula sumbul 80 Ferula tuberifera 490

556. Conferol

Heptaptera anisoptera 122 Ferula inciso-serrata 246 Ferula krilovii 159 557. Conferol acetate

Ferula tuberifera 490 Moschatol Ferula communis 6, 86 Ferula conocaula 248 Ferula diversivitata 312

558.

Ferula foetidisima 348


64


Ferula iliensis 487 Ferula kelifii 120 Ferula korshinskyi 362 Ferula litvinowiana 73 Ferula samarcandica 199 Ferula sumbul 80 Ferula tingitana 489 Heptaptera anisoptera 122 Ferula asafoetida 193

559. Pheselol angelate Ferula diversivitata 312 Foliferin Ferula foliosa 307 Ferula mogoltavica 341 560.

Ferula pseudooreoselinum 426 561. Ferocolicin Ferula conocaula 304 562. Conferin Ferula conocaula 355, 365 563. Ferocolinin Ferula conocaula 304 564. Ferocolin Ferula conocaula 304

Ferula conocaula 355 565. Dihydroconferin Ferula foetidisima 348

566. Mogoltavine Peucedanum mogoltavicum 390, 437 567. Mogoltavinine Peucedanum mogoltavicum 396, 437 568. Tavimolidina Peucedanum mogoltavicum 289 569. Drimartol B Ferula jaeschkeana 146 570. Polyanthinin Ferula polyantha 356

Ferula kokanica 63 571. Mogoltine Peucedadnum mogoltavicum 400, 437 Ferula polyantha 315, 337 572. Feropolidine Ferula vicaria 131

573. Feselol Ferula pallida 71 574. Ferula arrigonii 92

Ferula asafoetida 56 Ferula communis 135 Ferula iliensis 487 Ferula kelifii 120 Ferula krilovii 159 Ferla litvinowiana 73 Ferula nevski 385, 410 Ferula pallida 273 Ferula persica 321 Ferula samarcandica 199 Ferula schtschurowskiana 269

575. Samarcandine

Ferula sinaica 61, 84 Ferula asafoetida 193 576. Acetylsamarkandin Ferula persica 321 Ferula asafoetida 56 577. Nevskone Ferula nevski 296


65


578. 3-O-Acetylepisamarcandin

Ferula asafoetida 83

Ferula asafoetida 104 Ferula kopetdaghesnsis 250, 285 Ferula krylovii 316 Ferula linkii 117

579. Episamarcandine

Ferula samarcandica 199 Ferula badrakema 485 Ferula kopetdaghensis 250 Ferula microloba 234, 368 Ferula samarcandica 199 Ferula sinaica 61

580. Isosamarcandine

Prangos latiloba 277 581. Ferukrin isobutyrate Ferula foetidissima 209 582. Ferula diversivitata 312 583. Cauferinin Ferula conocaula 282 584. Ferula kelifii 120 585. Ferukrinone Ferula foetidissima 209 586. Deacetylkellerine Ferula kokanica 249

Ferula kelleri 370 587. Kellerine Ferula kokanica 249

588. Kokanidine Ferula kokanica 249 589. Keshurine Ferula kokanica 249

Ferula samarcandica 84 590. Samarcandone Hepataptera anisoptera 122

591. Ferula kopetdaghensis 285 Ferula pseudooreoselinum 386 592. Ferula tingitana 489

593. Fepaldin Ferula pallida 71 Ferula lipskyi 131 Ferula pseudooreoselinum 383 594. Samarcandine acetate

Ferula teterrima 313 Ferula lipskyi 131 Ferula samarcandica 199 595. Feshurin

Ferula schtschurowskiana 269 596. Ferukrin Ferula krylovii 319 597. Kamolonol Ferula asafoetida 193

Ferula foliosa 326 Ferula iliensis 303 Ferula krylovii 316

598. Kamolol

Ferula penninervis 358, 414, 158 Ferula foliosa 326 Ferula gummosa 131 Ferula iliensis 303 Ferula kopetdaghensis 371

599. Kamolone

Ferula krylovii 316


66


Ferula penninervis 358, 414, 158 600. Fecarpin Ferula microcarpa 291

Angelica sylvestris 74 601. (-)-Globulol Prangos tschimgamica 60

602. Espatulenol Prangos tschimgamica 60 603. a-ferulene Ferula communis 433 604. Laserpitium siler 381 605. d-cadinene Thapsia minor 456 606. Thapsia minor 456 607. g-cadinene Thapsia minor 456 608. Cadaline Ferula foliosa 449 609. Cadinanetriol Ferula communis 47 610. Equisetin Ferula equisetacea 263 611. Angelica archangelica 354 612. Xeroferin Ferula xeromorpha 295 613. Ferula xeromorpha 295 614. Torilis japonica 38 615. Torilis japonica 38

Conium maculatum 7 Daucus carota 468 Laserpitium siler 75 Prangos tschimgamica 60

616. b-Caryophyllene

Thapsia minor 456 617. oxide caryophyllene Thapsia minor 456 618. Seseli vayredanum 127 619. Seseli vayredanum 127 620. Seseli vayredanum 127 621. Bisabolangelona Angelica sylvestris 349, 149, 151, 483,484 622. Ferula hermonis 1 623. bisabolol Ferula hermonis 70 624. Torilis arvensis 111 625. Torilis arvensis 111 626. 2-Nor-1,2-secoferulenol Ferula communis 86 627. Ferula kuhistanica 62 628. Kuhistanol A Ferula kuhistanica 62 629. Ferula kuhistanica 67 630. Kuhistanol E Ferula kuhistanica 62 631. Ferula kuhistanica 51 632. Kuhistanol D Ferula kuhistanica 62 633. Ferula kuhistanica 51 634. Ferula kuhistanica 51 635. Kuhistanol G Ferula kuhistanica 51 636. Ferula kuhistanica 51 637. Pallidone G Ferula pallida 71 638. Pallidone H Ferula pallida 71


67


639. Pallidone I Ferula pallida 71 640. Pallidone J Ferula pallida 71 641. Pallidone A Ferula pallida 72 642. Pallidone B Ferula pallida 72 643. Pallidone C Ferula pallida 72 644. Pallidone D Ferula pallida 72 645. Pallidone E Ferula pallida 72 646. Pallidone F Ferula pallida 72 647. Dshamirone Ferula dshaudshamyr 342 648. Peucedanum palustre 187 649. Peucedanum palustre 187 650. Kuhistaferone Ferula kuhistanica 43

Thapsia garganica 5 651. Transtaganolide D Thapsia trantagana 4 Thapsia garganica 5 652. Transtaganolide C Thapsia trantagana 4

653. Basiliolide B Thapsia garganica 5 654. Basiliolide C Thapsia garganica 5 655. Transtaganolide B Thapsia trantagana 4 656. Transtaganolide A Thapsia trantagana 4 657. 2-O-Methylferulenol Ferula ovina 45 658. Ferchromone Ferula communis 86, 135 659. Ferchromonol Ferula communis 135 660. Ferula ferulaeoides 39 661. Ferula ferulaeoides 39 662. Ferula ferulaeoides 39


68

Tabla 2: Relación de umbelíferas que biosintetizan sesquiterpenos Fuente Nº Nombre vulgar Referencias

Ammodaucus leucotrichus 93 Ammolactone 94 Angelica archangelica 473 Umbelliprenin 10, 157 611 354 Angelica decursiva 473 Umbelliprenin 420 Angalica glauca 473 Umbelliprenin 447 Angelica komarovii 473 Umbelliprenin 244 Angelica littoralis 473 Umbelliprenin 157 Angelica pachycarpa 473 Umbelliprenin 241, 284 Angelica pubescens 473 Umbelliprenin 262 Angelica sylvestris 473 Umbelliprenin 17., 305 601 (-)-Globulol 74 621 Bisabolangelona 149, 151, 349, 483, Angelica tschimgamica 473 Umbelliprenin 224, 343 Angelica ursina 473 Umbelliprenin 238 Bunium paucifolium 1 Desacylmethylhallerin 138 Caucalis scabra 445 Isocaucalol 452 455 Caucalol 450, 451

74 Torilin 40 Cnidium monneri 75 Torilonone 40

Conium maculatum 616 b-caryophyllene 7 Cuminum cyminum 98 Cuminoside A 32 217 Cuminoside B 32 Daucus carota 274 Carota-1,4-b-oxide 148 275 Carotol 446, 468, 469 276 Daucol 468, 469 277 Daucene 430, 469 616 b-caryophyllene 468

15 Ferolin 293 Ferula angrenii 16 Tschimganidin 293

Ferula alliacea 104 Feruline 441 Ferula akitschkensis 297 Ferutinin 195 298 Ferutin 195 299 Akiferidin 195, 310 311 Akitschenin 195 312 Akiferidinin 195, 310 322 Akiferin 328 Ferula aitchinsonii 473 Umbelliprenin 252 484 Karatavikinol 252 523 Karatavic acid 252 524 Tavicone 252

21 Allhohedycaryol 92 Ferula arrigonii 95 141

297 3 300 Ferutidin 3, 92 301 Ferutinol 3 302 92


69


318 3 323 92 348 Lapiferin 3, 92 396 Fercomin 1, 141 473 Umbelliprenin 92 484 Karatavikinol 92 530 Coladin 92 531 Coladonine 92 541 Badrakemone 92 574 92 Ferula asafoetida 473 Umbelliprenin 104 483 Asacoumarin A 144 484 Karatavikinol 212 499 Farnesyferol B 110 508 Farnesyferol C 104 510 Galbanic acid 54, 114 530 Coladin 212 531 Coladonine 193 533 Badrakemine 56, 193 534 Badrakemine acetate 193 535 Gummosine 56, 104, 193 536 Polyanthin 56, 193, 212 537 Isobadrakemin 193 541 Badrakemone 193, 212 545 Foetidin 193 555 193 556 Conferol 104 558 Moschatol 193 575 Samarcandine 56 576 Acetylsamarkandin 193 577 Nevskone 56 578 3-O-Acetylepisamarcandin 83 579 Episamarcandine 104 597 Kamolonol 193 Ferula badghysi 103 Badkhysine 344 226 Badkhysinin 344 Ferula badrakema 533 Badrakemine 423, 485 534 Badrakemine acetate 485 556 Conferol 485 580 Isosamarcandine 485

15 Ferolin 293 16 Tschimganidin 293 29 Rubaferinine 292

Ferula calcarea

30 Rubaferidine 293 Ferula caspica 474 7-Farnesyloxycoumarin 440 507 424


70


508 Farnesylferol C 424 537 Isobadrakemin 436 Ferula ceratophylla 430 Fecerol 129 431 Ferocin 324 432 Ferocinin 324 Ferula clematidifolia 152 Malaphyl 137 153 Malaphylinin 137 154 Giferolide 137 Ferula cocanica 473 Umbelliprenin 44 475 Cocanikine 440 510 Galbanic acid 63 523 Karatavic acid 63 531 Coladonine 249 533 Badrakemine 254 534 Badrakemine acetate 254 535 Gummosine 249, 254 536 Ferula cocanica 63, 249 537 Isobadrakemin 63, 254 541 Badrakemone 254 571 Mogoltine 63 586 Deacetylkellerine 249 588 Kellerine 249 589 Keshurine 249 Ferula communis 21 Allhohedycaryol 47, 192 279 Ferula communis 198 283 86 284 192 291 192 292 470 294 198 297 Ferutinin 3, 192 300 Ferutidin 3, 86, 192, 198 301 Ferutinol 3, 145 303 470 318 3 319 198 320 198 321 145 323 198 324 198 325 198 326 198, 145 327 198 328 145 365 198 366 198


71


367 198 376 471 396 Fercomin 3, 192, 470, 471 397 Crispanone 192 405 470 406 Lapidin 470 407 470 476 Ferulenol 86, 145, 192, 248 487 192 520 Fercropenol 135 531 Coladonine 6, 86 558 Moschatol 6, 86 575 Samarcandine 135 603 433 609 Cadinanetriol 47 626 2-Nor-1,2-secoferulenol 86 658 Ferchromone 86, 135 659 Ferchromonol 135 Ferula conocaula 473 Umbelliprenin 248 538 Kauferidin 297 543 248 544 281 549 Feterine 248, 281 550 281 551 Cauferin 297 552 Ferocolidin 304 553 Conferdione 366 554 Conferone 393 558 Moschatol 248 561 Ferocolicin 304 562 Conferin 355, 365 563 Ferocolinin 304 564 Ferocolin 304 565 Dihydroconferin 355 583 Cauferinin 282 Ferula dshaudshamyr 647 Dshamirone 342 Ferula diversivittata 107 Diversoside 308, 352 173 Diversolide 247 174 308, 352 558 Moschatol 312 559 Pheselol angelate 312 582 312 Ferula elaeochytris 297 Ferutinin 240 300 Ferutidin 240 303 240 304 Teferin 240


72


305 Teferidin 240 Ferula equisetacea 610 Equisetin 263 Ferula eugenii 510 Galbanic acid 281 Ferula ferulaeioides 660 661 662 Ferula foetidssima 473 Umbelliprenin 348 538 Kauferidin 246 549 Feterine 246 554 Conferone 348 556 Conferol 348 558 Moschatol 348 565 Dihydroconferin 348 581 Ferukrin isobutyrate 209 585 Ferukrinone 209 Ferula foliosa 560 Foliferin 307 598 Kamolol 326 599 Kamolone 326 608 Cadaline 449 Ferula fukanensis 494 Fukanemarin A 486 496 Fukanemarin B 15 511 Fukanefuromarin B 15 512 Fukanefuromarin F 15 513 Fukanefuromarin G 15 514 15 515 486 516 Fukanefuromarin A 486 517 Fukanefuromarin B 486 518 Fukanefuromarin C 486 519 Fukanefuromarin D 486 Ferula gigantea 152 Malaphyl 186, 487 153 Malaphylinin 286, 487 155 Feguolide 186 156 Talassin A 487 157 Malaphylin 286, 487 Ferula gummosa 495 Kopeoside 131 497 Kopetdaghin 363 499 Farnesyferol B 131 500 Kopeoline 131 510 Galbanic acid 131 535 Gummosine 426 599 Kamolone 131 Ferula haussknechtii 432 Ferocinin 166 433 166 434 166 441

166


73


442 166 446 166 447 166 448 166 Ferula hermonis 285 57 286 57 301 57 304 Teferin 52, 70 305 Teferidin 1, 46, 57 339 52, 70 340 Jaeskeanin 52 341 52 342 Epoxyjaeschkeanadiol 57 388 1 391 1 417 1 622 1 623 Bisabolol 70 Ferula iliensis 473 303 539 Feriline 222 549 Feterine 487 554 Conferone 487 556 Conferol 487 558 Moschatol 487 575 Samarcandine 487 598 Kamolol 303 599 Kamolone 303 Ferula inciso-serrata 536 Polyanthin 246 549 Feterine 246 554 Conferone 246 556 Conferol 246 557 Conferol acetate 246

22 Involucrin 353, 340 23 Involucrinin 353, 340 24 Ugaferin 353 25 Ugaferinin 353

Ferula involucrata

26 Ugamodiol 353 Ferula jaeschkeana 280 Feruginidin 163 287 88 288 Ferujaesenol 133 295 Jaeschkenadiol 116, 146, 160 297 Ferutinin 89, 146, 160, 163 298 Ferutin 89 300 Ferutidin 89 301 Ferutinol 163

303

146


74


304 Teferin 88, 160, 473 305 Teferidin 146 307 Jaeskeanidin 146 311 Akitschenin 89, 160 313 133 314 133 315 Akichenol 133, 160 316 146 317 472 340 Jaeskeanin 146 341 154 344 100 346 154 359 160 372 Ferugin 163 390 116 392 Ferutinone 146 393 160 394 100 396 Fercomin 89 399 154 527 146 569 Drimartol B 146 Ferula juniperina 429 Juferol 314 431 Ferocin 314, 329 440 Juniferidin 314, 329, 479 443 Juniperin 479 Ferula karatavica 479 Karatavicine 235 Ferula kelifii 535 Gummosine 120 556 Conferol 120 558 Moschatol 120 575 Samarcandine 120 584 120 Ferula kelleri 587 Kellerine 370 Ferula kingdonwardii 297 Ferutinin 97 300 Ferutidin 97 302 97 304 Teferin 97 396 Fercomin 97 Ferula korshinskyi 491 Reoseline A 350 493 Feroside 350 554 Conferone 362 556 Conferol 362 558 Moschatol 362

99 Grilactone 109 Ferula koso-poljanskyi 100 109


75


Ferula kopetdaghensis 495 Kopeoside 371 497 Kopetdaghin 363 498 Kopetdaghin acetate 363 499 Farnesyferol B 363, 371 500 Kopeoline 371 502 Kopeoleeone 250 579 Episamarcandine 250, 285 580 Isosamarcandine 250 591 285 599 Kamolone 371 Ferula krylovii 492 Reoseline 488 521 Fecrynol 258 522 Fecrynol acetate 258 557 Conferol acetate 159 575 Samarcandine 159 506 Fecrol 278 579 Episamarcandine 316 596 Ferukrin 319 598 Kamolol 316 599 Kamolone 316

24 Ugaferin 66 78 Tenuiferin 66 79 Tenuiferinin 66

Ferula kuhistanica

80 Tenuiferidin 66 281 Kuhistanicaol C 65, 67 293 Kuhistanicaol B 65, 67 296 65 297 Ferutinin 62, 65, 66, 373 298 Ferutin 66 300 Ferutidin 65 301 Ferutinol 65 304 Teferin 62, 66 331 Kuhferin 66 332 62, 65 333 65 337 Kuhistanicaol E 65 338 Kuhistanicaol F 65 340 Jaeskeanin 65 341 65 343 65 345 Kuhistanicaol A 62, 51, 65, 67 347 Ferkuhinin 66 350 Kuhistanicaol H 62, 65 358 65 360 65


76


362 Kuhistanicaol G 65

368 Kuhistanicaol D 65, 67 383 Kuhferinin 48 384 Pallitriol 48 395 Kuhistanicaol I 62, 65 408 Ferkuchin 474 409 65 410 65 418 62 419 Kuhistanicaol J 62, 65 627 62 628 Kuhistanol A 62 629 67 630 Kuhistanol E 62 631 51 632 Kuhistanol D 62 633 51 634 51 635 Kuhistanol G 51 636 51 650 Kuhistaferone 43 Ferula lancerottensis 297 Ferutinin 186 334 Lancerotriol 186 340 Jaeskeanin 186 342 186 380 Linkitriol 186 381 186 399 186 400 186 401 Lancerodiol 186

15 Ferolin 119,135 Ferula lapidosa 16 Tschimganidin 119, 135

348 Lapiferin 228 351 Lapiferinin 229 352 Lapidolidin 197 353 Lapidolinin 475 354 Lapidolin 475 406 Lapidin 130 431 Ferocin 119 Ferula latipinna 326 153 329 Pallinin 153 348 Lapiferin 153 349 Lapiferol 153 386 Ferticin 153 387 Felkiol 153


77


406 Lapidin 153 411 153 415 Wewbiol-3-angelate 153 416 153 432 Ferocinin 119 449 153 450 153

22 Involucrin 261 23 Involucrinin 261 24 Ugaferin 261 25 Ugaferinin 261

Ferula leicographa

26 Ugamodiol 265 Ferula licentiana 297 Ferutinin 97 300 Ferutidin 97 304 Teferin 97 396 Fercomin 97 Ferula linczevskii 531 Coladonine 272 535 Gummosine 272 Ferula linkii 276 Daucol 143 289 Carotdiol acetate 143 290 Carotdiol veratrate 143 300 Ferutidin 117 302 117 303 117 355 Epoxyisolancerotetrol 181 356 181 361 181 369 182 370 181 371 181 373 Isolancerotriol 182 374 181 382 Linkiol 117, 476 386 Ferticin 181 406 Lapidin 117 410 117 412 Lapidol 117 415 Webiol-3-angelate 117 473 Umbelliprenin 117 531 Coladonine 117 579 Episamarcandine 117 Ferula lipskyi 537 Isobadrakemin 131 556 Conferol 131 594 Samarcandine acetate 131 595 Feshurin 131 Ferula litvinowiana 107 Diversoside 188


78


152 Malaphyl 245 156 Talassin A 73, 188, 207, 245 157 Malaphylin 245 158 Talassin B 73 159 207 554 Conferone 73 556 Conferol 73 558 Moschatol 73 575 Samarcandine 73 Ferula locosii 473 Umbelliprenin 331 530 Coladin 313 531 Coladonine 313 532 313 Ferula mamarica 546 Foetidin acetate 11 547 Marmaricin 99, 279 548 Foetidone 11 Ferula malacophyla 152 Malaphyl 301 153 Malaphylinin 300 156 Talassin A 301 157 Malaphylin 301 175 Malaphylidin 300

81 Microferin 291 Ferula microcarpa 82 Microferinin 291

509 Asacoumarin B 234 600 Fercapin 291 Ferula microloba 525 Microlobiden 233 526 Methyl galbanete 234, 368 580 Isosamarcandine 234, 368 Ferula mogoltavica 531 Coladonine 360 535 Gummosine 360 541 Badrakemone 360 560 Foliferin 341 Ferula nevskii 541 Badrakemone 385, 410 575 Samarcandine 385, 410 576 Nevskone 296

15 Ferolin 101 Ferula nuratavica 78 Tenuiferin 101

304 Teferin 101 401 Lancerodiol 101 Ferula olgae 156 Talassin A 347 158 Talassin B 347 159 207 160 Olgferine 347, 397 161 Olgin 347, 397 162 Laferine 347 163 Oferine 347


79


2 164 4 164 29 Rubaferinine 164

Ferula orientalis

31 Tschimganidin 164 340 Jaeskeanin 164 357 164 399 164 402 164

99 Grilactone 275 102 105 103 Badkhysine 253, 279, 408, 460 104 Feruline 253, 279

Ferula oopoda

105 Ferulidine 253, 279, 409 110 Desangeloylshairidin 279 111 405 186 Oporfersin 132 209 Oopodin 392, 417 210 Badkhysidin 253, 391 211 253 221 253 224 253 225 Dehydroopodin 253, 392, 417 226 Badkhysinin 398, 428 227 Oporferdin 124 241 Semopodin 338, 417 Ferula ovina 301 Ferutinol 369 334 Lancerotriol 46 476 Ferulenol 45 530 Coladin 45 657 2-O-Methylferulenol 45

15 Ferolin 330, 384 Ferula pallida 16 Tschimganidin 330, 384

297 Ferutinin 333 298 Ferutin 333 305 Teferidin 333 308 Palliferidin 257 329 185 413 Palliferinin 256 414 Palliferin 256 556 Conferol 71 572 Feselol 71 575 Samarcandine 273 593 Fepaldin 71 637 Pallidone G 71 638 Pallidone H 71 639 Pallidone I 71


80


640 Pallidone J 71 641 Pallidone A 72 642 Pallidone B 72 643 Pallidone C 72 644 Pallidone D 72 645 Pallidone E 72 646 Pallidone F 72 Ferula penninervis 99 Grilactone 461 112 44 155 Feguolide 200 158 Talassin B 44 161 Olgin 44 162 Laferine 44 163 Oferine 44 164 Ferupennin F 44 165 Ferupennin B 44 166 Ferupennin C 44 167 Ferupennin D 44 168 Ferupennin E 44 169 Ferupennin G 44 171 Ferupennin A 44 172 Ferolide 161, 225 176 Ferupennin H 44 177 Ferupennin J 44 178 Ferupennin I 44 179 Ferupennin K 44 182 Ferupennin D 44 183 Ferupennin L 44 184 Ferupennin N 44 223 44 224 Isolasolide 44 243 Decipienin F 44 244 Decipienin D 44 246 Penninervin 44 262 Lasolide 44 598 Kamolol 158, 358, 414 599 Kamolone 158, 358, 414

7 41 Ferula persica 9 41

473 Umbelliprenin 13, 21 499 Farnesyferol B 14 535 Gummosine 14 537 Isobadrakemin 14 541 Badrakemone 14 542 Farnesiferone A 14 554 Conferone 321


81


556 Conferol 321 575 Samarcandine 199 576 Acetylsamarkandin 321 Ferula polyantha 503 Feropolin 315, 337 504 Feropolol 315, 337 505 Feropolone 315, 337 536 Polyanthin 356 570 Polyanthinin 356 572 Feropolidine 315, 337 Ferula pseudooreoselinum 491 Reoseline A 346, 372, 439 554 Conferone 376 556 Conferol 376 560 Foliferin 426 592 386 594 383 Ferula rigidula 278 134 309 134 310 134 335 134 339 134 360 134 363 134 375 134 389 134 403 134 404 134 435 115 436 115 441 115 452 115

22 Involucrin 292 Ferula rubroarenosa 29 Rubaferinine 292

Ferula samarcandica 314 9 399 23 484 Karatavikinol 84 486 6,7-Dihydroxykaratavicinol 84 528 84 531 Coladonine 199 533 Badrakemine 199 556 Conferol 199 558 Moschatol 199 579 Episamarcandine 199 580 Isosamarcandine 199 590 Samarcandone 84 595 Feshurin 199


82


Ferula schtschurowskiana 535 Gummosine 269

541 Badrakemone 269 575 Samarcandine 269 595 Feshurin 269 Ferula sinaica 282 84 297 Ferutinin 61 300 Ferutidin 61, 12 301 Ferutinol 3 305 Teferidin 61 311 Akitschenin 84 326 61 336 49 338 Kuhistanicaol F 84 358 61 364 84 373 Isolancerotriol 61 385 Ferula sinaica 61 396 Fercomin 84 431 Ferocin 480 575 Samarcandine 61, 84 580 Isosamarcandine 61 Ferula subtilis 432 Ferocinin 480 Ferula sumbul 529 Sumferin 80 554 Conferone 80 556 Conferol 80 558 Moschatol 80 Ferula szovitsiana 473 Umbelliprenin 321 499 Farnesyferol B 336 508 Farnesyferol C 321, 334 509 Asacoumarin B 321 526 Methyl galbanete 321 Ferula tadshikorum 477 Tadshiferin 223 481 Tadshikorin 193 482 223 Ferula tatarica 298 98 301 Ferutinol 98 304 98, 374 430 Fecerol 98 431 Ferocin 98 432 Ferocinin 98

15 Ferolin 270, 271 16 Tschimganidin 270, 271 49 Fertecinin 50 Fertenidin

Ferula tenuisecta

51 Fertinin 288


83


78 Tenuiferin 317 79 Tenuiferinin 317 80 Tenuiferidin 317

208 Fetinin 270 297 Ferutinin 332 305 Teferidin 332 330 128 385 142 Ferula teterrima 533 Badrakemine 313 534 Badrakemine acetate 313 541 Badrakemone 313 549 Feterine 311 554 Conferone 313 594 Samarcandine acetate 313 Ferula tingitana 284 28 326 175 377 175, 216 378 Acetyltingitanol 175 379 175 396 Fercomin 175 558 Moschatol 489 592 489 Ferula tschatcalensis 432 Ferocinin 243 437 Fekserin 243 443 Juniperin 243 454 Fekserol 243

15 Ferolin 320, 382 Ferula tschimgamica 31 Tschimganidin 320, 382

Ferula tuberifera 533 Badrakemine 490 556 Conferol 490 557 Conferol acetate 490 Ferula tunshanica 301 Ferutinol 477

24 Ugaferin 136, 453 Ferula ugamica

Ferula varia 108 Shairidin 264 162 Laferine 264 Ferula vicaria 504 Feropolol 131 505 Feropolone 131 541 Badrakemone 131 572 Feropolidine 131 Ferula violacea 510 Galbanic acid 280 Ferula xeromorpha 437 Fekserin 298 438 Fekserinin 298 444 Fekseridin 298 612 Xeroferin 295 613 295


84


103 462 Guillonea scabra 110 227, 463

114 Guilloneine 236 153 Malaphylinin 462 Heptaptera anisoptera 473 Umbelliprenin 122 480 122 484 Karatavikinol 122 485 122 488 122 489 122 490 122 540 113 554 Conferone 122 556 Conferol 122 558 Moschatol 122 590 Samarcandone 122

11 190 35 Laserolide 213, 411, 438

Laser trilobum

63 Isolaserolide 213, 388 122 190 123 213 149 Trilobolide 378 180 190, 213 194 190 261 Silerolide 379 262 190, 213, 377 Laserpitium archangelica 125 380

36 117 37 117 64 112

Laserpitium gallicum

65 112 231 111 232 111 259 111 260 111 Laserpitium garganicum 198 184 202 184 203 184 204 184 228 184

32 178 38 178 39 178 41 183 42 183

Laserpitium halleri

66 459


85


67 459 68 459 86 464 87 464

212 459 213 459 214 459 215 459 219 459 220 459

91 106 Laserpitium latifolium 92 106

Laserpitium marginatum 92 106 190 202 Laserpitium pruntenicum 162 202 170 399 181 399 189 399 Laserpitium siler 124 219 149 Trilobolide 219 185 412 187 219 188 Isomontanolide 219, 389 194 219 195 219 196 219 197 219 198 219, 327 199 219 200 219 201 327, 381 202 Acetylisomontanolide 327, 381, 389 229 Isolaserolide 219 242 412 261 Silerolide 374 604 381 616 b-caryophyllene 75 Melanoselinum decipiens 230 184 233 184 235 184 236 184 237 184 238 184 239 184 240 184


86


243 Decipienin F 184, 361

244 Decipienin D 184, 361 245 Decipienin E 375 247 184 248 184 249 184, 103, 361, 375 250 184 251 184 252 184 253 Decipienin B 184, 103, 361, 375 254 184 255 184 256 184 257 184 258 184, 103 262 96 Peucedanum mogoltavicum 477 Tadshiferin 289 499 Farnesyferol B 289 566 Mogoltavine 390, 437 567 Mogoltavinine 396, 437 568 Tavomolidine 289 571 Mogoltine 400, 437 Peucedanum palustre 648 187 649 187 Prangos latiloba 501 Latilobinol 387 580 Isosamarcandine 277 Prangos tschimgamica 205 60 601 (-)-Globulol 74 602 Espatulenol 60 616 b-caryophyllene 60

43 Rouyolide A 28 44 Rouyolide B 28 45 Rouyolide C 28 46 Rouyolide D 28 47 Rouyolide E 28

Rouya polygama

48 Rouyolide F 28 94 127 Seseli vayredanum

101 107 103 227, 462 105 107 108 Sahiridin 107 109 107 186 Oporfersin 107 191 107 192 107


87


193 107 216 107 218 107 618 127 619 127 620 127

96 24 Sinodielsia yunnanensis 97 24

113 Sinodielide E 33 115 Sinodielide F 33 116 Sinodielide G 33 117 Sinodielide H 33 118 Sinodielide A 34 119 Sinodielide B 34 120 Sinodielide C 34 121 Sinodielide D 34 Sium latifolium 398 217 Smyrnium connatum 14 Furodien 162 263 162 264 162 424 Istanbulin C 478 425 Istanbulin F 162

12 Glechomanolide 204 13 291 14 Furodien 204, 291 55 204

Smyrnium cordifolium

57 204, 221 263 204 264 204 423 221

4 180 10 Germacron 180 14 Furodien 180 53 180 57 180 58 180 60 211 61 180

Smyrnium creticum

62 180 420 191 421 191 422 191 424 Istanbulin C 251 425 Istanbulin E 251 427 Istanbulin D 191, 251 Smyrnium galaticum 14 Furodien 203


88


69 Smyrnicordiolide 203 70 203

263 203 264 179 271 179 272 179

14 Furodien 205 54 54 55 54 56 54

Smyrnium olusatrum

57 Glechomafuran 205, 220, 226 222 54, 205 263 54, 205 264 54 265 54 266 205 420 Istanbulin B 218, 266, 403 421 Istanbulin A 218, 403

10 Germacron 178 14 Furodien 178 52 178

Smyrnium perfoliatum

55 178 264 454 267 454 268 454 269 454 270 454 273 454 421 Istanbulin A 155, 178

10 Germacron 211 58 211 59 162 71 194 72 194

Smyrnium rotundifolium

73 194 264 194 Thapsia garganica 126 177 134 Thapsigargin 5, 93, 167, 176, 208,

255, 268, 290, 294 135 Thapsigargicin 167, 208, 255, 294 136 Thapsivillosin I 208 137 Thapsivillosin J 208 138 172 139 172 140 Thapsitranstagin 259 651 Transtaganolide D 5


89


652 Transtaganolide C 5 653 Basiliolide B 5 654 Basiliolide C 5 Thapsia gymnesica 134 Thapsigargin 456, 93 135 Thapsigargicin 456, 93 150 Nortrilobolide 465, 93 Thapsia minor 2 457 3 457 5 457 6 457 17 456 18 456 20 455 28 457 457 133 458 133 459 170 460 170 461 170 462 170 463 42, 481, 93 464 133 465 171 466 215 467 31, 171 468 133 469 133, 482 470 171 471 171 472 171 605 d-cadinene 456 606 456 607 g-cadinene 456 616 b-caryophyllene 456 617 oxide caryophyllene 456 Thapsia transtagana 127 114, 93 651 Transtaganolide D 4 652 Transtaganolide C 4 655 Transtaganolide B 4 656 Transtaganolide A 4

3 455 19 18 28 457 83 93, 466 84 93, 466

Thapsia villosa

85 93, 466


90


90 Guaiol 215 128 18 129 18 130 467 131 467 132 467 133 467 140 Thapsitrantagin 196 141 Thapsivillosin K 196 142 Thapsivillosin C 196, 208 143 Thapsivillosin G 208 144 Thapsivillosin H 208 145 Thapsivillosin A 208, 259 146 Thapsivillosin B 208, 259 147 Thapsivillosin D 208 148 Thapsivillosin E 208 149 Trilobolide 259 151 Thapsivillosin F 259 Torilis arvensis 624 111 625 111

33 Torirolide 458 34 Germacrene D 232 40 Oxytorilolide 458 74 Torilin 30, 55, 69, 76, 90, 415,

427 75 Torilonone 38 89 45 90 Guaiol 30

205 Voleneol 38 206 38 207 Lauradiol 38 428 Humulene 232 439 58 451 230 453 230 614 38

Torilis japonica

615 38


91

Tabla 3: Índice de nombres comunes

Nombre Nº Referencias

6,7-Dihydroxykaratavicinol 486 84

Carotdiol acetate 289 143

(-)-Globulol 601 74

(-)-Globulol 601 74

2-Nor-1,2-secoferulenol 626 86

2-O-Methylferulenol 657 45

3-O-Acetylepisamarcandin 578 83

7-Farnesyloxycoumarin 474 440

Acetylisomontanolide 202 327. 381, 389

Acetylsamarkandin 576 193, 321

Acetyltingitanol 378 175

Akichenol 315 133, 160

Akiferidin 299 195, 310

Akiferidinin 312 195, 310

Akiferin 322 328

Akitschenin 311 84, 89, 160, 195

Allhohedycaryol 21 47, 92, 192

Ammolactona 93 94

Asacoumarin A 483 144

Asacoumarin B 509 234, 321

Badkhysidin 210 253, 391

Badkhysine 103 253, 279, 344, 408, 460

Badkhysinin 226 344, 398, 428

Badrakemine 533 56, 193, 199, 254, 313, 423, 485, 490

Badrakemine acetate 534 193, 254, 313, 485

Badrakemone 541 14, 92, 131, 193, 212, 254, 269, 313, 360, 385, 410

Basiliolide B 653 5

Basiliolide C 654 5

b-caryophyllene 616 7, 60, 75, 456, 468

Bisabolangelona 621 149, 151, 349, 483, 484

Bisabolol 623 70

Cadaline 608 449

Cadinanetriol 609 47

Carota-1,4-b-oxide 274 148

Carotdiol veratrate 290 143

Carotol 275 446, 468, 469


92



Caucalol 455 450, 451

Cauferin 551 297

Cauferinin 583 282

Cocanikine 475 440

Coladin 530 45, 92, 212, 313

Coladonine 531 6, 86, 92, 117, 193, 199, 249, 272, 313, 360

Conferdione 553 366

Conferin 562 355, 365

Conferol 556 71, 73, 80, 104, 120, 122, 131, 199, 246, 321, 348, 362, 376, 485, 487, 490

Conferol acetate 557 159, 246, 490

Conferone 554 73, 80, 122, 246, 313, 321,348, 362, 376, 393, 487

Crispanone 397 192

Cuminoside A 98 32

Cuminoside B 217 32

Daucene 277 430, 469

Daucol 276 143, 468, 469

d-cadinene 605 456

Deacetylkellerine 586 249

Decipienin B 253 184, 103, 361, 375

Decipienin D 244 44

Decipienin D 244 184, 361

Decipienin E 245 375

Decipienin F 243 44

Decipienin F 243 184, 361

Dehydroopodin 225 253, 392, 417

Desacylmethylhallerin 1 138

Desangeloylshairidin 110 279

Dihydroconferin 565 348, 355

Diversolide 173 247

Diversoside 107 188, 308, 352

Drimartol B 569 146

Dshamirone 647 342

Episamarcandine 579 104, 117, 199, 250, 285, 316

Epoxyisolancerotetrol 355 181

Epoxyjaeschkeanadiol 342 57

Equisetin 610 263


93



Espatulenol 602 60

Farnesiferone A 542 14

Farnesyferol B 499 14, 110, 131, 289, 336, 363, 371

Farnesyferol C 508 104, 321, 334, 424

Fecerol 430 98, 129

Fecrol 506 278

Fecrynol 521 258

Fecrynol acetate 522 258

Feguolide 155 186, 200

Fekseridin 444 298

Fekserin 437 243, 298

Fekserinin 438 298

Fekserol 454 243

Felkiol 387 153

Fepaldin 593 71

Fercapin 600 291

Ferchromone 658 86, 135

Ferchromonol 659 135

Fercomin 396 1, 3, 84, 89, 97, 141, 175, 192, 470, 471

Fercropenol 520 135

Feriline 539 222

Ferkuchin 408 474

Ferkuhinin 347 66

Ferocin 431 98, 119, 314, 324, 329, 480

Ferocinin 432 98, 119, 166, 243, 324, 480

Ferocolicin 561 304

Ferocolidin 552 304

Ferocolin 564 304

Ferocolinin 563 304

Ferolide 172 161, 225

Ferolin 15 101, 119, 135, 270, 271, 293, 320, 330, 382, 384

Feropolidine 572 131, 315, 337

Feropolin 503 315, 337

Feropolol 504 131, 315, 337

Feropolone 505 315, 337

Feropolone 505 131


94



Feroside 493 350

Fertecinin 49 288

Fertenidin 50 288

Ferticin 386 153

Ferticin 386 181

Fertinin 51 288

Ferugin 372 163

Feruginidin 280 163

Ferujaesenol 288 133

Ferukrin 596 319

Ferukrin isobutyrate 581 209

Ferukrinone 585 209

Ferula cocanica 536 63, 249

Ferula communis 279 198

Ferula sinaica 385 61

Ferulenol 476 45, 86, 145, 192, 248

Ferulidine 105 253, 279, 409

Feruline 104 253, 279, 441

Ferupennin A 171 44

Ferupennin B 165 44

Ferupennin C 166 44

Ferupennin D 167 44

Ferupennin D 182 44

Ferupennin E 168 44

Ferupennin F 164 44

Ferupennin G 169 44

Ferupennin H 176 44

Ferupennin I 178 44

Ferupennin J 177 44

Ferupennin K 179 44

Ferupennin L 183 44

Ferupennin N 184 44

Ferutidin 300 3, 12, 61, 65, 86, 89, 92, 97, 117, 192, 198, 240

Ferutidin 300

Ferutin 298 66, 89,195, 333

Ferutinin 297 3, 61, 62, 65, 66, 89, 97, 145, 146, 160, 163, 186, 192, 195, 240, 332, 333, 373


95



Ferutinol 301 3, 65, 98, 163, 369, 477

Ferutinone 392 146

Feselol 572 71

Feshurin 595 131, 199, 269

Feterine 549 246, 248, 281, 311, 487

Fetinin 208 270

Foetidin 545 193

Foetidin acetate 546 11

Foetidone 548 11

Foliferin 560 307, 341, 426

Fukanefuromarin A 516 486

Fukanefuromarin B 511 15

Fukanefuromarin B 517 486

Fukanefuromarin C 518 486

Fukanefuromarin D 519 486

Fukanefuromarin F 512 15

Fukanefuromarin G 513 15

Fukanemarin A 494 486

Fukanemarin B 496 15

Furodien 14 162, 178, 180, 203, 204, 205, 291

Galbanic acid 510 54, 63, 114, 131, 280, 281

g-cadinene 607 456

Germacrene D 34 232

Germacron 10 178, 180, 211

Giferolide 154 137

Glechomafuran 57 205, 220, 226

Glechomanolide 12 204

Grilactone 99 109, 275, 461

Guaiol 90 215

Guaiol 90 30

Guilloneine 114 236

Gummosine 535 14, 56, 104, 120, 193, 249, 254, 269, 272, 360, 426

Humulene 428 232

Involucrin 22 353, 340

Involucrin 22 261, 292

Involucrinin 23 261, 353, 340


96



Isobadrakemin 537 14, 63, 131, 193, 254, 436

Isocaucalol 445 452

Isolancerotriol 373 61, 182

Isolaserolide 63 213, 219, 388

Isolasolide 224 44

Isomontanolide 188 219, 389

Isosamarcandine 580 61, 199, 234, 250, 277, 368, 485

Istanbulin A 421 218, 403

Istanbulin A 421 155, 178

Istanbulin B 420 218, 266, 403

Istanbulin C 424 478

Istanbulin C 424 251

Istanbulin D 427 191, 251

Istanbulin E 425 251

Istanbulin F 425 162

Jaeschkenadiol 295 116, 146, 160

Jaeskeanidin 307 146

Jaeskeanin 340 52, 65, 146, 164, 186

Juferol 429 314

Juniferidin 440 314, 329, 479

Juniperin 443 243, 479

Kamolol 598 158, 303, 316, 326, 358, 414

Kamolone 599 131, 158, 303, 316, 326, 358, 371, 414

Kamolonol 597 193

Karatavic acid 523 63, 252

Karatavicine 479 235

Karatavikinol 484 84, 92, 122, 212, 252

Kauferidin 538 246, 297

Kellerine 588 249

Kellerine 587 370

Keshurine 589 249

Kopeoleeone 502 250

Kopeoline 500 131, 371

Kopeoside 495 131, 371

Kopetdaghin 497 363

Kopetdaghin 497 363

Kopetdaghin acetate 498 363


97



Kuhferin 331 66

Kuhferinin 383 48

Kuhistaferone 650 43

Kuhistanicaol A 345 62, 51, 65, 67

Kuhistanicaol B 293 65, 67

Kuhistanicaol C 281 65, 67

Kuhistanicaol D 368 65, 67

Kuhistanicaol E 337 65

Kuhistanicaol F 338 65

Kuhistanicaol F 338 84

Kuhistanicaol G 362 65

Kuhistanicaol H 350 62, 65

Kuhistanicaol I 395 62, 65

Kuhistanicaol J 419 62, 65

Kuhistanol A 628 62

Kuhistanol D 632 62

Kuhistanol E 630 62

Kuhistanol G 635 51

Laferine 162 44, 264, 347

Lancerodiol 401 101, 186

Lancerotriol 334 46, 186

Lapidin 406 117, 130, 153, 470

Lapidol 412 117

Lapidolidin 352 197

Lapidolin 354 475

Lapidolinin 353 475

Lapiferin 348 3, 92, 153, 228

Lapiferinin 351 229

Lapiferol 349 153

Laserolide 35 213, 411, 438

Lasolide 262 44

Latilobinol 501 387

Lauradiol 207 38

Linkiol 382 117, 476

Linkitriol 380 186

Malaphyl 152 137, 186, 245, 301, 487

Malaphylidin 175 300


98



Malaphylin 157 245, 286, 301, 487

Malaphylinin 153 137, 286, 300, 462, 487

Marmaricin 547 99, 279

Methyl galbanete 526 234, 321, 368

Microferin 81 291

Microferinin 82 291

Microlobiden 525 233

Mogoltavine 566 390, 437

Mogoltavinine 567 396, 437

Mogoltine 571 63, 400, 437

Moschatol 558 6, 73, 80, 86, 120, 122, 193, 199, 248, 312, 348, 362, 487, 489

Nevskone 577 56

Nevskone 576 296

Nortrilobolide 150 465, 93

Oferine 163 44, 347

Olgferine 160 347, 397

Olgin 161 44, 347, 397

Oopodin 209 392, 417

Oporferdin 227 124

Oporfersin 186 107, 132

oxide caryophyllene 617 456

Oxytorilolide 40 458

Pallidone A 641 72

Pallidone B 642 72

Pallidone C 643 72

Pallidone D 644 72

Pallidone E 645 72

Pallidone F 646 72

Pallidone G 637 71

Pallidone H 638 71

Pallidone I 639 71

Pallidone J 640 71

Palliferidin 308 257

Palliferin 414 256

Palliferinin 413 256

Pallinin 329 153


99



Pallitriol 384 48

Penninervin 246 44

Pheselol angelate 559 312

Polyanthin 536 56, 193, 212, 246, 356

Polyanthinin 570 356

Reoseline 492 488

Reoseline A 491 350

Reoseline A 491 346, 372, 439

Rouyolide A 43 28

Rouyolide B 44 28

Rouyolide C 45 28

Rouyolide D 46 28

Rouyolide E 47 28

Rouyolide F 48 28

Rubaferidine 30 293

Rubaferinine 29 164, 292

Sahiridin 108 107

Samarcandine 575 61, 56, 73, 84, 120, 135, 159, 199, 269, 273, 385, 410, 487

Samarcandine acetate 594 131, 313

Samarcandone 590 84, 122

Semopodin 241 338, 417

Shairidin 108 264

Silerolide 261 374, 379

Sinodielide A 118 34

Sinodielide B 119 34

Sinodielide C 120 34

Sinodielide D 121 34

Sinodielide E 113 33

Sinodielide F 115 33

Sinodielide G 116 33

Sinodielide H 117 33

Smyrnicordiolide 69 203

Sumferin 529 80

Tadshiferin 477 223

Tadshiferin 477 289

Tadshikorin 481 193


100



Talassin A 156 73, 188, 207, 245, 301, 347, 487

Talassin B 158 44, 73, 347

Tavicone 524 252

Tavomolidine 568 289

Teferidin 305 1, 46, 57, 61, 146, 240, 332, 333

Teferin 304 52, 62, 66, 70, 88, 97, 101, 160, 240, 473

Tenuiferidin 80 66, 317

Tenuiferin 78 66, 101, 317

Tenuiferinin 79 66, 317

Thapsigargicin 135 93, 167, 208, 255, 294, 456,

Thapsigargin 134 5, 93, 167, 176, 208, 255, 268, 290, 294, 456,

Thapsitranstagin 140 196, 259

Thapsivillosin A 145 208, 259

Thapsivillosin B 146 208, 259

Thapsivillosin C 142 196, 208

Thapsivillosin D 147 208

Thapsivillosin E 148 208

Thapsivillosin F 151 259

Thapsivillosin G 143 208

Thapsivillosin H 144 208

Thapsivillosin I 136 208

Thapsivillosin J 137 208

Thapsivillosin K 141 196

Torilin 74 30, 40, 55, 69, 76, 90, 415, 427

Torilonone 75 38, 40

Torirolide 33 458

Transtaganolide A 656 4

Transtaganolide B 655 4

Transtaganolide C 652 4, 5

Transtaganolide D 651 4, 5

Trilobolide 149 219, 259, 378

Tschimganidin 16 119, 135, 164, 270, 271, 293, 320, 330, 382, 384

Ugaferin 24 353

Ugaferin 24 66

Ugaferin 24 136, 261, 453

Ugaferinin 25 261, 353


101



Ugamodiol 26 265, 353

Umbelliprenin 473 10, 13, 17, 21, 44, 92, 104, 117, 122, 157,

224, 238, 241, 244, 248, 252, 262, 284, 305, 321, 331, 343, 348, 420, 447

Voleneol 205 38

Webiol-3-angelate 415 117

Wewbiol-3-angelate 415 153

Xeroferin 612 295


102

3.2. DESCRIPCIÓN DE LOS TIPOS DE SESQUITERPENOS AISLADOS DE UMBELIFERAS

3.2.1. GERMACRANOS

Se han aislado en los géneros Bunium, Ferula, Laser, Laserpitium, Smyrnium, Torilis,

Thapsia y Rouya. Son muy frecuentres dentro de la tribu Laserpitiae donde pueden

encontrarse hasta en cuatro géneros; Laser, Laserpitium, Thapsia y Rouya. En

Thapsia y Ferula encontramos germacranos derivados del tovarol (4), siempre

oxidados en las posiciones 6 y 8 con el grupo isopropilo sin funcionalizar. Los ésteres

más habituales son el angelato, tiglato, cumarato, ferulato y senecioato. El compuesto

19, procedente de Thapsia villosa, presenta un éster de metiltioacrilato anteriormente

aislados de plantas del género Petasites (Compositae). Dentro de la tribu Laserpitiae

el anillo de γ−lactona aparece sólo en los germacranos aislados de Rouya polygama,

(43-48), en los que la lactona cierra en C-8. En Laserpitium halleri y Bunium

paucifolium se encuentran compuestos hemicetálicos (1, 32, 38,39).

Los germacranos aislados del género Smyrnium son germacranolidas α-β

insaturadas cicladas sobre C-8 (52, 54, 57, 58, 59, 60, 61) denominadas

glecomanolidas. También se aislan germacranofuranos (12, 13, 14), considerados

precursores de las glecomanolidas, que presentan actividad antitumoral20.

3.2.2. ELEMANOS

Los elemanos se han aislado de las tribus Laserpitiae (Laserpitium gallicum y

Laserpitium halleri) y de la tribu Smyrniae (Smyrnium galaticum y Smyrnium

rotundifolium).

Dentro de la tribu Laserpitiae encontramos elemanolidas cerradas en C-6 (63, 65) y

compuestos cetálicos o hemicetálicos (66, 68) procedentes de Laserpitium halleri.

En la tribu Smyrniae se han encontrado elemanolidas cerradas sobre C-8 llamadas

semicordiolidas. Además, los compuestos 69-73 presentan la peculiaridad de que en

20 Ulubelen, A.; Oksuz, S.; Goren, N. Oxidation mechanism of potential antitumor furanosesquiterpenes from Smyrnium species. Studies in Organic Chemistry (Amsterdam) (1986), 26 (New Trends Nat. Prod. Chem. 1986), 513-28


103

el anillo A las posiciones 2 y 3 se encuentran unidas por un átomo de oxígeno,

formando un anillo de dihidrooxepina.

3.2.3. GUAYANOS

La mayoría de los guayanos biosintetizados por las umbelíferas se encuentran en las

tribus Laserpitiae (Thapsia, Guillonea, Laser y Laserpitium) y Peucedaneae (Ferula).

También aparecen, aunque en menor medida en las tribus Apiae, Caucalidae y

Smyrniae.

Excepto los compuestos 74-90 el resto son todos lactonas cerradas en C-6 a

excepción de 104-108 y 175 que cierran sobre C-8. Estas lactonas presentan

orientación cis, con excepción de las tapsigarginas (134-151). Esta familia de

compuestos aislados tanto del género Thapsia como en los géneros Laser y

Laserpitium ha mostrado diversos tipos de actividades biológicas. La torilina (74),

aislada de Torilis japonica y Cnidium monneri, presenta actividad anticancerígena.

3.2.4. EUDESMANOS

Los eudesmanos hallados en la familia Umbelliferae proceden principalmente de las

tribus Laserpitieae y Peucedaneae. Asimismo, una pequeña proporción procede de

las tribus Caucalidae, Smyrniae y Apieae.

La mayoría son lactonas, cierran sobre C-6, salvo las eudesmanolidas 263-272, procedentes de especies del género Smyrnium, que lo hacen sobre C-8, los

compuestos no lactónicos 210-215, los hemiacetales 213,214 y 220 y los cetales 215

y 219.

Melanoselinum decipiens biosintetiza las únicas eudesmanolidas descritas hasta

ahora, (229 y 233), que comparten aspectos estereoquímicos propios de Compuestas

(C-5 α, C-10 Me β) y de Umbelíferas (latona cis β, β, C-11 Me β).

3.2.5. DAUCANOS

También conocidos como carotanos los daucanos proceden mayoritariamente de

plantas del género Ferula. A pesar de que su nombre hace referencia al género

Daucus la mayoría de los daucanos naturales proceden del género Ferula, aislados

de rizomas, partes aéreas, frutos y látex. También se han hallado en los géneros

Daucus (274, 275 y 277) y del género Sium (398).


104

Los daucanos no presentan anillos de lactona como ocurre con los eudesmanos o

guayanos. Suelen presentar una unión trans entre anillos excepto si en C-6 hay un –

OH, caso en que dicha unión es cis.

3.2.6. EREMOFILANOS

Todos los eremofilanos aislados en umbelíferas proceden del género Smyrnium, se

conocen con el nombre de istanbulinas, siempre están ciclados en C-8, y oxidados en

C-1 como alcoholes o cetonas. Los furanos se consideran precursores de las

lactonas21 y son anticancerígenos, al igual que ocurre en el caso de los germacranos

de Smyrnium22.

3.2.7. HUMULENOS

La mayoría de humulenos de umbelíferas han sido aislados del género Ferula

exceptos los compuestos 428, 439, 451, 453, de Torilis y 445, 455, de Caucalis.

Suelen estar funcionalizados en la posición C-6, principalmente como ésteres del

ácido benzoico. Los compuestos 441-442, de Ferula rigidula y Ferula haussknechtii

tienen un aldehído en la posición 15. Los compuestos 446-448 de Ferula

haussknechtii tienen un carboxilo en la misma posición.

3.2.8. TAPSANOS

Todos los tapsanos han sido aislados de Thapsia minor. Es un sesquiterpeno

irregular donde además de las uniones cabeza cola se encuentran también uniones

cola-cola. Suelen estar esterificados en las posiciones 1, 3 y 8. No forman lactonas

pero suelen formar cetales y hemicetales. Destaca, por ser el único caso, la

estructura del dímero 472.

3.2.9. SESQUITERPENOS UNIDOS A CUMARINAS

La mayoría de ellos se han aislado de las tribus Peucedaneae (Ferula y

Peucedanum), Smyrnieae (Hepataptera y Prangos) y del género Angelica, aunque en

éste último género solo se ha aislado la umbelliprenina (473). Al igual que ocurre con

21 Ulubelen, Ayhan; Oksuz, Sevil. Eremophilenolides as oxidative artifacts of furanoeremophilanes. Journal of Natural Products (1984), 47(1), 177-8.

22 Ulubelen, A.; Oksuz, S.; Goren, N. Oxidation mechanism of potential antitumor furanosesquiterpenes from Smyrnium species. Studies in Organic Chemistry (Amsterdam) (1986), 26 (New Trends Nat. Prod. Chem. 1986), 513-28.


105

los humulenos o los daucanos, el género Férula es el principal productor de este tipo

de metabolitos.

La mayor parte de ellos presenta un esqueleto de drimano y se consideran éteres de

la umbeliferona. En los drimanos el metilo angular puede tener orientación α o β

siendo siempre trans la unión entre los anillos. También aparecen sesquiterpenos

lineales como ocurre con la umbelliprenina, de amplia distribución en las umbelíferas.

La umbelliprenina presenta propiedades antibacterianas23, 24. En Ferula communis de

Cerdeña se ha observado que existen dos quimiotipos25 morfologicamente similares

pero diferenciados por su toxicidad, uno de ellos es venenoso mientras que el otro no.

Este diferente comportamiento se ha explicado por la presencia de sesquiterpenos

unidos a cumarina como responsables de la toxicidad, puesto que éstos no se hallan

en el quimiotipo no tóxico, que principalmene biosintetiza daucanos.

3.2.10. OTROS

Aquí se incluyen los restantes sesquiterpenos hallados en umbelíferas cuya

naturaleza es bastante diversa. Se hallan compuestos como el cariofileno (616) de

distribución bastante amplia puesto que aparece en los géneros Conium, Daucus,

Thapsia, Laserpitium y Prangos, Cadinanos (604-609), Aromandendrenos (601, 602),

Aristolanos (603), Sesquiterpenos unidos a cromonas (639-642, 657-662) o

Ciclofarnesanos (630, 631). De Torilis japonica se obtienen los opositanos (614-615).

La Equisetina (610), aislada de Ferula equisetacea, es un alcaloide que presenta

actividad antifúngica26 y también muestra actividad inhibidora de la integrasa del

HIV27.

23 Shahverdi, Ahmad-Reza; Iranshahi, Mehrdad; Mirjani, Roohollah; Jamalifar, Hossein; Amin, Gholamreza; Shafiee, Abbas. Bioassay-guided isolation and identification of an antibacterial compound from Ferula persica var. persica roots. Daru, Journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences (2005), 13(1), 17-19.

24 Iranshahi, Mehrdad; Shahverdi, Ahmad R.; Mirjani, Roohollah; Amin, Gholamreza; Shafiee, Abbas. Umbelliprenin from Ferula persica roots inhibits the red pigment production in Serratia marcescens. Zeitschrift fuer Naturforschung, C: Journal of Biosciences (2004), 59(7/8), 506-508.

25 Arnoldi, Lolita; Ballero, Mauro; Fuzzati, Nicola; Maxia, Andrea; Mercalli, Enrico; Pagni, Luca. HPLC-DAD-MS identification of bioactive secondary metabolites from Ferula communis roots. Fitoterapia (2004), 75(3-4), 342-354.

26 Kim, Jin-Cheol; Park, Joong-Hyeop; Choi, Gyung Ja; Kim, Heung Tae; Choi, Yong Ho; Cho, Kwang Yun. Antifungal activities of equisetin, zearalenone, and 8'-hydroxyzearalenone isolated from Fusarium species against plant pathogenic fungi. Han'guk Misaengmul-Saengmyongkong Hakhoechi (2002), 30(4), 339-345.

27 Handy, Scott T.; Chang, Karen. Simplified analogs of equisetin : Potential new HIV integrase inhibitors. Book of Abstracts, 219th ACS National Meeting, San Francisco, CA, March 26-30, 2000 (2000).


106

3.3. CORRELACIONES QUIMIOTAXONÓMICAS

En la actualidad se conocen más de cuatrocientos géneros de umbelíferas en todo el

mundo, de los cuáles tan solo veintitrés de los ciento setenta estudiados presentan

sesquiterpenos. A su vez, de estos veintitrés géneros, Ferula aporta noventa

especies frente al total de ciento cuarenta especies de umbelíferas que poseen estos

metabolitos. Esta circunstancia limita mucho las conclusiones que pueden sacarse de

los datos obtenidos ya que una gran parte de los géneros de umbelíferas no han sido

estudiados y la mayoría de ellos no se han investigado con la suficiente profundidad.

Además, dentro de las diferentes tribus de las umbelíferas el número de especies

estudiadas es muy escaso por lo que resulta muy difícil establecer correlaciones

quimiotaxonómicas en este nivel.

3.3.1. TRIBU LASERPITIAE

La tribu Laserpitieae por su pequeño tamaño y el interés de sus metabolitos

secundarios ha sido estudiada casi por completo (a excepción de tres géneros;

Monizia, Polylophium y Tornabenea).

Los géneros Láser, Laserpitium y Thapsia conforman un grupo homogéneo dentro de

esta tribu que se caracteriza por presentar guayanolidas de los tipos eslovenolida y

tapsigargina frecuentemente, así mismo también son frecuentes los germacranos y

las eudesmanolidas.

Dentro del género Laserpitium encontramos varios grupos, las especies halleri y

gallicum presentan eudesmanolidas y germacranos hemicetálicos, las especies

latifolium y marginatum presentan guayainolidas del tipo eslovenolida sin oxidación en

C-11 y C-2, las especies archangelica, marginatum y latifolium presentan

eslovenolidas, eudesmanolidas y tapsigarginas mostrando afinidad con Laser trilobum

que presenta eslovenolidas y tapsigarginas y también con Melanoselinum decipiens

que presenta eudesmanolidas similares. Esta misma afinidad también se muestra con

relación al género Thapsia donde encontramos también tapsigarginas, eslovenolidas

y germacranos. Tan solo Thapsia minor, en la que se encuentran tapsanos y están

ausentes las guayanolidas, se diferencia de las demás especies estudiadas

(gymnesica, villosa, transtagana y garganica) donde aparecen guaianolidas. Otra

especie que muestra afinidad con este subgrupo es Guillonea scabra, que presenta

también guaianolidas, aunque con estructura de diversolida, similar a las anteriores

aunque con diferente oxidación.


107

De Rouya polygama existe un único estudio en el que se describen germacranolidas,

epoxigermacranolidas y diepoxigermacranolidas cicladas sobre C-8, cuando en esta

tribu generalmente ciclan sobre C-6. Los sesquiterpenos y los germacranos en el

resto de géneros no presentan anillos de lactona.

Los géneros Distichoselinum28, Elaeoselinum29 y Margotia30 han sido estudiados, sin

embargo no presentan sesquiterpenos sino diterpenos del tipo ent-kaureno. Dentro

de las umbelíferas se han encontrado diterpenos también en Anisotome, Azorella,

Ammi, Alepidea y Mulinum. Tan solo en el caso de Alepidea los diterpenos son ent-

kaurenos. Todos estos datos apuntan a que estas tres especies conforman otro

subgrupo claramente diferenciado dentro de la tribu Laserpitiae.

3.3.2. GÉNERO FERULA (Tribu Peucedaneae)

El género Ferula es el género más estudiado dentro de la familia de las Umbelíferas

y se caracteriza principalmente por la presencia de sesquiterpenos unidos a

cumarinas (Drimanos y farnesanos), daucanos y guaianolidas. El género

Peucedanum (Tribu Laserpitiae) también presenta los sesquiterpenos unidos a

cumarinas al igual que los géneros Heptaptera y Prangos de la tribu Smyrniae. Sin

embargo, dentro de las ochenta y nueve especies de Ferula estudiadas hasta la

fecha, encontramos dos grupos que se escapan a esta generalidad:

Con humulenos: ceratophylla, haussknetchii, juniperina, lapidosa, latipinna,

rigidula, sinaica, subtilis, tscatcalensis. En estas especies, los humulenos son muy

mayoritarios. El hecho de que dentro de las umbelíferas solamente se hayan

encontrado humulenos en la tribu Caucalidae (Caucalis y Torilis), sugiere una cierta

afinidad con estos géneros y dicha tribu.

Con eudesmanolidas: badghysi, orientalis, penninervis, tenuisecta y oopoda. En este

subgrupo los metabolitos más característicos son las eudesmanolidas junto con las

28 Grande, Manuel; Jesus Macias, Maria; Mancheno, Balbino; Segura, Miguel; Zarzo, Antonio. New kaurane diterpenoids from the aerial parts of Distichoselinum tenuifolium. Journal of Natural Products (1991), 54(3), 866-9. 29 Bruno, Maurizio; Maggio, Antonella M.; Spadaro, Vivienne; Rosselli, Sergio. The diterpenoids of the genus Elaeoselinum (Apiaceae) and their biological properties. Current Organic Chemistry (2008), 12(6), 464-475. 30 Rodriguez, Benjamin; Pinar, Mariano. Margotianin, a new diterpenoid from Margotia gummifera. Phytochemistry (Elsevier) (1979), 18(5), 891-3.


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inexistentes en estos géneros. Presentan una cierta afinidad con la tribu Laserpitiae

dado que los tipos de productos que elaboran son semejantes a los que encontramos

en dicha tribu. Dicha semejanza se refleja en las eudesmanolidas que aparecen en

Thapsia nítida var. meridionalis las cuáles solamente se diferencian en en el

intercambio del epóxido en las posiciones 2 y 3 a las posiciones 1 y 2 junto con el

desplazamiento del resto éster de la posición 1 a la 3 respecto de las eudesmanolidas

de Ferula.


109

3.3.3. BIBLIOGRAFÍA

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ESTUDIO FITOQUÍMICO DE TRES

ESPECIES DEL GÉNERO THAPSIA


142

4. ESTUDIO FITOQUÍMICO DE TRES ESPECIES DEL GÉNERO THAPSIA

4.1. Thapsia villosa

Thapsia villosa L. (Apiaceae) es una hierba perenne que crece en suelos no

cultivados en el área oeste del Mediterráneo. Tradicionalmente ha sido usada en la

medicina popular en Cataluña contra la sarna.31 En el año 2000 se ha publicado que

posee actividad ictiotóxica.32

T. villosa muestra una morfología extremadamente variable que a menudo conduce a

identificaciones erróneas del material recolectado. Desde un punto de vista

taxonómico la especie se divide en dos grupos que se diferencian por el número de

cromosomas y los compuestos que producen. En estudios previos de Thapsia villosa

se han aislado fenilpropanoides, germacranos, tapsigarginas, eslovenolidas y un

pequeño grupo de sesquiterpenos conocidos como tapsanos.33

4.1.1. Estudio fitoquímico de Thapsia villosa. Parte I

En este apartado se describen los resultados de la reinvestigación de las raíces de

Thapsia villosa L. Junto con el ya conocido fenilpropanoide helmanticina (VI) y la

guayanolida tapsivillosina C (XXV) se han aislado tres nuevos sesquiterpenos que

contienen ésteres con azufre (Figura 1).

31 Pujadas, A.; Roselló, J. A. In Flora Iberica; Nieto Feliner, G., Jury, S. L., Herrero, A. Eds. (Castroviejo, S., Series Ed.); Real Jardín Botánico, CSIC, Madrid, 2003, Vol. 10, pp 401–410. 32 Álvarez Arias, B. T. J. Ethnopharm. 2000, 73, 505. 33 (a) Para una completa revisión del género Thapsia: Christensen, S. B.; Andersen, A.; Smitt, W.U. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 1997, 71, 130. Sesquiterpenoids from Thapsia Species and Medicinal Chemistry of the Thapsigargins. (b) De Pascual Teresa, J.; De Pascual, M.; Arias, A.; Hernández, J. M.; Mora´n, J. R.; Grande, M. Phytochemistry 1985, 24, 1773. (c) De Pascual Teresa, J.; Morán, J. R.; Hernández, J. M.; Grande, M. Phytochemistry 1985, 24, 1779. (d) De Pascual Teresa, J.; Mora´n, J. R.;_Hernández, J. M.; Grande, M. Phytochemistry 1985, 24, 2071. (e) Smitt, U. W.; Cornett, C.; Andersen, A.; Christensen, S. B. J. Nat. Prod. 1990, 53, 1479.


143

O

OAc

OO

O

S

O

HH

HAcO

O

OR

OAc

OAc

O S

O S

XX

XXXI, R=

XXXII, R=

OO

O

OAng

ODhmbAng

O

HOcO

O

O

OAc

OHOH

AngO

O

VI XV

O

XXXIII, R=

1' 2'3'

O

OHO

ODhmbAng

Figura 1: Metabolitos de Thapsia villosa.

El extracto en diclorometano de la raíces se separó mediante cromatografía en

columna obteniéndose XX (250 mg), XXXI (7 mg), XXXII (28 mg) y XXXIII (1 mg)

4.1.1.1. Compuesto XXXII

La presencia de un átomo de azufre en el compuesto XXXII se detectó mediante

análisis elemental y se confirmó en el EM de alta resolución que muestra el ión

molecular [M+] a m/z 526.1860 concordante con la fórmula molecular C25H34O10S

(nueve grados de insaturación). El espectro de IR (página 227) mostró la presencia

de grupos carbonilo a 1791 y a 1738 cm-1 los de los ésteres, siendo todas estas

señales característicos de a una γ-lactona.

En el espectro de 1H-RMN (página 227) algunos protones, asignados al grupo

metiltiopropionato, mostraron unas señales muy anchas. Asimismo, la intensidad de

las señales de 13C-RMN de sus correspondientes carbonos fue también muy baja.

Este problema se minimiza realizando los espectros de RMN a -50 ºC.

El espectro de 13C-RMN (página 227) mostró veinticinco señales, cinco de las cuales

corresponden a grupos carbonilo (δC 173.9, 170.7, 170.6, 170.1 y 169.9), dos a

carbonos olefínicos (δC 149.5 y 126.1) y cinco de ellos a carbonos con función

oxigenada (δC 79.7, 79.3, 77.8, 75.4 y 65.7).


144

Los cinco grupos carbonilo y el doble enlace dan cuenta de seis insaturaciones. Si el

anillo de γ-lactona estuviera presente el compuesto sería bicíclíco. Asumiendo una

estructura bicíclica de anillos fusionados, se pueden considerar dos posibilidades: un

compuesto bicíclico [4, 4, 0] o [3, 5, 0]. La última posibilidad se confirmó mediante las

diferentes correlaciones encontradas en el espectro de HMBC.

En el espectro 1H-1H COSY, el protón lactónico, H-6 (δH 4.83) se acopla con un grupo

-CH- que a su vez está acoplado con otro (H-8, δH 5.80). El desplazamiento químico

de C-8 (δC 65.7) indica que está unido a un grupo oxigenado. H-8 también se acopla a

dos protones geminales a δH 2.60 y 1.96 que no muestran ningún acoplamiento

adicional. Así pues se deduce la estructura parcial A mostrada en la Figura 2.

Si el análisis se empieza desde H-6 se encuentra una secuencia de acoplamiento

diferente (Estructura parcial B, Fig 2.): H-5 (δH 3.10), H-5 con H-1(δH 3.42) y H-1 con

H-2 (δH 5.70). El protón H-2 muestra en el espectro HSQC correlación con C-2 a δC

79.4 que indica la presencia de un grupo éster en C-2, Finalmente, C-2 se acopla con

un protón vinílico (H-3). Su correspondiente carbono, C-3 se correlaciona con H-15 en

el espectro de HSQC (Figura 2)

Figura 2. Estructuras parciales del compuesto XXXII

El espectro de 1H-RMN muestra también la presencia de tres grupos acetato a δH

2.10, 2.03, 2.02 que dan cuenta de tres de los grupos carbonilos. Los dos grupos

carbonilo restantes se asignan al anillo de la γ-lactona y al éster adicional.

La localización y naturaleza del éster se dedujo a partir de los razonamientos que se

exponen a continuación. El espectro de 1H-RMN mostró las señales de dos grupos

metileno acoplados entre sí a δH 2.06 (m, 2H) y 2.80 (m, 2H) que se asignan a 2H-2’ y

2H-3’ respectivamente. C-3’ muestra una correlación a larga distancia con el grupo –

SCH3. Los dos H-2’ se acoplan en el espectro de HMBC con C-1’ δC 170.1, que

muestra una correlación adicional con H-8 a δH 5.80. Todas estas correlaciones se

corresponden con la presencia de un éster de metiltiopropionato, -O-CO-CH2- CH2S-


145

CH3, localizado en C-8. El espectro de HMBC permitió localizar los grupos acetilo en

C-2 (δC 79.4), C-10 (δC 79.7) y C-11 (δC 77.8) (Figura 3).

Figura 3. Correlaciones a larga distancia y efectos NOE del compuesto XXXII

Finalmente, la estereoquímica relativa de los diferentes centros estereogénicos se

confirmó mediante experimentos NOE y el análisis de los valores de las constantes

de acoplamiento. La estructura del compuesto XXXII y las correlaciones observadas

en el HMBC se muestran en la Figura 3.

4.1.1.2. Compuesto XXXI

Los datos espectroscópicos del compuesto XXXI (página 226) muestran una clara

similitud con los del compuesto XXXII. La presencia de un átomo de azufre se

confirmó de nuevo mediante análisis elemental. El EM de alta resolución mostró un

pico con m/z 464.1500 concordante con la fórmula molecular C23H28O8S y

correspondiente a un ión [M-HOAc]+.Las bandas de absorción del carbonilo en el

espectro IR se mostraron a 1791 y 1734 cm-1. Finalmente el espectro de 13C-RMN

mostró la presencia de un doble enlace adicional en comparación con el compuesto

XXXII (δC 153.5 y 112.3).

La principal diferencia en el espectro 1H-RMN (página 226) consiste en la presencia

de dos dobletes acoplados entre sí a δH 7.1 y 5.6. El espectro de HSQC muestra la

correlación con sus correspondientes carbonos a δC 153.5 y 112.3. A su vez, el

primero de ellos muestra una correlación en el espectro HMBC con el grupo –S-CH3.

Este hecho nos permite la identificación de la cadena lateral como –O-CO-CH=CH-

SMe, éster que ha sido descrito con anterioridad en una ascidia34 y en una planta del

34 McCoy, M. C.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2001, 64, 1087.


146

género Petasistes (Compositae).35 El valor de las constante de acoplamiento J2’-

3’=10.3 Hz, sugiere una configuración Z en el doble enlace de la cadena.

Las señales restantes son muy similares a las del compuesto XXXII. Con todos estos

datos la estructura del compuesto XXXI se propone como se muestra en la Figura 1.

4.1.1.3. Compuesto XXXIII

El compuesto XXXIII se diferencia de los compuestos XXXI y XXXII en la naturaleza

del grupo situado sobre C-8. Así, en el espectro de de 1H-RMN (página 228) se

observan tres dobles dobletes a 6,00 (J = 10 y 17 Hz), 6,40 (J = 17 y 1 Hz ) y 5,88

ppm (J = 10 y 1 Hz). La posición de estas señales ylos valores de las constantes de

acoplamiento nos permiten deducir la estructura de un resto vinílico en posición α a

un grupocarbonilo. El sustituyenbte en C-8 es pues un éster acrilato. Es la primera

vez que este grupo se describe formando parte de un producto natural.

4.1.1.4. Compuesto XX

La fórmula molecular del germacrano XX se determinó mediante análisis elemental y

fue confirmada mediante EM de alta resolución (m/z 412.1905, C21H32O6S, seis

grados de insaturación). El espectro de IR (página 222) muestra una absorción a

1740 cm-1 correspondiente a un grupo éster.

El espectro de 13C-RMN (página 222) muestra señales correspondientes dos grupos

carbonilo (δC 170.4 y 165.6) y un doble enlace (δC 153.1 y 112.9) que dan cuenta de

tres insaturaciones. La molécula sería por tanto un compuesto tricíclico. Se observan

además las señales correspondientes a seis carbonos unidos a grupos oxigenados

(δC 73.2, 69.3, 66.6, 61.5, 58.8, 58.7). Teniendo en cuenta que un grupo carbonilo se

asignó a un grupo acetato y el otro a un éster diferente, solo quedan dos oxígenos sin

asignar y cuatro carbonos unidos a átomos de oxígeno.

Del análisis del espectro 1H-1H COSY de pueden deducir las siguientes secuencias

de enlace. El protón H-5 (δH 3.16) se acopla a H-6 (δH 4.89), que a su vez se acopla a

H-7 (δH 1.60). H-7 se acopla con un metino a δH 1.84 (H-11). Finalmente H-11 se

acopla a dos grupos metilo a δH 1.13 (3 H-12, J=6.5 Hz) y 0.95 (3 H-13, J=6.5 Hz)

35 (a) Wu, T. S.; Kao, M. S.; Wu, P. L.; Shi, L. S.; Liou, M. J.; Li, C. Y. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 375. (b) Lin, Y. L.; Ou, J. C.; Chrn, C. F.; Kuo, Y. H. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1807. (c) Tori, M.; Kawahara, M.; Sono, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1965.


147

respectivamente. Esto supone que H-11, H-12 y H-13 forman un grupo isopropilo

unido a C-7 (Estructura parcial B, figura 4).

El espectro de HSQC permitió la identificación de C-11 (δC 26.4), que a su vez se

correlaciona en el espectro de HMBC con un CH a δH 5.66 (H-8). El desplazamiento

químico de C-8 (δC 69.3) indica la presencia de una función oxigenada.

Sorprendentemente entre H-7 y H-8 no se encontró correlación alguna en el espectro

de 1H-1H-COSY ni entre H-7 y C-8 en el espectro de HMBC. Finalmente, dos

protones a δH 2.23 (H-9α) y 1.85 (H-9β) mostraron correlación con C-8 en el espectro

de HMBC y se confirmó su identidad en el espectro de HSQC por un acoplamiento

con C-9 (δC 42.5).

Figura 4.- Estructuras parciales del compuesto XX

El espectro 1H- 1H COSY permite establecer otras correlaciones. Así, el protón a δH

3.08 (H-1) se acopla con otros dos que están mutuamente acoplados a δH 1.45 y 2.07

asignados a H-2β y H-2α. Estos dos protones se acoplan con H-3β (δH 1.26) y H-3α

(δH 2.17) cuyo correspondiente carbono C-3, (δC 36.5), muestra una correlación en el

espectro de HMBC con H-15. A su vez, este último muestra una correlación adicional

en el espectro de HMBC con dos carbonos oxigenados, C-4 (58.8) y C-5 (66.6). Estos

datos permiten situar un grupo epóxido entre C-4 y C-5 (Estructura parcial A, Figura

4).

De manera similar el grupo metilo localizado a δH 1.45 (3H-14) muestra correlaciones

en el espectro de HMBC con los carbonos a δC 58.7 (C-10) y δC 61.5 que indican la

presencia de un segundo anillo oxirano entre C-10 y C-1.

La naturaleza del éster se deduce de manera similar a la del compuesto XXXII. El 1H-

RMN (página 222) muestra la presencia de un grupo etileno aislado como dos

dobletes mutuamente acoplados a δH 5.80 (H-2’) y 7.05 (H-3’) cuyos correspondientes

carbonos se localizaron en el espectro de HSQC a δC 112.9 (C-2’) y 153.2 (C-3’). C-3´

se correlaciona con los protones del grupo S-CH3 a δH 2.38. H-2’ correlaciona con el


148

carbonilo C-1’, éste con H-8 en el espectro de HMBC, confirmando la presencia de un

grupo –O-CO-CH=CH-S-CH3 localizado en C-8. La configuración Z del doble enlace

se deduce a partir del valor de la constante de acoplamiento (J=10.0 Hz).

Finalmente la configuración relativa del germacrano XX se deduce del estudio del

espectro NOE de la molécula. Los principales efectos observados se muestran en la

figura 5.

O

O

OAc

OMtaH

H HH

H

H

H

H

Figura 5.- Efectos NOE observados en el compuesto XX

La presencia de átomos de azufre en grupos funcionales que no sean sulfatos o

puentes disulfuro en metabolitos aislados de fuentes naturales es infrecuente. Sólo en

plantas superiores y en ciertas especies pertenecientes al género Petasites

(Compositae)36 , se ha detectado la presencia de sesquiterpenos sulfurados. El azufre

se encuentra normalmente en grupos ésteres, que biogenéticamente provienen de la

acción de una aminotransferasa sobre la metionina seguida de una descarboxilación

para dar ácido 3-metilpropiónico (Esquema 1).37 Estos compuestos con azufre

aislados de Petasites han mostrado un amplio rango de actividades biológicas como

inhibidores de la secreción de testoesterona38, bloqueantes de los canales de calcio39

o antiinflamatorios.40

36 Tori, M.; Kawahara, M.; Sono, M. Phytochemistry 1998, 47, 401. 37 Iciek, M.; Wlodek, L.; Pol, J. Pharmacol. 2001, 53, 215. 38 Lin, H.; Chien, C. H.; Lin, Y. L.; Chen, C. F.; Wang, P. S. Chin. J. Physiol 2000, 43, 99. 39 Wang, G.; Wu, X.; Lin, Y.; Ren, J.; Shum, A. Y.; Wu, Y.; Chen, C. Eur. J. Pharm. 2002, 445, 239. 40 Thomet, O. A. R.; Wiesmann, U. N.; Schapowal, A.; Bizer, C.; Simon, H. Biochem. Pharm. 2001, 61, 1041.


149

Esquema 1: Formación del ácido 3-metilpropiónico a partir de metionina

El DMSP es una molécula que presenta múltiples funciones en las plantas, como

osmolito, crioprotector y donador de metilo41. Además el DMSP por ruptura

enzimática general en algas marinas DMS (dimetilsulfuro) y ácido acrílico42:

Esquema 2: Biogénesis del metiltioacrilato

El acrilato presenta propiedades antimicrobianas y es tóxico para el propio

organismo que lo genera, por ello éste se almacena como DMSP y se libera en caso

necesario como mecanismo de defensa. Este mismo sistema actúa como

antioxidante puesto que el acrilato es capaz de capturar radicales hidroxilo y otras

formas reactivas de oxígeno.

El sistema DMSP/DMS contribuye al ciclo natural del azufre. Así, el DMS

generado se incorpora a la atmósfera y, través de mecanismos de oxidación

atmosférica mecanismos de oxidación atmosféricas, se transforman en sulfatos.

Recientemente se ha considerado el ciclo del azufre como el responsable, al menos

41 Sunda, W., Kleber, D.J., Kiene, R.P. y Huntsman, S. Nature 418, 317 (2002)

42 Wolfe, G.V., Steinke, M. y Kirst, G.O. Nature 387, 894 (1997)

S O

O

+HO

O

DMSP

DMSPliasa Me2S


150

en el mismo nivel que los cambios en la concentración de CO2, en el efecto

invernadero y su influencia el clima global y los ciclos hidrológicos43.

Hasta donde alcanza nuestro conocimiento, es la primera vez que se describe la

presencia de un grupo metiltiopropionato en un producto natural. Los esteres de

metiltiopropionato parecen provenir de la metionina y pueden ser considerados

precursores del propionato de dimeltilsulfonio (DMSP), su derivado tiometilado). Altos

niveles de DMSP en los cloroplastos se relacionan con el control de los niveles

salinos en las plantas, conocidos como osmolitos.44 La ruptura enzimática de DMSP

en algas marinas también ha sido descrita como vía para producir compuestos

anticongelantes45. No obstante, el papel de los átomos de azufre en estas especies

permanece sin ser aclarado.

4.1.1.5. Material biológico

Los especímenes de Thapsia villosa fueron recolectados en la Sierra de San

Cristóbal (El Puerto de Santa María, Cádiz) en mayo de 2002. Un espécimen de

muestra ha sido depositado en el Departamento de Ciencias y Recursos Agrícolas y

Forestales, Universidad de Córdoba. (Voucher #COA-31092).

4.1.1.6. Parte experimental

100 gramos de raíces secas se extrajeron con diclorometano en un soxhlet durante 6

horas y se concentró obteniendo un aceite amarillo. El extracto se sometió a

cromatografía en gel de sílice.De la fracción eluida con Hexano-EtOAc (80:20) (4g)

se aislaron los compuestos XXXII (28 mg) y XX (250 mg). De la fracción eluida con

Hexano EtOAc (60:40) se aislaron los compuestos XXXI (7 mg) y XXXIII (1 mg).

43 Sunda, W., Kleber, D.J., Kiene, R.P. y Huntsman, S. Nature 418, 317 (2002)

44 Trossat, C.; Rathinasabapathi, B.; Weretilnyk, E. A.; Shen, T. L.; Huang, Z. H.; Gage, D. A.; Hanson, A.D.PlantPhysiol. 1998, 116, 165. 45 Sunda, W.; Kleber, D. J.; Kiene, R. P.; Huntsman, S. Nature 2002, 418, 317.


151

4.1.2 Estudio fitoquímico de Thapsia villosa. Parte II

En un estudio fitoquímico previo de Thapsia villosa var. villosa L46 (apartado 4.1),

hemos descrito tres sesquiterpenos esterificados con ácidos que poseen átomos de

azufre, bastante inusuales como productos naturales. La principal novedad de estos

metabolitos es la presencia de ésteres del ácido metiltiopropionico y metiltioacrilico,

siendo la primera vez que se describe un grupo metiltiopropionato formando parte de

un producto natural. Dentro de nuestra línea de investigación orientada a la búsqueda

de nuevos metabolitos con actividad anti-SERCA hemos llevado a cabo una nueva

investigación de esta planta que ha dado como resultado el aislamiento de

veinticuatro productos descritos previamente así como la determinación estructural de

cuatro nuevos compuestos: el fenilpropanoide V, la eslovenolida XXXVIII y los

germacranos XXI y XXII, así como el producto XXIII, que procede del reagrupamiento

de XII. Además, a tenor de las correlaciones en los espectros HMBC, las estructuras

de los fenilpropanoides, VII y VIII, han sido corregidas (Figuras 1 y 2).

O

O

H

H OAc

OSen

AcO

HO

OO

O OR1

OR2

OMtaOAc

O

O

OAc

OMta

OAc

OH

O

O

OAc

OH

O

OMta

OH

V R1 = Epang R2 = AngVII R1 = R2 = DhmbAngVIII R1 = Epang R2 =DhmbAng

12

3

1'2'

3'

4'

5'6'

XXXVIII

XXI XXII XXIII Figura 1.- Metabolitos de Thapsia villosa L

El extracto en diclorometano de las raíces de T. villosa var. villosa se sometió a

cromatografía en columna de gel de sílice para obtener, además de los compuestos

previamente aislados por nosotros: la 2,10,11-triacetil-8-(3-metilltiopropanoil)-

46 Rubal JJ, Guerra FM, Moreno-Dorado FJ, Akssira M, Mellouky F, Pujadas AJ, Jorge ZD, Massanet GM. Sulfur containing sesquiterpenes from Thapsia villosa. Tetrahedron 2004; 60: 159-164.


152

2,8,10,11-tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXII), el (Z)-6-acetoxi-8-(3-metiltioacriloil)-

1(10),4(5)-diepoxigermacrano (XX) y la (Z)-2,10,11-triacetil-8-(3-metiltioacriloil)-

2,8,10,11-tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXI)47, veinte metabolitos conocidos y cuatro

nuevos compuestos: el fenilpropanoide V, la eslovenolida XXXVIII y dos

germacranos, XXI y XXII que poseen ésteres del ácido metiltiopropenoico.

Comparando sus datos espectroscópicos con los de la literatura, los compuestos

conocidos fueron identificados como la helmanticina (VI)48, los fenilpropanoides VII y

VIII 49, cuyas estructuras se corrigen en el presente trabajo, las transtaganolidas D

(LVIII) y C (LVII)50, la transtaganolida F (LIV), la 6-geraniloxicarbonilmetil-5-

metoxicarbonilmetilpiran-2-ona LIII51, el 6-O-acetil-8-O-tigloilshiromodiol (XVIII)52, el 8-

O-angeloilshiromodiol (XVI), el6-O-acetil-8-O-angeloilshiromodiol (XVII), el 8-O-

angeloiltovarol (XIV) el 6-acetoxi-8-angeloxi-1(10),4(5)-diepoxigermacrano (XIX)53, la

tapsivillosina B (XXVI), la tapsitranstagina (XXVII), el trilobolido (XXIV), la

tapsivillosina C (XXV)54 y las guaianolidas 10,11-diacetil-8-(2-metilbutanoil)-2,8,10,11-

tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXVI), 2,10,11-triacetil-8-(senecioil)-2,8,10,11-

tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXIV), 2,10,11-triacetil-8-(2-metilbutanoil)-2,8,10,11-

tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXV) y 10,11-diacetil-8-(senecioil)-2,8,10,11

tetrahidroxi-3-eslovenolida (XXXVII)55

47 Rubal JJ, Guerra FM, Moreno-Dorado FJ, Akssira M, Mellouky F, Pujadas AJ, Jorge ZD, Massanet GM. Sulfur containing sesquiterpenes from Thapsia villosa. Tetrahedron 2004; 60: 159-164.

48 De Pascual Teresa J, De Pascual M, Arias A, Hernández JM, Morán JR, Grande M. Helmanticine, a Phenylpropanoid from Thapsia villosa. Phytochemistry 1985; 24: 1773-1778.

49 De Pascual Teresa J, Morán JR, Hernández JM, Grande M. Phytochemistry 1985; 24: 2071-2074.

50 Saouf A, Guerra FM, Rubal JJ, Moreno-Dorado FJ, Akssira M, Mellouki F, López M, Pujadas J, Jorge ZD, Massanet GM. Transtaganolides A-D: Novel metabolites from Thapsia transtagana. Org Lett 2005; 7: 881-884.

51 Rubal JJ, Moreno-Dorado FJ, Guerra FM, Jorge ZD, Saouf A, Akssira M, Mellouki F, Romero-Garrido R, Massanet GM. A pyran-2-one and four meroterpenoids from Thapsia transtagana and their implication in the biosynthesis of transtaganolides. Phytochemistry 2007; 7: 881-884.

52 Marco JA, Sanz JF ,García-Sarrión A, Rustaiyan A. Germacrane esters from roots of Ligularia persica. Phytochemistry 1991; 30: 2325-2328.

53 De Pascual Teresa J, Morán JR, Hernández JM, Grande M. Phytochemistry 1985; 24: 2071-2074.

54 Rasmussen U, Christensen SB, Sandberg F. Germacranolides from seeds of the endangered Umbelliferae species Rouya polygama. Planta medica 1981; 43: 336-341.

55 Smitt UW, Cornett C, Andersen A, Christensen SB, Avato P. New Proazulene Guaianolides from Thapsia villosa. J Nat Prod 1990; 53: 1479-1484.


153

O

OR2

OR1

O

O

H

H OAc

OSen

AcO

HO

O

O

COOHMeO2C

O

O

H

OO

O

H

OO

O OR1

OR2

O

O

O O

OO

OMtaOAc

O

O

OAc

OMta

OAc

OH

O

O

OAc

OH

OOMta

OH

O

OR2

OR1O

OH

OAng

OH

O

HR1

O

OR2

OAc

OH

AngO OR1

OAc

OAcO

H

HR2O

O

XIX R1 = Ang,R2= AcXX R1 = Mta,R2= Ac

LVII C-8 β-methyl, α-vinylLVIII C-8 α-methyl, β-vinyl

VII R1 = R2 = DhmbAngVIII R1 = Epang R2 =DhmbAngV R1 = Epang R2 = AngVI R1 = DhmbAng R2 =Ang

XXXI R1 = Mta, R2= AcXXXII R1 = Mtp, R2 = AcXXXIV R1 = Sen, R2 = AcXXXV R1 = 2-MeBut, R2 = AcXXXVI R1 = 2-MeBut, R2 = HXXXVII R1 = Sen, R2 = H

8

LIV

LIII

XVIII R1 = Tig, R2 = AcXVI R1 = Ang, R2 = HXVII R1 = Ang, R2 = Ac

12

3

1'2'

3'

4'

5'6'

XXIV R1 = H R2= 2-Me-ButXXV R1 = O-Oc R2= 2-Me-ButXXVI R1= O-Ang R2= 2-Me-ButXXVII R1 = O-iVal R2= 2-Me-But

XIV

XXXVIII

XXI XXII XXIII

Figura 2.- Compuestos aislados de Thapsia villosa L.

4.1.2.1 Compuesto V

Todos los datos espectroscópicos del compuesto V (página 213) son similares a los

publicados para un fenilpropanoide aislado de T. transtagana56, no obstante, el signo

56 Saouf A, Guerra FM, Rubal JJ, Jorge ZD, Mellouku F, Moreno-Dorado FJ, Massanet GM. Phenylpropanoids from Thapsia transtagana. Phytochemistry 2006; 67: 800-804


154

de la rotación óptica de ambos metabolitos es opuesto indicando una configuración

absoluta del resto diol 1S, 2R para el compuesto VI57.

4.1.2.2 Compuesto XXXVIII

Los datos espectroscópicos del compuesto XXXVIII fueron similares a los de la eslov-

3-enolida XXXVII58 (Figura 2). La principal diferencia fue la presencia en el espectro

de 1H-NMR (página 229) de dos dobles dobletes acoplados entre sí a δH 5.81 (H-2) y

5.84 (H-3) atribuibles a dos protones vinílicos y la señal a δH 1.53 (3H-15)

correspondiente a un grupo metilo unido a un carbono que, a su vez, está enlazado a

un grupo hidroxilo. Estas señales son características de una eslov-en-6-olida. En el

espectro de HMBC las correlaciones entre 3H-15 y C-3, C-4 y C-6, así como entre H-

6 y C-1, C-5, C-7 y C-12 confirmaron la presencia de una 4-hydroxi eslov-en-6-olida.

Las señales de los grupos metilos a δH 1.53 (3H-13) y δH 1.41 (3H-14) se

correlacionaron con los grupos carbonilos a δC 169.6 y δC 170.4, respectivamente,

indicando que C-10 y C-11 se unen a sendos grupos acetato. Finalmente la señal a

δH 5.54 (H-8) se correlaciona con un grupo carbonilo a δC 165.0 que también se

correlaciona con un protón a δC 5.60 perteneciente a un resto senecioilo.

Figura 3. Correlaciones NOE del compuesto XXXVIII.


58 Smitt UW, Cornett C, Andersen A, Christensen SB, Avato P. New Proazulene Guaianolides from Thapsia villosa. J Nat Prod 1990; 53: 1479-1484.


155

Si asumimos que las orientaciones de H-1, H-5 y H-7 son respectivamente β, β y α,

en virtud de consideraciones biogenéticas59, la configuración absoluta de XXXVIII se

puede establecer mediante experimentos NOE (Figura 3). Los efectos NOE entre H-

1/H-8, H-8/3H-13 y H-5/3H-15 están de acuerdo con una orientación α para el grupo

hidroxilo en C-4 y los grupos aciloxi en C-8 y C-11. La fusión cis del esqueleto de

guayano y la presencia de una cis lactona con orientación β se confirmaron por un

fuerte efecto NOE entre H-1/H-5 y H-6/H-7. Finalmente el efecto NOE entre H-6 y

3H-14 indicó una configuración α para el grupo metilo en C-10. En consecuencia, se

propone para el compuesto XXXVIII la estructura de 4α-hidroxi-10β,11α-diacetoxi-8α-

senecioiloxieslov-2-enolida.

4.1.2.3 Compuesto XXI

La fórmula molecular compuesto XXI, C23H34O8S, determinada mediante EM de alta

resolución es C23H34O8S, (m/z=470.2015) pone de manifiesto la presencia de siete

insaturaciones. Debido al hecho de que las señales de protón eran muy anchas y con

mala resolución a temperatura ambiente, los experimentos de RMN se llevaron a

cabo a -40ºC. Aunque a esta temperatura los espectros de RMN presentaron señales

duplicadas correspondientes a las mezclas de los distintos confórmeros, la presencia

de un isómero mayoritario permitió la determinación estructural completa de XXI. El

espectro de 13C-NMR (página 218) mostró señales correspondientes a la presencia

de cuatro grupos carbonilo ( δC 213.1, 170.5, 170.1 y 164.8) y un doble enlace (δC

152.3 y 112.2), que dan cuenta de cinco insaturaciones. Las señales a δC 63.9(C-5) y

60.0(C-4), junto con la presencia en el espectro de 1H-NMR (página 223) de un doble

doblete a δH 3.39(H-5) y un singlete a δH 1.35(3H-15) permitió establecer que el

compuesto XXI contiene un anillo de oxirano y, por consiguiente, XXI debe poseer un

ciclo adicional. Del análisis de las correlaciones en los espectros 1H-1H COSY y

HMBC se deduce que dicho ciclo corresponde a un esqueleto de derivado de

germacrano. Así pues, el protón H-5(δH 3.39) se acopla a H-6(δH 4.70), que a su vez

se acopla con H-7( δH 1.20). H-7 se correlaciona con un grupo metino a δH 1.72 que

forma parte de un isopropilo unido a C-7. H-7 que también se acopla a H-8 (δH 5.95) y

59 Redouan Azarken, Francisco M. Guerra, F. Javier Moreno-Dorado, Zacarías D. Jorge, Guillermo M. Massanet, Substituent effects in the transannular cyclizations of germacranes. Synthesis of 6-epi-costunolide and five natural teiractinolides, Tetrahedron, Volume 64, Issue 48, 24 November 2008, Pages 10896-10905.


156

este protón finalmente se correlaciona con un grupo metileno a δH 2.16 (H-9α) y 2.52

(H-9β).

El espectro de 1H-1H COSY detectó la presencia de un sistema CH2-CH2 flanqueado

por un grupo carbonilo y un carbono terciario oxiránico (C-4), como se deduce a

través de los análisis de las correlaciones de HMBC. Esta técnica permitió también

establecer la naturaleza y posición de los grupos éster, dos acetatos unidos a C-6(δC

73.8) y C-10(δC 87.1), y un metiltiopropenoato sobre C-8 [metilo singlete a δH 2.38

correlacionado con el C-3′(δC 152.3)]. La configuración relativa del germacrano XXI

se dedujo mediante el estudio de los efectos NOE (Fig. 3).

Así pues, H-6, H-7 y 3H-15 presentan orientación α como se infiere de las

correlaciones NOE entre H-6/H-7 y H6/3H-15. El grupo metilo con orientación α en el

carbono C-10 sólo muestra efecto NOE con H-9α, mientras que H-5 se correlaciona

con H-8 y H-2β indicando que esos protones están en la cara anterior de la molécula.

4.1.2.4 Compuesto XXII

Las características espectroscópicas de XXII fueron muy similares a las de XXI. La

principal diferencia en el 1H-NMR (página 224) es la presencia en XXII de la señal a

δH 4.40, que desaparece añadiendo agua deuterada, y la ausencia del singlete a δH

1.91 presente en XXI. Las señales correspondientes al grupo metilo en el carbono C-

10 y en el protón H-9 están desapantalladas en XXI, a δH 1.35 y 5.37

respectivamente, indicando que el compuesto XXII es el derivado desacetilado en C-

10 de XXI. Mientras se registraban los espectros de RMN, el compuesto XXII se reagrupó espontáneamente para dar el éter cíclico XXIII. La configuración relativa del

germacrano XXII se dedujo mediante experimentos NOE llevados a cabo con el

compuesto XXIII (Fig. 4).

OOAc

O

O

AcO

H

H H

O

S

H

H

H

HH

H

OAc

OH

O

HO

O

O

S

H

H

HH

H

H

H

HH

H

XXI XXIII

1'2'

3'

Figura 4. Correlaciones NOE de los compuestos XXI y XXIII.


157

4.1.2.5 Compuestos VII y VIII. Corrección de las estructuras propuestas anteriormente.

Los espectros de RMN de los compuestos VII y VIII (Páginas 214 y 215), similares a

los de V, muestran la presencia de un anillo aromático tetrasustituido y un sistema de

spin C-3 adicional, lo que indica que se trata de un fenilpronoide. La diferencia entre

estos dos compuestos radica en la naturaleza de los grupos ésteres unidos a los

carbonos C-1 y C-2. Todos los datos analíticos de los compuestos VII y VIII fueron

idénticos a los publicados previamente60 para los fenilpropanoides FP1 y FP2. No

obstante, los datos de los espectros HMBC no concuerdan con las estructuras

propuestas (Fig. 4). Así pues, las correlaciones mostradas por el compuesto VII indicaron la existencia de dos grupos ésteres idénticos unidos a los carbonos C-1 y

C-2. Estas correlaciones fueron consistentes con un resto 3-angeloiloxi-2-hidroxi-2-

metilbutanoiloxi. De esta manera, se pueden observar dos series de señales

correlacionas pudieron ser observadas, de un lado H-1 (δH 5.86 ) que se correlaciona

con el carbono C-1′′(δC 174.1 ), 3H-5′′ (δC 1.45) también se correlaciona con C-1′′ y

con el carbono C-3′′ (δC 74.1), y finalmente H-3′′(δH 5.12) presenta una correlación de

HMBC con el carbono C-1′′′′(δC 166.2). Por otra parte, H-2 (δC 5.10) mostró una

correlación de HMBC con el carbono C-1′′′(δC 174.0) y H-3′′′(δC 5.04) se correlacionó

con el carbono C-1′′′′′(δC 166.4). El compuesto VIII solo mostró una serie de señales

atribuibles a un resto 3-angeloiloxi-2-hidroxi-2-metilbutanoiloxi que se une al carbono

C-1 tal como se infiere de las correlaciones de HMBC. Así pues H-1 (δH 5.82) y 3H-

5′′(δH 1.46) se correlacionaron con el carbono C-1′′(δC 174.3) y H-3′′(δH 5.10)

mostrando una correlación de HMBC con el carbono C-1′′′′(δC 166.0). Las señales

restantes del grupo éster en el carbono C-2 se identificaron fácilmente como un resto

epoxiangelato. La estereoquímica absoluta del resto 3-angeloiloxi-2-hidroxi-2-

metilbutanoiloxi de ambos metabolitos no ha podido ser establecida. Así pues las

estructuras corregidas se muestran en la Figura 5.



158

OO

O OO

O

HHOO

O

O

FP2

OO

O OO

O

HHOO

O

FP1

OH

OH

OO

O

O

O

O

OOH

O

O

OOH

O

OO

OO

O

O

OOH

O

OO

O

O

O

VII

VIII

1''2''

3''

4''

5''

1''' 2''' 3'''

4'''

5'''

1''''2''''

3''''

4''''

5''''

1''''' 2'''''3'''''

4'''''

5'''''

Figura 5. Estructuras propuestas anteriormente (FP1 y FP2) y revisadas (VII y VIII) en las que se muestran las correlaciones HMBC.

4.1.2.6 Ensayos de actividad biológica

Teniendo en cuenta los precedentes de bioactividad de algunos metabolitos

relacionados, decidimos seleccionar los compuestos XXXII, XXXVI, LVIII, XXVI y XXV

para ensayos biológicos como inhibidores de la bomba SERCA.

Los compuestos XXXII y XXXVI fueron ensayados como inhibores de las Ca+2

ATPasas del retículo sarcoplasmático. La actividad antiSERCA se midió

indirectamente mediante un ensayo enzimático en función de la velocidad de

hidrólisis del ATP61. El decrecimiento de la actividad SERCA fue utilizado como una

medida de la potencia inhibitoria de los agentes. XXXII y XXXVI resultaron ser

veintiocho veces menos potentes que la tapsigargina, respectivamente, probando que

los dos compuestos son al menos tan potentes como modelos de inhibidores SERCA

tales como el ácido ciclopiazónico y 2,5-di-tbutil)-1,4-dihidroxibenceno (BHQ)62.

61 (a)Jakobsen CM, Denmeade SR, Isaaacs JT, Gady A, Olsen CE, Christensen SB. Identification of Breast Cancer Specific Proteolytic Activities for Targeted Prodrug Activation. J Med Chem 2001; 44: 4696-4703. (b) eidler NW, Jona I, Vegh M, Martonosi AJ. Cyclopiazonic acid is a specific inhibitor of the Ca2+-ATPase of sarcoplasmic reticulum. J Biol Chem 1989; 264:17816-17823. (c) Varga S, Mullner N, Pikula S, Papp S, Varga K, Martonosi A. Pressure effects on sarcoplasmic reticulum. J Biol Chem 1986; 261: 3943-3956.

62 Mason MJ, Garcia-Rodriguez C, Grinstein S. Coupling between intracellular calcium stores and the calcium permeability of the plasma membrane. Comparison of the effects of thapsigargin, 2,5-di-(tert-butyl)-1,4-hydroquinone, and cyclopiazonic acid in rat thymic lymphocytes. J Biol Chem 1991; 266: 20856-20862.


159

La Transtaganolida A (LX), la Tapsivillosina B (XXVI) y la Tapsitranstagina (XXVII), también fueron ensayados como inhibores del SERCA registrando el efecto de

diferentes concentraciones (1 nM, 10 nM, 100 nM and 1µM) en la descarga de Ca2+

de los compartimentos de plaquetas intracelulares al citoplasma. En comparación con

la tapsigargina (EC50 = 29 nM), los compuestos LX y XXVI resultaron ser menos

potentes con EC50 of 55 nM y 75 nM, respectivamente, aunque el compuesto XXVII mostró una potencia similar (EC50 = 28 nM). Los tres compuestos mostraron menor

eficacia que la tapsigargina con descargas máximas de Ca2+ de los depósitos,

obtenidas a 1µM de 9048 ± 2281 nM·s, 4116 ± 1246 nM·s, 6122 ± 1020 nM·s y 6800

± 1434 nM·s para la Tapsigargina, LX, XXVI y XXVII, respectivamente, calculadas

como la integral en el máximo en [Ca2+]c durante 3 minutos después de su adición a

la preparación de plaquetas.


Los especímenes de of T. villosa var. villosa L se recolectaron en la Sierra de San

Cristóbal, El Puerto de Santa María, Cádiz, en Mayo de 2006. La planta fue

identificada por el profesor Antonio J. Pujadas (Departamento de Ciencias y

Recursos Agrícolas y Forestales, University of Cordoba, Spain). Una muestra ha sido

depositada en el Departamento de Ciencias y Recursos Agrícolas y Forestales,

Colección de la Universidad de Córdoba (voucher # COA-31092).


160

4.1.2.7 Parte experimental

Las raíces de T. villosa var. villosa (3 kg) fueron troceadas y se extrajeron con

diclorometano (5L) en un soxhlet, generando 70 g de residuo aceitoso, que fue

cromatografiado en gel de sílice (220 g, columna: 28 × 4 cm) con polaridades

crecientes de mezclas de éter de petróleo-acetato de etilo (1:0, 200 mL, 19:1, 300

mL, 9:1, 300 mL, 6:1, 300 mL, 4:1, 600 mL, 3:1, 600 mL, 7:3, 300 mL, 3:2, 300 mL,

0:1, 100 mL) para dar un total de 120 fracciones de 25 mL cada una, las cuáles se

combinaron en base a los análisis de cromatografía en capa fina en seis fracciones: I

(3.5 g, éter de petróleo-acetato de etilo, 1:0 - 19:1), II (17.5 g, éter de petróleo-acetato

de etilo, 19:1 - 9:1), III (23.5 g, éter de petróleo-acetato de etilo, 9:1 - 6:1), IV (8.6 g,

éter de petróleo-acetato de etilo, 6:1 - 4:1), V (4.3 g, éter de petróleo-acetato de etilo,

4:1 - 3:1-7:3), VI (3.2 g, éter de petróleo-acetato de etilo, 3:2 - 0:1). En las fracciones I

y II se encontraron derivados de ácidos grasos y no se consideraron interesantes

para seguir investigándose.

La fracción II se cromatografió en gel de sílice (220 g, columna: 28 × 4 cm) con éter

de petróleo-acetato de etilo (9:1, 1000 mL) para la dar los compuestos XIV (40 mg), V (1 mg), XVII (1987 mg), XVI (5 mg) and XVIII (10 mg). La fracción IV se sometió a

otra purificación en columna (gel de sílice, 54 g, columna: 18 × 2.5 cm, éter de

petróleo-acetato de etilo, 4:1, 500 mL) dando los compuestos XIX (5967 mg), XXV (20

mg), VII (85 mg), VIII (14 mg), XXIV (3 mg), XXVI (2 mg) and XXVII (1 mg). La

fracción V tras purificación mediante cromatografía en columna con silica gel (54 g,

18 × 2.5 cm) con éter de petróleo-acetato de etilo (3:2, 300 mL) dio los compuestos

XX (500 mg), XXXV (14 mg), XXXVI (25 mg), XXI (10 mg), LIII (10 mg), XXII (3 mg),

XXXII (28 mg) and XXXVIII (1 mg). Finalmente, la fracción VI, mediante un

purificación adicional mediante purificación en columna (silica gel, 54 g, columna: 18

× 2.5 cm) con éter de petróleo-acetato de etilo (1:1, 200 mL) dio los compuestos LVII (3 mg), LVIII (3 mg), XXXI (7 mg), LIV (2 mg), XXXVII (150 mg), XXXVIII (15 mg).


161

4.2. Thapsia nitida

Thapsia nítida Lacaita es una hierba perenne ampliamente distribuida en la Península

Ibérica. De acuerdo con la morfología de las hojas esta especie se divide en dos

variedades frecuentemente encontradas en diferentes zonas del sur de España y

Portugal. Mientras que Thapsia nítida var. meridionalis A. Pujadas crece en suelos

incultos del suroeste peninsular, Thapsia nítida var.nitida puede ser encontrada al

oeste del área central peninsular63. Desde el punto de vista de su clasificación

botánica, ambas especies pueden ser consideradas como sinónimas de Thapsia

máxima Miller.

4.2.1 Estudio fitoquímico de Thapsia nitida

Como parte de nuestros estudios quimiotaxonómicos del género Thapsia64,65 dirigidos

a la búsqueda de nuevos inhibidores de las enzimas SERCA-ATPasas, hemos

llevado a cabo la investigación de Thapsia nitida var. meridionalis. En este estudio

hemos aislado y caracterizado doce nuevos sesquiterpenoides (XV, XXXIX, XLI, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L y LI) junto con una guayanolida (XL)

previamente aislada de Laser trilobum66 (Figura 1).

Los compuestos XLIII, XLIV y XL, XLI, XLIII han sido sometidos a ensayos biológicos

como inhibidores de las enzimas SERCA ATPasas, aunque ninguno de ellos ha

mostrado actividades significativas.

63 Pujadas, A.; Roselló, J. A. In Flora Iberica; Nieto Feliner, G., Jury, S. L., Herrero, A. Eds. (Castroviejo, S., Series Ed.); Real Jardín Botánico, CSIC, Madrid, 2003, Vol. 10, pp 401–410.

64 Rubal, J. J.; Guerra, F. M.; Moreno-Dorado, F. J.; Akssira, M.; Mellouki, F.; Pujadas, A. J.; Jorge, Z. D.; Massanet, G. M. Tetrahedron 2004, 60, 159-164.

65 Saouf, A.; Guerra, F. M.; Rubal, J. J.; Moreno-Dorado, F. J.; Akssira, M.; Mellouki, F.; Lopez, M.; Pujadas, A. J.; Jorge, Z. D.; Massanet, G. M. Org. Lett. 2005, 7, 881-884.

66 Holub, M; Budesinsky, M.; Smitalova, Z.; Saman, D.; Rychlewska, U. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3755-3758.


162

O

O

H

O

RO

OO

H

O

RO

O

O

H

O

ROOAng

OO

H

O

SenO O

AngOOH

OAc

O

O

H

H OAngO

O

H

H OAng

HO

O

O

HO

H

H OAng

AcO

O

O

H

H OAng

AcOH

XLIII R= SenXLIV R= 3-Me-But

XLV R= AngXLVI R= SenXLVII R= 3-Me-But

XLVIII R= AngXLIX R= SenL R= 3-Me-But

*

LI XL

XLIXLII

XXXIX

XV

Figura 1: Sesquiterpenos aislados de Thapsia nítida var. meridionalis.

4.2.1.1. Compuesto XLIII

El Compuesto XLIII mostró en el EM de alta resolución un ión molecular [M]+ a m/z

344.1617, compatible con la fórmula molecular C20H24O5, que supone nueve

insaturaciones. Las características principales del espectro de 1H y 13C-RMN (página

233) sugieren una estructura del tipo eudesmanolida67. Así pues, la señal singlete a

δH 0.75 y su correspondiente carbono a δC 14.2 indican la presencia de un metilo

angular. Además, en el espectro de 13C-RMN la señal de carbono a δC 169.9 se

asignó al grupo carbonilo del anillo lactónico y las señales a δC 136.6 y 120.3 son

67 Fisher, N. H.; Olivier, E. J.; Fisher, H. D. In Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W., Grisebach, H., Kirby, G. W., Eds.; Springer-Verlag: Wien, 1979; Vol. 38, pp 47-390.


163

atribuibles a un doble enlace terminal, característico de un agrupamiento α-metilen-γ-

lactónico que se confirmó mediante las correlaciones del HMBC entre H-13a (δH 5.56)

y H-13b (δH 6.31) y los carbonos C-11 (δC 136.6), C-12 (δC 169.9) y C-7 (δC 39.0). La

señal de protón a δH 4.83 se asignó a H-6 en virtud de los pares de correlaciones

entre H-6/C-12 (δC 169.9), H-6/C-11 (δC 136.6), H-6/C-5 (δC 42.5), y H-6/C-7 (δC 39.0).

Un segundo doble enlace adicional se localiza entre C-4 (δC 138.5) y C-15 (δC 118.2),

como se muestra en las correlaciones de HMBC entre H-15b (5.23, d, J=1.8 Hz) y C-5

(δC 42.5) y C-3 (δC 69.2). La señal de protón a δH 5.60 y su correspondiente carbono a

δC 69.2 se asignaron a H-3 y C-3 respectivamente. El desapantallamiento de la señal

de protón H-3 indica que un grupo éster está unido a C-3, concretamente un grupo

seneciato, como se deduce de la presencia de las señales de carbono a δH 5.73, 2.15

y 1.88 y las señales de carbono a δC 165.9, 157.7, 115.8, 27.4 y 20.3.

La presencia en el espectro de 13C-RMN (página 233) de señales a δC 61.7 y 52.5

que correlacionan con una señal de 1H doblete a δH 2.88 y con un protón triplete a δH

3.46 respectivamente, en el espectro de HSQC, sugiere que XLIII contiene un

epóxido localizado en C-1 y C-2 como se determina a través de las correlaciones de

los espectros de 1H-1H-COSY y HMBC.

La configuración relativa de XLIII se determinó a través de experimentos NOESY-1-D

(Figura 2). Asumiendo que H-7 debe tener orientación α, como en todos los

eudesmanos aislados de plantas superiores, la correlación mostrada por H-7 con H-6

(δH 4.83, dd, J=10.4, 7.7) y CH3-14 (δH 0.87, s, 3H) indican que H-6 y CH3-14 también

presentan orientación α. Las correlaciones entre CH3-14/H-1 y H-1/H-2 sugieren que

el anillo de oxirano tiene orientación β. Finalmente, el grupo éster unido a C-3

también se encuentra orientado en β, como se infiere de la correlación entre H-2 y H-

3. Todos estos datos permiten establecer para el compuesto XLIII la estructura de

1β,2β-epoxy-3β-senecioiloxi-5βH,6αH,7αH,10αMe-eudesma-4(15),11(3)-dien-6,12-

olida.

4.2.1.2. Compuesto XLIV

El EM de alta resolución del compuesto XLIV mostró un ión molecular [M]+ a m/z

346.1778. Su estructura difiere de la de XLIII solamente en la naturaleza del éster

situado en C-3. Así, su espectro de 1H-RMN (página 234) mostró las señales típicas

de una cadena de 3-metilbutanoato unido a C-3 en lugar de las señales del grupo

seneciato.


164

O

O

H

H

H

H

O

H

H

H

OSenH

O

O

H

H

H

H

O

H

H

H

OSenH

O

H

H

13a

13bH

XLIII LI

Figura 2: Principales correlaciones NOE de los compuestos XLIII y LI

4.2.1.3. Compuesto LI

El compuesto LI (Figura 1) tiene por fórmula molecular C20H24O6 determinada por

EM de alta resolución a m/z 360.1752, a la que corresponden nueve insaturaciones.

Las señales de los espectros de 1H y 13C-RMN (página 241) sugieren que las

estructuras XLIII y LI están estrechamente relacionadas. Difieren principalmente en

que, en lugar de las señales de la α-metilen-γ-lactona, se observan absorciones de

dos protones a δH 3.26 y 3.10 y de dos carbonos a δC 56.5 y 53.0, atribuibles a un

anillo epóxido. Las correlaciones de HMBC confirmaron que este oxígeno epoxídico

se encuentra unido a los carbonos C-11 y C-13. Los experimentos NOESY 1D fueron

similares a los de 1. Además, una correlación entre H-9β (δH 1.72) y H-13a indica que

el anillo de epóxido tiene orientación α (Figura 2). En consecuencia, la estructura de

LI se elucidó como 1β, 2β-11-α-diepoxy-3β-senecioiloxi-5βH, 6αH, 7αH, 10αMe-

eudesma-4(15),11(3)-en-6,12-olida.

4.2.1.4. Compuesto XLVI

El compuesto XLVI (Figura 1) dio una fórmula molecular C20H24O6 determinada por

EM de alta resolución a m/z 346.1768 [M]+, indicando ocho insaturaciones. El

espectro de 1H-RMN (página 236) sugiere que su estructura está estrechamente

relacionada con la de XLIII. La presencia de un metilo doblete en δH 0.80

correlacionado con C-7 (δC 41.7) y C-12 (δC 177.4) indican que XLVI difiere de XLIII

en que posee un agrupamiento α-metil-γ-lactona en lugar de la α-metilen-γ-lactona

presente en XLIII.Las correlaciones entre H-11 y H-5 y entre CH3-13 y H-7 permiten

asignar una orientación α para el grupo metilo unido a C-11. Así pues el compuesto


165

XLVI se determina como 1β, 2β-epoxy-3β-senecioiloxi-5βH, 6αH, 7αH, 10αMe-

eudesma-4(15),11(3)-dien-6,12-olida.

4.2.1.5. Compuestos XLV y XLVII

Una comparación de los espectros de 1H y 13C-RMN (páginas 235 y 237) de XLVI con

los de XLV y XLVII indica que esto últimos compuestos tienen el mismo esqueleto de

sesquiterpeno con la única diferencia del éster situado en C-3. El análisis de los datos

espectroscópicos permitió determinar la estructura de XLV como 1β, 2β-11-epoxi-3β-

angeloiloxi-5βH, 6αH, 7αH, 10αMe-11αMe-eudesma-4(15)-en-6,12-olida y la de XLVII como 1β,2β-11-epoxy-3β-(3-metilbutanoiloxi)-5βH,6αH,7αH,10αMe-11αMe-eudesma-

4(15)-en-6,12-olida se propuso para el compuesto 6.

4.2.1.6. Compuesto XLIX

El compuesto XLIX (Figura 1) mostró en el EM de alta resolución un ión molecular

[M]+ a m/z 444.2126, compatible con la fórmula molecular C25H32O7 que supone diez

insaturaciones. Los espectros de 1H y 13C-RMN (página 239) muestran que la

estructura de XLIX está estrechamente relacionada con la de las lactonas XLII-XLVII, descritas anteriormente. Un análisis de los datos de RMN (página 239) permite

establecer que el esqueleto de este sesquiterpeno es el mismo que el de XLIII y XLVI y detectar la presencia de un grupo éster unido a C-11. Este grupo éster se identifica

como un angelato por la presencia de las señales de protón a δH 6.15, 1.98 y 1.86 y

las señales de carbono a δC 166.9, 140.7, 127.0, 20.3 y 16.1. Las correlaciones de

HMBC confirman que este grupo se encuentra unido a C-11, y las correlaciones del

NOESY 1-D determinan que tiene orientación α. Así pues, la estructura del

compuesto se determina como 11α-angeloiloxi-1β, 2β-11-epoxi-3β-senecioiloxi)-5βH,

6αH, 7αH, 10αMe-eudesma-4(15)-en-6,12-olida.

4.2.1.7. Compuestos XLVIII y L

Un estudio detallado de los espectros de RMN de los compuestos XLVIII y L (páginas

238 y 240) determina que sus estructuras son idénticas a la de XLIX, con las únicas

diferencias del éster colocado en C-3. El EM de alta resolución, los desplazamientos

químicos, las constantes de acoplamiento y las correlaciones de los experimentos

bidimensionales de RMN confirman a XLVIII como el análogo de XLIX con un

angelato en C-3 y al compuesto L como el análogo de XLIX con un 3-metilbutanoato

en la misma posición.


166

4.2.1.8. Compuesto XV

Las correlaciones de HSQC y el espectro DEPT del compuesto XV (página 221)

mostraron la presencia de seis grupos metilo, cuatro carbonos secundarios, siete

carbonos terciarios y cinco carbonos cuaternarios. El EM de alta resolución presentó

el ión molecular a m/z 335.1860 correspondiente a la fórmula C19H27O5 (M+-C3H7). El

espectro de 13C-RMN mostró siete señales que pueden asignarse a una unidad de

acetato (δC 172.8 y 21.3) y un grupo angelato (δC 170.0, 138.5, 127.5, 21.2 y 15.8).

Los quince carbonos restantes sugieren que la molécula posee un esqueleto de

sesquiterpenoide. El análisis de los datos de RMN (página 216) y las correlaciones de

HMBC permiten situar un grupo isopropilo en C-7. El espectro de 1H-1H-COSY del

compuesto XV proporcionó información relevante para la elucidación de la estructura

de este compuesto al detectar dos fragmentos, uno que va desde H-1 a H2-3 y el

segundo conecta H-5 hasta H2-9 incluyendo dos funciones oxigenadas sobre C-6 y C-

8 y un grupo isopropilo unido a C-7. El análisis del espectro de HMBC sugiere que

esos dos fragmentos están mutuamente unidos, formando un esqueleto tipo

germacrano. Los datos de HMBC y HSQC permiten asignar las señales de carbono a

δC 138.7, 131.7, 131.3 y 130.1 a los carbonos C-5, C-1, C-4 y C-10 respectivamente, y

muestran además que los carbonos C-1/C-10 y C-4/C-5 forman parte de sendos

dobles enlaces. Finalmente, tres carbonos oxigenados a δC 74.5, 66.7 y 59.7 se

asignaron mediante correlaciones HMBC con las señales de los protones cercanos a

C-8, C-6 y C-15 respectivamente y, por ello, se establece que el grupo acetato y el

grupo angelato están unidos a C-15 y C-8 respectivamente y que en C-6 está unido a

un grupo hidroxilo.

La estereoquímica relativa del compuesto XV se estableció analizando los valores de

las constantes de acoplamiento y efectos NOE derivados de sus correspondientes

espectros de protón y experimentos NOESY 1D. Las interacciones NOE n(H-15a/H-7;

H2-15/CH3; H-1/H-5) están de acuerdo con una conformación [1D14, 5D15], la

usualmente encontrada en las especies de umbelíferas. La incidencia de un efecto

NOE entre H-6 y H-7 indican que el grupo hidroxilo unido a C.6 presenta orientación

β. La comparación de los valores de J5,6 y J6,7 con los publicados en la bibliografía

confirman la orientación β para H-8. Aunque el ion molecular no aparece en el EM de

alta resolución, si aparece un fragmento a m/z 335.1860 compatible con la fórmula

molecular C19H27O5 correspondiente a la pérdida de un grupo isopropilo. Los datos

anteriores permiten establecer la estructura del compuesto XV como 1βH, 5βH, 7αH,

8α-acetil-15-angeloiloxi-6β-hidroxigermacrano.


167

4.2.1.9. Compuestos XL y XXXIX

Todos los datos espectroscópicos del compuesto XL fueron coincidentes con los

publicados en la bibliografía para el 10β-hidroxi-11α-angeloil-oxieslov-3-enolida, una

guayanolida previamente aislada de Laser trilobum68. La comparación de los

espectros de 1H y 13C-RMN de los compuestos XXXIX-XLI con los de XL indicaron

que se trataba de estructuras estrechamente relacionadas. Así pues la principal

diferencia entre los compuestos XXXIX y XL fue la presencia de un doble enlace

exometilenico en lugar de un grupo hidroxilo unido a C-10 (dos dobletes a δH 4.87 y

4.97 en el espectro de 1H-RMN asignables a H-14a y H-14b, respectivamente, y

señales a δC 147.0 (C-10) y 112.0 (C-14) en el espectro de 13C-RMN). Las

correlaciones de HSQC, HMBC y NOE confirman la estructura del compuesto XXXIX

como 1βH, 5βH, 6αH, 7αH-11α-angeloiloxiguayan-3(4), 10(14)-dien-6,12-olida.

4.2.1.10. Compuesto XLI

El compuesto XLI presenta un ion molecular [M+] a m/z 406.1972 compatible con la

fórmula C22H30O7. El espectro de RMN del compuesto XLI (página 231) mostró

señales de protón y carbono similares a las de XXXIX. En lugar de dobles enlaces

entre los carbonos C-3/C-4, el compuesto XLI mostró en su espectro de 1H-RMN un

singlete a δH 1.47 atribuible a CH3-15 unido al carbono oxigenado C-4 (δC 78.2), y un

multiplete a δH 4.60 asignable a un metino oxigenado (C-3, 77.8), como se confirma

mediante correlaciones de HSQC. Las correlaciones de HMBC sitúan un grupo

acetato en C-3. Los efectos NOE fueron similares a los observados en el compuesto XXXIX, indicando la misma configuración relativa para los carbonos C-1, C-5, C-6, C-

7 y C-11. Finalmente las correlaciones NOE entre H-3, H-1 y CH3-15 confirman la

orientación α del acetato y el hidroxilo unido a C-3 y C-4 respectivamente (Figura

3).Todos estos datos permiten establecer la estructura del compuesto XLI como 1βH,

5βH, 6αH, 7αH-3α-acetiloxi-11α-angeloiloxi-4α-hidroxiguaya-3(4),10(14)-dien-6,12-

olida. La estructura de 13 se confirmó finalmente mediante cristalografía de Rayos X

verificando la estructura propuesta. El compuesto XLI también fue aislado de Thapsia

nítida var. nítida69.

68 Holub, M; Budesinsky, M.; Smitalova, Z.; Saman, D.; Rychlewska, U. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3755-3758.

69 Rubal JJ, Guerra FM, Moreno-Dorado FJ, Jorge ZD, Massanet GM, Søhoel H, Smitt UW, Frydenvang K, Christensen SB, Nielsen C, Eriksson. Sesquiterpenes from Thapsia nitida var. meridionalis and Thapsia nitida var. nitida, J. Nat Prod. 2006, 69, 1566-71


168

OO

OAng

H

HAcO

H

HO

HH

Figura 3: Principales correlaciones NOE del compuesto XLI

4.2.1.11. Compuesto XLII

El compuesto XLII mostró en el EM de alta resolución un ión molecular [M]+ a m/z

390.2046 (página 232), compatible con la fórmula molecular C22H30O6, que supone

ocho instauraciones. Su espectro de 1H-RMN resulta muy similar al del compuesto

XLI con las siguientes diferencias: la coincidencia de las señales H-3 y H-6 y la

presencia de un metilo doblete a δH 1.1 atribuible a CH3-15. Estas señales junto con

la ausencia en el IR de la banda de tensión νO-H presente en XLI confirman la

estructura propuesta para este compuesto, que se diferencia de XLI en que no posee

grupo hidroxilo situado en C-4.

4.2.1.12. Ensayos de actividad biológica

Las relaciones estructurales entre los compuestos XLIII y XLIV y XXXIX-XLII animan

a una evaluación de su actividad como inhibidores la bomba SERCA. No obstante,

ninguno de los compuestos mostró actividad a concentraciones superiores 100 µM.

La solubilidad en el medio permitió ensayar los compuestos XLIII, XLIV, XL y XLI en

concentraciones superiores a 10 µM. Ninguna actividad se observó en esas elevadas

concentraciones. En resumen, nueve nuevas eudesmanolidas (XLIII-LI), dos nuevas

guayanolidas (XXXIX y XLI), y un nuevo germacrano (XV), junto con una guayanolida

conocida (XL), han sido aisladas de las raíces de Thapsia nitida var. meridionalis.

Hasta donde alcanza nuestro conocimiento es la primera vez que se describen

eudesmanolidas en el género Thapsia.


Las raíces de T. nítida var. meridionalis se recolectaron en La Algaida (Puerto Real,

Cádiz, España) en mayo del 2004. Una muestra ha sido depositada en el

Departamento de Ciencias y Recursos Agrícolas y Forestales, Colección de la

Universidad de Córdoba (voucher # COA-33946).


169


1500 gramos de raíces secas se extrajeron con diclorometano en un soxhlet (3L)

generando un residuo aceitoso de 20 g que fue fraccionado mediante cromatografía

en columna con mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente. La

fracción eluida con Hexano-EtOAc (70:30) se fraccionó nuevamente mediante

cromatografía en columna utilizando mezclas de acetato de etilo y tolueno. De la

fracción eluida con Tolueno-EtOAc (90:10) (4g) se aislaron los compues XLIII (40

mg), XLIV (40 mg), XLVI (2 mg) , XLV (2 mg), XLVII (8 mg), XLIX (4 mg), XLVIII (1

mg) y L (2 mg). De la fracción eluida con Tolueno-EtOaAc (1:19) se aislaron los

compuestos XV (10 mg), XL (20 mg) y XLI (40 mg). Finalmente de la fracción eluida

con Tolueno-EtOaAc (3:17) se obtuvieron los compuestos LI (2 mg) y XLI (200 mg)

4.2.1.15. Análisis cristalográfico de Rayos X del compuesto XLI

Un monocristal del compuesto, apto para el análisis de Rayos X se preparó mediante

cristalización en una disolución MeOH-H2O, C22H30O7, Mr 406.46, ortorrómbico, grupo

espacial de simetría P212121 (No 19), a = 10.1786 (7) Å, b =14.1332 (11) Å, c =

14.6231 (19) Å, V= 2103.6 (3) Å3, Z = 4, DC = 1283 Mg/m3, F(000) = 872, µ(Mo K0) =

0.095 mm-1, tamaño de cristal 0.4 x 0.23 x 0.22 mm.

4.2.1.15.1. Reducción y toma de datos

Un monocristal se colocó y fue inmerso en gas nitrógeno [T =122.0 (5) K]. Los datos

se tomaron usando radiación de grafito monocromado Mo K α ( λ= 0.71073 Å) en un

difractómetro KappaCCD. La toma de datos y el refinamiento de celda se llevaron a

cabo utilizando COLLECT70 y DIRAX71. La reducción de datos se llevó a cabo usando

70 COLLECT, data collection software; Nonius BV: Delft, The Netherlands, 1999

71 Duisenberg, A. J. M. J. Appl. Crystallogr. 1992, 25, 92-96


170

EvalCCD72. La corrección de la absorción se hizo mediante integración Gaussiana73

según maXus74

4.2.1.15.2. Resolución de la estructura y refinamiento

Las posiciones de todos los átomos distintos al de hidrógeno se localizaron mediante

métodos directos75. Las matrices completas de refinamiento76 por mínimos cuadrados

se hicieron en F2, minimizando Σω (F02 - kF0

2)2 con desplazamientos anisotrópicos de

los parámetros de los átomos que no son hidrógenos. Los átomos de hidrógeno

fueron localizados en mapas de densidad electrónica y refinados con parámetros fijos

isotrópicos de desplazamiento (Uiso =1.2 Ueq para CH y CH2, Uiso = 1.5Ueq para OH

y CH3). El refinamiento (352 parámetros, 4834 reflexiones únicas) converge a Rf =

0.033, ωRf2 = 0.082 [4863 reflexiones con F0> 4σ (F0); ω-1 = (σ2(F0

2) + (0.0435P)2 +

0.6636P) donde P = (F02 + 2F0

2)/3; S = 1063]

La densidad electrónica residula varió entre -0.17 y 0.45 e Å-3 (Grupo espacial no

centrosimétrico, pero la configuración absoluta no puede ser determinada (Flack = 0.0

(6)). Los factores de dispersión del complejo fueron tomados de tablas

internacionales de cristalografía incorporadas en SHELXL9777. Las coordenadas

fraccionales atómicas, una lista de los parámetros de los desplazamientos

anisotrópicos y una lista completa de datos geométricos han sido depositados en el

Centro de Datos Cristalográficos de Cambridge (No. CCDC 611640).

72 Duisenberg, A. J. M. EvalCCD. Ph.D. Thesis, University of Utrecht, The Netherlands, 1998

73 Coppens, P. In Crystallographic Computing; Ahmed, F. R., Hall, S.R., Huber, C. P. Eds.; Munksgaard: Copenhagen, 1970; pp 255-27 Mackay, S.; Gilmore, C. J.; Edwards, C.; Stewart, N.; Shankland,K. maXus Computer Program for the Solution and Refinement ofCrystal Structures; Bruker Nonius: The Netherlands, Mac-Science:Japan, & The University of Glasgow, 1999.0

74 Mackay, S.; Gilmore, C. J.; Edwards, C.; Stewart, N.; Shankland,K. maXus Computer Program for the Solution and Refinement ofCrystal Structures; Bruker Nonius: The Netherlands, Mac-Science:Japan, & The University of Glasgow, 1999.

75 (a)Sheldrick, G. M. Acta Crystallogr. 1990, A46, 467-473. (b)Sheldrick, G. M. SHELXS97; University of Go¨ttingen: Göttingen, Germany, 1997a. 76 Sheldrick, G. M. SHELXL97, Program for Crystal Structure Refinement; University of Göttingen: Göttingen, Germany, 1997.

77 International Tables for Crystallography; Wilson, A. J. C., Ed.; Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1995; Vol. C, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4.


171

4.3. Thapsia transtagana

Thapsia transtagana Brot. (Apiaceae, Tribu laserpiteae) es una hierba perenne de

140-180 cm de altura y porte robusto que se distribuye a lo largo del área

mediterránea78. Aunque inicialmente T. transtagana Brot. se clasificó como sinónimo

de T. garganica, Smmit et al. 79 propusieron su consideración como especies

diferentes. Los metabolitos aislados de Thapsia transtagana están estrechamente

relacionados con los aislados en Thapsia garganica.80 Así pues en estudios previos

de T. transtagana se han descrito metabolitos relacionados con las tapsigarginas81

Desde el descubrimiento de las tapsigarginas en Thapsia garganica82 el interés por

los estudios fitoquímicos en Thapsia se ha incrementado. La Tapsigargina, que da

nombre a la familia y a otros miembros de este grupo de guaianolidas, son inhibidores

selectivos e irreversibles del retículo sarco-endoplasmático de las Ca2+-ATPasas83.

También se ha demostrado que la tapsigargina reconstruye la función apoptótica en

las líneas celulares del cáncer. 84

78 Pujadas, A.J., Roselló , J.A., 2003. Thapsia L. In: Nieto Feliner, G., Jury, S.L., Herrero, A. (Eds.), Flora Iberica, vol.10. Real Jardín Botánico, CSIC, pp. 401–410.

79 Smitt, U.W., Jäger, A.K., Adsersen, A., Gudiksen, L., 1995. Comparative studies in phytochemistry and fruit anatomy of Thapsia garganica and T. transtagana, Apiaceae (Umbelliferae). Bot. J. Linn. Soc. 117, 135–137.

80 Para una completa revision de compuestos del género Thaopsia; Christensen, S. B.; Andersen, A.; Smitt, U. W. Prog. Chem.Org. Nat. Prod. 1997, 71, 130-167.

81 (a) Rasmussen, U., Christensen, S.B., Sandberg, F., 1981. Phytochemistry of the genus Thapsia. Planta Med. 43, 336–341, (b) Avato, P., Cornett, C., Andersen, A., Smitt, U.W., Christensen, S.B., 1993. Localization of the acyl groups in proazulene guaianolides from Thapsia transtagana and Thapsia garganica. J. Nat. Prod. 56, 411–415.

82 Rassmussen; U.; Christensen, S. B.; Sandberg, F. Acta Pharm. Suec. 1978, 15, 133-140.

83 Treiman, M; Caspersen, C.; Christense, S. B. Trends Pharm. Sci. 1998, 19, 131-15.

84 Furuya, Y., Lundmo, P., Short, A. D., Gill, D. L & Isaacs, J. T., The role of calcium, pH, and cell proliferation in the programmed (apoptotic) death of androgen-independent prostatic cancer cells induced by thapsigargin. Cancer Research, 1994. 54: p. 6167-6175.


172

4.3.1. Estudio fitoquímico de Thapsia transtagana. Parte I

OO

HH

OO

O

HO

OO

OO

O

LVIII C-8- -metil, -vinilLVII C-8- -metil, -vinil

LIX C-8- -metil, -vinilLX C-8- -metil, -vinil

MeO2C

HO

OH

LVI

O

HO

O

O

OAc

OHOH

AngO

OO

XXVII

12

34

56

78910

11

12

13

1415

1617

1819

Figura 1: Metabolitos aislados de Thapsia transtagana.

Las raíces de Thapsia transtagana se extrajeron con diclorometano dando lugar a un

residuo aceitoso que se purificó mediante cromatografía en columna usando mezclas

de EtOAc-Hexano con polaridad creciente. La fracción eluida con 1:4 EtOAc/Hexano

se purificó mediante cromatografía en columna obteniéndose haplonolida (LVI).85 La

fracción eluida con 1:3 EtOAc/Hexano condujo, tras purificación por cromatografía en

columna, a la tapsitranstagina86 y cuatro nuevos compuestos con esqueleto de

diecinueve átomos de carbono, pertenecientes a una nueva familia de metabolitos

secundarios a los que hemos denominado transtaganolidas.

85 Haplonolide has recently been reported as a component of Haplophyllum Vulcanicum (Rutaceae), an annual herb of central Anatolia (Turkey): Gunes, H. S. J. Fac. Pharm. Gazi 2001, 18, 35-41.

86 Rasmussen, U.; Christensen, S. B.; Sandberg, F. Planta Med. 1981, 43, 336-341


173

4.3.1.1. Transtaganolida A (LVIII)

La transtaganolida A mostró en su EM de alta resolución un ion molecular a m/z

358.1415 concordante con la fórmula molecular C20H22O6 lo que indica que el

compuesto posee diez insaturaciones. El espectro de 13C-RMN (página 246) muestra

la presencia de dos grupos carbonilo y seis carbonos vinílicos que suman cinco

insaturaciones, por lo que la molécula es de naturaleza pentacíclica.

El espectro de 1H-RMN (página 246) muestra la presencia de un grupo vinilo como

puede deducirse de la señal en forma de doble doblete a δH 6.89 (17.9, 11.2 Hz)

asignable a H-16 acoplado con dos dobletes a δH 5.11 (H-17, dd, 11.1, 1.1 Hz) y 5.03

(H-17’, dd, 17.8, 1.1 Hz). La señal correspondiente a H-16 mostró en el espectro de

HMBC una correlación con un carbono cuaternario a δC 38.1 (C-8), que a su vez se

acopla en el espectro de HMBC con una señal de grupo metilo a δH 1.22 (3H-18, s).

Además C-8 es el final de una secuencia CH2-CH2-CH- confirmada mediante las

correlaciones de HMBC y 1H-1H-COSY. Esta información nos permite localizar los

grupos metilo y vinilo sobre C-8 y proponer la estructura parcial A (Figura 2).

Figura 2: Estructuras parciales (A-C) de LVIII

El protón H-5, que aparece a δH 1.96 (dd, 12.1, 6.2 Hz), mostró en el espectro de

HMBC un acoplamiento con C-4 (δC 48.6), que a su vez se correlaciona con los

singletes a δH 1.30 (3H-14) 5.61 (H-15, s). C-15 se identificó por su correlación en el

espectro de gHSQC con la señal a δC 109.6. Su apreciable desapantallamiento

sugiere que se encuentra unido a dos átomos de oxígeno en C-15, formando un

grupo cetal.

H-15 también puede ser asignado mediante otra secuencia de correlación

comenzando en C-4, que muestra en el espectro de HMBC una correlación con H-3

(δH 3.11, d, 6.0 Hz) que a su vez se acopla con el carbonilo C-13 (δC 175.5) y con H-


174

15 (δH 5.61). Además C-14 y C-15 mostraron en el espectro de HMBC una correlación

con H-3. Este protón mostró en el espectro de HMBC acoplamiento con las señales

de carbono correspondientes a C-2 y C-1 a δC 119.4 y 143.7 respectivamente,

indicando la presencia de un doble enlace entre C-1 y C-2. Finalmente H-3 mostró en

el espectro de DQF-COSY un acoplamiento con H-2 δH 5.60 (dd, 5.9, 1.1 Hz) que a

su vez muestra en el espectro de HMBC una correlación con C-10 a δC 87.5 (s).

Todos estos datos permiten construir la estructura parcial B (Figura 2).

Las siguientes correlaciones encontradas en el espectro de HMBC completaron la

asignación del anillo de decalina: C-10 muestra una correlación H-9 (δH 2.99, s) que a

su vez se correlaciona con C-7 (δC 39.1), C-8(δC 38.1) y C-16 (δC 143.7). El valor del

desplazamiento químico de C-10 sugiere la presencia de una función oxigenada en

esa posición. El espectro de HMBC permite establecer nuevas relaciones; C-2 con H-

11; H-11 con C-12 y C-12 con una señal singlete a δH 3.70, atribuible al grupo

metoxilo. El desplazamiento químico de C-11 (δC 84.1) sugiere la presencia de un

doble enlace rico en electrones.

El espectro de gHSQC mostró una correlación de H-9 con la señal a δC 52.5

correspondiente a C-9. Finalmente H-9 se correlaciona con un grupo carbonilo,

asignado a C-19 (δC 164.0), lo que indica la presencia de un grupo éster en C-9.

Uniendo todos estos datos espectroscópicos se establece la estructura plana C

(Figura 2).

La tarea restante es determinar la conectividad de los grupos ésteres. En la parte

superior de la molécula, se pueden considerar varias posibilidades, pero la mayoría

de ellas pueden descartarse debido al hecho de que la estructura plana de dobles

enlaces conjugados C-1/C-2 y C-11/C-12 haría imposible cerrar los anillos por un

carbono diferente a C-19. Por otra parte, los datos espectroscópicos también están

de acuerdo con que uno de los átomos de oxígeno en C-15 debe estar enlazado al

grupo carbonilo en C-13 quedando el otro unido a C-10. Todos estos datos

espectroscópicos conducen al establecimiento de la estructura LVIII para la

transtaganolida A.

Un estudio detallado de los efectos NOE para la transtaganolida A no solo mostró

la relación espacial entre los distintos protones sino también confirmó algunas de las

relaciones estructurales descritas anteriormente. Así, H-5 muestra correlación con H-

9 y H-3 confirmando una disposición 1,3 diaxial para dichos protones. El hecho de

que H-9 se correlacione con H-18 indica que el metilo C-18 posee orientación α. La


175

correlación de H-15/H-14 y H-14/H-5 confirma que el oxígeno unido a C-15 y C-10

está situado en la cara β de la molécula. En este sentido es también significativo el

NOE entre H-16 y H-15.

El estudio de difracción de Rayos X de LVIII (Figura 3) confirma la estructura

propuesta.

Figura 3: Modelo de Rayos X de LVIII

4.3.1.2. Transtaganolida B (LVII)

La transtaganolida B posee una fórmula molecular C20H22O6 determinada por su

EM de alta resolución (m/z 358.1412). Su espectro de 13C-RMN (página 245)

presenta señales casi idénticas a las de LVIII. La existencia de efectos NOE entre H-

9 y H-16 y entre H-15 y el metilo H-18 sugiere que ambos compuestos presentan una

estereoquímica diferente en C-8.

Por otra parte, las diferencias en el desplazamiento químico en el 13C-RMN fueron

inferiores a tres ppm excepto en el caso de C-18 que mostró una señal a δC 19.9 (δC

28.3 en LVIII, ∆δC 8.4). Además, H-16 también mostró un desapantallamiento de 1.08

ppm (δH 6.89 en LVIII, δH 5.81 en LVII) en su espectro de 1H-RMN (página 245). Este

hecho sugiere una estructura muy similar a LVIII. Estas diferencias, junto con el resto

de los datos espectroscópicos indican que ambos compuestos son epímeros en C-8.

El estudio de difracción de rayos X del compuesto LVII confirmó la estereoquímica

relativa propuesta para este compuesto.


176

4.3.1.3. Transtaganolida C (LIX)

Los espectros de EM de alta resolución y 13C-RMN (página 247) de la

transtaganolida C (LIX) son concordantes con la fórmula molecular C20H24O5, lo que

equivale a nueve insaturaciones. Debido a que los datos de 1H-RMN, 13C-RMN, EM, e

IR muestran la presencia de dos grupos carbonilo y seis carbonos vinílicos, las tres

insaturaciones restantes indican que el compuesto LIX posee un sistema

tetracíclico.

Uno de los grupos carbonilo mostró una señal en el espectro de 13C-RMN a δC

172.0 y fue asignado a una δ-lactona, mientras que el otro se localizó a δC 162.5 y

corresponde al C-19. Además, el compuesto pose un grupo metoxilo cuya señal

aparece como un singlete a δH 3.72 (3H).

El análisis para la elucidación del anillo bicíclico C1/C10 se llevó a cabo de forma

similar al realizado para el compuesto LVIII. Así, las señales de los grupos vinilo y

metilo situados en C-8 aparecen a δH 5.81 (H-16, dd, 17.4, 10.8 Hz), 5.05 (H-17, d,

10.7 Hz), 5.08 (H-17’, d, 17.4 Hz) y 1.61 (3H-18, s).

Los espectros de DQF-COSY y HMBC también confirman la presencia de una

secuencia de CH2-CH2-CH- desde C-8 hasta C-5, similar a la mostrada en la figura 2

para la transtaganolida A (Estructura parcial A). Una vez que fue identificado H-5 a δH

1.30 (dd, 115, 6.5), el espectro de HMBC mostró su acoplamiento a larga distancia

con C-4 que, a su vez se correlaciona con dos señales singletes a δH 1.09 (3H-15) y

0.98 (3H-14), lo que sitúa dos metilos en C-4. El espectro de gHSQC permitió la

identificación de las señales correspondientes a C-15 y C-14 a δC 24.8 y 29.6

respectivamente. C-4, C-14 y C-15 pudieron vincularse a H-3 mediante el

acoplamiento observado en el espectro de HMBC. H-3 también mostró un

acoplamiento con C-1 y C-2 a δC 137.9 y 123.5 respectivamente. El grupo carbonilo

C-13 (δC 172.0) que también fue localizado por un acoplamiento a larga distancia con

H-3. El espectro de DQF-COSY confirmó la relación vecinal entre H-3 y H-2 (δH

6.98,dd, 6.5, 1.1 Hz).También se observó una correlación entre H-2 y un átomo de

carbono carbonílico que fue asignado a C-10.

La unión entre los anillos A y B que da lugar al anillo decalínico se completó a tenor

de los acoplamientos a larga distancia de C-10 y H-9 (δH 3.24, s) y H-9 con C-8 (δC

38.4, s).


177

La determinación estructural del anillo C se llevó a cabo teniendo en cuenta los

datos que se describen a continuación. De una parte, C-2 mostró en el espectro de 13C-RMN una señal a δC 123.5 que presenta a su vez un acoplamiento a larga

distancia con un protón vinílico a δH 5.01 (H-1, δ, 1.1 Hz). El espectro gHSQC permitió

asignar la señal que aparece a δC 79.1 al C-11. Por otra parte, el carbono vinílico a δC

137.9 (C-1) se correlaciona en el espectro HMBC con H-2. H-11 mostró una

correlación con un carbono situado a δC 156.7 (C-2), lo que indica la presencia de dos

dobles enlaces conjugados C-1/C-2 y C-11/C-12. Además, C-12 se acopla con el

singlete a δH 3.72 correspondiente al grupo metoxilo.

Finalmente, la correlación en el espectro HMBC entre H-9 (δH 3.24, s) y C-19 (δC

162.5), sitúa un grupo éster en C-9. Los datos anteriores permiten concluir que LIX posee un anillo de oxepino-2-ona similar al que aparece en el compuesto LVIII.

La estereoquímica relativa de los diferentes centros se confirmó mediante

experimentos NOESY mono y bidimensionales. La irradiación de H-9 produjo un

incremento de la intensidad de las señales de H-5 y H-3 lo que indica una orientación

α-axial de ambos protones.

La orientación α del grupo vinilo se puso de manifiesto por el incremento de las

señales de H-9 y H-5 producido al irradiar H-16.

4.3.1.4. Transtaganolida D (LX)

Del análisis espectroscópico (página 248) de la transtaganolida D se concluye que se

trata del epímero en C-8 del compuesto LIX. Como en el caso de LVIII y LVII, las

diferencias en los desplazamientos químicos de los carbonos equivalentes en ambos

compuestos son muy pequeñas, excepto en el caso del C-18 (∆δC-18, -9.3 ppm).Los

experimentos NOESY mono y bidimensionales confirmaron la relación epimérica

entre 3 y 4 puesto que la irradiación de C-9 produjo un aumento de las señales

correspondientes a H-5 y H-18.

Un análisis de la estructura de las transtaganolidas parece indicar que existen dos

unidades de isopreno conformado por los carbonos 4, 5, 14, 15 y 6; 7, 8, 16, 17 y 18

unidas de forma irregular. El resto de la estructura no permite establecer más

conexiones de isopreno con los 10 carbonos restantes lo que sugiere un compuesto

de biogénesis mixta. El posterior aislamiento del compuesto LIII, (ver apartado

4.3.3.1), tanto en Thapsia villosa como en Thapsia transtagana nos lleva a proponer


178

simultáneamente a Appendino et al87, que las transtaganolidas tienen su origen en las

cumarinas preniladas como veremos en la parte III correspodiente al estudio

fitoquímico de Thapsia transtagana.


Las raíces de Thapsia transtagana se recoletaron en Bouznika (Marruecos). Una

muestra ha sido depositada en el Departamento de Ciencias y Recursos Agrícolas y

Forestales, Colección de la Universidad de Córdoba (voucher # COA-33944).


Las raíces fueron troceadas y extraidas con diclorometano en un soxhlet generando

24 g de un residuo aceitoso que se purificó mediante cromatografía en columna con

mezclas de Hexano/AcOEt de polaridades crecientes. La fracción eluida en una

proporción 1:4 de AcoEt/Hexano se sometió a purificación mediante cromatografía en

columna obteniéndose 12 mg de haplonolida (LVI). De la fracción eluida en la

proporción 1:3 de AcoEt / Hexano mediante cromatografía en columna se aisla

tapsitranstagina (XXVII) (1.5g), transtaganolida A (LX) (48 mg), transtaganolida B

(LIX) (25 mg), transtaganolida C (LVII) (60 mg), transtaganolida A (LVIII) (48 mg).

4.3.1.7. Análisis cristalográfico de Rayos X de los compuestos LVII y

LVIII

Los datos de intensisdad se tomaron a 293 °K, en un difractómetro Enraf-Nonius

Kappa CCD con radiación monocrómica de grafito Mo Kα (λ = 0.71070 Å). Los datos

de reducción y tamaño de celda se llevaron a cabo con los programas COLLECT88

and DENZO89. Las dos estructuras se resolvieron mediante métodos directos usando

SIR9790. El refinamiento se llevó a cabo con SHELXL-9391 usando matriz completa

87 Appendino, G., Prosperini, S., Valdivia, C., Ballero, M., Colombano, G., Billington, R.A., Genazzani, A.A., Sterner, O., 2005. SERCA-Inhibiting activity of C-19 terpenolides from Thapsia garganica and their posible biogenesis. J. Nat. Prod. 68, 1213–1217. 88 Nonius Kappa CCD SerVer Software; Nonius, R. V.: Delft, The Netherlands, 1998.

89 Otwinowsky, Z.; Minor, W. In Methods in Enzymology, Macromoleclar Crystallography Part A; Carter, C. E., Sweet, R. M., Eds.; Academic Press: New York, 1997; Vol. 276, pp 307-326

90 Altomare, A.; Burla, M. C.; Camalli, M.; Cascarano, G.; Giacovazzo, C.; Guagliardi, A. R. J. Appl. Crystallogr. 1999, 32, 115-119


179

con al menos tantas celdas como como parámetros termondinámicos anisotrópicos

para todos los átomos distintos del de hidrógeno. Los átomos de hidrógeno se

colocaron en las posiciones idelizadas. Los gráficos moleculares se realizaron con

PLATON92.

4.3.1.7.1. Datos cristalinos para LVIII:

C20H22O6, MW = 358.4, ortorómbico, grupo espacial P212121, a = 10.052(4),

b= 10.322(4), c= 17.378(9) Å,V= 1803.1- (2) Å3, Z= 4, ρc= 1.34 g cm-3, F(000)

) 760, µ(Mo KR)= 0.097 mm-1; R= 0.0553, Rw= 0.1338, and S = 1.14 para

2302 reflectancias observadas ( θmax ) 28.6°, I > 4 σ(I) criterio) and 236

parámetros. Máximos y mínimos residuales en el mapa final de diferencias:

0.28 and 0.26 y Å3

4.3.1.7.2. Datos cristalinos para LVII:

C20H22O6, MW = 358.4, tetragonal, grupo espacial I4, a = 19.327(9), c=

9.814(6) Å,V= 1803.1- (2) Å3, Z= 8, ρc= 1.30 g cm-3, F(000) ) 1250, µ(Mo KR)=

0.096 mm-1; R= 0.0575, Rw= 0.1348, and S = 1.04 para 1910 reflectancias

observadas ( θmax ) 28.5°, I > 4 σ(I) criterio) and 236 parámetros. Máximos y

mínimos residuales en el mapa final de diferencias: 0.20 and 0.19 y Å3.

Los datos cristalográficos (excluyendo las tablas de factor de estructura) han sido

depositados en el Centro de Datos Cristalográficos de Cambirdge, números de

depósito 257586 (transtaganolida A) and 257587 (transtaganolida B).

91 Sheldrick, G. M. SHELXL-93: Program for the Refinement of Crystal Structures; University of Göttingen: Göttingen, Germany, 1993

92 Spek, A. L. PLATON; University of Utrecht: Utrecht, The Netherlands, 2003


180

4.3.2. Estudio fitoquímico deThapsia transtagana.Parte II

En nuestras investigaciones dirigidas a la búsqueda de nuevos productos naturales

en especies pertenecientes a la familia de las Umbelíferas, hemos lleado a cabo un

segundo estudio de las raíces de Thapsia transtagana recogidas en Bouznika

(Marruecos). Además de la tapsitranstagina (XXVII), hemos aislado cinco nuevos

metabolitos con estructura de fenilpropanoide.

O

1''2''

3''

4''

5''

O

1''2''

3''

4''

5''

O

1''2''

3''

4''

5''

O

O1''' 2''' 3'''

4'''

5'''

R2=

O

O1''' 2''' 3'''

4'''

5'''

R2=

O

1''2''

3''

4''

5''

O

1''2''

3''

4''

5''

O

O

O

1''' 2'''3'''

4'''

5'''

R2= 1'''' 2'''' 3''''

4''''

5''''

O

O

O

1''' 2'''3'''

4'''

5'''

R2= 1'''' 2''''3''''

4''''

5''''

OO

OOR1

OR2

R2=

1 2 31'2'

3'

4'5'

6'

IX R1=Ac

X R1=

XI R1=

XIII R1=

XII R1=

O

HO

O

O

OAc

OHOH

AngO

OO

XXVII

Figura 1: Fenilpropanoides aislados de Thapsia transtagana

Las raíces de Thapsia transtagana se extrajeron con diclorometano en un soxhlet

obteniéndose un residuo aceitoso que se purificó mediante cromatografía en columna

usando polaridades crecientes de mezclas EtOAc/Hexano para dar los compuestos

IX (90 mg), X (30 mg), XI (60 mg), XII (7 mg) y XIII (12 mg) (Ver Figura 1).


181

4.3.2.1. Compuesto IX

El compuesto IX mostró un ión molecular en su espectro EM de alta resolución a m/z

350.1365 correspondiente a una fórmula molecular C18H22O7, lo que supone ocho

instauraciones que pueden asignarse, a tenor de los datos de RMN e IR, a un anillo

aromático, un anillo adicional formado por un grupo metilendioxi, dos grupos carbonilo

correspondientes a dos grupos éster y dos carbonos vinílicos (página 216).

La presencia de un anillo aromático y una cadena C3 sugiere una estructura tipo

fenilpropanoide. Este tipo de metabolitos son comunes en plantas de la familia de las

Umbelíferas como Thapsia villosa93, Guillonea scabra94, Seseli vayredanum95 y

Ferula latipinna96, y se ha descrito que presentan un amplio rango de actividades

biológicas97.

El espectro de de IX mostró la presencia de dos protones aromáticos, por lo que se

trata de un anillo tetrasustituido. Estos dos protones fueron asignados a H-2’ (δH 6.47,

d, 3.0 Hz) y H-6’ (δH 6.49, d, 3.0 Hz). Adicionalmente el anillo aromático presenta un

grupo metoxilo (δH 3.80) localizado en C-3’ como se deduce del NOE con H-2’ y un

singlete de 2H en δH 5.86 asignado al grupo metilendioxi.

El anillo aromático se encuentra unido a un grupo propilo cuya existencia se confirma

mediante DQF-COSY. El H-1 de la unidad C-3 (δH 5.76) mostró en el espectro de

DQF-COSY un acoplamiento con H-2 a δH 5.17 que a su vez muestra correlación con

un grupo metilo (H-3) a δH 1.16. El desapantallamiento de la señal de H-1 y H-2

93 (a) De Pascual Teresa, J., De Pascual, M., Arias, A., Hernández, J.M., Morán, J.R., Grande, M., 1985a. Helmanticine, a phenylpropanoid from Thapsia villosa. Phytochemistry 24, 1773–1778.

(b) De Pascual Teresa, J., Morán, J.R., Hernández, J.M., Grande, M., 1985b. Phenylpropanoids and other derivatives from Thapsia villosa. Phytochemistry 24, 2071–2074.

94 Pinar, M., Rico, M., Rodríguez, B., 1982. Laserine oxide, an epoxide from Guillonea scabra. Phytochemistry 21, 735–737.

95 Barrero, A.F., Herrador, M.M., Arteaga, P., 1992. Sesquiterpenes and phenylpropanoids from Seseli vayredanum. Phytochemistry 31, 203–207.

96 González, A.G., Díaz, J.G., Arancibia, L., Bermejo, J., 1988. Phenylpropanoid and stilbene compounds from Ferula latipinna. Planta Med. 54, 184–185.

97 Pan, J., Yuan, C., Lin, C., Jia, Z., Zheng, R., 2003. Pharmacological activities and mechanisms of natural phenylpropanoid glycosides. Pharmazie 58, 767–775.


182

sugiere que en ambos carbonos se encuentran unidos a sendos átomos de oxígeno.

El espectro de HMBC mostró una correlación entre H-1 y un grupo carbonilo a δC

169.4 que, a su vez muestra correlación con los tres protones de un grupo metilo a δH

2.10, lo que significa que el átomo de oxígeno unido a C-1 forma parte de un grupo

acetato.

La presencia de un grupo éster adicional situado en C-2 puede inferirse del espectro

de 1H-RMN por el desapantallamiento de H-2 y su correlación en el espectro de

HMBC con C-1’’ (δC 166.7). La presencia de un protón vinílico como cuartete de

cuartetes a δH 5.95 (H-3’’) y dos grupos metilo a δH 1.75 (dq, 3H-4’’) y δH 1.85 (dq, 3H-

5’’) confirman la naturaleza del éster como un grupo angelato.

El siguiente paso fue la asignación de la configuración absoluta y relativa de los

carbonos C-1 y C-2. Para este propósito una pequeña muestra de IX se saponificó

mediante tratamiento básico (KOH) en metanol generando el diol. La inspección de

las constantes de acoplamientos entre H-1 y H-2 (J1-2= 4.5 Hz) sugiere una

configuración eritro del diol como en el caso de la deacilhelmanticina98, indicando una

configuración absoluta 1R, 2S para el diol y para el compuesto IX.

4.3.2.2. Compuesto X

La fórmula molecular de X, C21H26O8 se determinó mediante EM de alta resolución

(página 217). El patrón de sustitución del anillo aromático es similar al de IX. La

presencia de un protón vinílico a δH 6.06 como cuartete de cuartetes indicó de nuevo

la presencia de un éster angelato localizado esta vez en C-1, según se deduce de las

correlaciones a larga distancia con el grupo carbonilo a δC 166.1 (C-1’’).

Las correlaciones entre H-2 y C-1’’’ observadas en el espectro de HMBC

permiten localizar un segundo éster en C-2. Los desplazamientos químicos de C-2’’’ y

C-3’’’ (δC 59.5 y 59.6 respectivamente) son concordantes con la presencia de un

grupo epóxido situado sobre las posiciones α y β a un grupo carbonilo de un éster. En

consecuencia, el grupo hidroxilo en C-2 se encuentra esterificado por el ácido

epoxiangélico.

98 Una disposición eritro muestra una constante de acoplamiento J1,2 =4.5 Hz, mientras que una configuración treo presenta una constante de acoplamiento J1,2 =7.5 Hz (Ver De Pascual Teresa et al., 1985a, b. El valor de J1,2 en los compuestos 3-6 sugiere una configuración eritro para todos ellos (ver tabla 1).


183

4.3.2.3. Compuesto XI

La fórmula molecular de XI, C21H26O8, fue determinada mediante EM de alta

resolución. Las similitudes en los espectros de 1H y 13C-RMN indican que se trata de

un isómero de X. Así, además de las señales pertenecientes a la unidad C6-C3 y el

éster epoxiangelato, se observaron, en vez de las correspondientes al éster angelato

las absorciones características de un éster seneciato.

4.3.2.4. Compuesto XIII

El compuesto XIII mostró un ión molecular a m/z 508.2308 del que se deduce una

fórmula molecular C26H36O10 y nueve instauraciones. Una inspección del espectro de 1H-RMN mostró una estructura muy relacionada con la de los fenilpropanoides

descritos anteriormente. Las diferencias encontradas en el espectro de RMN (página

220) revelan claramente que XIII difiere solamente en la naturaleza de los ésteres.

Un primer grupo éster se localiza en C-2 como se deduce del espectro de HMBC con

la correlación entre H-2 y C-1’’’ (δC 174.0). La posición de la señal correspondiente a

C-2, (δC 75.9) indica la presencia de un grupo hidroxilo en este carbono. De igual

manera, la posición de la señal asignada a C-3’’’, (δC 73.9), está de acuerdo con la

presencia de un grupo éster sobre dicho carbono. Este hecho se confirma por la

existencia de diferentes correlaciones en el espectro de HMBC y DQF-COSY con un

segundo éster unido al grupo 2-hidroxi-2-metilbutanoiloxy en C-3’’’.Teniendo en

cuenta estas correlaciones, este grupo adicional se identifica como un éster del ácido

3-metilbutanoico.

Los datos de RMN de este éster indican que los dos átomos de oxígeno en C-2’’’ y C-

3’’’ presentan una disposición sin aunque no se ha podido determinar la configuración

absoluta. Las señales restantes se asignaron a un senecioato localizado en C-1.

Esta asignación se confirmó mediante el espectro de HMBC, que presenta un

acoplamiento cruzado entre H-1 y un tercer carbonilo a δC 165.0 que corresponde al

C-1’’.

4.3.2.5. Compuesto XII

El compuesto XII tiene la misma fórmula molecular y datos de RMN similares a los

de XIII, lo que sugiere que se trata de un isómero del primero (página 219). Las

diferencias más destacables de XII estriban en la ausencia de las señales del éster

seneciato y la aparición de otras que se asignan a un angelato. Adicionalmente el


184

grupo éster localizado en C-2 resulta ser un derivado del ácido 3-(metilbutanoiloxy)-

2-hidroxi-2-metilbutanoico. El éster restante se identifica fácilmente como un grupo

angelato localizado en C-1 como se deduce por las correlaciones en el espectro de

HMBC.

Es importante destacar que, aunque los fenilpropanoides se encuentran

ampliamente distribuidos en las plantas de la familia de las Umbelíferas la

combinación de las cadenas C6-C3 con los grupos ésteres en los compuestos IX y X, XI, XII y XIII no había sido descrita con anterioridad. De hecho, hasta donde alcanza

nuestro conocimiento el éster 3-(metilbutanoiloxy)-2-hidroxi-2-metilbutanoilo presente

en XII se ha encontrado antes solamente en algunos alcaloides de Ipomoea

hederifolia99.





4.3.2.7. Parte Experimental

Las raíces de Thapsia transtagana (900 g) fueron troceadas y extraídas en un soxhlet

con diclorometano dando lugar a un residuo aceitoso de 13 g que se purificó

mediante cromatografía en columna incrementando la polaridad de las mezclas

hexano/acetato de etilo, dando tras purificación en columna los siguientes

compuestos: IX (90 mg), X (30 mg), XI (60 mg), XIII (12 mg) y XIII (7 mg).

99 Jenett-Siems, K., Kaloga, M., Eich, E., 1993. Ipangulines, the first pyrrolizidine alkaloids from the Convolvulaceae. Phytochemistry 34, 430–440.


185

4.3.3. Estudio fitoquímico deThapsia transtagana Parte III

En el transcurso de nuestros estudios fitoquímicos de especies del género Thapsia

como fuente de nuevos análogos de tapsigargina hemos descrito un nuevo grupo de

metabolitos secundarios100 a los que hemos denominado transtaganolidas. El origen

de estos inusuales metabolitos presenta numerosos interrogantes. Así, dado que sus

estructuras se asemejan a terpenos naturales, Appendino et al. propusieron una ruta

biogenética que parte del pirofosfato de geranilo, aunque los mismos autores

sugieren en el mismo trabajo, una vía alternativa muy diferente que implica una

ruptura oxidativa de un anillo fenólico seguida de reacciones pericíclicas en

cascada.101 Junto con esta particular arquitectura, las transtaganolidas muestran un

interés adicional debido a que, a pesar de que tienen una estructura muy diferente a

la de las tapsigarginas, también presentan actividad anti SERCA102. Los hechos

anteriores estimularon nuestro interés por encontrar nuevas transtaganolidas y, al

mismo tiempo, aportar evidencias sobre el origen biosintético de este particular grupo

de metabolitos.

Como resultado de nuestra reinvestigación de Thapsia transtagana, aislamos, junto

con los compuestos previamente descritos por nosotros103, la piran-2-ona prenilada

LIII, tres meroterpenoides pertenecientes a la familia de las transtaganolidas (LV, LIV

y LXI) y una lactona meroterpenoide LXIII. También aislamos y caracterizamos los

compuestos conocidos 7-O-geranylescopoletina LII104 trapsitranstagina XXVII105 y

100 Saouf, A., Guerra, F.M., Rubal, J.J., Moreno-Dorado, F.J., Akssira, M.,Mellouki, F., López, M., Pujadas, A.J., Jorge, Z.D., Massanet, G.M., 2005. Transtaganolides A–D: novel metabolites from Thapsia transtagana. Org. Lett. 7, 881-884. 101 Con posterioridad a nuestro descubrimiento, Appendino et al. describieron dos nuevos miembros de este grupo de compuestos y propusieron dividir su denominación en basiliolidas y transtaganolidas. Por razones de claridad y debido a su origen común, consideramos que la denominación original de transtaganolidas debe prevalecer para todos los miembros de esta familia de metabolitos.

102 (a) Appendino, G., Prosperini, S., Valdivia, C., Ballero, M., Colombano, G., Billington, R.A., Genazzani, A.A., Sterner, O., 2005. SERCA-Inhibiting activity of C-19 terpenolides from Thapsia garganica and their posible biogenesis. J. Nat. Prod. 68, 1213–1217. (b) Navarrete, C., Sancho, R., Caballero, F.J., Pollastro, F., Fiebich, B.L., Sterner, O., Appendino, G., Muñoz, E., 2006. Basiliolides, a class of tetracyclic C-19 dilactones from Thapsia garganica, release Ca2+ from the endoplasmatic reticulum and regulate the activity of the transcription factors of activated T cells, nuclear factor-kB and activator protein 1 in T lymphocytes. J. Pharm. Exp. Therap. 319, 422–430. 103 (a)Saouf, A., Guerra, F.M., Rubal, J.J., Moreno-Dorado, F.J., Akssira, M., Mellouki, F., Lo´pez, M., Pujadas, A.J., Jorge, Z.D., Massanet, G.M., 2005. Transtaganolides A–D: novel metabolites from Thapsia transtagana. Org. Lett. 7, 881–884. (b)Saouf, A., Guerra, F.M., Rubal, J.J., Jorge, Z.D., Akssira, M., Mellouki, F., Moreno-Dorado, F.J., Massanet, G.M., 2006. Phenylpropanoids from Thapsia transtagana. Phytochemistry 67, 800–804. 104 Larsen, P.K., Sandberg, F., 1970. Constituents of Umbelliferous plants. XV. Coumarins from Thapsia garganica L. The structure of a new coumarin. Acta Chem. Scand. 24, 1113–1114. 1989.


186

haplonolida LVI106. La presencia en Thapsia transtagana de los compuestos LII, LIII, LV, LIV, LXI y LXIII nos permite aportar evidencias acerca del origen biosintético de

las transtaganolidas.

O O

O

OO OO

O

O O O

O

O

O

O OH

O

OO OH

O

OH O

OO

O

HOO

O

O

O

HOO

OO

AcO

OH

OH

O

O

O

O

O

OH

O

OH

O

OO

O

H

H

H

H

R

O

OH

OO

O

LIILIII LV C-8-α-metli, β-vinil

LIV C-8-β-metil, α-vinil

LXI LXIII

LVIII R=Me; C-8 α−metil, β-vinilLVII R=Me; C-8 β−metil, α-vinilLXII R=CH2OAc; C-8 β−metil, α-vinil

LX C-8-α-metli, β-vinilLXI C-8-α-metli, β-vinil LVI

XXVII

12

3 45

678

910

111219

1513

16

17

18

14

2

34

5

6

7

8

910

2'3'

4' 5'6'

7'

8'

9' 10'

23

4

5

67

89

10

1'

1'

1112

1314

15

1617

18

19 2' 3'

4'

5'

Figura 1: Metabolitos aislados de Thapsia transtagana

105 Christensen, S.B., Andersen, A., Smitt, U.W., 1997. Sesquiterpenoids Rasmusssen, U., Christensen, S.B., Sandberg, F., 1981. Phytochemistry of the genus Thapsia. Planta Med. 43, 336–341. 106 Gunes, H.S., 2001. Haplonolide, a novel terpenoid from Haplophyllum vulcanicum. J. Fac. Pharm. Gazi. 18, 35-41.


187

4.3.3.1. Compuesto LIII

El compuesto LIII mostró en el EM de alta resolución un ión molecular [M]+ a m/z

C20H26O6, fórmula que supone ocho insaturaciones. Las características principales de

los espectros de 1H y 13C-RMN (página 242) junto con las bandas de absorción en el

IR a 1740, 1648 1557 cm-1 debidas a las vibraciones de tensión de los grupos

carbonilos (C=O, C5-C6 y C3-C4) (Breda et al., 2003) sugieren que LIII presenta un

anillo de piran-2-ona. La presencia de sólo dos dobletes a δH 7.25 (H-4, 9.5 Hz) indica

que C5 y C6 están sustituidos.

El espectro de 1H-RMN muestra dos singletes a δH 3.30 (2H) y 3.57 (2H), asignables

a dos grupos metileno localizados en dos grupos alcoxicarbonilo. La señal de protón

a δH 3.70 (s, 3H) se asigna al metilo de un grupo alcoxicarbonilmetilo unido a C-5 del

anillo de pyran-2-ona como se determina mediante el espectro HMBC y las

correlaciones NOE (Fig. 2).

O O

O O

O

O

O O

O O

O

O

a b

Figura 2: Correlaciones HMBC (a) y efectos NOE (b)

Por otra parte, el análisis de los espectros de 1H y 13C-RMN y las correlaciones de

HMBC y efectos NOE, detectan la presencia de un resto geranilo en el grupo

alcoxicarbonilmetil localizado en C-6. Todos estos datos permiten afirmar que el

compuesto LIII es la 6-geraniloxicarbonilmetil-5-metoxicarbonilmetilpiran-2-ona.

4.3.3.2. Compuesto LV

El compuesto LV tiene por fórmula molecular C20H26O6 determinada mediante EM de

alta resolución, m/z 362.1729, lo que indica ocho insaturaciones. Las señales de los

espectros de 1H y 13C-RMN (página 244) sugieren que la estructura del compuesto

LV es muy similar a la de la transtaganolida D (LVIII), siendo la principal diferencia la

ausencia de las señales atribuidas al anillo de 7-metoxi-4,5-dihidro-3H-oxepino-2-ona,


188

característico de las transtaganolidas A-D107. La presencia de dos señales acopladas

a δH 3.30 (H-11, dd) y 3.46 (H-11’, dd) correlacionadas en el espectro de HMBC con

los carbonos a δC 171.9 (C-12), 130.8 (C-2) y 137.8 (C-1), junto con las bandas de

absorción en el IR, típicas de los grupos ésteres indican que la unidad

metoxicarbonilmetil está situada en C-1. La presencia de un grupo carboxilo unido a

C-9 se deduce del espectro de IR (3450 y 1739 cm-1) y de las correlaciones de

HMBC. Estos datos están en concordancia con la estructura de LV que puede derivar

formalmente de LVIII por apertura del anillo de oxepino-2-ona. Hemos denominado el

compuesto LV como transtaganolida E.

4.3.3.3. Compuesto LIV

El EM de alta resolución de LIV mostró un ion molecular a m/z 362.1729 concordante

con la fórmula C20H26O6. Las similitudes espectroscópicas con LV sugieren que

puede ser un isómero de dicho compuesto. Así, los espectros 1H-1H COSY y HMBC,

junto con los desplazamientos químicos y constantes de acoplamiento en el espectro

de 1HRMN (Tabla1), confirman que LIV, al que hemos denominado transtaganolida F,

es el epímero en C-8 de LV. De manera similar, LIV deriva formalmente de LVII por

apertura del anillo de oxepino-2-ona.

4.3.3.4. Compuesto LXI

El compuesto LXI mostró un ion molecular a m/z 376.1532 que corresponde a una

fórmula molecular C20H24O7 y nueve insaturaciones. Una inspección del espectro de 1H-RMN (página 249) mostró una estructura muy relacionada con la de la

transtaganolida A (LX), derivada de la apertura del anillo de oxepino-2-ona, una

relación ya descrita entre LV y LIV con LVIII y LVII respectivamente. Así pues la

estructura de LXI (Transtaganolida G) resulta ser la mostrada en la Figura 1.

4.3.3.5. Compuesto LXIII

El compuesto LXIII tiene la fórmula C24H34O6, determinada mediante EM de alta

resolución, (m/z 4108.2335), que corresponde a ocho insaturaciones. Su espectro de 13CRMN (página 250) mostró dos grupos carbonilo y diez carbonos vinílicos, lo que

da cuenta de siete grados de instauración e indica la naturaleza monocíclica del

compuesto.

107 Saouf, A., Guerra, F.M., Rubal, J.J., Moreno-Dorado, F.J., Akssira, M.,Mellouki, F., López, M., Pujadas, A.J., Jorge, Z.D., Massanet, G.M., 2005. Transtaganolides A–D: novel metabolites from Thapsia transtagana. Org. Lett. 7, 881-884.


189

La señal de protón a δH 6.99 (H-4) se correlaciona en el espectro de HMBC con las

señales de carbono a δC 170.1, 140.4 y 86.5 que se corresponden con los carbonos

C-2, C-3 y C-5 respectivamente. Este hecho, junto con la banda de absorción a 1747

cm-1 en el espectro de IR sugiere la presencia de un anillo de furan-2-ona. Un estudio

detallado de las correlaciones en los espectros 1H-1H COSY y HMBC indicó que tres

fragmentos diferentes se encuentran unidos a la furan-2-ona. Así pues, el espectro de 1H-RMN mostró un grupo vinilo, como puede deducirse de la presencia de un doble

doblete a δH 6.03 (dd, J=17.4, 10.4 Hz) atribuible a H-12 acoplado con dos señales a

δH 5.11 y 5.05. La señal de protón de H-12 se correlaciona en el espectro de HMBC

con los carbonos a δC 140.4 (C-3), 40.9 (C-6), 38.0 (C-7) y 21.9 (C-13).

Adicionalmente, C-6 se une a un grupo 4-metilpent-3-enilo como se confirmó por las

correlaciones de los espectros HMBC y 1H-1H COSY. Además, el carbono

cuaternario C-6 se correlaciona en el espectro de HMBC con una señal singlete de un

grupo metilo centrado en δH 1.33. Toda la información anterior nos permite proponer

la estructura parcial mostrada en Fig. 3.

OO

Figura 3: Estructura parcial del compuesto LXIII

La naturaleza de los dos sustituyentes restantes unidos a C-5 se estableció como

sigue: El espectro de 1H-RMN mostró un doblete desapantallado a δH 6.55 (H-17, d,

J=13.3 Hz) acoplado a una señal a 5.01 (H-16, d, 13.3 Hz). El valor de J16,17 (13.3 Hz)

es consecuente con una configuración E del doble enlace y el desplazamiento

químico del H-16 y C-16 (δC 98.4) sugiere la presencia de un doble enlace rico en

electrones. En el espectro de HMBC, la señal a δH 3.65 (3H,s) correspondiente a un

grupo metoxi se correlaciona con los carbonos a δC 151.1 y 98.4 asignables a los

carbonos C-17 y C-16 respectivamente. La unión del grupo 2-metoxietenilo al C-5 se

confirma mediante correlaciones de HMBC entre H-16 y H-17 con los carbonos C-5 y

C-4. Finalmente el C-5 también muestra correlación con la señal a δH 3.92 (H-18)

asignable a un protón geminal a un grupo hidroxilo secundario que se acopla a un

metileno aislado como se confirma mediante correlaciones de HMBC y 1H-1H COSY.

El desplazamiento químico de los protones y el carbono del metileno indica la

presencia de un grupo éster unido a C-19. Los datos espectroscópicos de este éster


190

son los característicos de un grupo angelato (página 245). Uniendo todos estos

fragmentos resulta la estructura planar mostrada en la figura 1 que hemos

denominado thapsionolida (5-(2-angeloiloxi-1-hidroxietil)-3-linaloil-5-(E-2-

methoyethenil)-(5H)-furan-2-ona).

No hemos determinado aun la estereoquímica relativa de la tapsionolida y además,

un detallada reinvestigación de la fracción donde se ha aislado, revela la presencia de

al menos dos isómeros en cantidades insuficientes para su total caracterización.

4.3.3.6. Origen biosintético de las transtaganolidas

Debido a que las transtaganolidas pueden ser formalmente consideradas como

norditerpenos, Appendino et al. propusieron una ruta biosintética que parte del

pirofosfato de geranilo para explicar la biogénesis de estos compuestos108. En la

misma publicación, estos autores sugieren una propuesta muy diferente que

considera a las transtaganolidas como meroterpenoides derivados de la cumarina C-

prenilada A via un proceso tándem de oxidación para dar C, apertura electrocíclica de

anillo para dar D y cicloadición de Diels-Alder (Esquema 1)109.

108 Appendino, G., Prosperini, S., Valdivia, C., Ballero, M., Colombano, G., Billington, R.A., Genazzani, A.A., Sterner, O., 2005. SERCA-Inhibiting activity of C-19 terpenolides from Thapsia garganica and their posible biogenesis. J. Nat. Prod. 68, 1213–1217

109 Una hipótesis similar fue presentada con anterioridad por nuestro grupo en las Jornadas del Departamento de Química Orgánica en marzo de 2005.


191

O O

O

OCR [O]

O O

O

O

OO O

O

HO

[O]

O O

O

HO

OO O

O

HO

O

ERO CR

O O

O

O

O

ERO

O

OH

OO

O

D-A

O

O

O

O

O OH

H

H D-A O O

OH

O

O O

O OO

O

O O

ICR

H H

LII

E

LVII, LVIII LIV, LV LIII

A B

C D

F

Esquema 1: Propuesta biogenética para las transtaganolidas (CR: Reagrupamiento de

Claisen, ERO: Apertura electrocíclica de anillo, D-A: Cicloadición de Diels-Alder, ICR:

Reagrupamiento de Ireland-Claisen, H: Hidrólisis, O: Oxidación

La caracterización tanto de la piran-2-ona (LIII) y 7-O-geranilescopoletina(LII) (también aislada de otras plantas del género Thapsia110,111, como metabolitos de

Thapsia transtagana por nuestro grupo permite proponer otras posibles rutas

biosintéticas para las transtaganolidas y apoya su origen como meroterpenoides. Así,

la oxidación directa de LII a B, seguida de una apertura electrocíclica de anillo para

dar E, y ruptura hidrolítica posterior del anillo de oxepina conduce a la pirona LIII. Igualmente, D puede derivar de un reagrupamiento de Claisen de E lo que significa

una ruta alternativa a la propuesta por Appendino112. La presencia de

transtaganolidas epiméricas en C-8 puede ser explicada teniendo en cuenta que el

110 Larsen, P.K., Sandberg, F., 1970. Constituents of Umbelliferous plants. XV. Coumarins from Thapsia garganica L. The structure of a new coumarin. Acta Chem. Scand. 24, 1113–1114. 1989

111 Rasmusssen, U., Christensen, S.B., Sandberg, F., 1981. Phytochemistry of the genus Thapsia. Planta Med. 43, 336–341. 112 Appendino, G., Prosperini, S., Valdivia, C., Ballero, M., Colombano, G., Billington, R.A., Genazzani, A.A., Sterner, O., 2005. SERCA-Inhibiting activity of C-19 terpenolides from Thapsia garganica and their posible biogenesis. J. Nat. Prod. 68, 1213–1217


192

reagrupamiento de Claisen procede sin diasteroselectividad. A pesar de que la

fragmentación orto-dialquiloxiaril113 es menos frecuente que la fragmentación en

fenoles114 la presencia de la pirona LIII (puede ser considerada una seco-cumarina)

apoya la fragmentación directa de LII.

Un reagrupamiento Ireland-Claisen de D para dar F seguido de una cicloadición de

Diels-Alder da lugar a los derivados transtaganolidos LIV y LV. Alternativamente, F

puede proceder de la hidrólisis de D y, de manera similar, LVII y LVIII darían lugar a

LIV y LV (esta transformación ha sido observada por nosotros en muestras de RMN

de LV en CDCl3.

La transtaganolida LXII se puede considerar un derivado de LVIII a través de la

oxidación de C-14. En el caso de las transtaganolidas C y D (LX y LIX) el aldehído

resultante de la oxidación de C-15 es atrapado como cetal-lactona por el hidroxiácido

formado tras la apertura de la lactona C-10/C-3, relactonización a la lactona C-13-C-

15 y descarboxilación del correspondiente β-hidroxiácido. Hay que mencionar que el

patrón estereoquímico de las transtaganolidas proviene solo de una de las cuatro

formas de aproximación de la cicloadición Diels-Alder.

Hasta donde llega nuestro conocimiento esta reacción en cascada para la

construcción de moléculas complejas tiene un único precedente en un tipo de

productos naturales bioactivos aislados del género Garcinia115 hace treinta y seis

años. Para explicar el origen de esta clase de metabolitos secundarios, Quinilian y

Scheimann postulan un reagrupamiento de Claisen seguido por una reacción Diels-

Alder intramolecular. Estos autores consiguen la síntesis de estas estructuras

mediante reacciones electrocíclicas. Con posterioridad, se han llevado a cabo otras

síntesis biomiméticas de este tipo116.

113 Schmidt, H.W.H., Haemmerli, S.D., Schoemaker, H.E., Leisola, M.S.A., 1989. Oxidative degradation of 3,4 dimethoxybenzyl alcohol and its methyl ether by the lignin peroxidase of Phanerochaete chrysosporium. Biochemistry 28, 1776–1783. 114 Vaillancourt, F.H., Bolin, J.T., Eltis, L.D., 2006. The ins and outs of ringcleaving dioxigenases. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 41, 241–267. 115 Quillinan, A., Scheinmann, F., 1971. Application of the rearrangement to the synthesis of biciclo[2,2,2]octenones: an approach to the morellins based on new biogenetic suggestions. Chem. Commun., 966–967. 116Nicolaou, K.C., Li, J., 2001. Biomimetic cascade reactions in organic synthesis: construction of 4-oxatricyclo [4.3.1.0]decan-2-one systems and total synthesis of 1-O-methylforbesione via tandem Claisen rearrangement/Diels-Alder reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 40, 4264–4268.


193

Finalmente el intermedio F también puede considerarse como precursor de la inusual

γ-lactona ramificada LXIII. La propuesta implica la isomerización de doble enlace C-

5/C-6, lactonización y epoxidación del doble enlace C-3/C-4 para dar la

epoxidilactona H (Esquema 2). La metilación y descarboxilación del epóxido dan la

lactona I que lleva dos de los tres apéndices presentes en LXIII. El tercer apéndice, 1-

hidroxi-2-angeloiloxi, puede derivarse fácilmente del sustituyente

metoxicarbonilmetilo.

O O

H

O O

HO2C

RH+

O O

O O

R

O

O

H+

H

O O

OO

R

CO2Me

O O

OO

R

MeO2CO

H

Me-X OO

R

CO2Me

O

OO

R

O

HOOAng

R =

G

LXIIIH I

Esquema 2: Propuesta biogenética para el compuesto LXIII






Las raíces de Thapsia transtagana (900 g) fueron troceadas y extraídas en un soxhlet

con diclorometano dando lugar a un residuo aceitoso de 13 g que se purificó

mediante cromatografía en columna incrementando la polaridad de las mezclas

hexano/acetato de etilo. Las fracciones eluidas en mezclas EtOAc/Hexano en las

proporciones 1:3 y 1:4 dieron lugar a la purificación, mediante cromatografía en

columna, de los compuestos LII (20 mg), LIII (9 mg), LV (6.2 mg), LIV (7.6 mg), LXI (20 mg) y LXIII (3 mg).

CONCLUSIONES

Conclusiones

198

5 CONCLUSIONES

Se han aislado un total de 63 compuestos, de los cuáles 38 son nuevos, y se

distribuyen de la siguiente forma:

• En Thapsia villosa se han aislado los fenilpropanoides X, XI y VIII, la pirona

XLIII, los germacranos XVIII, XX, XXI, XXII y XXIII, las guaianolidas XXXI, XXXII, XXXIII y XXXVIII y las transtaganolidas LVII, LVIII y LIV.

• En Thapsia transtagana se han aislado los fenilpropanoides V, VI, VII, XII y XIII, la pirona LIII, la Thapsionolida LXIII y las transtaganolidas LV, LVII, LVIII, LIX, LX y LXI

• En Thapsia nitida var. meridionalis se han aislado las eudesmanolidas XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L y LI, las guaianolidas XXXIX, XLII y

XLI y el germacrano XV.

• Los compuestos XX, XXI, XXII, XXIII y XXXI presentan un resto

metiltioacrilato, un éster poco frecuente aislado previamente en solo 6

especies de las cuáles tres son plantas superiores.

• El compuesto XXXII presenta un resto metiltiopropionato, que por primera vez

se aisla unido a un producto natural, su origen podría estar en el metabolismo

de la metionina.

• El compuesto XXXIII presenta un resto acrilato, que por primera vez se aisla

unido a un producto natural, su origen podría encontrarse en la

descomposición del metiltiopropionato ya que existen algas que liberan

acrilato a partir del dimetilsulfoniopropionato como método de defensa.

Conclusiones

199

• Las eslovenolidas (XXXII y XXXVI), las tapsigarginas (XXVI y XXVII) y la

Transtaganolida A presentan actividad biológica, frente a la bomba de Ca2.

• Los compuestos LIV-LXIII conforman una nueva familia de compuestos

llamados transtaganos cuyo origen se encuentra en las cumarinas preniladas.

• Se propone una biosíntesis de los transtaganos a partir de las cumarinas

preniladas y los derivados de éstas.

MATERIALES Y MÉTODOS

Materiales y métodos

202

6 MATERIALES Y MÉTODOS

6.1 TECNICAS CROMATOGRÁFICAS

6.1.1 Cromatografía en Capa Fina (CCF):

Se usaron cromatofolios de gel de sílice sobre base de aluminio, Kiesegel 60

HF254 Merk con espesor de 0,20 mm y con indicador fluorescente.

Las cromatografías se siguieron mediante visualización bajo luz UV (365 y

254 nm), y posterior tratamiento con reveladores. El revelador más usado fue el CAM,

disolución de 4 g de Ce(SO4)2 y 100 g de (NH4)6Mo7O24.H2O en una mezcla de 100

mL de H2SO4 conc y 900 mL de agua.

Los eluyentes usados fuero Hexano/AcOEt, Hexano/acetona y Tol/AcOet, en

todos los casos la polaridad se expresa como la proporción del disolvente más polar.

6.1.2 Cromatografía en Columna:

Para las columnas se utilizó gel de sílice Kieselger 60 (63 a 200 µm) de Merck.

Las columnas se eluyeron a presión atmosférica o con sobrepresión de nitrógeno.

6.1.3 Cromatografía Líquida de Alta Eficacia (HPLC):

Se utilizaron aparatos Merck-Hitachi L-6270 y L-7100, equipados con

columnas de gel de sílice LiChrosorb Si 60 con relleno de 7 µm y dimensiones de 1 x

25 cm. El detector empleado fue el de índice de refracción.

Los eluyentes utilizados en este caso fueron mezclas en distintas propor-

ciones de hexano/acetato de etilo.

6.1.4 Disolventes para cromatografía.

En cromatografía, se utilizaron disolventes de grado técnico destilados. En el

caso del HPLC los disolventes fueron previamente filtrados.

Materiales y métodos

203

6.2 TÉCNICAS INSTRUMENTALES

6.2.1 Resonancia Magnética Nuclear:

Para la realización de los espectros se emplearon los aparatos: Varian Gemini

300 (300 MHz para 1H y 75 MHz para 13C), Varian Inova 400 (400 MHz para 1H y 100

MHz para 13C) y Varian Inova 600 (600 MHz para 1H y 150 MHz para 13C)

Los espectros se realizaron utilizando como disolvente cloroformo deuterado,

tomando como referencia las señales residuales del disolvente, 7,27 ppm (singlete)

para 1H y 77,0 ppm (pico central del triplete) para 13C.

Los valores de los desplazamientos químicos se indican en δ (ppm) y las

constantes de acoplamiento en Hertzios (Hz). La asignación de 1H y 13C se

representa en tablas ordenadas por la posición de los protones en el esqueleto

carbonado indicando la multipilicidad de las señales y sus constantes de

acoplamiento.

6.2.2 Espectrometría de Masas:

Los espectros de masas de baja resolución se realizaron en un espectrómetro

Voyager GCMS/Thermoquest con rango de masas 1-1000. Todos se realizaron por

impacto electrónico y con la técnica gases-masas, inyectándose las muestras en

modo “SPLIT” (partición de muestra).

Para los espectros de masas de alta resolución se empleó un espectrómetro

VG Autospec-Q o JEOL AX505 W. Para todos se utilizó el impacto electrónico

(70 eV). La introducción de la muestra se realizó con una sonda directa para sólidos.

6.2.3 Espectroscopia Infrarroja:

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro de transformada de

Fourier Genesis Series FTIR de Mattsob o Perkin Elmer Spectrum BX.

. Los valores aparecen en cm-1. Las medidas fueron realizadas mediante el

depósito en película (film) líquida o sólida sobre pastillas de NaCl.

6.2.4 Actividad Óptica ([α]D):

Las medidas se hicieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241 o Perkin Elmer 341 con

lámpara de sodio (589 nm). La concentración y el disolvente utilizado se expresan

entre paréntesis.

ANEX0S

ANEXOS

206

ANEXO I: Compuestos aislados del género Thapsia

Figura 1: Compuestos aislados del género Thapsia

ANEXOS

207

Figura 2: Compuestos aislados del género Thapsia (continuación)

ANEXOS

208

ANEXO II: Compuestos aislados de Thapsia villosa

OH

OR

(XIV) R = Ang

O

OR2

OR1

O

OR2

OR1O

(XVI) R1 = Ang R2= H(XVII) R1 = Ang R2= Ac(XVIII) R1 = Tig R2= Ac

(XIX) R1 = Ang R2= Ac(XX) R1 = Mta R2= Ac

OAc

O

OOMta

OAc

(XXI)

OH

O

OMta

OAcO

(XXII)

OMta

OAcOH

OH

O

O

H

HH

HR2O

O

OR1

OAc

OAcO

HR1

O

O

OAc

OHOH

AngO

O

O

H

HH

OAc

OSen

AcO

HO

(XXIV) R1 = H(XXV) R1 = OOc(XXVI) R1 = OAng(XXVII) R1 = O3-Me-But

(XXXI) R1 = Mta R2= Ac(XXXII) R1 = Mtp R2 = Ac(XXXIII) R1 = Acr R2 = Ac(XXXIV) R1 = Sen R2 = Ac(XXXV) R1 = 2-Me-But R2= Ac(XXXVI) R1 = 2-Me-But R2= H(XXXVII) R1 = Sen R2= H

O

(XXXVIII)

OO

OOR2

O

O

OR1OH

OO

OOR2

OR1

(VI) R1= Ang R2 = Ang(VII) R1=R2=DhmbAng(VIII) R1=Epang R2=DhmbAng(V) R1=Epang R2=Ang

O

O

O O

O

(XLIII)

O

OO

COOHMeO2C

OO

H

OO

O

(LIV)(LVII)

OO

H

OO

O

(LVIII)

(XXIII)

ANEXOS

209

ANEXO III: Compuestos aislados de Thapsia nitida

OO

H

O

ROO

O

H

O

ROO

O

H

O

ROOAng

OO

H

O

SenOO

AngOOH

OAc

O

O

H

H OAngO

O

H

H OAng

HO

O

O

HO

H

H OAng

AcO

O

O

H

H OAng

AcOH

XLIII R= SenXLIV R= 3-Me-But

XLV R= AngXLVI R= SenXLVII R= 3-Me-But

XLVIII R= AngXLIX R= SenL R= 3-Me-But

*

LI XL

XLIXLII

XXXIX

XV

ANEXOS

210

ANEXO IV: Compuestos aislados de Thapsia transtagana

OO

OCH3

OO

OCH3 O

OO

OCH3

CH3

H3C

OO

OH3C OR1

OR2

(V) R1= Ac R2= Ang(VI) R1= Ang R2= Epang(VII) R1= Sen R2= Epang(XII) R1=Dhmb 2-Me-But R2=Ang(XIII) R1=Dhmb 3-Me-But R2=Sen

O

HH

HR2O

O

OR1

OAc

OHO

HR2O

O

OR1

OAc

OHOH

AngO

(XXVIII) R1= 2-Me-But R2= 3-Me-But(XXIX) R1= 2-Me-But R2= Ang(XXX) R1= 2-Me-But R2= Sen

(XXVII) R1= 2-Me-But R2= 3-Me-But

OO

O

O O

OO

O

O O

(LIII)(LII)

(I) (II) (IV)

OO

OCH3 OH

(III)

OO

COOHMeO2C

H

OO

HH

OO

O

OO

HH

OO

O

MeO2C

HO

OH

HO

OO

OO

O

HO

OO

OO

O

OO O

OHOAng

OO

COOHMeO2C

H

HO

OO

COOHMeO2C

CH2OAc

OO

HH

OO

O

(LIV) (LV) (LVI)

(LVII) (LVIII) (LIX) (LX)

(LXI) (LXII) (LXIII)

ANEXOS

212

ANEXO IV: Tablas y espectros

Tablas y espectros de los nuevos compuestos aislad os del género Thapsia

213

Compuesto V

Aceite incoloro,

αD= +14.4 (c = 0.18, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2952, 1733, 1645, 1507, 1456, 1379, 1229, 1173, 1042, 759.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 290 (53), 208 (22), 179 (30), 83 (100), 55 (58), 43(25).

HREIMS m/z 406.1626 calcd. para C21H26O8 406.1628

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C

1 5.80 d 4.8 75.7 3’’’ 2.94 q 5.5 59.6

2 5.20 qd 6.5, 4.8 72.7 4’’’ 1.10 d 5.5 13.2

3 1.20 d 6.5 15.3 5’’’ 1.40 s - 18.8

1’ - - - 130.9 1’’ - - - 165.0

2’ 6.51 s - 107.0 2’’ 5.71 qq 1.1, 1.1 115.3

3’ - - - 143.2 3’’ - - - 158.7

4’ - - - 134.9 4’’ 1.92 d 1.1 27.5

5’ - - - 148.0 5’’ 2.16 d 1.1 20.3

6’ 6.52 s - 101.1 -OMe 3.90 s - 56.6

1’’’ - - - 169.9 -O-CH2-O- 5.96 s - 101.5

2’’’ - - - 59.5

O

O

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1'''2'''

3'''

4'''

5'''

1''

2''

3''

4''

5''

Espectro de 1H-RMN (400 MHz) en CDCl3 a 25 ºC

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

O

O

O

O A n g

O

O O

V


214

Compuesto VII

O

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

OH

O

O

12 31'

2'

3'

4 '

5'

6' 1'''2'''

3 '''

4'''

5 '''

1'''''2'''''

3'''''

4 '''''

5'''''

1 ''2 ''

3''

4''

5''

1''''2'''' 3''''

4''''

5'''

Aceite incoloro

αD= +76.6 (c = 0.06, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1 3515, 2985, 2943, 1736, 1719, 1638, 1452, 1160, 754.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 290 (53), 208 (22), 179 (30), 83 (100), 55 (58), 43(25).

HREIMS m/z 622.2635 calcd. para C31H42O13 622.2625.

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 5.86 d 4.6 77.6 3’’’ ’’ 6.06 qq 7.3, 1.4 138.8 2 5.10 qd 6.2, 4.6 73.6 4’’’ ’’ 1.80 dq 1.4, 1.4 20.5 3 1.27 d 4.6 14.9 5’’’ ’’ 1.95 dq 7.3, 1.4 15.8 1’ - - - 129.3 1’’ - - - 174.1 2’ 6.43 s - 107.5 2’’ - - - 76.2 3’ - - - 143.6 3’’ 5.12 q 6.4 74.1 4’ - - - 135.4 4’’ 1.45 s - 22.1 5’ - - - 148.5 5’’ 1.45 d 6.5 13.4 6’ 6.43 s - 101.4 1’’’’ - - - 166.2 1’’ ’ - - - 174.0 2’’’’ - - - 127.1 2’’ ’ - - - 76.1 3’’’’ 5.90 qq 7.3, 1.4 139.1 3’’’ 5.04 q 6.5 73.9 4’’’’ 1.50 dq 1.4, 1.4 20.0 4’’’ 1.31 s - 21.2 5’’’’ 1.83 dq 1.4, 7.3 15.5 5’’ ’ 1.27 d 6.5 13.2 -OMe 3.88 s - 56.3 1’’’ ’’ - - - 166.4 5.93 d 1.5 2’’’’’ - - - 127.4 -O-CH2-O- 5.92 d 1.5 101.5

Espectros de 1H-RMN (400 MHz) y 13C-RMN (100 MHz) en CDCl3 a 25 ºC

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

0 25 50 75 100 125 150 175 200

O

O

O

O

O

O

O A n g

O H

H

O

O H

O A n g H

VII


215

Compuesto VIII

O

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1'' '2'''

3'''

4'''

5'''

1''2''

3''

4''

5''

1'' ''

2''''3''''

4''''

5'''

O

Aceite incoloro

αD= -23.1 (c = 0.13, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 3450, 2961, 1734, 1636, 1379, 1197.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 508 (14), 409 (95), 290 (45), 192 (49), 173 (58), 83 (100).



1 5.82 d 5.4 77.7 1’’ - - - 174.3 2 5.33 qd 6.4, 5.4 72.1 2’’ - - - 76.1 3 1.27 d 6.4 15.4 3’’ 5.10 q 6.3 74.1 1’ - - - 129.2 4’’ 1.46 s - 21.9 2’ 6.47 d 1.5 106.7 5’’ 1.30 d 6.3 13.1 3’ - - - 143.6 1’’’’ - - - 166.1 4’ - - - 135.8 2’’’’ - - - 127.1 5’ - - - 148.6 3’’’’ 5.91 qq 7.3, 1.5 139.1 6’ 6.49 d 1.5 101.6 4’’’’ 1.50 dq 1.5 20.0 1’’ ’ - - - 174.0 5’’’’ 1.83 dq 7.3, 1.5 15.6 2’’’ - - - 59.4 -OMe 3.90 s - 56.4 3’’ ’ 3.01 q 5.4 59.6 5.92 d 1.5 4’’’ 1.50 s - 19.0

-O-CH2-O- 5.93 d 1.5

101.9

5’’ ’ 1.20 d 5.4 13.4


0.0 0.0 0.5 0.5 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5 6.5 7.0 7.0 7.5 7.5

O

O

O

O

O

O

VIII

O

O H

O A n g H

O


216

Compuesto IX

Aceite incoloro

αD= -63.7 (c = 0.14, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2972, 1723, 1635, 1511, 1197.

EIMS 70 eV, m/z (Int. Rel.): 306 (3), 291 (2), 250 (31), 208 (72) and 180 (100)



1 5.76 d 4.6 75.8 1’’ - - - 166.7

2 5.17 qd 6.5, 4.6 71.0 2’’ - - - 127.5

3 1.16 d 6.6 14.8 3’’ 5.95 qq 7.2, 1.4 137.8

1’ - - - 131.0 4’’ 1.75 dq 7.2, 1.4 20.2

2’ 6.47 d 3.0 106.8 5’’ 1.85 dq 1.4, 1.4 15.3

3’ - - - 143.1 -OMe 3.80 s - 56.0

4’ - - - 134.8 -O-CH2-O- 5.86 s - 101.2

5’ - - - 148.0 -O-CO-CH3 - - - 169.4

6’ 6.49 d 3.0 101.0 -O-CO-CH3 2.10 s - 20.7

O

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''


0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

0 25 50 75 100 125 150 175

O

O

O

O A c

O A n g

IX


217

Compuesto X

Aceite incoloro,

αD= -23.1 (c = 0.13, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2943, 1747, 1633, 1512, 1453, 1379, 1137.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 290 (3), 291 (2), 250 (11), 208 (5) and 82 (100). HREIMS m/z 406.1627 calcd. para

C21H26O8 406.1628.


1 5.80 d 4.8 75.7 3’’ 6.06 qq 7.2, 1.4 139.2

2 5.20 qd 6.5, 4.8 72.7 4’’ 1.80 dq 7.2, 1.4 20.3

3 1.20 d 6.5 15.3 5’’ 1.93 dq 1.4, 1.4 15.6

1’ - - - 130.9 1’’’ - - - 169.9

2’ 6.51 q - 107.0 2’’’ - - - 59.5

3’ - - - 143.2 3’’’ 2.94 q 5.5 59.6

4’ - - - 134.9 4’’’ 1.10 d 5.5 13.2

5’ - - - 148.0 5’’’ 1.40 s - 18.8

6’ 6.52 d - 101.0 -OMe 3.80 s - 56.4

1’’ - - - 166.1 -O-CH2-O- 5.95 s - 101.4

2’’ - - - 127.0

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''

O

1'''

2'''

3'''

4'''

5'''

O


0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

0 25 50 75 100 125 150 175 200

O

O

O

O A n g

O

X

O O


218

Compuesto XI

Aceite incoloro,

αD= -22.5 (c = 0.20, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2938, 1724, 1636, 1512, 1451, 1379, 1137.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 406 (10), 308 (73), 290 (23), 208 (7), 83 (100).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 5.75 d 5.1 75.2 3’’ 2.92 q 5.5 59.7

2 5.28 qd 6.2, 5.1 73.0 4’’ 1.10 d 5.5 13.1

3 1.26 d 6.2 15.6 5’’ 1.40 s - 18.7

1’ - - - 131.3 1’’’ - - - 165.0

2’ 6.59 s - 107.1 2’’’ 5.71 qq 1.1, 1.1 115.3

3’ - - - 143.4 3’’’ - - - 158.7

4’ - - - 135.1 4’’’ 1.92 d 1.1 27.5

5’ - - - 148.8 5’’’ 2.16 d 1.1 20.3

6’ 6.59 s - 101.5 -OMe 3.90 s - 56.6

1’’ - - - 169.8 -O-CH2-O- 5.96 s - 101.5

2’’ - - - 59.6

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''

O

1'''

2'''

3''' 4'''

5'''

O


0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5

0 25 50 75 100 125 150 175

O

O

O

O S e n

O

XI I

O O


219

Compuesto XII

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''

O

1'''2''' 3'''

4'''

5'''

OH

O

O

1''''

2''''

3''''

4''''

5''''

Aceite incoloro

αD= -15.5 (c = 0.40, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-13450, 2961, 1734, 1636, 1379, 1197. EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 208 (74), 181 (21),

171 (45), 83 (100), 55 (24).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 5.91 d 4.8 75.3 5’’ 1.24 d 6.4 13.2

2 5.22 qd 6.4, 4.8 73.8 1’’’ - - - 175.2

3 1.15 d 6.4 16.5 2’’’ 2.29 m - 41.2

1’ - - - 130.9 3’’’ 1.60 m - 26.4

2’ 6.54 s - 106.9 4’’’ 1.23 d 7.4 14.9

3’ - - - 149.0 5’’’ 0.87 d 7.4 11.6

4’ - - - 136.0 1’’’’ - - - 166.1

5’ - - - 143.3 2’’’’ - - - 127.1

6’ 6.55 s - 101.6 3’’’’ 5.91 qq 7.3, 1.5 139.1

1’’ - - - 175.2 4’’’’ 1.50 dq 1.5 20.0

2’’ - - - 73.8 5’’’’ 1.83 dq 7.3, 1.5 15.6

3’’ 5.05 q 6.4 73.5 -OMe 3.91 s - 56.7

4’’ 1.50 s - 20.6 -O-CH2-O- 5.97 s - 101.1

Espectros de 1H-RMN (400 MHz) y 13C-RMN (100 MHz) en CDCl 3 a 25 ºC

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

0255075100125150175200

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''

O

1'''2''' 3'''

4'''

5'''

OH

O

O

1''''

2''''

3''''

4''''

5''''

XII


220

Compuesto XIII

O

O

O

O

O

O

12 31'

2'

3'

4'

5'

6' 1''2''

3''

4''

5''

O

1'''2'''

3'''

4'''

5'''

OH

O

O

1''''

2''''

3''''

4''''

5''''

Aceite incoloro

αD= -15.5 (c = 0.40, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-13450, 2961, 1734, 1636, 1379, 1197.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 208 (74), 181 (21), 171 (45), 83 (100), 55 (24).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 5.81 d 5.2 74.4 5’’ 1.22 d 6.4 13.2

2 5.19 qd 6.4, 5.2 73.8 1’’’ - - - 171.8

3 1.19 d 6.4 14.9 2’’’ 2.10 m - 43.2

1’ - - - 131.3 3’’’ 2.16 m - 25.5

2’ 6.52 s - 106.9 4’’’ 0.90 d 6.4 22.3

3’ - - - 148.9 5’’’ 0.92 d 6.4 22.3

4’ - - - 135.1 1’’’’ - - - 165.0

5’ - - - 143.4 2’’’’ 5.75 m - 115.1

6’ 6.55 s - 101.5 3’’’’ - - - 158.8

1’’ - - - 174.0 4’’’’ 1.83 d 1.2 20.5

2’’ - - - 75.9 5’’’’ 2.16 d 1.2 27.5

3’’ 5.06 q 6.4 73.9 -OMe 3.90 s - 56.6

4’’ 1.52 s - 21.5 -O-CH2-O- 5.95 s - 101.5


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

0255075100125150175

O

O

O

OSen

O

O

O

OH

H

O

XIII


221

Compuesto XV

OH

O

O

O

O

12

3

1'

2'

3'

4'

5'

1''

2''

45

67

8910

11

12

13

14

15

Aceite incoloro,

αD= -6.2 (c = 0.16, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 3445, 2958, 1731, 1243, 746.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 239 (22), 221 (17), 83 (100), 55 (39), 43 (58).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 5.07 d 12.2 131.7 13 1.05 d 6.5 21.4

2 2.36, 2.14 m - 24.7 14 1.64 s - 20.6

3 2.49, 1.92 m - 34.0 15 4.50 d 12.7 59.7

4 - - - 131.3 -OH 3.40 d 10.4 -

5 5.44 d 8.3 138.7 1’ - - - 170.0

6 4.58 dd 8.0 66.7 2’ - - - 127.5

7 1.15 m - 56.3 3’ 6.06 qq 7.2, 1.5 138.5

8 5.11 dd 12.5, 5.3 74.5 4’ 1.88 m - 21.2

9 2.60 dd 12.5, 5.3 42,1 5’ 1.97 dq 7.2, 1.5 15.8

10 - - - 130.1 1’’ - - - 172.8

11 1.60 m - 26.8 2’’ 2.10 s s 21.3

12 1.05 d 6.5 23.4


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

0255075100125150175

12

3

1'

2'

3'

4'

5'

1''

2''

OH

O

O

O

45

67

8

910

11

12

13

O

XV


222

Compuesto XX

O

O

O

O

O

O S

12

3

1''

2''

1'

2'

45

67

89

10

11

12

13

3'

14

15

Aceite incoloro,

αD= -18,34º (c 0,24; CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2960, 1740, 1698, 1558, 1387, 1235, 1161, 992, 796.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 412(1), 235(1), 195 (4), 193(2), 163 (4), 149(5), 101(100).

HREIMS m/z 412,1905 calcd. para C21H32O6S 412,1920.

Análisis elemental C; 60,81 (61,14) H; 7,845 (7,82) S; 7,972 (7,77)

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.08 d 10.4 61.5 12 1.13 d 6.5 23.2

2 1.45

2.07

m

dt

-

14.6, 3.4

23.8 13 0.95 d 6.5 21.5

3 2.17

1.26

dt

m

13.2, 3.4

m

36.6 14 1.45 s - 22.4

4 - - - 58.8 15 1.26 s - 17.2

5 3.16 d 6.8 66.6 1’ - - - 165.6

6 4.89 dd 6.8, 1.0 73.2 2’ 5.80 d 10.0 112.9

7 1.60 d 8.7 48.5 3’ 7.05 d 10.0 153.1

8 5.66 dd 12.2, 5.8 69.3 SCH3 1.80 s - 19.6

9 2.23

1.85

t

dd

12.2

13.7, 5.8

42.5 1’’ - - - 170.4

10 - - - 58.7 2’’ 1.92 s - 21.0

11 1.84 m - 26.5


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

0255075100125150175200

O

O

XX

O

O

O

O S


223

Compuesto XXI

O

O

O

O

O

SO

O

12

3

1''

2''

1'

2'

45

67

89

10

11

12

13

3'

14

15

O

1'''2'''

Aceite incoloro,

αD= -125 (c=0.10, CHCl3).

IR νmax CHCl3 cm-1: 2936, 1738, 1658, 1371, 1236, 1159, 1044.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 209 (11), 137 (10), 109 (13), 101 (100), 43 (63).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - 213.1 13 0.82 d 6.7 20.7

2 3.51

2.38

ddd

m

3.4, 11.8,

17.1

37.2 14 1.54 s - 23.1

3 2.38

1.60

dt

m

13.2, 3.4

-

31.7 15 1.35 s - 22.1

4 - - - 60.0 1’ - - - 164.8

5 3.39 d 6.3 63.9 2’ 5.80 d 10.0 112.5

6 4.70 dd 6.3, 2.3 73.8 3’ 7.10 d 10.0 152.3

7 1.20 d 10.0 47.2 SCH3 2.38 s - 19.1

8 5.95 dd 3.1, 3.7 63.9 1’’ - - - 170.5

9 2.52

2.16

dd

dd

15.3, 3.1

15.3, 3.7

49.2 2’’ 2.13 s - 21.9

10 - - - 87.1 1’’’ - - - 170.1

11 1.72 m - 25.3 2’’’ 1.91 s - 20.5

12 1.05 d 6.7 22.3

Espectros de 1H-RMN (600 MHz) y 13C-RMN (150 MHz) en CDCl3 a -40 ºC

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

255075100125150175200

O

O

XXI

O

O

O

SO

OAc


224

Compuesto XXII

O

O

O

O

O

S

OOH

12

3

1''

2''

1'

2'

45

67

8

9

10

11

12

13

3'

14

15

Aceite incoloro,

IR νmax CHCl3 cm-1: 3459, 2965, 2930, 1738, 1669, 1658, 1432, 1370, 1237, 1105, 1043, 983, 801, 754..

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 138 (15), 109 (10), 101 (100), 83 (27), 43 (52)..


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - - 12 1.08 d 6.5 22.7

2 - - - 25.7 13 0.90 d 6.5 20.8

3 - - - - 14 1.35 s - 26.0

4 - - - 60.0 15 1.41 s - 19.2

5 3.12 s(a) - 63.8 1’ - - - 167.8

6 4.79 s(a) - 77.4 2’ 5.83 d 10.0 112.5

7 1.31 m - 54.0 3’ 7.11 d 10.0 153.4

8 5.37 s(a) - 69.9 SCH3 2.42 s - 18.5

9 - - - 50.1 1’’ - - - 170.0

10 - - - 89.9 2’’ 2.00 s - 20.8

11 1.80 m - 26.0 -OH 4.40 s - -

Espectro de 1H-RMN (600 MHz) en CDCl 3 a 25 ºC

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

O

O

XXII

O

O

O

SO

OH


225

Compuesto XXIII

O

O

O

O

OH

SOH

O

1

2

3

1''

2''

1'

2'

4

5

67

8

9

10

11

12

13

3'

14

15

Aceite incoloro,

IR νmax CHCl3 cm-1: 3500, 2940, 2920, 1750, 1120, 1010, 990.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 208 (55), 162 (34), 171 (28), 155 (22),101 (37),83 (100), 55 (30), 43 (36).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 163.1 13 0.90 d 6.5 21.4

2 5.17 dd 3.5, 1.5 25.7 14 1.31 s - 27.5

3 2.58

2.61

dd

dd

15.0, 1.5

15.0, 3.5

40.7 15 1.47 s - 18.1

4 - - - 89.9 -OH (5) 2.13 d 6.6 -

5 4.25 dd 8.3, 6.6 72.0 -OH (10) 4.55 s - -

6 5.24 dd 8.6, 2.8 77.4 1’ - - - 167.8

7 2.27 d(a) 6.3 54.8 2’ 5.83 d 10.2 112.6

8 5.13 s(a) 7.0 69.9 3’ 7.11 d 10.2 154.0

9 1.77

2.30

d

dd

15.0

15.0, 7.0

53.2 SCH3 2.42 s - 18.8

10 - - - 72.0 1’’ - - - 172.5

11 1.80 m - 25.9 2’’ 2.00 s - 20.4

12 1.08 d 6.5 22.0


-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5

O

O

XXIII

O

O

OH

SOH

O


226

Compuesto XXXI

O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

S

12

3

1'2'

4

5

67

8

910

11

12

13

3'

14

15

Sólido amorfo

αD= -24.5 (c 0.25, CHCl3);

IR νmax CHCl3 cm-1: 2921, 1790, 1733, 1566, 1371, 1240, 1155, 1019, 797.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 464(2), 422(5), 226 (54), 101(100) HREIMS m/z 464.1500 [M-HOAc] (calcd for

C23H28O8S, 464.1505).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.33 dd 8.0, 2.2 51.9 13 1.62 s - 20.6

2 5.77 m - 79.6 14 1.38 s - 26.4

3 5.63 m - 126.6 15 1.95 d 1.0 17.4

4 - - - 149.5 1’ - - - 164.8

5 3.1 m - 50.1 2’ 5.76 d 10.3 112.6

6 4.83 dd 11.9, 9.7 76.1 3’ 7.10 d 10.3 153.5

7 3.68 dd 11.0, 9.9 48.3 -SCH3 2.42 s - 19.3

8 5.73 td 11.2, 2.8 65.7 C2-OCOCH3 - - - 170.2

2.14 dd 15.4, 11.2 C2-OCOCH3 2.03 s - 21.2 9

2.62 dd 15.4, 2.8 44.9

C10-OCOCH3 - - - 170.4

10 - - - 80.6 C10-OCOCH3 2.03 s - 20.9

11 - - - 78.1 C11-OCOCH3 - - - 169.9

12 - - - 173.7 C11-OCOCH3 2.05 s - 22.3


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

255075100125150175200

XXXI

O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

S


227

Compuesto XXXII

O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

S

12

3

1'2'

4

5

67

8

910

11

12

13

3'

14

15

Sólido amorfo

αD= -40.0 (c 0.13, CHCl3);

IR νmax CHCl3 cm-1: 2924, 1791,1738,1437, 1371,1241, 1019, 757.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 466(1), 244(16), 226 (100), 173(42)

HREIMS m/z 526.1860 [M-HOAc] (calcd for C23H30O8S, 526.1873).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.42 dd 7.8, 2.1 50.1 13 1.60 s - 20.3

2 5.77 m - 79.4 14 1.24 s - 26.9

3 5.60 m - 126.1 15 1.90 d 1.0 17.3

4 - - - 149.6 1’ - - - 170.1

5 3.10 m - 49.6 2’ 2.60 m - 34.1

6 4.83 dd 11.9, 9.7 75.4 3’ 2.80 m - 28.3

7 3.60 dd 11.0, 9.6 48.3 -SCH3 2.42 s - 19.3

8 5.80 td 11.0, 2.7 65.7 C2-OCOCH3 - - - 170.7

2.60 dd 13.5, 2.7 C2-OCOCH3 2.03 s - 21.0 9

1.96 dd 13.5, 11.2 44.5

C10-OCOCH3 - - - 170.7

10 - - - 79.7 C10-OCOCH3 2.02 s - 21.2

11 - - - 77.8 C11-OCOCH3 - - - 170.0

12 - - - 173.9 C11-OCOCH3 2.10 s - 22.3

Espectro de 1H-RMN (600 MHz) en CDCl3 a -50 ºC

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

XXXII

O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

S


228

Compuesto XXXIII

12

3

1'2'

4

5

67

8

910

11

12

13

3'14

15 O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

H

H

H

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2921, 2861, 1790, 1737, 1238, 1098.

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.38 dd 8.1, 2.2 51.4 13 1.62 s - 20.5 2 5.74 m - 79.4 14 1.32 s - 26.9 3 5.61 m - 126.6 15 1.93 d 1.1 17.3 4 - - - - 1’ - - - - 5 3.10 m - 50.1 2’ 6.06 dd 17.3, 10.3 128.1 6 4.79 dd 11.8, 9.6 76.0 3’ 6.40 dd 17.3, 1.5 131.6 7 3.66 dd 10.7, 10.7 48.4 C2-OCOCH3 - - - - 8 5.80 td 11.0, 2.6 66.0 C2-OCOCH3 2.03 s - 22.3

2.60 dd 15.4,2.5 C10-OCOCH3 - - - - 9 2.06 dd 15.4, 11.0

44.9 C10-OCOCH3 2.02 s - 22.3

10 - - - - C11-OCOCH3 - - - - 11 - - - - C11-OCOCH3 2.02 s - 22.3 12 - - - -

Espectro de 1H-RMN (600 MHz) en CDCl 3 a 25 ºC

00112233445566778899

XXXIII

O

O

O

O

O

O

OO

O

H

H O

H

H

H


229

Compuesto XXXVIII

O

O

O

O

O

O

OH

H OOH

12

3

1'2'

45

67

8

910

11

12

13

3'

14

15

4'

5'

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 3448, 2919, 1787, 1735, 1370, 1240, 1142, 1098, 755.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 244(47), 229(16), 83(100), 55(13), 43(41)

HREIMS m/z 446.1916 [M-H2O] (calcd for C24H30O8, 446.1941).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.67 d(a) 10.0 52.4 13 1.53 s - 20.4

2 5.81 dd - 137.6 14 1.41 s - 25.9

3 5.84 dd - 132.2 15 1.53 s - 30.6

4 - - - 83.7 1’ - - - 165.0

5 2.23 dd 12.0, 10.0 50.1 2’ 5.60 d 10.3 115.0

6 5.30 dd 12.0, 10.0 78.6 3’ - - - 158.7

7 3.58 dd 11.0, 10.0 47.8 4’ 1.93 d 1.5 27.4

8 5.54 dd 11.0, 2.8 65.0 5’ 2.20 d 1.5 20.4

2.63 dd 15.0, 2.8 C10-OCOCH3 - - - 170.4 9

2.15 dd 15.0, 11.0 44.6

C10-OCOCH3 2.10 s - 21.2

10 - - - 82.0 C11-OCOCH3 - - - 169.6

11 - - - 78.2 C11-OCOCH3 2.00 s - 21.2

12 - - - 173.6


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

XXXVIII

O

O

O

O

O

O

OH

H OOH


230

Compuesto XXXIX

O

O

O

H

H O

H

12

3

45

67

8

910

11

12

13

15

15

1'

2' 3'

4'

5'

Aceite incoloro

αD= -83.3 (c 0.15, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2918, 1781, 1715, 1234, 1092, 755..

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 230 (40), 202 (17), 105 (16), 83 (100), 55 (47)

HREIMS m/z 330.1854 (calcd for C20H26O4, 330,1831).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 3.16 q 9.0 44.2 10 - - - 147.0

2.63 dd 16.5, 2.4 11 - - - 78.9 2

2.40 ddt 16.5, 9.0, 35.0

12 - - - 175.0

3 5.30 s - 126.6 13 1.52 s - 20.6

4 - - - 140.3 4.97 d 1.3

5 2.85 t 11.5 52.0 14

4.78 d 1.3 112.0

6 4.71 dd 11.7, 9.5 78.6 15 1.84 s - 17.2

7 2.94 ddd 13.2, 9.5, 42.8 1’ - - - 166.7

1.98 m - 2’ - - - 126.8 8

1.88 m 22.6

3’ 6.17 - 7.2, 1.5 140.5

2.51 ddt 14.5, 6.8, 4’ 1.90 m - 20.4 9

2.31 ddd 15.0, 11.9, 35.7

5’ 2.00 dq 7.2, 1.5 15.9


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

0255075100125150175200

XXXIX

O

O

O

H

H O

H


231

Compuesto XLI

Sólido cristalino

αD= -34.0 (c 0.25, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 3093, 2970, 2936, 2879, 1765, 1712, 1647, 1445, 1226, 1143,990

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 246(55), 228(46), 83(100), 55(51), 43(46)

HREIMS m/z 406.1972 (calcd for C22H30O7, 406.1992).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.68 td 11.7, 7.7 37.2 11 - - - 78.5

2.26 ddd 11.2, 6.4 12 - - - 174.6 2

1.94 dt 11.2, 6.4 30.3

13 1.48 s - 20.7

3 4.96 d 1.3

4 4.71 dd 11.2, 6.2 78.2 14

4.92 d 1.3 111.8

5 - - - 77.8 15 1.32 s - 26.0

6 2.11 d 11.6 77.8 1’ - - - 166.2

7 5.10 dd 11.9, 9.7 78.6 2’ - - - 126.6

8 1.80 m - 23.6 3’ 6.14 qq 7.2, 1.5 140.6

2.41 dd 14.4, 4.8 4’ 1.85 m - 20.1 9

2.24 q 11.8 35.7

5’ 1.95 dq 7.2, 1.5 15.8

10 - - - 144.5 1’’ - - - 170.8

2’’ 2.11 s - 20.9


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175200

XLI

O

O

O

H

H O

H

O

O

OH


232

Compuesto XLII

XLII

O

O

O

H

H O

H

O

O

12

3

45

67

8

910

11

12

13

15

15

1'

2' 3'

4'

5'

1'

2'

Aceite incoloro

αD= -26.6 (c 0.06, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2924, 1781, 1735, 1589, 1233, 772.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 248 (20), 231 (53), 230 (100), 175 (39), 83 (100), 55 (57)

HREIMS m/z 390,2046 (calcd for C22H30O6, 390,2042).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.80 9.0 39.5 11 - - - 78.7

2.31 m 16.5, 2.4 12 - - - 174.8 2 2.10 m 16.5, 9.0,

34.0 13 1.50 - 20.7

3 4.60 - 79.2 5.10 d 1.3

4 - - - 43.7 14

4.70 d 1.3 111.9

5 1.95 46.7 15 1.10 - 18.4

6 4.70 82.1 1’ - - - 166.4 7 2.90 42.6 2’ - - - 126.7

8 1.85 - 22.4 3’ 6.20 qq 7.1, 1.3 143.8

2.50 m - 4’ 1.90 m - 20.3 9 2.30 m

35.7 5’ 2.05 dq 7.1 1.3 16.5

10 - - - 145.5 1’’ - - - 171.3 2’’ 2.10 s - 21.2


-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175200

XLII

O

O

O

H

H O

H

O

O


233

Compuesto XLIII

O

O

H

O

O

H

O 2

3

4

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

Sólido amorfo

αD= -8.8 (c 0.24, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2970, 1765, 1712, 1647, 1445, 1222, 1143, 990.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 83.2 (100), 55.2 (15)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.88 d 4.8 61.7 12 - - - 169.9

2 3.46 t 4.8, 4.2 52.5

3 5.60 d 4.2 69.2 13

120.3

4 - - - 138.5 14 0.87 s - 14.2

5 2.23 d 10.2 42.5 5.40

dd

1.8, 0.7

6 4.83 dd 10.4, 7.7 75.5 15

5.23 d 1.8 118.2

7 3.30 m - 39.0 1’ - - - 165.9

8 2.10 m - 19.3 2’ 5.73 m - 115.8

1.78

td

13.2, 5.5

3’ - - - 157.7 9

1.49 ddd 14.3, 4.6, 29.8

4’ 2.15 m - 20.3

10 - - - 35.7 5’ 1.88 m - 27.4

11 - - - 136.6


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175

XLIII

O

O

H

O

O

H

O


234

Compuesto XLIV

O

O

H

O

O

H

O 2

34

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

Sólido amorfo

αD= -66.0 (c 0.24, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2961, 2874, 1766, 1731, 1103, 991.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 262(35),244(40), 215(35), 173(32), 85(100), 57 (93)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.88 d 3.8 61.5 12 - - - 169.9

2 3.42 t 4.0, 4.0 52.3 6.31

dd

3.6

3 5.60 d 4.0 69.8 13

5.56 d 3.6 120.2

4 - - - 138.4 14 0.87 s - 14.2

5 2.23 m - 42.6 5.38

d

1.8

6 4.81 dd 10.6, 7.7 75.5 15

5.23 d 1.8 118.5

7 3.30 m - 38.9 1’ - - - 172.7

8 2.10 m - 19.3 2’ 2.23 d 7.0 43.3

1.78

td

13.2, 5.5

3’ 2.07 m - 25.8 9

1.48 ddd 14.3, 4.4,

2.7

29.8 4’ 0.95 d 6.6 27.4

10 - - - 35.6 5’ 0.95 d 6.6 27.4

11 - - - 136.5 - - - 172.7


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

0255075100125150175200

XLIV

O

O

H

O

O

H

O

H


235

Compuesto XLV

O

O

H

O

O

H

O 2

3

4

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

Aceite incoloro

αD= -7.0 (c 0.09, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2928, 1773, 1230, 1164.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 247(33), 173(40), 83 (100), 55(40)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.26 d 3.9 61.3 11 - - - 35.3

2 3.23 dd 4.2, 3.7 52.5 12 - - - 177.4

3 5.53 d 4.4 70.1 13 0.80 d 7.0 13.5

4 - - - 139.2 14 0.23 s - 14.2

5 2.38 d 11.0 40.4 5.19

d

1.6

6 3.98 dd 11.0, 7.0 73.8 15

4.97 d 1.6 116.9

7 1.53 m - 41.7 1´ - - - 167.7

1.13

m

- 2’ - d 7.0 127.8 8

1.05 m - 18.8

3’ 5.52 qq 7.4, 1.7 140.0

1.40

m

- 4’ 1.96 dq 7.4, 1.7 20.5 9

0.86 m - 29.9

5’ 1.82 m m 15.7

10 - - - 35.3

Espectro de 1H-RMN (400 MHz) en C6D6 a 25 ºC

-1.0-1.0-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

XLV

O

O

H

O

O

H

O


236

Compuesto XLVI

O

O

H

O

O

H

O 2

34

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

Aceite incoloro

αD= -7.0 (c 0.09, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2931, 1773, 1710, 1641, 1224, 1141, 1010.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 247(30), 173(59), 145(22), 83(100), 55(34)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.33 d 3.8 61.9 11 - - - 35.8

2 3.34 dd 4.2, 3.8 52.5 12 - - - 177.4

3 5.63 d 4.2 70.1 13 0.82 d 6.8 13.7

4 - - - 139.2 14 0.28 s - 14.8

5 2.50 d 11.0 41.2 5.31

d

1.8

6 4.05 dd 11.0, 6.5 74.2 15

5.08 d 1.8 117.2

7 1.57 m - 41.5 1´ - - - 166.0

1.20

m

- 2’ 5.70 m - 117.5 8

1.06 m - 19.2

3’ - - - 156.2

1.44 td 13.5, 4.7 4’ 2.10 s - 20.2 9

0.88 ddd 13.4, 4.7, 29.6

5’ 1.30 s - 26.8

10 - - - 36.0

Espectro de 1H-RMN (400 MHz) en C6D6 a 25 ºC

-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.5

XLVI

O

O

H

O

O

H

O


237

Compuesto XLVII

O

O

H

O

O

H

O 2

34

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

Aceite incoloro

αD= -15.0 (c 0.12, CHCl3)

IR νmax CHCl3 cm-1: 2962, 1773, 1730, 1167, 1011, 989.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 264(18), 248(27), 247 (24), 195(18), 191(20), 173 (100), 145(28)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.33 d 3.7 61.7 11 - - - 36.1

2 3.21 dd 4.4, 3.7 52.5 12 - - - 35.3

3 5.58 d 4.4 70.6 13 - - - 177.4

4 - - - 139.2 14 0.82 d 7.0 35.8

5 2.44 d 11.0 41.2 5.29

d

1.8

6 4.02 dd 11.0, 7.3 75.5 15

5.08 d 1.8 117.2

7 1.57 m - 41.9 1´ - - - 172.5

1.17

dddd

14.7, 4.9, 6.1,

2.0

2’ 2.04 d 7.3 43.5 8

1.06 ddt 14.7, 4.9, 2.0 19.4

3’ 2.10 m - 26.2

1.44

td

13.5, 4.9

4’ 0.82 d 7.3 22.4 9

0.88 ddd 13.4, 4.7, 2.0 29.9

5’ 0.83 d 7.3 22.4

10 - - - 36.1

Espectros de 1H-RMN (400 MHz) y 13C-RMN (100 MHz) en C6D6 a 25 ºC

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175200

XLVII

O

O

H

O

O

H

O


238

Compuesto XLVIII

O

O

H

O

O

H

O

O

O

2

34

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

1''2''

3''

4''

5''

αD= -3.0 (c 0.06, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2920, 1785, 1710, 1228, 1144.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 244 (35), 83 (100), 55 (37)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.91 d 3.9 61.8 14 0.85 s - 15.4

2 3.54 dd 4.0, 3.9 53.2 5.41 d 1.8

3 5.60 d 4.0 70.1 15

5.28 d 1.8 118.8

4 - - - 139.2 1’ - - - 167.8

5 2.46 d 12.2 41.2 2’ - - - 127.0

6 4.97 dd 13.2, 9.2 74.1 3’ 6.18 qq 7.2, 1.5 138.2

7 3.38 m - 37.4 4’ 1.87 m - 20.6

8 1.80 m - 18.5 5’ 1.95 dq 7.2, 1.5 15.9

1.90 td 14.7, 6.5 1’’ - - - 166.8 9

1.57 m - 29.9

2’’ - - - 126.7

10 - - - 35.3 3’’ 6.10 qq 7.3, 1.2 140.8

11 - - - 79.2 4’’ 1.89 m - 21.1

12 - - - 174.0 5’’ 1.98 dq 7.3, 1.2 15.9

13 1.61 s m 20.6


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

XLVIII

O

O

H

O

O

H

O

O

O


239

Compuesto XLIX

O

O

H

O

O

H

O

O

O

2

34

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

1''2''

3''

4''

5''

αD= -6.1 (c 0.18, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2924, 1784, 1712, 1644, 1225, 1143, 991.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 83 (100), 244 (26), 55 (26)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.90 d 3.9 61.8 14 0.85 s - 15.9 2 3.48 t 4.0, 3.9 52.8 5.47 dd 2.0, 0.7

3 5.60 d 4.0 69.3 15

5.26 dd 2.0, 0.7 118.5

4 - - - 138.7 1’ - - - 160.0 5 2.44 d 12.2 41.3 2’ 5.74 - - 115.0 6 4.97 dd 12.2, 9.2 74.5 3’ - - - 159.0 7 3.36 m - 37.7 4’ 2.15 m - 20.6 8 1.95 m - 18.0 5’ 1.88 dq 7.2, 1.5 27.4

1.92 td 14.7, 6.5 9 1.55 m

29.8

10 - - - 35.4 11 - - - 79.5 12 - - - 174.0 13 1.61 20.3


0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

XLIX

O

O

H

O

O

H

O

O

O


240

Compuesto L

O

O

H

O

O

H

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

1''2''

3''

4''

5''

αD= -2.9 (c 0.20, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2959, 1786, 1728, 1162, 991.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 244 (78), 83 (100), 55 (39)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.92 d 3.9 61.9 14 0.85 s - 16.2

2 3.51 dd 4.2, 3.9 53.0 5.41 d 1.3

3 5.66 d 4.2 69.4 15

5.29 d 1.3 118.9

4 - - - 138.4 1’ - - - 172.8

5 2.37 dd 11.2, 2.0 43.7 2’ 2.24 - 7.2 43.7

6 4.96 dd 11.2, 7.8 75.0 3’ 2.10 - - 26.0

7 3.13 m - 35.0 4’ 0.95 d 6.5 21.8

8 1.87 m - 20.6 5’ 0.95 d 6.5 21.8

1.72 td 14.97, 5.6 1’’ - - - 166.1 9

1.60 m 31.38

2’’ 5.75 m - 116.0

10 - - - 36.0 3’’ - - - 158.3

11 - - - 56.5 4’’ 2.17 d 1.4 20.6

12 - - - 173.0 5’’ 1.90 d 1.4 27.7

13 0.91 s - 15.1


0.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

L

O

O

H

O

O

H

O

O

O


241

Compuesto LI

O

O

H

O

O

H

O

O

2

3

4

5

6

7

810

11

12

13

14

15

3'

4'

5'

1'

2'

1 9

αD= -41.6 (c 0.06, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2924, 1784, 1712, 1644, 1225, 1143, 991.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 242(10), 85 (11), 83(100), 57(10), 55(16), 43(11)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 2.92 d 3.9 61.9 12 - - - 173.0

2 3.51 dd 4.2, 3.9 53.0 3.10 d 6.5, 0.7

3 5.66 d 4.2 69.4 13

3.26 d 6.5, 0.7 53.0

4 - - - 138.4 14 0.85 s - 15.1

5 2.37 dd 11.2, 2.0 43.7 5.41 d 1.3

6 4.96 dd 11.2, 7.8 75.0 15

5.29 d 1.3 119.9

7 3.13 m - 35.0 1’ - - - 166.1

8 1.87 m - 20.6 2’ 2.24 - 7.2 116.0

1.72 td 14.97, 5.6

3’ 2.10 - - 158.3 9

1.60 m 31.3

4’ 0.95 d 6.5 20.6

10 - - - 36.0 5’ 0.95 d 6.5 27.7

11 - - - 56.5


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

LI

O

O

H

O

O

H

O

O


242

Compuesto LIII

O O

O O

O

O

1

23

4

5

67

8

9

1'2'

3'4'5'

6'7'

10'

9' 8'

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2926, 1740, 1648, 1557, 1237, 1164, 1102, 828.

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 161.5 1’ 4.62 d 7.2 62.9

2 6.24 d 9.5 115.3 5.29 t(a) 7.2

3 7.25 d 9.5 146.6

2’

3’ - - -

117.6

143.5

4 - - - 111.2 4’ 2.10 m - 26.4

5 - - - 155.7 5’ 2.05 m - 39.4

6 3.57 s - 37.7 6’ 5.05 t(a) 6.3 123.8

7 - - - 167.7 7’ - - - 132.1

8 3.30 s - 34.9 8’ 1.67 s - 16.7

- - - 9’ 1.58 s - 17.9 9

MeO- 3.70 s -

170.4

52.7 10’ 1.66 s - 25.9


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

255075100125150175200

LIII

O O

O O

O

O


243

Compuesto LIV

O

OH

O

O

O OH

H

H H

H

H

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15 14

1

9

1112

18

13

LIV

αD= +20.0 (c 0.10, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 2954, 2927, 1812, 1739, 1258, 1034, 980, 755.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 345 (40), 300 (45), 273 (100), 190 (45)

HREIMS m/z 345.1693 [M-OH]+ (calcd for C20H26O6, 345,1702).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 137.7 - - -

2 6.24 dt 6.5. 1.1 130.1

12

13 - - -

171.4

172.1

3 2.96 d 6.5 53.5 14 0.96 s - 29.3

4 - - - 36.5 15 1.05 s - 24.9

5 1.56 m - 47.9 16 5.83 dd 17.3, 10.5 147.6

6 1.58 m - 20.3 5.08 dd 17.3, 0.5

7 1.51 m - 38.7 17

4.98 dd 10.5, 0.5 112.5

8 - - - 40.0 18 1.40 s - 18.4

9 2.97 s - 54.7 19 - - - 165.7

10 - - - 83.9 MeO- 3.70 s - 52.1

3.27 dd 16.5, 1.1 11

3.37 dd 16.5, 1.1 36.6


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

LIV

O

OH

O

O

O OH

H

H H

H

H


244

Compuesto LV

LV

O

OH

O

O

O OH

H

H H

H

H2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15 14

1

9

1112

18

13

αD= +10.7 (c 0.10, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 3446, 2964, 1812, 1738, 1172, 1034, 1002, 756

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 313 (100), 300 (79), 285 (65), 272 (69), 199 (53), 197 (63).

HREIMS m/z 362.1729[M]+ (calcd for C20H26O6, 345,1702).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 138.2 12 - - - 171.9

2 5.71 bd 6.5 130.5 13 - - - 172.5

3 2.94 d 6.5 53.7 14 0.97 s - 29.7

4 - - - 36.2 15 1.04 s - 25.2

5 1.50 dd 12.9, 4.4 48.1 16 6.57 dd 17.4, 11.0 141.3

6 1.12 m - 20.6 5.11 dd 17.3, 0.5

7 1.47 m - 38.7 17

5.05 dd 17.3, 0.5 113.6

8 - - - 39.9 18 1.30 s - 29.4

9 3.18 s - 55.5 19 - - - 166.4

10 - - - 83.7 MeO- 3.70 s - 52.4

3.30 dd 17.2, 1.3 11

3.46 dd 17.2, 1.3 36.8


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

LIV

O

OH

O

O

O OH

H

H H

H

H


245

Compuesto LVII

O

OH

H

H

H

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15 14

1

9

11

12

18

13

αD= -10.0 (c 0.19, CHCl3)

Sólido amorfo

IR νmax CHCl3 cm-1: 2971, 1758, 1667, 1619, 1457, 1334, 1232, 1175, 1050, 1002, 969, 915, 753.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 345 (13) [M+1]+, 344 (8) , 301 (100), 300 (83), 285 (29), 273 (27), 269 (73)

HREIMS m/z 344.1621 [M-CH3]+ (calcd for C20H26O6, 344,1624).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 131.9 11 5.01 d 1.1 79.1

2 6.08 dd 6.5. 1.1 123.5 12 - - - 156.7

3 3.07 d 6.5 53.8 13 - - - 172.0

4 - - - 33.2 14 0.98 s - 29.6

5 1.30 dd 11.5, 6.5 47.9 15 1.09 s - 24.8

6 1.70-1.60 m - 19.8 16 5.81 dd 17.4, 10.8 146.5

1.65 m - 5.08 d(a) 17.3 7

1.65 m - 38.3 17

5.05 d(a) 10.5 112.8

8 - - - 38.4 18 1.61 s - 19.1

9 3.24 s - 50.4 19 - - - 162.5

10 - - - 87.4 MeO- 3.72 s - 56.3


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

255075100125150175200

LVII

O

OH

H

H

H

O

O

O


246

Compuesto LVIII

O

OH

H

H

H

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15 14

1

9

11

12

18

13

αD= -14.2 (c 0.07, CHCl3)

Sólido amorfo

IR νmax CHCl3 cm-1: 2986, 2925, 1756, 1668, 1619, 1455, 1333, 1267, 1236, 1194, 1177, 1104, 1008,

954, 915, 756.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 345 (13) [M+1]+, 344 (8) , 301 (100), 300 (83), 285 (29), 273 (27), 269 (73)

HREIMS m/z 344.1625 [M-CH3]+ (calcd for C20H26O6, 344,1624).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 137.5 11 5.02 d 1.1 79.2

2 6.08 dd 6.5. 1.2 123.8 12 - - - 156.6

3 3.04 d 6.5 53.9 13 - - - 171.9

4 - - - 33.2 14 0.96 s - 29.8

5 1.34 dd 12.6, 5.3 48.2 15 1.02 s - 24.7

6 1.65-1.53 m - 20.3 16 6.98 dd 17.8, 11.2 142.9

1.89

1.44

ddd

ddd

13.0, 3.3 5.11

5.05

dd

d(a)

11.1, 1.1

10.5 7

1.39 ddd 13.0, 3.3 38.3 17

5.03 dd 17.8, 1.1 111.9

8 - - - 38.3 18 1.21 s - 28.4

9 3.14 s - 53.1 19 - - - 162.7

10 - - - 87.4 MeO- 3.72 s - 56.3


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175

LVIII

O

OH

H

H

H

O

O

O


247

Compuesto LIX

O

H

H

H

O

O

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15

14

1

9

11

12

18

13

αD= -25.8 (c 0.12, CHCl3)

Sólido cristalino P.F. 171-172ºC

IR νmax CHCl3 cm-1: 2934, 1780, 1668, 1166, 998, 756.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 359 (3), 358 (12), 314 (5), 225 (100), 197 (79), 183 (22), 155 (46)


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 144.0 10 - - - 87.5

2 5.58 dd 6.0, 1.1 119.2 11 4.97 t 0.8 84.2

3 3.12 dt 6.0, 0.9 51.4 12 - - - 154.3

4 - - - 33.2 13 - - - 175.5

5 1.95 dd 12.1, 6.3 49.3 14 1.33 s - 15.7

1.73 dddd 12.9, 6.2, 3.7, 2.5 15 5.66 t 0.7 109.6 6

1.51 dddd 13.0, 2.4 19.2

16 5.81 dd 17.4, 10.8 146.5

1.43 ddd 13.0, 3.3 5.09 dd 10.8, 0.7 7

1.63 ddd 13.3, 3.7, 2.3 36.8 17

5.06 dd 17.4, 0.7 112.5

8 - - - 37.9 18 1.55 s - 19.9

9 3.09 s - 49.6 19 - - - 163.7

MeO- 3.68 s - 56.3


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

255075100125150175200

LXI

O

H

H

H

O

O

O

O

O


248

Compuesto LX

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15

14

1

9

O

H

H

H

11

12

18

13

O

O

O

O

O

αD= -44.8 (c 0.16, CHCl3)


IR νmax CHCl3 cm-1: 2941, 1780, 1670, 1236, 997, 756.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 359 (6), 358 (17), 314 (10), 225(100), 197 (84), 183 (27), 155 (57). HREIMS m/z

358.1415 (calcd for C20H22O6, 358,1416).

1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 143.7 10 - - - 87.5

2 5.60 dd 5.9, 1.1 119.4 11 4.99 s(a) - 84.1

3 3.11 d 6.0 51.3 12 - - - 154.4

4 - - - 48.6 13 - - - 175.5

5 1.96 dd 12.1, 6.2 49.4 14 1.30 s - 15.6

1.60 dddd 13.3, 6.2, 2.7, 2.2 15 5.61 s - 109.6 6

1.47 dddd 13.3, 12.3, 2.3 19.9

16 6.89 dd 17.9, 11.2 143.7

1.39 ddd 13.3, 2.7 5.11 ddt 11.1, 1.1, 7

1.82 ddd 12.7, 3.7, 2.2 39.1 17

5.03 dd 17.8, 1.1 11.5

8 - - - 38.1 18 1.22 s - 28.3

9 2.99 s - 52.5 19 - - - 164.0

MeO- 3.70 s - 56.3


0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

255075100125150175

LXI

O

H

H

H

O

O

O

O

O


249

Compuesto LXI

O

H

H

H

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15

14

1

9

11

12

18

13

CO OH

O

αD= -33.3 (c 0.10, CHCl3)


IR νmax CHCl3 cm-1: 3449, 3011, 1760, 1185, 758.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 358 (41), 327 (99), 257 (42), 225 (52), 197 (100),


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - 144.8 3.20 d 18.2

2 5.69 d 6.0 126.1 11

3.65 d 18.2 38.8

3 3.05 d 6.0 51.6 12 - - - 173.1

4 - - - 49.4 13 - - - 175.9

5 2.23 dd 11.8, 6.3 48.5 14 1.28 s - 15.9

1.65 m - 15 5.59 s - 110.0 6

1.47 m - 20.5

16 6.57 dd 17.7, 11.1 141.3

1.48 m - 5.05 ddt 11.1, 1.0, 7

1.87 m - 37.9 17

5.00 dd 17.7, 1.0 113.1

8 - - - 39.3 18 1.22 s - 29.3

9 2.88 s - 56.2 19 - - - 167.1

10 - - - 85.5 MeO- 3.71 s - 52.4


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

0255075100125150175200

LXI

O

H

H

H

O

O

O

2

3

4

5

6

7

810

16

17

19

15

14

1

9

11

12

18

13

CO OH

O


250

Compuesto L XIII

OO O

OH

OAng

2

3

5

678

9

1011

1213

14

15

16

17

418

19

αD= -4.8 (c 0.10, CHCl3)

Aceite incoloro

IR νmax CHCl3 cm-1: 3447, 2926, 2864, 1747, 1650, 1454, 1378, 1229, 1151.

EIMS 70 eV, m/z (rel. int.): 300 (23), 242 (24), 241 (100) , 225 (59), 197 (63).


1H m J(Hz) 13C 1H m J(Hz) 13C 1 - - - - 14 1.33 s - 21.9

- - - 170.1 15 1.56 s - 17.6

3 - - - 140.4 16 5.01 d 13 98.4

4 6.99 d 1.1 147.7 17 6.55 d 13 151.1

5 - - - 86.5 18 3.92 dd 7.0, 3.4 74.3

6 - - - 40.9 4.20 dd 11.9, 7.0

1.66 m - 19

4.29 dd 11.9, 3.4 64.4

7 1.83 m -

37.9 1’ - - - 168.1

8 1.81 m - 23.1 2’ - - - 127.1

9 5.06 bt 7.1 123.9 3’ 6.17 bq 6.8 140.0

10 - - - 131.8 4’ 1.98 dq 7.4, 0.8 20.5

11 1.64 s - 25.6 5’ 1.89 bs - 15.9

12 6.03 dd 17.5, 10.7 142.7 MeO 3.56 s - 56.3

5.05 dd 17.5, 0.7 OH 2.66 - - - 13

5.11 dd 17.5, 0.7

113.6


TESIS TEXTO

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