Tesis para optar por el Título Profesional de Químico ... · iii DEDICATORIA A mi madre por...
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA “ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DEL TIEMPO DE SECADO DEL GRANULADO EN LOS PARÁMETROS, FÍSICOS, QUÍMICOS Y ESTABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE IBUPROFENO ELABORADOS POR GRANULACIÓN HÚMEDA” Autor: Muilema Franklin [email protected] Tesis para optar por el Título Profesional de Químico Farmacéutico Tutora: Dra. Liliana Naranjo [email protected] FECHA: Quito, Diciembre 2015
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
“ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DEL TIEMPO DE SECADO DEL
GRANULADO EN LOS PARÁMETROS, FÍSICOS, QUÍMICOS Y
ESTABILIDAD DE COMPRIMIDOS DE IBUPROFENO ELABORADOS POR
GRANULACIÓN HÚMEDA”
Autor: Muilema Franklin
Tesis para optar por el Título Profesional de Químico Farmacéutico
Tutora: Dra. Liliana Naranjo
FECHA: Quito, Diciembre 2015
ii
Muilema Guamán Franklin Giovanny (2015). Influencia
del tiempo de secado del granulado en los parámetros
físicos, químicos y estabilidad de comprimidos de
ibuprofeno elaborados por granulación húmeda. Trabajo
de investigación para optar por el grado de Químico
Farmacéutico. Quito: UCE. 121 p.
iii
DEDICATORIA
A mi madre por haberme dado la vida, por ser mi ejemplo de lucha y tenacidad para salir
adelante a pesar de los momentos adversos, por darme su apoyo, a lo largo de todo este
tiempo.
A mis hermanos, por ser la mejor imagen que Dios me pudo regalar, por la unión, el
cariño, la confianza y el apoyo que me han dado.
A mi esposa que está y estuvo apoyándome para culminar este sueño.
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AGRADECIMIENTO
A la Universidad Central del Ecuador, a la Facultad de Ciencias Químicas
por permitirme educarme en sus aulas y ser el profesional que siempre
aspire.
A Dios, por no dejarme solo en ningún momento , por ser mi fe, fuerza y la
motivación para seguir adelante sabiendo que está ahí para todos de una u
otra manera.
A mi mamita Rosa, por darme la vida, por ser mi apoyo y dejarme el mejor
legado que es una profesión. Gracias por todo su amor y comprensión, por
siempre escucharme y nunca dejarme renunciar a mis sueños, con sus
palabras, regaños, consejos han moldeado una persona de bien .
A mis hermanos por ser mi ejemplo de lucha y tenacidad, que a pesar del
tiempo y la distancia jamás se ha perdido el cariño y el respeto que nos
tenemos, gracias a cada uno de ellos, que desde el mayor hasta el menor, me
han dejado una gran enseñanza.
A todas las maravillosas personas que tuve la suer te de conocer, a todos
quienes se cruzaron en mi camino solo puedo decirles GRACIAS.
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vi
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viii
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
LUGAR DE REALIZACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
La Investigación se desarrolló en la planta piloto de Tecnología Farmacéutica y en el
laboratorio de Biofarmacia de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central
del Ecuador donde se presentaron todas las facilidades para la ejecución de la misma.
ix
ÍNDICE CONTENIDO
CAPÍTULO I .................................................................................................................................. 1
1 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 1
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ......................................................................... 1
1.2 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA .............................................................................. 2
1.3 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN ................................ 2
1.4 OBJETIVOS: ..................................................................................................................... 4
1.4.1 Objetivo general: ............................................................................................................ 4
1.4.2 Objetivos específicos: ..................................................................................................... 4
CAPÍTULO II ................................................................................................................................. 5
2 MARCO TEÓRICO ......................................................................................................... 5
2.1 ANTECEDENTES .............................................................................................................. 5
2.2 FUNDAMENTO TEÓRICO ................................................................................................ 7
2.2.1 Formas Farmacéuticas ................................................................................................... 7
2.2.2 Tipos De Defectos En Tabletas ..................................................................................... 24
2.2.3 IBUPROFENO ................................................................................................................ 26
2.2.4 Estabilidad .................................................................................................................... 27
2.2.5 Disolución ..................................................................................................................... 34
2.3 MARCO LEGAL ............................................................................................................ 38
2.3.1 Constitución de la República del Ecuador .................................................................... 38
2.3.2 Ley Orgánica de la Salud............................................................................................... 38
CAPÍTULO III .............................................................................................................................. 40
3 METODOLOGÍA ............................................................................................................... 40
3.1 Lugar de la investigación ................................................................................................ 40
3.2 Tipo de investigación ...................................................................................................... 40
3.3 Población y Muestra ....................................................................................................... 40
3.3.1 Población ...................................................................................................................... 40
3.3.2 Muestra ........................................................................................................................ 40
3.4 Diseño experimental ....................................................................................................... 40
3.4.1 Variables ....................................................................................................................... 42
3.4.2 Diseño Completamente al azar (DCA) .......................................................................... 42
x
3.5 Materiales ....................................................................................................................... 43
3.5.1 Equipos ......................................................................................................................... 43
3.5.2 Materiales .................................................................................................................... 43
3.5.3 Reactivos ...................................................................................................................... 43
3.6 Métodos .......................................................................................................................... 44
3.6.1 Control de materia prima ............................................................................................. 44
3.6.2 Procedimiento de manufactura de comprimidos de ibuprofeno por el método
de granulación húmeda .......................................................................................................... 46
3.6.3 Control en procesos ..................................................................................................... 46
3.6.4 En producto terminado ................................................................................................ 51
CAPÍTULO IV .............................................................................................................................. 55
4 CÁLCULOS Y RESULTADOS .............................................................................................. 55
4.1 Control de calidad de materias primas ............................................................................ 55
4.1.1 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL IBUPROFENO ..................................................... 55
4.1.2 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL ALMIDÓN DE MAÍZ ............................................ 56
4.1.3 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL KOLLIDON PVP 30 .............................................. 57
4.1.4 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL TALCO ................................................................ 58
4.1.5 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL ESTEARATO DE MAGNESIO ............................... 59
4.1.6 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE LA LACTOSA ......................................................... 60
4.2 ANÁLISIS DE LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS .............................................. 61
4.2.1 TRATAMIENTO 1 (F1) secado del granulado empleando un tiempo de secado
de 6 horas ............................................................................................................................... 61
4.2.2 TRATAMIENTO 2 (F2) secado del granulado empleando un tiempo de secado
de 18 horas ............................................................................................................................. 63
4.2.3 TRATAMIENTO 3 (F3) secado del granulado empleando un tiempo de secado
de 24 horas ............................................................................................................................. 70
4.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................................................................... 80
4.3.1 Variable: % Humedad ................................................................................................... 80
4.3.2 Dureza .......................................................................................................................... 84
4.3.3 Tamaño de partícula .................................................................................................... 87
4.3.4 Desintegración ............................................................................................................. 90
4.3.5 Valoración de principio activo ...................................................................................... 93
4.3.6 Índice de Carr ............................................................................................................... 96
xi
4.3.7 Índice de Hausner ......................................................................................................... 99
CAPÍTULO V ............................................................................................................................. 113
5 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ....................................................................... 113
5.1 CONCLUSIONES ........................................................................................................ 113
5.2 RECOMENDACIONES ............................................................................................... 115
BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................................... 116
ANEXOS ................................................................................................................................... 117
xii
LISTA DE TABLAS
Tabla 2.1Tipo de defectos en tabletas…………………………………………………….25
Tabla 2.2 Condiciones de almacenamiento……………………………………………….29
Tabla 2.3 Zonas climáticas y condiciones de conservación………………………………30
Tabla 2.4 Calculo de las constantes……………………………………………………….32
Tabla 2.5 Tabla de contingencia a 10 Kcal……………………………………………….33
Tabla 2.6 Tabla de contingencia a 25 Kcal……………………………………………….33
Tabla 3.1 Formulación…………………………………………………………………….41
Tabla3.2 Codificación De Variables (Tº: constante: 40ºC)……………………………42
Tabla 3.3 Propiedades de Flujo y sus Correspondientes Ángulos de Reposo……………..48
Tabla 3.4 Valores del índice de Carr……………………………………………………...49
Tabla 3.5 Valores del índice de Hausner………………………………………………….49
Tabla 3.6 Variación de peso………………………………………………………………50
Tabla 3.7 Criterios de aceptación de la prueba de Disolución………………………….....54
Tabla 4.1 Variación de peso…………………………………………………………..…...66
Tabla 4.2 Variación de dureza…………………………………………………………..…67
Tabla 4.3 Variación de friabilidad……………………………………………………...….67
Tabla 4.4 Variación de la desintegración…………………………………………………..67
Tabla 4.5 Variación de principio activo…………………………………………………...68
Tabla 4.6 ADEVA del % de humedad……………………………………………………..81
Tabla4.7 ADEVA de la dureza…………………………………………………………….84
Tabla4.8 ADEVA del tamaño de partícula………………………………………………...87
xiii
Tabla4.9 ADEVA de la desintegración……………………………………………………90
Tabla4.10 ADEVA del principio activo…………………………………………………...93
Tabla4.11 ADEVA del índice de Carr……………………………………………………..96
Tabla4.12 ADEVA del índice de Hausner…………………………………………………99
xiv
LISTA DE FIGURAS
Figura 2.1 Etapas del proceso de compresión de un granulado (granulación)…………….17
Figura 2.2 Representación gráfica de la ecuación de Arrhenius………………………….. 31
Figura 2. 3 Interpretación gráfica del método de Poppe…………………………………...33
Figura 2.4 Disolución de Formas Farmacéuticas………………………………………….34
Figura 4.1 Estimación del periodo de vida útil por el método de Poppe tratamiento 2……79
Figura 4.2 Estimación del periodo de vida útil por el método de Poppe tratamiento 3……79
Figura 4.3 Variación de la humedad entre tratamientos………………………………… 102
Figura 4.4 Variación de la dureza entre tratamientos…………………………………….103
Figura 4.5 Variación del tamaño de partícula entre tratamientos………………………...104
Figura 4.6 Variación de la desintegración entre tratamientos……………………………105
Figura 4.7 Variación de % de principio activo entre tratamientos……………………….106
Figura 4.8 Variación del índice de Carr entre tratamientos………………………………107
Figura 4.9 Variación del índice de Hausner entre tratamientos…………………………..108
Figura 4.10 Variación de la humedad en el estudio de estabilidad……………………….109
Figura 4.11 Variación de la dureza en el estudio de estabilidad………………………….110
Figura 4.12 Variación de la desintegración en el estudio de estabilidad……………...….111
Figura 4-13 Variación del % de principio activo en el estudio de
estabilidad………………………………………………………………………………...112
xv
LISTA DE ANEXOS
Anexo 1. Elaboración de comprimidos…………………….………………………….117
Anexo 2. Control de calidad en procesos………………………………………….......118
Anexo 3. Control de calidad en producto terminado………………………………......119
Anexo 4. Resultados de los diferentes tratamientos……………………………...……120
xvi
RESUMEN
La presente investigación fue realizada con el objetivo de demostrar la influencia del
tiempo de secado en los parámetros físicos, químicos y estabilidad de comprimidos
obtenidos por granulación vía húmeda. Para lo cual se elaboró comprimidos de
ibuprofeno variando los tiempos de secado en el granulado pero manteniendo las mismas
condiciones de compresión y estabilidad, observando que cumplan con todos los
parámetros tanto en granulado, en proceso y en producto terminado. Siendo el objetivo
principal del estudio determinar la humedad residual y las propiedades reológicas del
granulado, y demostrar cómo cambian los parámetros físicos, químicos entre los tres lotes
a diferentes tiempos de secado.
El trabajo investigativo revela los resultados obtenidos en los controles de calidad y en los
ensayos de estabilidad de los comprimidos en estudio, y se llegó a la conclusión que con
un tiempo de secado del granulado inadecuado, ya sea escaso y excesivo afecta a las
propiedades reológicas del granulado tales como fluidez y densidad del polvo así como a
los parámetros de control de calidad de los comprimidos.
Es así que con un escaso tiempo de secado es difícil obtener la compresión del granulado
debido a su poca fluidez, y que con un excesivo tiempo de secado los comprimidos
presentan mayor dureza así como aumento en su desintegración.
Palabras Clave: IBUPROFENO, TIEMPO DE SECADO, GRANULADO, COMPRIMIDOS,
HUMEDAD, REOLOGÍA, CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS.
xvii
ABSTRACT
This research was performed in order to demonstrate the influence of the drying time in
physical, chemical parameters and tablets stability obtained by wet granulation. For which,
it was manufactured ibuprofen tablets by varying the time of drying in the granulated but
maintaining the same conditions of compression and stability, observing that they comply
with all the parameters of granulated, in process as well as the finished product. The main
objective of this study is to determine the residual moisture and the rheological properties
of the grain, and demonstrate how the physical, chemical parameters of the three batches to
different drying times.
This research reveals the results obtained in the quality control and essays of stability of the
tablets in study, and concluded that with a drying of the inadequate granulate either scarce
or excessive affects the rheological properties of the granular material such as fluency and
density of the powder as well as to the parameters of quality control of the tablets.
So it is with a little drying time is difficult to obtain the compression of the grain due to its
low fluidity, and with an excessive drying time the tablets have a higher hardness as well as
an increase in its disintegration.
Key words: IBUPROFEN, DRYING TIME, GRANULATED, TABLETS, HUMIDITY,
RHEOLOGICAL, CONTROL OF MEDICINE QUALITY.
1
1. CAPÍTULO I
1 INTRODUCCIÓN
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La industria farmacéutica es reconocida como una de las más exigentes en cuanto al
cumplimiento de estándares de calidad, considerando la criticidad de los productos que
elabora. Sin embargo, a pesar de ello, ocasionalmente se han reportado eventos que
comprometen su calidad (FDA, 2013) los mismos que especialmente están relacionados
tanto del desarrollo del producto como del proceso de fabricación.
El proceso de elaboración de comprimidos con principios activos y bajas cualidades de
cohesión o compresibilidad, se realizó durante años mediante granulación vía húmeda,
presentando diversos inconvenientes que afectan la productividad. Estos inconvenientes
se refieren a la dificultad de obtener comprimidos dentro de los rangos de especificación
del producto farmacéutico, largo tiempo de secado del granulado en los hornos y
adherencia del granulado a los punzones de la Tableteadora, obteniendo comprimidos
fuera de especificaciones es decir de mala calidad llevando a reprocesos de los mismos,
pérdidas en la productividad y pérdidas para la industria farmacéutica. (FDA, 2013)
Entre los factores a los cuales el formulador farmacéutico debe prestar atención, se
encuentran todos aquellos relacionados con los parámetros de calidad, como son los
físicos, químicos y estabilidad de comprimidos; una etapa que influye en esto es el secado
del granulado más específicamente el tiempo de secado.
La relación entre el tiempo de secado y el contenido de humedad residual del granulado
es directa debido a que puede afectar profundamente en la formación de granulados y su
tamaño, se ha visto también que el deterioro en comprimidos es causado en gran medida
por el aumento de tamaño de gránulo. Por otro lado, la fluidez de gránulos se reduce
continuamente con el aumento de contenido de humedad. La fluidez mejorada es
principalmente el resultado de la ampliación de tamaño de gránulo. Es evidente que el
porcentaje de humedad de las materias primas para un proceso de granulación vía húmeda
debe ser monitoreado y controlado para asegurar un proceso de fabricación robusto como
lo exige el principio de calidad.
2
1.2 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA
En el Ecuador las empresas farmacéuticas controlan la temperatura de secado del
granulado, así como el tamaño del gránulo; sin embargo no existe el control adecuado del
tiempo de secado y esto se ve demostrado en los parámetros de calidad que poseen los
productos elaborados con esta condición, siendo los parámetros físico, químicos y
estabilidad, tanto en proceso como producto terminado, los parámetros de calidad más
importantes y determinantes a la hora de obtener un producto de calidad.
El control del tiempo de secado del granulado ayuda al control del contenido de humedad
del mismo ya que dicho cambio puede producir resultados positivos o negativos en
cuanto a mejorar los parámetros de calidad in vitro de los fármacos, se puede evidenciar
de tal manera que con una humedad baja en el granulado: hay segregación por exceso de
polvo fino, en la compresión: se produce un laminado de los comprimidos y mayor de
friabilidad. Con una elevada humedad el proceso de mezcla no se puede efectuar, existe
mayor solidez durante la compresión, la desintegración se modifica y debido a la
migración de la humedad se produce el moteado de los comprimidos.
El estudio pretende mostrar la influencia del tiempo de secado del granulado para
comprimidos por el método de vía húmeda en los parámetros de control de calidad en
proceso y producto terminado, además de como este estudio puede reducir la incidencia
del reproceso por déficit de calidad de los comprimidos por este método de elaboración.
(MIPRO, 2013)
1.3 JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN
Uno de los objetivos primordiales del MIPRO (Ministerio de Producción) es el cambio de
la matriz productiva del país, para llegar a cumplir este propósito es fomentar la mejora
del sector farmacéutico a través del seguimiento a este sector, de esta manera impulsar la
mejora de los procesos de aseguramiento de la calidad y el aumento productivo, mediante
el visitas de acompañamiento y seguimiento al sector farmacéutico, se impulse la mejora
de procesos como son los de aseguramiento de la calidad e incremento productivo, bajo
normas y estándares de calidad y la realización de estudios, para que de esta manera
cumplan el mismo efecto terapéutico.
Por esta razón es necesario asegurarnos que el medicamento elaborado sea seguro y que
garantice los parámetros de calidad y por el periodo de tiempo requerido, para esto es
importante realizar una adecuada formulación, junto con un adecuado proceso de
elaboración y un riguroso control de calidad del tipo físico, químico y el estudio
3
estabilidad de comprimidos que aseguren un decremento en la reincidencia de obtener
comprimidos de mala calidad en la producción y reducir a su vez el reproceso y pérdidas
económicas para el sector farmacéutico, mejorando la productividad cumpliendo así el
objetivo del MIPRO de incrementar la cobertura al mercado y dotando productos de
calidad. (MIPRO, 2013)
4
1.4 OBJETIVOS:
1.4.1 Objetivo general:
Determinar la influencia del tiempo de secado del granulado en los parámetros físicos,
químicos y de estabilidad de comprimidos obtenidos por granulación húmeda de
ibuprofeno.
1.4.2 Objetivos específicos:
a) Preformular, formular comprimidos de Ibuprofeno por granulación húmeda.
b) Elaborar comprimidos de ibuprofeno por vía húmeda variando el tiempo de secado (6,
18 y 24 horas) y contenido de humedad.
c) Determinar el tamaño de partícula del gránulo en función del tiempo de secado.
d) Realizar los controles de calidad en proceso y producto terminado, tomando en cuenta
las especificaciones de la Farmacopea XXXV de los Estados Unidos.
c) Realizar el estudio de estabilidad de los comprimidos elaborados para determinar el
periodo de vida útil de los mismos mediante el método de Poppe.
5
2. CAPÍTULO II
2 MARCO TEÓRICO
2.1 ANTECEDENTES
Influencia de la humedad residual sobre los parámetros mecánicos
Según (Montero, 2010) Una mayor humectación de la masa del granulado, trae como
consecuencia un mayor tamaño de partícula de los gránulos. Este hecho se asocia a un
empaquetamiento más abierto de la masa de granulado que se reflejó en un índice de
compresibilidad más alto, y en una mayor fluidez. Esta diferencia en el flujo es el
resultado de la influencia de la humedad residual, que hace al granulado menos cohesivo
y por tanto, que fluya mejor. La menor humedad residual podría ser el resultado de un
mejor proceso de secado y por tanto de una mejor consolidación del granulado.
Por lo tanto las mejores propiedades de flujo y compresibilidad (menor valor de índice de
compresibilidad, índice de Hausner y ángulo de reposo y mayor valor de velocidad de
flujo) se obtienen probablemente como consecuencia de una menor humedad residual y
de un tamaño de gránulo más homogéneo (Mongomery, 2000).
El contenido de humedad inicial de la materia prima, puede influir profundamente
en alta cizalladura en el proceso de granulación húmeda
Según (Limin Shi una, 2013) El objetivo de este trabajo es demostrar que el contenido de
humedad no controlado en granulado puede afectar profundamente a alta cizalla proceso
de granulación húmeda (HSWG). Se demuestra que los gránulos en comprimidos se
reducen en aproximadamente un 50% cuando el contenido de humedad incrementa de
0,9% a 10,5%, mientras que todos los otros parámetros de procesamiento se mantienen
sin cambios. Una observación importante es que el rendimiento de gránulos de formación
de comprimidos se deteriora significativamente cuando el contenido inicial de humedad
aumenta de 2,6% a 4,9%, que se considera la variación normal en el contenido de
humedad (3-5%). El deteriorado en comprimidos es causado en gran medida por el
aumento de tamaño de gránulo. Por otro lado, la fluidez de gránulos mejora
continuamente con el aumento de contenido de humedad. La fluidez mejorada es
principalmente el resultado de la ampliación de tamaño de gránulo. Es evidente que el
contenido de humedad de la materia prima para un proceso HSWG debe ser monitoreado
y controlado para asegurar un proceso de fabricación robusto como lo exige el principio
de calidad.
6
Los cuidados en la manufactura de comprimidos, es necesario ya que estos ofrecen las
condiciones adecuadas para que los comprimidos cumplan con las especificaciones de
calidad según la USP.
Cuando se utiliza la granulación de la mezcla pulverulenta objeto de compresión se
produce una densificación y la constitución de gránulos, proceso que influirá sobre la
velocidad de disolución ulterior. En el caso de gránulos duros, la distribución
granulométrica influirá más notablemente en la porosidad del comprimido; gránulos
relativamente grandes originan una porosidad elevada; para gránulos muy fiables la
distribución granulométrica no tiene demasiada importancia. El tiempo de secado del
granulado es un punto clave en la humedad que influirán fuertemente y de manera diversa
en la dureza y porosidad del material a comprimir, así como la velocidad disolución del
principio activo contenido en la fórmula (Limin Shi una, 2013).
En general podemos decir que cuando la mezcla pulverulenta o el granulado que hemos
preparado para su posterior compresión tienen unos niveles de humedad demasiado bajos,
los comprimidos fabricados presentan excesiva friabilidad. Por ello el porcentaje de
humedad mencionado debe encontrarse aproximadamente entre 2% y 4% para que el
valor de friabilidad aparezca dentro de márgenes aceptables (Limin Shi una, 2013).
7
2.2 FUNDAMENTO TEÓRICO
2.2.1 Formas Farmacéuticas
2.2.1.1 DEFINICIÓN
Es el producto resultante de un proceso tecnológico que confiere al medicamento
características adecuadas, como una correcta dosificación, eficacia terapéutica, y
estabilidad en el tiempo de presentación propuesta. Su importancia está en conferir
protección al principio activo y dirigirlo selectivamente a determinados órganos o tejidos.
2.2.1.2 CLASIFICACIÓN
Las formas farmacéuticas se clasifican de acuerdo a:
Su estado físico:
a) Líquidas: suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones o soluciones.
b) Sólidas: comprimidos, cápsulas, grageas, polvos y comprimidos recubiertos
c) Semisólidas: ungüentos, pomadas, cremas y geles.
d) Gaseosas: inhaladores.
Su vía de administración:
a) Oral: jarabes, cápsulas, comprimidos
b) Parenteral: inyectables (suspensiones y soluciones)
c) Tópica (Dérmica o superficial): ungüentos, cremas, pomadas, lociones y
aerosoles.
d) Intracavitarias: rectal, vaginal, uretral y se presentan bajo la forma de óvulos,
cremas y supositorios.
e) Inhalaciones: aspiradas por la nariz o la boca
Condición de esterilidad:
a) Estériles
b) No estériles
2.2.1.3 FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES SÓLIDAS
Contienen un grado de humedad muy bajo y cumplen algunos parámetros que
caracterizan al estado sólido. La vía oral es la más utilizada principalmente por su
comodidad para la administración de fármacos, no es necesaria la administración por
8
parte de personal especializado como sucede con los inyectables y es de mejor aceptación
por el paciente frente a otras como la rectal o la parenteral.
Para la elaboración de estas formas farmacéuticas es necesario de otros materiales,
además de sus componentes activos. Los denominados excipientes que se incluyen en las
formulaciones para facilitar el manejo, mejorar el aspecto físico, su estabilidad y la
liberación del principio activo. Estos poseen forma definida porque son moléculas rígidas
y sus fuerzas de cohesión son grandes.
2.2.1.4 COMPRIMIDOS
Es una forma farmacéutica sólida de dosis única que se obtienen por medio de una
compresión mecánica de granulados o mezclas de polvos de una o varias sustancias
activas complementadas, en la mayoría de los casos, de varios excipientes. La elección de
los excipientes se lo debe realizar de manera adecuada durante los procesos de
preformulación, ya que estos modifican las características biofarmacéuticas. Los
comprimidos constituyen actualmente la forma farmacéutica más utilizada (se calcula que
representan entre el 40% y el 70% de todas las formas de dosificación).
Este tipo de comprimidos son deglutidos con el fin de ejecutar una acción sistémica,
previa la absorción en el tracto gastrointestinal.
Algunas ventajas y desventajas de esta forma farmacéutica:
VENTAJAS:
● Mejor precisión en cuanto a su dosificación.
● Puede cubrir olores y sabores desagradables.
● Fácil de administración por su forma.
● Tiene pocas incompatibilidades.
● Tiene buena estabilidad física, química y microbiológica.
DESVENTAJAS:
● Su elaboración o manufactura es compleja.
● Limitación en su administración especialmente en geriátricos e infantes.
● Problemas en la uniformidad del contenido
● Biodisponibilidad complicada (baja solubilidad del fármaco y mala formulación)
9
Tipos de comprimidos
✓ Tabletas bucales.- Están destinadas a insertarse en la cavidad bucal; donde los
principios activos se absorben directamente a través de la mucosa oral. Y por lo general
son principios activos que pueden ser destruidos, inactivados o no absorbidos en el tracto
gastrointestinal, son colocados entre la encía y el labio, o en una parte de la mejilla.
✓ Tabletas Efervescentes.- La preparación de este tipo de comprimidos se
fundamenta en el uso de una reacción química para generar dióxido de carbono, cuando
una mezcla seca entra en contacto con el agua, la reacción química usada para este
propósito es la relación estequiométrica entre el bicarbonato de sodio y un ácido (ej.
ácido cítrico o ácido tartárico).
✓ Tabletas masticables.- Su principal característica es la de tener un sabor
agradable, de manera que se puede mantener en la boca por un lapso de tiempo más o
menos largo hasta el momento que se haya producido su total disgregación, por lo general
se usa manitol, sorbitol o sacarosa como aglutinantes y diluyentes sólidos; y contienen
colorantes junto con saborizantes que mejoran su aspecto y sabor.
2.2.1.5 EXCIPIENTES
La necesidad de incorporar excipientes, y las características de éstos vienen determinadas
por las propiedades físico-químicas y la estabilidad del principio activo.
Gran parte de las sustancias usadas en farmacia no pueden ser comprimidas directamente
debido a su escasa fluidez y propiedades de cohesión. Por lo cual hay que desarrollar
formulaciones que cubran los siguientes requerimientos:
1. Buen flujo en la tolva de la Tableteadora que suministre un llenado uniforme de
la matriz.
2. Suficiente cohesividad del polvo para formar un buen comprimido al aplicarle
una fuerza determinada.
3. Suficientes características lubricantes para evitar la adherencia a los elementos
mecánicos.
4. Uniformidad del contenido de principio activo en cada comprimido.
5. Una apropiada liberación del principio activo en seguida de la administración del
comprimido.
6. Factibilidad de ser procesados en equipos de alta velocidad.
10
Por lo general, para conseguir estos requisitos, los principios activos deben ser mezclados
con otros componentes (excipientes).
2.2.1.5.1 Lubricantes
Los lubricantes en general, según la fricción que disminuyan, se subdividen en:
• Lubricantes: disminuyen la fricción metal — metal.
• Antiadherentes: disminuyen la fricción comprimido —metal.
• Deslizantes: disminuyen la fricción interparticular.
Por lo general los lubricantes se incorporan al final del mezclado y deben ser lo más fino
posible, debido que a menor tamaño de partícula mayor es su eficacia, ya que se requiere
cubrir al gránulo. El principal problema derivado de la utilización de agentes lubricantes
está en la velocidad de disolución del principio activo. Los lubricantes tensioactivos
hidrófilos incorporados sobre gránulos hidrófobos aumentan la velocidad de disolución,
mientras que sobre gránulos hidrófilos no la modifican. Los lubricantes no tensioactivos
hidrófilos presentan un efecto contradictorio, no parecen influir en la velocidad de
disolución, pero tienden a formar complejos no absorbibles. Aunque los lubricantes
hidrófobos disminuyan la velocidad de disolución al disminuir la superficie interfacial del
contacto entre el fármaco y fluido acuoso, este efecto resulta despreciable para
concentraciones inferiores al 1 por 100 (ARMSTRONG & PALFREY, 1989).
2.2.1.5.2 Diluyentes
Son sustancias inertes, que dan aumento de masa y de volumen a los comprimidos, sin
actividad farmacológica, utilizadas para alcanzar el tamaño deseado. Se seleccionan en
función de las propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la
alcalinidad o acidez, etc.
Entre las funciones más importantes que desempeñan los diluyentes se encuentra, su
capacidad de dar mejores propiedades de fabricación (p.ej., fluidez de polvos, fuerza de
compactación de tabletas, formación de granulados húmedos o secos) y desempeño (p.ej.,
uniformidad de contenido, desintegración, disolución, integridad de la tableta, friabilidad,
estabilidad física y química).
11
Las propiedades que debe tener un diluyente son las siguientes:
- Ser inerte.
- Tener una composición homogénea y químicamente conocida.
- Buenas propiedades de flujo.
- Bajo costo.
- Hidrófilo.
- No tóxico.
- Insípido o de sabor tolerable.
2.2.1.5.3 Aglutinantes
La propiedad general de las soluciones aglutinantes es su elevada tensión superficial, por
ello se utilizan macromoléculas hidrodispersables idóneas para la producción de geles
fluidos.
Al resecarse la solución aglutinante, deberá formar una película fina, firme y elástica. Si
la película resulta insuficiente o irregular, se produce el rompimiento de los gránulos al
comprimir. Si en caso contrario, la cantidad incorporada ha sido excesiva formará una
película gruesa, el gránulo resultante será duro, requiriendo una mayor fuerza de
compresión al momento de comprimir.
Los aglutinantes pueden añadirse al líquido humectante o mezclándolos en seco antes de
la humectación.
Mecanismo Funcional: Los aglutinantes son solubles o parcialmente solubles en el
disolvente de granulación. Las soluciones concentradas de aglutinante también tienen
propiedades como la acción cohesiva la cual une las partículas entre sí facilitando la
compresión y estabilidad física del comprimido aumentando la resistencia a la rotura
(Jover A, 2004). Cuando se agregan líquidos, los aglutinantes generalmente facilitan la
producción de granulados húmedos (aglomerados) alterando la adhesión entre partículas,
son polímeros, como polivinilpirrolidona, y derivados de celulosa
(hidroxipropilmetilcelulosa). También pueden modificar las propiedades interfaciales,
viscosidad, y/u otras propiedades. Durante el secado pueden producir puentes sólidos que
generan una resistencia mecánica residual significativa del granulado seco, los cuales en
12
la formulación se añaden en concentraciones relativamente bajas, generalmente en un
2%-10% en peso (USP35, 2012).
Los aglutinantes se pueden añadir a los polvos de distintas formas, antes de la
aglomeración húmeda se mezcla con los demás componentes presentando una apariencia
de polvo seco, por lo que durante la aglomeración debe disolverse parcial o totalmente el
aglutinante. Antes de la compactación (tableteado) presenta una forma de polvo el cual se
mezcla con los demás componentes, denominando este caso aglutinante seco (León,
2000).
Sin embargo, no es infrecuente que el aglutinante seco se añada a los gránulos secos de
aglutinante – sustrato antes del tableteado para mejorar la compactibilidad de la
granulación (Aulton, 2004).
2.2.1.5.4 Desintegrantes
Son componentes que al entrar en unión con el agua se disuelven, aumentan de volumen
o reaccionan químicamente, produciendo deformaciones en el comprimido que conducen
a su disgregación.
Su uso dentro de la formulación es muy importante, debido a que la disgregación es una
etapa crucial en el proceso de disolución.
Se oponen a la acción de los aglutinantes y de las fuerzas aplicadas en la compresión.
Los disgregantes se pueden adicionar:
- Antes de la granulación.
- Incorporarlos al granulado ya seco.
- Parte en cada una de las ocasiones anteriores
Para que produzca una desintegración completa del comprimido, se requiere que el
desintegrante tenga un tamaño de partícula muy pequeño, preferiblemente menor que el
principio activo. En consecuencia de su incorporación, suele dar una menor fluidez de al
polvo.
También cabe que actúen por su capacidad de hinchamiento o esponjamiento,
favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la separación
(disgregación) de los gránulos liberando el principio activo.
13
2.2.1.6 MÉTODOS DE MANUFACTURA
La compresión es un proceso en el cual se busca dar forma estable a sustancias
polvorosas o granuladas, en el cual se produce un fenómeno de contacto donde se
unen fuertemente las partículas y se logra fuerza de atracción molecular.
Existen tres procesos y la selección del mismo dependerá de las propiedades reológicas
del fármaco, por el nivel de dosis y la economía de la operación.
Los tres métodos son los siguientes:
- Compresión directa.
- Compresión vía seca (granulación seca)
- Compresión vía húmeda ( granulación húmeda)
2.2.1.6.1 COMPRESIÓN DIRECTA
Este método consiste en comprimir directamente la mezcla del fármaco y excipientes,
los cuales son sustancias inocuas que permiten la fluidez y aumenta la cohesividad, para
dar forma de la tableta, además deben tener propiedades de fluidez y compresibilidad.
Los polvos deben fluir uniformemente en la cavidad de la matriz formando un compacto
firme.
Comprende los siguientes pasos:
1. Tamizado o molienda
2. Mezcla final
3. Compresión.
2.2.1.6.2 COMPRESION VÍA SECA (GRANULACIÓN SECA)
Conocida como pre compresión o doble compresión, consiste en compactar una mezcla
de polvos para generar unos lingotes, que más adelante serán triturados y tamizados, de
tal forma que se genere un granulado muy uniforme, al cual se le adiciona un lubricante
y un desintegrante para la compresión final.
Este método se usa para sustancias que son susceptibles al calor (termosensibles) o a la
humedad, además este proceso mejora el tiempo de desintegración y mejora la solubilidad
cuando se trata de sustancias químicas anhidras solubles que tienden a endurecerse si se
humedecen.
14
El proceso consta de los siguientes pasos:
1. Mezcla
2. Pre compresión
3. Molienda
4. Tamizado
5. Mezcla final
6. Compresión
El objetivo primordial de la granulación es la obtención de agregados sólidos con una
resistencia y porosidad adecuada denominados granulados a partir de partículas de polvo
fino. Estas partículas se acoplan a través de fuerzas de Van der Waals, por puentes de
hidrógeno, enlaces interatómicos e intermoleculares de diferente naturaleza, etc. El
granulado constituye un estado intermedio, no sólo en la fabricación de comprimidos sino
también de otras presentaciones farmacéuticas como cápsulas rígidas y sobres, aunque
puede utilizarse como tal.
Las causas principales por las que se recurre a la granulación son:
- Evitar la separación de los componentes al momento del mezclado de los polvos,
causada por diferencias en el tamaño y densidad de las partículas de los componentes. El
granulado ideal contendrá todos los componentes de la mezcla en cada gránulo, evitando
de esta forma la separación de componentes.
- Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los gránulos obtenidos a partir de un
sistema cohesivo son más grandes y esféricos que los componentes iniciales, mejorando
así la capacidad de flujo. Además, estas propiedades reducen las fuerzas de fricción y son
menores los efectos de carga eléctrica.
- Aumentar las características de compresión de la mezcla. Ello se logra con una
distribución homogénea del aglutinante como película adhesiva en la superficie de las
partículas dentro del granulado.
- Favorecer la expulsión del aire interpuesto. El aire se expulsa más fácilmente al
comprimir un sólido constituido por gránulos que por un polvo fino.
- Reducir significativamente la cantidad de polvo generado en el proceso fabricación
debido a que la liberación del polvo al medio puede tener graves consecuencias sobre el
personal que lo maneja.
15
- Reducir la higroscopicidad de la mezcla. Los componentes que son ligeramente
higroscópicos en forma de polvo pueden adherirse y formar una pasta.
2.2.1.6.3 COMPRESIÓN VÍA HÚMEDA (GRANULACIÓN HÚMEDA)
La granulación vía húmeda es el método más tradicional para convertir un polvo en
gránulos, proporcionándole un buen flujo y una propiedad de cohesión adecuados para ser
comprimido.
Ventajas
● Mejora la cohesión durante y después de la compresión.
● Este paso puede ser aplicado a una gran diversidad de polvos.
● Pueden ser manipulados polvos de muy baja densidad aparente.
● El color logra ser fácilmente dispersado de manera homogénea.
Desventajas
● Un alto número de pasos en su procedimiento.
● Necesita de un largo tiempo, fundamentalmente en el secado.
● Gran número de horas de trabajo, equipo y costes de manufactura.
● Pérdidas en el proceso.
● Probabilidad de contaminarse el producto en los diferentes pasos.
● No es factible con principios activos sensibles a la temperatura.
● Podría tener una lenta disgregación del granulado luego que el comprimido se haya
desintegrado.
Los pasos de una granulación vía húmeda son los siguientes:
1) Mezclado en seco de algunos componentes del comprimido.
La operación de mezclado no presenta ningún inconveniente importante. Es indispensable
realizar una mezcla homogénea ya que de ello derivará una uniformidad de dosis al final
del proceso.
Los excipientes que pueden incorporarse en este paso son los diluyentes y aglutinantes.
Los disgregantes y lubricantes no son regularmente incorporados en el mezclado en seco.
Los colorantes, si se utilizan, deben ser incorporados en esta fase.
2) Humectación con agua, solventes o una solución aglutinante.
16
El agua, solventes o una solución con aglutinante se adiciona progresivamente y
amasando permanentemente para tener la seguridad de humedecer por igual todo el
polvo.
El punto final se ha conseguido cuando al comprimir en la mano queda una masa
compacta y al apretarla se derrumba entre los dedos.
Si la humectación de la masa es excesiva, será difícil de manejar y al secarse dará
gránulos demasiados duros que requieren una mayor fuerza de compresión y el tiempo de
disgregación del comprimido aumentará. Poco líquido, producirá unos gránulos
pulverulentos y comprimidos blandos.
3) Granulación de la masa húmeda.
La masa húmeda se obliga a pasar por un tamiz para formar gránulos. La actitud
granulométrica está definida por dos factores: dimensión media del granulado y la
dispersión en torno a esa media.
4) Secado del granulado.
Cuando ya se obtiene el granulado, se procede a su desecación cuyo propósito es la de
eliminar el exceso de humedad. El contenido de humedad considerado adecuado es del 2-
3%, aunque dependerá, en cada caso, de las características particulares de los
componentes incluidos en la fórmula. En este sentido, para determinar el punto final del
proceso de secado, es importante conocer las humedades de equilibrio de los
componentes mayoritarios del comprimido. En el caso de fármacos sensibles a la
humedad y que, por tanto, requieren una desecación profunda, deberán emplearse
excipientes con baja humedad de equilibrio.
Tiempo de secado
El agua libre se pierde fácilmente por evaporación hasta que se alcanza el contenido de
humedad en equilibrio del granulado. Si se prolonga o se reduce el tiempo de secado
cambiará el contenido de humedad, precisamente porque ya se ha variado la situación de
equilibrio. En este caso se obtiene gránulos excesivamente secos o excesivamente
húmedos, que a su vez van a producir defectos en los comprimidos tales como: capeado,
variación de peso, astillado, agrietamiento, pegado a los punzones, etc.
5) Tamización del granulado seco para obtener un tamaño de partícula adecuado y
homogéneo.
El granulado ya seco es reducido a un tamaño apropiado para ser comprimido.
17
Figura 2.1 Jato, 2001, Etapas del proceso de compresión de un granulado (granulación)
El tamaño de partícula influye directamente en la fluidez y las propiedades de compresión
de los materiales. Los excipientes se pueden obtener en características diferentes en
función del tamaño de partícula, cuyas propiedades son notablemente diferentes. Por lo
general, con un tamaño de partícula superior a 100 µm. fluyen libremente, pero para
tamaños de partículas inferiores y, sobre todo por debajo de 50 µm., el flujo llega a ser
defectuoso. La relación entre tamaño de partícula y fluidez ha sido bien estudiada así
como los posibles problemas de segregación generados como consecuencia de una
distribución granulométrica “escalonada”, y se puede decir que es necesario un porcentaje
de polvo fino del total de la composición para que este tenga una fluidez propia.
La compresibilidad de los excipientes afecta directamente a la dureza de los comprimidos
obtenidos a partir de los mismos. La superficie en el comprimido también depende de las
características de fragmentación y de la misma manera, del tamaño inicial de la partícula
y de la presión para compactar. La compresibilidad es inversamente proporcional al
tamaño de partícula.
2.2.1.6.4 PRUEBAS REOLÓGICAS
Las pruebas reológicas son una guía por medio de la cual se evalúan los excipientes que
podemos utilizar, para que el flujo del polvo sea el adecuado, para determinar dicha
18
fluidez se pueden usar mecanismos con algo de complejidad que permita evaluar la caída
del polvo.
Fluidez
Es uno de los parámetros de gran importancia para el manejo de los polvos farmacéuticos,
existen varios factores que influyen en la fluidez de un polvo y algunas de ellas son: la
cohesión entre moléculas, el tamaño de la partícula y la humedad, debido a que en la
práctica un polvo húmedo no fluye tan fácil como los secos.
2.2.1.7 CONTROL DE CALIDAD DE COMPRIMIDOS
En el granulado
ENSAYOS ORGANOLÉPTICOS
● Color
● Olor
● Sabor
● Aspecto
ENSAYOS FÍSICOS
● Tamaño de partícula
El tamaño de las partículas del granulado y su distribución pueden determinarse por
diferentes métodos, el más utilizado de los cuales es la tamización con equipos de tamices
vibratorios o en los que el granulado es impulsado por la fuerza del aire.
El tamaño de las partículas del granulado debe ser homogéneo, de manera que su
dispersión sea lo más pequeña posible y esté comprendida en unos márgenes
relativamente estrechos. La proporción de finos, que generalmente están constituidos por
partículas de tamaño inferior a 100 µm, tiene gran importancia debido a su influencia
negativa sobre las propiedades de flujo, aunque en los granulados para compresión
interesa que exista una cierta proporción de finos para asegurar un llenado más
homogéneo de la matriz.
● Humedad
19
La humedad residual del granulado tiene importancia, fundamentalmente por su
influencia sobre las características de flujo, compresión y consolidación del granulado.
Además, también puede afectar significativamente la estabilidad química de algunos
fármacos. La pérdida del solvente por sequedad se determina mediante métodos
gravimétricos; la forma más rápida y frecuente es la utilización de una balanza de plato
que lleva incorporada una fuente de rayos infrarrojos para proceder al secado de la
muestra. Si se requieren medidas más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-
Fisher.
● Fluido a través de un orificio
La velocidad de flujo a través de un orificio se define por lo general como la masa que
fluye a través del orificio de salida de un recipiente (probetas, embudos, tolvas) en un
tiempo determinado.
La importancia de este parámetro está en determinar el comportamiento del granulado en
la máquina y del rendimiento en la misma, en el sentido de que, cuanto mayor sea el flujo
menor será el tiempo en el que se llene la máquina de esta manera se podrá obtener un
mayor número de comprimidos en un menor tiempo.
Un problema común en el proceso tecnológico de la compresión es la propiedad de
cohesión interparticular del granulado, mediante esta prueba se puede predecir este
problema.
● Ángulo de reposo
El ángulo de reposo constituye, junto con la densidad, una de las medidas más comunes
para tener conocimiento sobre la capacidad de flujo del granulado, para lo cual se mide el
ángulo de la pendiente que se forma por el granulado cuando se vierte libremente sobre
una superficie plana.
El conocer el ángulo de reposo es indispensable para encaminarnos sobre las propiedades
reológicas del granulado objeto de nuestro estudio, así como posibles adherencias
interparticulares en las paredes de la tolva de la máquina de comprimir.
● Densidad mínima o aparente (Dma)
La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre una
cantidad determinada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha cantidad.
20
Determinada a través del volumen que ocupa en una probeta de vidrio en la cual se ha
introducido por deslizamiento suavemente.
El cálculo es el siguiente:
𝐷𝑚𝑎 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑛𝑢𝑙𝑎𝑑𝑜 (𝑔)
𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑞𝑢𝑒 𝑜𝑐𝑢𝑝𝑎 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑒𝑡𝑎 (𝑚𝑙)
● Densidad máxima o por asentamiento (DMA)
Se utiliza para medir el cambio de volumen que experimenta el granulado cuando
disminuyen los espacios vacíos y se produce su asentamiento. Para ello, se somete el
granulado contenido en la probeta graduada a un golpeteo en un número determinado de
golpes de la probeta sobre una superficie plana desde una misma altura.
A través de estas dos densidades se puede calcular dos parámetros que nos darán una
información muy significativa sobre las cualidades que presentan las formulaciones
pulverulentas frente a la compresión.
El cálculo es el siguiente:
𝐷𝑀𝐴 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑛𝑢𝑙𝑎𝑑𝑜 (𝑔)
𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑜𝑐𝑢𝑝𝑎 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑒𝑡𝑎 (𝑚𝑙)
● Índice de Carr
Es otro índice que expresa la capacidad de asentamiento y está estrechamente relacionado
también con la capacidad de flujo del granulado.
í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐶𝑎𝑟𝑟 =(𝐷𝑀𝐴 − 𝐷𝑚𝑎)
𝐷𝑀𝐴 𝑥 100
Tabla valores del índice de Carr
Valor del índice de Carr Tipo de fluidez
5 – 12 Excelente
12 – 18 Bueno
18 – 21 Pasable (regular)
21
21 – 35 Pobre
35 – 38 Muy pobre
Mayor a 40 Extremadamente pobre
(Cadena, 2009) Tecnología Farmacéutica I.
● Índice de Hausner e índice de compresibilidad
Está relacionada con la fricción interparticular y, como tal, puede utilizarse para predecir
las propiedades de flujo del granulado, representada por la relación Df/Do donde (Do:
densidad del granulado aparente) hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado
o por asentamiento).
í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉𝑜(𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙)
𝑉𝑓 (𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙)
Tabla Valores del índice de Hausner
Fluidez Índice de Hausner
Excelente 1,00 – 1,11
Buena 1,12 – 1,18
Correcta 1,19 – 1,25
Aceptable 1,26 – 1,34
Pobre 1,35 – 1,45
Muy pobre 1,46 – 1,59
Extremadamente pobre > 1,60
(Cadena, 2009) Tecnología Farmacéutica I
22
Durante el proceso
ENSAYOS FÍSICOS
● Variación de peso
Se lo realiza en un tiempo determinado, el mismo que va de acuerdo al tamaño de lote y
la uniformidad del granulado.
Tabla Variación de peso
Peso (mg) Variación (%)
Hasta 130 +/- 10
131 – 324 +/- 7,5
Más de 324 +/- 5
USP 35 (2012).
● Dureza
Durante el transporte, acondicionamiento, embalaje y manipulación de los comprimidos
por parte del paciente estos están sometidos a tensiones mecánicas que pueden suponer un
deterioro de su estructura. Para evaluar la resistencia, los comprimidos se someten al
control de dureza, que es la mínima carga radial ejercida a los comprimidos y provocar su
ruptura. El valor de la dureza se lo puede expresar en: Kg-f (kilogramos-fuerza) o Kp
(kilopondios).
● Friabilidad
Los comprimidos experimentan continuos movimientos durante su recubrimiento,
envasado o transporte, los cuales pueden provocar un desgaste de la superficie,
eliminando partículas pequeñas.
Este ensayo comprueba la pérdida de peso que sufren los comprimidos por rozamiento o
caída (Jato, 2001).
23
● Desintegración
Esta prueba sirve para determinar si las tabletas o cápsulas, se desintegran dentro del
tiempo establecido cuando se colocan en un medio líquido. Se requiere el cumplimiento
de los límites establecidos en las monografías individuales, excepto cuando la etiqueta
indique que la tableta está destinada para ser masticada o es de liberación prolongada.
El equipo de desintegración está compuesto de 6 tubos de 0,138 a 0,160 cm de largo con
una abertura en la parte superior, con un diámetro de 0,097 a 0,115 cm y que se
mantienen fijos por un tamiz # 10 u 8. Se coloca una tableta en cada uno de los tubos y la
canasta se sumerge en un vaso de vidrio con un litro de agua, fluido intestinal simulado a
37+/- 2ºC o fluido gástrico. La canasta debe ubicarse a 2,5 cm de la superficie y 2,5 cm
del fondo del vaso mientras se realiza el movimiento de vaivén (29-32 veces/minuto).
La desintegración está vinculada al diluyente, al tipo y cantidad de aglutinante y
desintegrante, la fuerza de compactación, entre otros (USP35, 2012).
En producto terminado
Ensayos organolépticos
● Color
● Olor
● Sabor
● Aspecto
Ensayos geométricos
● Diámetro
● Espesor
● Forma
Ensayos físicos
● Peso promedio
● Dureza
● Friabilidad
● Desintegración
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Controles químicos
● Uniformidad de contenido
● Variación de principio activo
● Prueba de disolución
2.2.2 Tipos de defectos en tabletas
Durante la compresión se presentan algunos inconvenientes que pueden estar en dos
grupos: los relacionados a la formulación (componentes, tipo de granulado del producto,
porcentaje de agua, etc.) y el otro relacionado con los equipos y el ambiente de
producción (Humedad Relativa y tipo de equipo utilizado). Los defectos de las tabletas
pueden llegar a ser los siguientes:
Laminación y decapado (capping): Sucede cuando al ejercer presión, se adhiere la capa
superior del comprimido en el punzón superior y se desprende. Dicho defecto suele
suceder en el momento preciso del tableteado u horas después. Las causas son:
• Cuando se atrapa aire en el comprimido cuando se comprime y se debe a los gránulos
quebradizos y porosos y no existe una deformación plástica.
• Al aplicar una presión de compresión se genera un excedente de polvo fino.
• Gránulos con una baja humedad o una alta humedad.
• Cuando la fuerza de adhesión es alta en el granulado.
• Punzones con mala lubricación y una alta velocidad al comprimir.
Pegado (sticking): raramente suele suceder que una parte o todo el comprimido se
adhiere al punzón o a la matriz, la causa principal es una demasiada humedad ya sea en el
gránulo o en el punzón, otra causa está dada por un bajo punto de fusión de los
lubricantes, rayones en los punzones o una escasa compactación.
Sonidos en la Tableteadora: este defecto suele producirse por el rozamiento al momento
en el que se adhiere parte de las tabletas a la matriz o al punzón inferior, la causa suele ser
demasiada humedad en el gránulo o a la falta de lubricantes.
Fragilidad: se da cuando los gránulos tienen un tamaño o una forma muy irregular, por
granulados porosos, escasez de aglutinantes y una baja fuerza de compactación.
25
Alta dureza: Suele suceder por un elevado nivel de aglutinantes, poca porosidad y
humectación del granulado, gránulos con forma irregular y una alta presión de
compresión.
Tabla 2.1 TIPOS DE DEFECTOS EN TABLETAS
PROBLEMA POSIBLE CAUSA
Laminación o capping Gránulos demasiado secos
Presión demasiado baja
Gránulos voluminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
Velocidad de compresión demasiado rápida.
Adherencia a los
punzones o picking
Gránulos demasiado húmedos
Punzones dañados o insuficientemente pulidos
Humedad relativa elevada
Escasa dureza Presión demasiada baja
Insuficiente aglutinante
Lenta disgregación Presión demasiada alta
Insuficiente disgregante
Inexactitud de dosis Insuficiente lubricante
Gránulos demasiado gruesos
Segregación de los gránulos
(Jato, 2001).
26
2.2.3 IBUPROFENO
(Toxicology Data Network, 2015).
2.2.3.1 Propiedades físicas
Estado físico: Sólido
Color: Blanco
Olor: Característico
Valor pH: (dispersión acuosa 1%) 4.5 – 6.5
Punto de fusión: 75 - 78 ºC
Solubilidad: prácticamente insoluble en agua, muy soluble en etanol (1:1,5), muy soluble
en cloroformo (1:1), Soluble en éter (1:2).
2.2.3.2 Propiedades farmacológicas
El Ibuprofeno es un agente anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) o fármaco anti-
inflamatorio no esteroide (NSAID), con propiedades analgésicas y
antipiréticas. Ibuprofeno tiene acciones farmacológicas similares a las de otros AINES
prototípicos, que se cree que actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.
2.2.3.3 Usos
Usado en el tratamiento del dolor leve post-operatorio, en dolor bucal, post-episiotomía,
dolor de cabeza, dismenorrea primaria.
2.2.3.4 Dosis
El ibuprofeno se administra por vía oral.
27
Puede llegar a dosis diarias máximas de 3,200 mg en varias dosis para el tratamiento de la
artritis reumatoide y la osteoartritis, a pesar de que la dosis normal es de 1,200 a 1,800
mg, hay la posibilidad de reducir la dosis con el propósito de mantener el dolor leve a
moderado, en especial para tratar la dismenorrea primaria y su dosis habitual es de 400
mg cada 4 a 6 horas según la necesidad, la administración junto con leche o alimentos es
posible de esta manera reducir los efectos adversos gastrointestinales.
Tabla. Dosis
Adultos 200-400 mg/4-6 h ó 400 mg/6-8 h; Máx. 1200 mg/día ó 600 mg/6-8 h; máx.
2400 mg/día. Niños 20-30 mg/kg/día en 3-4 tomas.
(GOODMAN & GILMAN, 2009)
2.2.3.5 Farmacocinética y metabolismo.
El ibuprofeno tiene una absorción rápida, y su concentración máxima en plasma se puede
evidenciar en una a dos horas. La vida media en plasma es de unas dos horas. El
ibuprofeno tiene una unión a proteínas del 99%, pero solo una baja fracción de las
proteínas se une al fármaco. Los espacios sinoviales almacenan mayor concentración del
fármaco por mayor tiempo mientras va pasando del plasma. El paso hacia la placenta es
alta debido a que pasan fácilmente. La excreción del ibuprofeno es por la orina en un 90%
o más en forma de sus metabolitos y sus conjugados.
Tabla. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Biodisponibilidad 80% oral Unión Proteica 99 % Metabolismo hepática Vida media 2 horas Excreción 90% renal Volumen de Distribución 0.1 y 0.2 L/kg Pico máximo de concentración: 30-40 µg/ml (oral)
(GOODMAN & GILMAN, 2009)
2.2.4 Estabilidad
2.2.4.1 Definición
La capacidad de un medicamento colocado en un envase de cierre específico,
manteniendo sus propiedades dentro de sus especificaciones físicas, químicas,
microbiológicas durante un lapso determinado de tiempo.
28
2.2.4.2 Inestabilidades de medicamentos
Cuando existe modificación de las propiedades físicas, químicas y farmacológicas se
puede decir que hay alteración de un medicamento, de o los principios activos.
1. Inestabilidad física
Desde el punto de vista farmacéutico y terapéutico, las alteraciones en las características
físicas de las formas farmacéuticas, son trascendentales en la descomposición química del
principio activo, por ejemplo, un cambio en la forma cristalina del principio activo o un
aumento de la humedad en los comprimidos.
2. Inestabilidad química
Es la descomposición del o los principios activos dentro del período de almacenamiento
con la aparición de productos de degradación que presentan reducción de la potencia y
toxicidad obteniendo medicamentos de mala calidad.
Dicha descomposición responde a una serie de reacciones químicas, y por lo tanto el
conocimiento de estas vías de degradación representa una herramienta para conseguir una
forma farmacéutica estable.
2.2.4.3 Causas de alteración del medicamento
A. Incompatibilidades
La coexistencia de dos materias primas, ya sean principios activos o excipientes, puede
producir interacción, provocando alteración rápida en las propiedades farmacotécnicas
del medicamento, en la cantidad del principio activo o directamente en la actividad
terapéutica.
B. Humedad
Es una de las causas más comunes de alteración en los medicamentos, especialmente en
las formas farmacéuticas sólidas, es considerada como un factor que favorece el
crecimiento microbiano, este es un problema a controlar más importante en la
conservación de formas farmacéuticas sólidas, aún más cuando se combina con una
temperatura elevada, como es el caso de países de zona tropical.
La manera más efectiva de disminuir la influencia de la humedad en los medicamentos, es
realizar un control continuo del contenido de humedad en materias primas, durante los
procesos de manufactura, uso de empaques primarios adecuados y una conservación a
condiciones ideales de temperatura y humedad.
29
C. Temperatura
El incremento de la temperatura guarda una relación directa con todos los procesos de
degradación, las variaciones térmicas, por sí solas o en combinación con otras causas de
inestabilidad constituyen el factor más activo y permanente de degradación de
medicamentos. Los métodos de envejecimiento acelerado para el estudio de estabilidad
de medicamentos se basan precisamente en medir el efecto que produce en corto tiempo,
un incremento de temperatura, lo que permite el cálculo del tiempo de vida útil del
producto ensayado.
2.2.4.4 Tipos de estudio de estabilidad
1. Estabilidad acelerada
Para la realización de estas pruebas se somete a las muestras durante algunos meses a
temperatura constante, se ha determinado que el deterioro que sufre el medicamento al ser
expuesto un mes a 45ºC es el mismo que sufre a 20ºC en un año. Está comprobado que la
velocidad de reacción varía de forma directa con respecto a la temperatura y se afirma
que cuando ésta se incrementa en 10ºC, la velocidad de reacción se incrementa de 2 a 4
veces.
En el caso de fármacos que se degradan por fotólisis y son poco sensibles a la
temperatura se pueden obtener resultados erróneos en tal caso se hallar diferencias en el
porcentaje de degradación a 20 y a 45°C, como consecuencia se obtendrá un valor
erróneo.
Por el contrario para fármacos que sufren descomposición por pirolisis. Y que son
sensibles a altas temperaturas no presentarán una degradación sensible a temperatura
ambiente dando de igual manera un valor erróneo.
Tabla 2.2 Condiciones de Almacenamiento
Condiciones de Almacenamiento Análisis
40°C + 2°C con 75 por ciento de humedad relativa
+5% para formas farmacéuticas sólidas.
30, 60 y 90 días
40°C + 2°C a humedad ambiente para formas
farmacéuticas líquidas y semisólidas.
30, 60 y 90 días
30°C + 2°C a humedad ambiente para todas las Inicial y 90 días
30
formas farmacéuticas.
(USP35, 2012)
2. Estudios a largo plazo (natural)
En este tipo de estudio se someten las muestras a condiciones normales de
almacenamiento controlando las variaciones ambientales excesivas y determinando
periódicamente la degradación del principio activo.
Los resultados obtenidos de este tipo de prueba son más confiables siendo así una gran
ventaja.
Tabla 2.3 Zonas climáticas y condiciones de conservación
Zona climática Tipo de clima Condiciones de
conservación
I Templado 21°C / 45% HR
II Subtropical 25°C / 60% HR
III Cálido y seco 30°C / 35% HR
IV Cálido y húmedo 30°C / 70% HR
(Franquesa, Grarner, 1985)
2.2.4.5 Métodos para determinar el periodo de vida útil de los medicamentos
a. Método de Arrhenius
Este método se utiliza con la finalidad de establecer el tiempo de vida útil de un
medicamento, se fundamenta en la energía de activación de las moléculas, cuando esta
energía se encuentra en exceso intervienen en una reacción química.
Es un método idóneo, que nos permite saber con un alto grado de exactitud cuál es el
tiempo de vida útil del medicamento estudiado.
Este método es de gran utilidad para determinar la estabilidad de un medicamento a
temperatura ambiental basándose en datos obtenidos de un estudio acelerado de
estabilidad a altas temperaturas.
31
La ecuación de Arrhenius es la siguiente:
En donde:
A= factor de frecuencia (constante)
Ea= energía de activación
R= constante de los gases (2 cal °k-1
mol -1
)
T= temperatura en grados kelvin
Gráficamente se representa de la siguiente manera:
LnK = LnA - Ea/RT
b. Método de Poppe
Este método es la variación del método de Arrhenius, es mucho más práctico y no
requiere el cálculo del orden de reacción.
Se basa en la elaboración de tablas de contingencia y determina el porcentaje degradado
del principio activo. Dicha degradación a varias temperaturas tomando en cuenta las
energías de activación habituales, que se da en productos farmacéuticos entre 10 y 25
Kcal/mol. Mediante este método se obtiene un tiempo de vida útil aproximado, por lo
cual no es exacto.
Figura 2.2 Jato, 2001, Representación gráfica de la ecuación de Arrhenius
32
La ecuación que se aplica es la siguiente:
𝐾 = (𝑘𝑇
𝑛)𝑒−𝐸𝑎
En donde:
K= velocidad de reacción.
k= constante de Boltzaman 1.38*10 -6
ergios/°K
n= constante de Plank 6.624*10-27
ergios/s
Ea= energía de activación
Calculo del Tiempo aproximado de Vida Útil por el Método de Poppe
1. Se procede a realizar las tablas de contingencia
Calcular las constantes a las diferentes temperaturas
𝑡90 =0,105
24 𝑚𝑒𝑠𝑒𝑠
K1=4,375*10-3
meses-1
Para las demás constantes se utiliza la siguiente ecuación:
ln𝐾2 =
𝐸𝑎
𝑅(𝑇2 − 𝑇1)
(𝑇2 ∗ 𝑇1)+ ln 𝐾1
ln𝐾2 =
10000
1,987(303 − 298)
(303 ∗ 298)+ ln 4.375 ∗ 10−3
𝑲𝟐 = 𝟓, 𝟕𝟖𝟏 ∗ 𝟏𝟎−𝟑
Tabla 2.4 CALCULO DE LAS CONSTANTES
°C °K K(10 kcal/mol) K(25 kcal/mol)
25 298 4.375 ∗ 10−3 4.375 ∗ 10−3
30 303 5,781 ∗ 10−3 8,781 ∗ 10−3
40 313 9,828 ∗ 10−3 3,309 ∗ 10−2
50 323 1,62 ∗ 10−2 1,14 ∗ 10−1
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
33
2. Calcular el porcentaje remanente y degradado a las diferentes temperaturas
𝐶 = 𝐶0𝑒−𝑘𝑡
𝐶 = 100 𝑒−4,375∗10−3 (3 meses)
𝐶 = 98.69%
Tabla 2.5 TABLAS DE CONTINGENCIA A 10 Kcal
°C °K 1000/T
(X)
Ea
(10Kcal/mol)
K
%remanente %degradado Log%
degradado
25 298 33,56 4,375* 10-3
98,69 1,31 0,117
30 303 33,00 8,781* 10-3
98,28 1,72 0,236
40 313 31,95 9,828* 10-3
97,09 2,91 0,464
50 323 30,96 1,62* 10-2
95,26 4,74 0,676
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Tabla 2.6 TABLA DE CONTINGENCIA A 25 Kcal
°C °K 1000/T
(X)
Ea
(25Kcal/mol)
K
%remanente %degradado Log%
degradado
25 298 33,56 4,375* 10-3
98,69 1,31 0,117
30 303 33,00 8,781* 10-3
97,40 2,60 0,415
40 313 31,95 9,828* 10-3
90,55 9,45 0,975
50 323 30,96 1,62* 10-2
71,03 28,97 1,462
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Gráficamente se representa de la siguiente manera:
Figura 2. 3 Interpretación gráfica del método de Poppe
Figura 2. 3 Interpretación gráfica del método de Poppe
34
Si se ubica en el área A bajo la curva energía de activación de 10 Kcal/mol, el producto
tiene la probabilidad de tener más de dos años de vida útil. En el otro caso si se ubicará en
el área B, su periodo de vida útil sería de aproximadamente dos años, y en el último caso
si se encuentra en el área C esta tendrá un periodo de vida útil aproximadamente menor a
24 meses.
2.2.5 Disolución
2.2.5.1 Consideraciones acerca del proceso de disolución
La disolución el paso en el cual, un fármaco sólido tiene contacto con los fluidos del
tracto gastrointestinal para formar una solución antes de su absorción. La velocidad de
esta etapa de la disolución puede afectar en el proceso de absorción, lo cual puede afectar
de manera directa sobre la actividad farmacológica del fármaco.
Si dicho paso de disolución se bloquea, no se lleva a cabo la absorción y cuyo efecto
principal será la ausencia de la actividad farmacológica.
En el caso de que el paso tenga una baja velocidad, el nivel en sangre alcanzado por el
fármaco será de igual manera escaso e insuficiente para dar un efecto farmacológico
adecuado. De ahí la importancia a la cinética de disolución de fármacos a partir de una
forma farmacéutica sólida.
El fenómeno de disolución se explica en el siguiente esquema:
Figura 2.4 Cid, 2000, Disolución de Formas Farmacéuticas
35
La disolución es una prueba físico química, que se utiliza para determinar la cantidad de
fármaco que se disuelve por unidad de tiempo, dentro de condiciones ajustadas de
temperatura y composición de medios de disolución. Dicha prueba se realiza para
determinar, si las formas farmacéuticas sólidas cumplen con el requisito de disolución.
2.2.5.2 Factores que influyen en la velocidad de disolución
1) Factores que dependen del medio de disolución.
● Intensidad de agitación
La resistencia en el proceso de disolución se da en la región de la capa límite, en esta capa
es proporcional el movimiento de las moléculas a través de ésta e inversamente a su
espesor. Este espesor es capaz de variar bajo la influencia de factores como, la
viscosidad, la adsorción, la agitación, etc. Para incrementar la disolución de un sólido en
un medio líquido, por lo general se agita el medio y los equipos incluyen sistemas de
agitación que permiten incrementar este proceso.
● Temperatura
Dicho factor influye en gran medida en la solubilidad de sólidos, por lo general, en su
velocidad de disolución. Gran parte de los sólidos presentan un calor de disolución
positivos, por lo tanto un incremento de temperatura, ayuda a la solubilidad y la velocidad
de disolución.
● Composición del medio
Las particularidades que tenga el medio de disolución tienen un papel importante en la
velocidad de la disolución, las más significativas son las siguientes:
a) Influencia del pH.- está relacionado con la solubilidad de los electrolitos y el
incremento de la velocidad de disolución de un compuesto débilmente ácido cuando se
aumenta el pH, mientras que la velocidad de disolución de una base débil disminuye.
b) Influencia de la viscosidad.- Si se toma en cuenta que la difusión es
inversamente proporcional a la viscosidad que tiene el medio, es natural que ésta afecte
negativamente a la velocidad de disolución del sólido en el medio acuoso.
2) Factores que dependen del sólido a disolver:
36
● La solubilidad
a) Naturaleza química.- existen fármacos que contienen en su molécula una parte
polar y otra no polar, y su solubilidad en agua dependerá de la relación entre estos grupos.
Y en la mayor parte la capacidad de formar uniones de Hidrógeno por los grupos polares
aumenta dicha solubilidad, caso contrario se reduce con grupos apolares.
b) Polimorfismo.- Un factor que influye en gran proporción a la disolución y en la
biodisponibilidad de los medicamentos, es el polimorfismo, que es la propiedad que
tienen algunas moléculas de existir en diferentes formas cristalinas. Dichas estructuras
químicas son únicas para cada sustancia. Pero en ciertos casos, se pueden alterar en su
modo de cristalizar de acuerdo al solvente de cristalización ya sea por la temperatura,
presión, calor, etc. Los polimorfos de mayor energía en consecuencia los más inestables
son los más solubles y al producirse cambios en las características de solubilidad haría
sospechar de la presencia de polimorfos en un fármaco.
● La superficie libre
a) Tamaño de las partículas.- La velocidad de disolución es directamente
proporcional al área superficial, una disminución del tamaño de partículas, se traduce en
un aumento del área de contacto lo que le proporcionará velocidades de disolución
mayores.
b) Porosidad.- La velocidad de disolución de los comprimidos en los que se ha
eliminado el aire de los poros, es más elevada en aquellos que no se han sometido a este
tratamiento. (CÁRCAMO, 1992)
2.2.5.3 Métodos de disolución
Para demostrar que la velocidad de disolución es un mecanismo para determinación la
bioequivalencia entre medicamentos se emplea cualquier método que permita demostrar
las correlaciones "in vivo"-"in vitro", utilizando un líquido apropiado, como por ejemplo
agua, HCl o soluciones tamponadas a diferentes pH; seleccionando una velocidad de
agitación apropiada que permita evidenciar diferencias entre formas farmacéuticas
químicamente equivalentes o entre lote y lote de producción.
Los elementos clave en los estudios de correlación son, entonces,
a) La reproducibilidad del método,
37
b) Una elección apropiada del medio de disolución y
c) El grado de agitación.
Al existir tantos equipos y metodologías para medir la velocidad de disolución de las
formas farmacéuticas, con el tiempo y con la introducción de los métodos oficiales, éstos
han sido adoptados para controlar la calidad biofarmacéutica, permitiendo asegurar la
homogeneidad de los productos.
2.2.5.4 Prueba de disolución
Una prueba en la cual bajo condiciones experimentales controladas y un determinado
medio de disolución se puede determinar la capacidad de un principio activo contenido en
una forma farmacéutica para disolverse en dicho medio.
Con esta prueba se determina el porcentaje disuelto a un intervalo de tiempo y se acepta o
rechaza el lote de acuerdo a los niveles S1, S2 y S3. Este ensayo permite comparar el
fármaco problema con el de referencia y que por lo general es el innovador.
38
2.3 MARCO LEGAL
2.3.1 Constitución de la República del Ecuador
Título VII. Régimen del buen vivir. Capítulo primero. Sección Segunda. Salud
Artículo 363, numeral 7
✓ El estado será responsable de garantizar la disponibilidad y acceso a
medicamentos de calidad seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la
producción nacional y la utilización de medicamentos genéricos que respondan a las
necesidades epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses
de la salud pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales. (Constitución de la
República del Ecuador, 2011).
2.3.2 Ley Orgánica de la Salud
Capítulo II. De la autoridad sanitaria nacional, sus competencias y responsabilidades.
Artículo 6
✓ Formular políticas y desarrollar estrategias y programas para garantizar el acceso
y la disponibilidad de medicamentos de calidad, al menor costo para la población, con
énfasis en programas de medicamentos genéricos.
Capítulo III. De los medicamentos
Artículo 154
✓ El estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad y su
uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los económicos y
comerciales.
1. Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) para la Industria
Farmacéutica ( N° 4640 19 de Julio de 1994 registro oficial 486)
TÍTULO IV
Fabricación y Acondicionamiento
Capítulo I: De la fabricación
39
Art. 66.- La organización de la producción debe ser concebida de tal manera, que el
medicamento fabricado cumpla con las normas establecidas en las especificaciones
correspondientes; que el conjunto de técnicas y procedimientos previstos, se apliquen
correctamente y que se evite toda omisión, contaminación, error o confusión en el
transcurso de las diversas operaciones.
Art. 68.- El diseño de los locales de fabricación debe ser adecuado, apropiado y adaptado
a las exigencias de calidad y de producción. Suficientemente espaciosos y de disposición
adecuada para las operaciones a ser efectuadas a fin de reducir en lo posible los riesgos de
confusión y contaminación; observándose lo siguiente:
1. No pueden fabricarse simultáneamente productos diferentes en un mismo ambiente;
2. Los pasillos de circulación deben ser suficientemente amplios, bien delimitados y
mantenerse descongestionados a fin de evitar riesgos de confusión;
3. Las tuberías que conduzcan los diferentes tipos de fluidos no pasarán por las áreas de
producción; sin embargo, para aquellos laboratorios ya instalados en los cuales las
mismas pasen a través de estas áreas deberán:
a. Estar identificados según la Norma INEN; y,
b. Ser de fácil acceso para su limpieza.
4. Los cables de electricidad y las mangueras que forman parte de los equipos en general,
deberán ubicarse de manera tal que no dificulten el paso de los operarios y no contaminen
los productos;
5. El suministro de fluidos debe ser provisto de sistemas de filtración y de purificación
convenientes que eviten riesgos de contaminación; y,
6. No existirán ventanas, y en caso de que existan deben permanecer cerradas
40
3. CAPÍTULO III
3 METODOLOGÍA
3.1 Lugar de la investigación
El trabajo de investigación se lo realizará en el laboratorio de Biofarmacia y
Farmacocinética de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central del
Ecuador y en la Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador.
3.2 Tipo de investigación
El trabajo de investigación es bibliográfico debido a que se hará un análisis de la
literatura para determinar los defectos más recurrentes en el método de granulación
húmeda, experimental porque se maneja una variable independiente la cual se podrá
manipular para obtener datos cuantificables y cuantitativo ya que determina el
cumplimiento o no de la hipótesis, para lo cual se hará un estudio de los tiempos de
secado del granulado en comprimidos por vía húmeda en cuanto a los parámetros de
calidad como son: Físicos, químicos, y de estabilidad.
3.3 Población y Muestra
3.3.1 Población
Tres lotes de comprimidos de ibuprofeno elaborados por vía húmeda.
3.3.2 Muestra
300 Comprimidos de ibuprofeno obtenidos a diferentes tiempos de secado (F1, F2 y F3).
3.4 Diseño experimental
La investigación comprende tres etapas:
✓ Primera Etapa: Formular tres lotes de 300 comprimidos de ibuprofeno 400 mg
por el método de granulación húmeda.
✓ FORMULACIÓN
Peso Final del comprimido: 650 mg
41
Lote: 300 comprimidos
Tabla 3.1 FORMULACIÓN
Materia Prima Función Porcentaje
(%)
Cantidad
unitaria (mg)
Cantidad por lote
(g)
Ibuprofeno Principio
activo
- 400 120
Almidón de maíz Desintegrante 10 65 19.5
Kollidon (PVP) Aglutinante 3 19.5 5.85
Talco Lubricante 4 26 7.8
Estearato de
magnesio
Lubricante 1 6.5 1.95
Lactosa Diluyente 60% 79.8 23.94
Almidón de maíz Diluyente 40% 53.2 15.96
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
✓ Segunda etapa: Someter el granulado a los diferentes tiempos de secado (6
horas, 18 horas y 24 horas), manteniendo la misma condición de temperatura 40°C.
✓ Tercera Etapa: Realizar controles de calidad físicos y químicos de las muestras
de los tres lotes de comprimidos de ibuprofeno 400 mg
✓ Cuarta Etapa: Realizar el estudio de estabilidad acelerada a los tres tiempos de
secado problema, siguiendo el modelo declarado por la normativa ICH Q1 AR (Estudio
de estabilidad de principios activos y productos nuevos), aplicando el método de Poppe a
las condiciones de (40ºC ± 2ºC / 75% ± 5%)
42
3.4.1 Variables
3.4.1.1 Variable independiente:
● Comprimidos de ibuprofeno obtenidos por granulación húmeda a diferentes
tiempos de secado.
3.4.1.2 Variables dependientes:
● % humedad
● Tamaño de gránulo
● Dureza
● Desintegración
● Valoración del principio activo.
● Índice de Carr
● Índice de Hausner
3.4.2 Diseño Completamente al azar (DCA)
Debido a que se trabaja a condiciones homogéneas se realizará un diseño Completamente
al Azar (DCA), en el cual la formulación con los tres tiempos de secado diferente
corresponden a los tratamientos (F1, F2 y F3), y en tanto que para los ensayos de %
humedad, tamaño de Gránulo, Dureza y desintegración, se realizaron 3 repeticiones (R1,
R2 y R3).
Además se realizará un Análisis de Varianza (ADEVA), y el análisis funcional se lo hará
aplicando la prueba de significancia de TUKEY al 5%. Presentando la siguiente
decodificación.
Tabla 3.2 CODIFICACIÓN DE VARIABLES (Tº: constante: 40ºC)
Código Criterio
F1 Tiempo de secado de 6 horas
F2 Tiempo de secado de 18 horas
F3 Tiempo de secado de 24 horas
A % Humedad
B Dureza
C Tamaño de partícula
D Desintegración
43
E Valoración del principio activo
G Índice de Carr
H Índice de Hausner
R Repeticiones
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
o % HUMEDAD (A)
3.5 Materiales
3.5.1 Equipos
● Tableteadora
● Estufa
● Plancha metálico
● Balanza analítica (Mettler Toledo)
● Friabilizador (ERWEKA )
● Desintegrador (PHARMA TEST)
● Durómetro Monsanto
● Cronómetro
3.5.2 Materiales
● Vaso de precipitación de 250 ml
● Varilla de agitación
● Bureta de 250 ml
● Pipetas
● Mortero
● Papel filtro
● Embudo
3.5.3 Reactivos
● Yodo
● Yoduro de potasio
● Éter
● Ácido nítrico diluido
● Ácido clorhídrico
● Hidróxido de amonio 6 N
44
● Cloruro de amonio
● Hidróxido de sodio 0.1 N
● Carbonato de sodio
● Carbonato de potasio
3.6 Métodos
3.6.1 Control de materia prima
3.6.1.1 Excipientes
✓ Almidón de maíz
▪ Identificación
Suspender 1g de almidón de maíz en 50 ml de agua, calentar a ebullición durante 1 min y
dejar enfriar; se forma un mucílago delgado turbio. A 10 ml de este mucílago añadir 0,5
ml de yodo y yoduro de potasio, presenta una coloración rojo anaranjado a azul oscuro,
que desaparece cuando se calienta.
▪ pH
Preparar una suspensión espesa pesando 0,5 g de almidón de maíz, transfiriendo a un
recipiente no metálico adecuado, y agregando 25,0 ml de agua recién hervida y enfriada.
Agitar suavemente por 1 min y dejar reposar por 15 min. El pH de la solución debe estar
comprendido entre 4-7.
✓ Estearato de magnesio
▪ Identificación
Mezclar 5 g con 50 ml de éter exento de peróxido, 20 ml de ácido nítrico diluido y 20 ml
de agua en un matraz de fondo redondo. Someter a reflujo hasta completar la disolución.
Enfriar y transferir a un embudo de separación y agitar, dejar que las capas se separen y
transferir la fase acuosa a un frasco. Extraer la fase etérea con dos porciones de 4 ml de
agua y agregar este filtrado acuoso a la fase acuosa principal. Lavar la fase acuosa con 15
ml de peróxido libre de éter, transferir el extracto acuoso a un matraz volumétrico de 50
ml y completar el volumen con agua. Agregar cloruro de amonio que dará un precipitado
ligeramente turbio. (USP35, 2012)
✓ Talco
▪ Identificación
Mezclar aproximadamente 200 mg de carbonato de sodio anhidro y 2 g de carbonato de
potasio anhidro y fundir en un crisol. Agregar 100 mg de talco a la mezcla fundida y
45
continuar calentando hasta que la fusión se complete; enfriar y transferir la mezcla
fundida a una cápsula o vaso de precipitación con ayuda de 50 ml de agua caliente.
Agregar ácido clorhídrico al líquido hasta que desaparezca la efervescencia, luego añadir
10 ml de esta sustancia y evaporar la mezcla en un baño de vapor hasta sequedad. Enfriar
y luego agregar 20 ml de agua, calentar a ebullición y después enfriar la mezcla.
Añadir 1 ml de hidróxido de amonio 6 N y 1 ml de cloruro de amonio a 5 ml del filtrado;
añadir 1 ml de fosfato dibásico de sodio. Se forma un precipitado blanco cristalino de
fosfato de magnesio y amonio.
✓ Lactosa monohidrato
▪ Identificación
Agregar 3 ml de hidróxido de amonio a 5 ml de la solución muestra (50 mg/ml de lactosa
monohidrato), luego calentar en un baño maría a 80°C durante 10 min; tomará un color
rojo.
▪ Pérdida por secado
No debe haber una pérdida mayor al 0,5%
3.6.1.2 Principio activo
✓ Ibuprofeno
▪ Identificación
Se la realiza por el método de HPLC, en la cual el tiempo de retención del pico de la
muestra en el cromatograma corresponde a la del estándar.
▪ Valoración
Pesar exactamente alrededor de 100 mg de ibuprofeno en un balón aforado de 25 mL,
disolver con fase móvil, ultrasonar hasta que se disuelva todos los cristales, homogenizar
e inyectar.
Condiciones del equipo de HPLC
Fase móvil: Buffer: acetonitrilo pH 3.5
Columna: C18 3.5 µm 4.6 x 150 mm
Longitud de onda: 254nm UV
Flujo: 1.4 mL/min
46
Temperatura de columna: 30°C
Volumen de inyección: 20 µL
3.6.2 Procedimiento de manufactura de comprimidos de ibuprofeno por el método
de granulación húmeda
1. Pesar y tamizar por malla #16 todos los componentes de la formulación excepto los
lubricantes ( talco y estearato de magnesio)
2. Realizar una mezcla preliminar de todos los componentes con el objetivo de conseguir
la homogenización de estos entre 15 y 20 min
3. Preparar la solución aglutinante (mezcla de PVP más agua que formará una solución)
para agregar a la mezcla preliminar. La cantidad de agua para el aglutinante se tomará
como referencia del 20 al 30% en volumen con respecto al peso total del lote.
4. Proceder a granular el polvo que consiste en agregar la solución antes preparada a la
mezcla preliminar con un equipo de agitación; cuando se llega al punto de escarcha
(no existe polvo fino suelto y el granulado es uniforme) se termina la agitación y la
incorporación del aglutinante.
5. Proceder a pasar el granulado por malla #14 para obtener un tamaño uniforme.
6. Colocar el granulado en una estufa variando el tiempo de secado (6 horas, 18 horas y
24 horas), a una temperatura de 40°C para eliminar el vehículo incorporado en el
proceso de granulación, se debe llegar a una humedad entre 2 a 4 % dependiendo del
principio activo.
7. Tamizar el gránulo seco por malla # 16.
8. Incorporar los lubricantes previamente tamizados por malla # 6.
9. Realizar una mezcla final por 3 a 5 minutos.
10. Realizar el control en el granulado.
11. Realizar la compresión final con la ayuda de una Tableteadora la cual permite obtener
los comprimidos.
3.6.3 Control en procesos
3.6.3.1 En el granulado
3.6.3.1.1 Ensayos organolépticos
✓ Color: uniformidad en el color, para lo cual se toma varias muestras de la parte
superior, media e inferior de la tolva.
47
✓ Olor: característico
✓ Sabor: amargo
✓ Aspecto: uniforme sin partículas extrañas visibles
3.6.3.1.2 Ensayos físicos
✓ Tamaño de partícula
Equipo: Juego de tamices
Metodología:
Tarar cada tamiz con una aproximación de 0,1 g. Colocar una cantidad de la muestra de
prueba pesada con exactitud en el tamiz superior (el de orificios más grandes) y tapar.
Agitar el conjunto de tamices durante 5 minutos. A continuación desmontar
cuidadosamente cada tamiz del conjunto de tamices sin que haya pérdida de material.
Volver a pesar cada tamiz y determinar el peso del material en cada uno de ello
La especificación señala que el máximo de polvo fino suelto que debe haber en el
granulado no debe ser mayor al 15%.
✓ Humedad
Equipo: Balanza de luz halógena.
Metodología:
Se utiliza el medidor automático de humedad con la luz analógica en el cual se coloca la
muestra que debe estar comprendida entre 2 a 5 g.
✓ Grado de fluidez
Equipos: Balanza de pesas y probeta
Metodología:
1. Ángulo de reposo
Pesar 50 g del granulado y hacerlo deslizar por el orificio de un embudo; medir el ángulo
formado con la superficie plana.
48
Tabla 3.3 Propiedades de Flujo y sus Correspondientes Ángulos de Reposo
Propiedades de flujo Ángulo de reposo (en grados)
Excelente 25 – 30
Bueno 31 – 35
Adecuado -no necesita de ayuda 36 – 40
Aceptable - puede demorarse 41 – 45
Pobre- es necesario agitar o someter
vibración
46 – 55
Muy pobre 56 – 65
Extremadamente pobre Más de 66
(USP35, 2012)
2. Fluido a través de un orificio
Calcular el tiempo necesario para que 100 g del granulado pasen a través de un embudo.
3. Densidad mínima o aparente (Dma)
Introducir sin compactar 50 g de muestra en un probeta graduada de 100 ml y el dato de
esta medición será el volumen aparente asentada.
El cálculo es el siguiente:
𝐷𝑚𝑎 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑛𝑢𝑙𝑎𝑑𝑜 (𝑔)
𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑞𝑢𝑒 𝑜𝑐𝑢𝑝𝑎 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑒𝑡𝑎 (𝑚𝑙)
4. Densidad máxima o apisonada (DMA)
Golpetear los 50 g de muestra utilizados para determinar la densidad mínima.
El cálculo es el siguiente:
𝐷𝑀𝐴 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑔𝑟𝑎𝑛𝑢𝑙𝑎𝑑𝑜 (𝑔)
𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑜𝑐𝑢𝑝𝑎 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑏𝑒𝑡𝑎 (𝑚𝑙)
49
5. Índice de Carr
Con las densidades mínima y aparente calcular este parámetro de la siguiente manera:
í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐶𝑎𝑟𝑟 =(𝐷𝑀𝐴 − 𝐷𝑚𝑎)
𝐷𝑀𝐴 𝑥 100
Tabla 3.4 Valores del índice de Carr
Valor del índice de Carr Tipo de fluidez
5 – 12 Excelente
12 – 18 Bueno
18 – 21 Pasable (regular)
21 – 35 Pobre
35 – 38 Muy pobre
Mayor a 40 Extremadamente pobre
(Cadena, 2009) Tecnología Farmacéutica I
6. Índice de Hausner e índice de compresibilidad
Medir los volúmenes aparente y apisonado del granulado, aplicando la siguiente fórmula:
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉𝑜 (𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙)
𝑉𝑓 (𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙)
Tabla 3.5 Valores del índice de Hausner
Fluidez Índice de Hausner
Excelente 1,00 – 1,11
Buena 1,12 – 1,18
Correcta 1,19 – 1,25
Aceptable 1,26 – 1,34
50
Pobre 1,35 – 1,45
Muy pobre 1,46 – 1,59
Extremadamente pobre > 1,60
(Cadena, 2009) Tecnología Farmacéutica I
3.6.3.1.3 Ensayos químicos
✓ Uniformidad del contenido
Se toma muestras del granulado de la parte superior e inferior y se determina la cantidad
de principio activo utilizando en método HPLC.
3.6.3.2 Durante el proceso
3.6.3.2.1 Ensayos físicos
✓ Variación de peso
Equipo: Balanza analítica
Metodología:
Se toma cada cierto tiempo cinco muestras, se registra el menor y el mayor peso, que
deben estar dentro de los límites establecidos en la farmacopea que son los siguientes:
Tabla 3.6 Variación de peso
Peso (mg) Variación (%)
Hasta 130 +/- 10
131 – 324 +/- 7,5
Más de 324 +/- 5
USP 35 (2012)
✓ Dureza
Equipo: Durómetro Monsanto
51
Metodología:
Se toma la dureza de 10 comprimidos y debe estar entre 5 y 15 Kgf.
✓ Friabilidad
Equipo: Friabilizador Erweka y balanza analítica
Metodología:
Según la USP 35 se exige que se tomen 10 comprimidos cuando el peso es igual o
superior a 650 mg y si es menor a 250 mg se debe tomar la cantidad de comprimidos
equivalente al peso de 6,5 g. se elimina el polvo adherido, se pesan exactamente y se
someten a efecto de rozamiento y caída dentro de un tambor de polímero sintético, que
debe rotar 25 revoluciones por minuto. En el interior puede haber 1 o más paletas que
producen el golpe.
El cálculo es el siguiente:
𝑓𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 (%) =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙 − 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙𝑥 100
✓ Desintegración
Equipo: desintegrador Pharma test
Metodología:
El primer paso es llevar el medio de inmersión señalado hasta la temperatura de 37ºC, al
conseguir la temperatura señalada, colocar un comprimido en cada canastilla y seguido
colocar el disco sobre el comprimido. Accionar el equipo y esperar hasta que el último
comprimido se desintegre por completo, cuando esto haya ocurrido tomar el tiempo. La
especificación indica que para la mayoría de comprimidos el tiempo máximo de
desintegración es de 30 min. Si una o dos tabletas no se han desintegrado por completo,
repetir la prueba con 12 comprimidos extras y 16 de los 18 comprimidos tienen que
desintegrarse por completo.
3.6.4 En producto terminado
3.6.4.1 Ensayos organolépticos
52
Son los mismos que se realizan durante el proceso de compresión y se mantienen las
especificaciones.
3.6.4.2 Ensayos geométricos
● Altura
Para este ensayo se utiliza un calibrador con una apreciación de +/- 0,1 mm y la muestra
es de 6 comprimidos.
● Diámetro
Se utiliza el mismo calibrador y de igual manera se toma como muestra 6 comprimidos.
3.6.4.3 Ensayos físicos
● Dureza, friabilidad y desintegración se realiza de la misma manera que durante el
proceso de compresión.
● Peso promedio
Se toman 20 comprimidos, se pesan individualmente y se determina el peso promedio y
se sacan las variantes correspondientes a ese peso. Se procede a revisar los 20 pesos y
señalar los que se salen de esas variantes.
Para la aprobación de este ensayo los 18 pesos deben estar dentro del peso promedio +/-
5% y el peso de dos comprimidos pueden salirse de esta primera variante; pero deben
caer dentro del doble +/- 10 %.
3.6.4.4 Controles químicos
● Variación de principio activo
ESTÁNDAR
Pesar exactamente alrededor de 100 mg de ibuprofeno estándar en un balón de 25 mL
aforar con fase móvil, ultrasonar hasta que se disuelvan todos los cristales, homogenizar e
inyectar. Concentración del estándar 4 mg/mL.
MUESTRA
Pesar exactamente una cantidad cercana al peso promedio de 20 comprimidos finamente
molidos en un balón aforado de 100 ml (equivalente a 400 mg de ibuprofeno) agregar 25
53
ml de fase móvil, ultrasonar por 10 minutos, aforar con fase móvil, centrifugar, filtrar por
membrana e inyectar (concentración de la muestra 4 mg/mL)
● Prueba de disolución
Esta prueba se la realiza en el aparato 2 (método de paleta), el medio de disolución es una
solución amortiguadora de fosfato de pH 7,2; a volumen de 900 ml y la velocidad
indicada es de 50 rpm, el tiempo es de 60 min.
El método analítico a utilizar es el espectrofotométrico UV a 221 nm.
El procedimiento es el siguiente:
Encender el baño del equipo.
Llevar el baño de agua a la temperatura de prueba de 37ºC.
Colocar los vasos, con 900 mL de medio de disolución en este caso la solución
amortiguadora de fosfato de pH 7,2.
Colocar el primer comprimido en el fondo del vaso e iniciar el giro de las paletas.
Se procede a tomar muestras a los 60 minutos y se procede a valorar el principio
activo.
El valor de la cantidad de principio activo del último tiempo será el total disuelto a
los 60 minutos y debe estar dentro de los siguientes parámetros: no menos del 80%
(Q) se disuelve en 60 minutos.
Preparación de la muestra:
● Al concluir los 60 minutos de la prueba se toma una alícuota de 10,0 ml de cada vaso
y filtrar. Tomar 1,0 ml de filtrado y transferir a un balón volumétrico de 50,0 ml y
aforar con la solución Buffer de fosfato pH 7.2. Se tiene una solución muestra de
0,0088 mg/ml de Ibuprofeno.
Preparación del estándar de ibuprofeno
● Pesar 44 mg de estándar de Ibuprofeno.
● Transferir dicha cantidad a un balón volumétrico de 100,0 ml y disolver, luego
aforar con Buffer fosfato pH 7,2
● Tomar un 1,0 ml y transferir a un balón de 50,0 ml y aforar. Se tiene una solución
estándar de Ibuprofeno de 0,0088 mg/ml.
54
● Determinar la Absorbancia de la muestra y del estándar en un espectrofotómetro
ultravioleta a una longitud de onda máxima de absorción de 221 nm.
Tabla 3.7 Criterios de aceptación de la prueba de Disolución.
Etapa # de Tabletas Criterio de aceptación
S1 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q + 5%
S2 6 Promedio de 12 unidades (S1+S2) igual o mayor a Q y
ninguna es menor a Q-15%
S3 12 Promedio de 24 unidades (S1+S2+S3)igual o mayor a Q y no
más de 2 unidades menores que Q-15% y ninguna unidad es
menor a Q-25 %
USP35 (2012)
3.6.4.5 Ensayo de estabilidad acelerada
Equipo: Estufa climática
Metodología:
● Estabilizar la temperatura y la humedad relativa de la estufa a las siguientes
condiciones 40ºC y 75%
● Colocar dentro de la estufa los comprimidos envasados previamente en frascos de
PET.
● Realizar los controles físicos y químicos a los 0, 30, 60 y 90 días.
● Revisar periódicamente la humedad y la temperatura.
● Realizar los cálculos necesarios una vez concluidos los 90 días, para determinar el
periodo de vida útil estimado, según el método de Poppe.
55
4. CAPÍTULO IV
4 CÁLCULOS Y RESULTADOS
4.1 Control de calidad de materias primas
4.1.1 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL IBUPROFENO
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA
Materia prima: Ibuprofeno 25 USP N° Análisis:01 Fecha: 10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco o casi blanco -- Cumple
Sabor Característico -- Cumple
Olor Leve olor característico -- Cumple
Aspecto Polvo cristalino libre de
impurezas extrañas -- Cumple
FÍSICOS
Solubilidad
Prácticamente insoluble en
agua, muy soluble en
metanol, alcohol, acetona y
cloroformo.
Poco soluble en acetato de
etilo -- Cumple
Humedad Menor de 1.0% 0.11% Cumple
QUÍMICOS
Identificación HLPC los tiempos de
retención del estándar
corresponde a la muestra -- Cumple
Valoración 99.0 – 100.50% 99,53% Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
56
4.1.2 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL ALMIDÓN DE MAÍZ
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA
Producto: almidón de maíz N° Análisis:02 Fecha:10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Característico -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Polvo, libre de impurezas
visibles -- Cumple
FÍSICOS
Solubilidad Insoluble en agua fría y en
alcohol -- cumple
Humedad Menor a 15,0% 12,88% Cumple
QUÍMICOS
Identificación
Yodo yoduro de potasio de
color rojo anaranjado a azul
oscuro, que desaparece al
calentarse -- Cumple
pH 4,0 – 7,0 5,95 Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
57
4.1.3 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL KOLLIDON PVP 30
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA Producto: Povidona (PVP K-
30) N° Análisis:03 Fecha:10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTAD
O CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco a blanco ligeramente
cremoso -- Cumple
Sabor Característico -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Polvo, higroscópico -- Cumple
FÍSICOS
Solubilidad
Fácilmente soluble en agua, en
metanol y en alcohol, poco
soluble en acetona, prácticamente
insoluble en éter. -- Cumple Humedad No más de 5,0% 2,97% Cumple
QUÍMICOS
Cumple
Identificación
A. Se forma un precipitado
amarillo anaranjado.
B. Se forma un precipitado
azul pálido.
C. Se produce un color rojo
intenso -- Cumple
pH Entre 3,0 – 5,0 3,42 Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Cumple
Cumple Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
58
4.1.4 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL TALCO
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA
Producto: talco N° Análisis: 04 Fecha:10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- cumple
Sabor Insípido -- Cumple
Olor Inodoro -- Cumple
Aspecto Polvo fino -- cumple
FÍSICOS
Solubilidad
Insoluble en agua, en
alcohol y en disoluciones
diluidas de ácidos y de
hidróxidos alcalinos. Cumple Cumple
QUÍMICOS
Identificación Precipitado blanco -- Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
59
4.1.5 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL ESTEARATO DE MAGNESIO
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA
Producto: Estearato de Magnesio N° Análisis: 05 Fecha:10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Característico -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Polvo muy fino, liviano y
resbaladizo al tacto -- Cumple
FISICOS
Solubilidad Insoluble en agua, alcohol y en
éter. -- Cumple
Humedad No más de 6% 4,08% Cumple
QUÍMICOS
Identificación La solución responde a la prueba
para magnesio. -- Cumple
Acidez o
alcalinidad
No se requiere más de 0,05 mL de
ácido clorhídrico 0,1N o de
Hidróxido de Sodio 0,1N para
cambiar el color del indicador. -- Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
60
4.1.6 HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE LA LACTOSA
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA
Producto: lactosa N° Análisis:06 Fecha:10/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco o casi blanco -- Cumple
Sabor Característico -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Polvo -- Cumple
FÍSICOS
Solubilidad
Fácilmente soluble en agua,
prácticamente insoluble en
alcohol. -- cumple
Humedad No más de 1% 0,30% Cumple
QUÍMICOS
Identificación Se desarrolla un color rojo -- Cumple
Acidez o
alcalinidad
La solución es incolora y no se
requiere más de 0,4 mL de NaOH
para producir un color rojo. -- Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
61
4.2 ANÁLISIS DE LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS
4.2.1 TRATAMIENTO 1 (F1) secado del granulado empleando un tiempo de
secado de 6 horas
1) CONTROL EN PROCESOS
EN EL GRANULADO
Determinación del grado de fluidez
➢ Cálculo de la densidad mínima aparente
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
32,5 90 0,3611
30,3 90 0,3366
33,7 90 0,3744
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Cálculo de la densidad máxima apisonada
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
32,5 65 0,5000
30,3 63 0,4809
33,7 68 0,4956
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Determinación del Índice de Carr
IC= 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎−𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 𝑥 100
IC=0,5000−0,3611
0,5000x100
IC=27,78
➢ Determinación del Índice de Hausner
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉0
𝑉𝑓
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =90
65
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =1,3846
62
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL GRANULADO
Producto: ibuprofeno
granulado N° Análisis:07 Lote:F001 Fecha:29/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme libre de impurezas
visibles -- Cumple
FÍSICOS
Tamaño de partícula Polvos fino no > al 15% del
granulado 1.59% Cumple
Humedad Entre 2 - 4 % 9,38 % No cumple
Ángulo de reposo 25° - 30° 52° No cumple
Flujo a través de un
orificio No especifica 39,09 seg Cumple
Índice de Carr 12 – 18 (fluidez buena) 27,41 No cumple
Índice de Hausner 1,19 – 1,25 (fluidez adecuada) 1,39 No cumple
Contenido uniforme 100 ±15% 103.35% cumple
APROBADO RECHAZADO X CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
63
4.2.2 TRATAMIENTO 2 (F2) secado del granulado empleando un tiempo de
secado de 18 horas
1) CONTROL EN PROCESOS
EN EL GRANULADO
Determinación del grado de fluidez
➢ Cálculo de la densidad mínima aparente
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
30 85 0,3529
30,7 85 0,3612
31,3 85 0,3682
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Cálculo de la densidad máxima apisonada
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
30 70 0,4286
30,7 73 0,4205
31,3 74 0,4230
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Determinación del Índice de Carr
IC= 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 − 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚á𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 𝑥 100
IC=0,4286−0,3529
0,4286x100
IC=17,66
➢ Determinación del Índice de Hausner
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉0
𝑉𝑓
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =85
70
𝐼𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =1,214
64
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL GRANULADO
Producto: ibuprofeno
granulado N° Análisis:08 Lote: F002 Fecha:29/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme libre de impurezas
visibles -- Cumple
FÍSICOS
Tamaño de partícula Polvos fino no > al 15% del
granulado 12,74% Cumple
Humedad Entre 2-4 % 3,78 % Cumple
Ángulo de reposo 31 - 35° 33,33° Cumple
Flujo a través de un
orificio No especifica 2,72 Cumple
Índice de Carr 12 – 18 (fluidez buena) 14,90 Cumple
Índice de Hausner 1,19 – 1,25 (fluidez adecuada) 1,18 Cumple
Contenido uniforme 100 ±15% 104,27% Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
65
EN LOS COMPRIMIDOS
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE LOS COMPRIMIDOS
Producto: ibuprofeno
comprimidos N° Análisis: 09 Lote: F002 Fecha: 30/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme sin partículas
extrañas visibles -- Cumple
FÍSICOS
Variación de peso 650 mg ±5% 652,69 mg Cumple
Dureza Entre 5 y 15 Kgf 7,05 Kgf Cumple
Desintegración No más de 30 min 3 min 25 seg Cumple
Friabilidad No más de 0,8 % 0,72% Cumple
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán
JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
66
2) CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO
➢ Cálculo de la variación de peso
Tabla 4.1 VARIACIÓN DE PESO
Comprimido Peso
1 670,7
2 683,1
3 647,2
4 670,3
5 670,1
6 658,2
7 634,2
8 642,8
9 629,8
10 680,2
11 676,4
12 657,3
13 648,8
14 629,8
15 622,0
16 679,2
17 673,4
18 663,3
19 653,2
20 654,2
Peso promedio 657,21
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑠 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜𝑠
𝑛𝑢𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜𝑠
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =13144,2 𝑚𝑔
20
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =657,21 mg
67
➢ Dureza
Tabla 4.2 VARIACIÓN DE DUREZA
Dureza (Kgf)
Repetición 1 7.07
Repetición 2 6.88
Repetición 3 7,16
∑ 21,11
Promedio 7.03
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Cálculo de la Friabilidad
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑐𝑖𝑎𝑙 − 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙× 100
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 6602,5 − 6562,89
6602,5× 100
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 0,59%
Tabla 4.3 VARIACIÓN DE FRIABILIDAD
Friabilidad (%)
Repetición 1 0,59
Repetición 2 0,80
Repetición 3 0,65
∑ 2.04
Promedio 0,68
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Desintegración
Tabla 4.4 VARIACIÓN DE LA DESINTEGRACIÓN
Desintegración (min)
Repetición 1 3 min 42 seg
Repetición 2 2 min 49 seg
Repetición 3 3 min 12 seg
∑ 9 min 42 seg
Promedio 3 min 14 seg
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
68
➢ Valoración de principio
Tabla 4.5 VARIACIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO
Principio activo (%)
Repetición 1 100.28
Repetición 2 101.23
Repetición 3 99.89
∑ 301,4
Promedio 100,47
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Prueba de Disolución
Cst=0,0088
Abst= 0.389
Abm=0.383
FD= 1*/ (900*50)
𝐶𝑀 =𝐴𝑏𝑀 𝑥 𝐶𝑠𝑡
𝐴𝑏𝑠𝑡 𝑋 𝐹𝐷
𝐶𝑀 =0,383 𝑥 0,0088
0,389 𝑋 45000
𝐶𝑀 = 389,89
400 mg ---------------100%
389, 89 mg--------------X1=97.47%
X2=95, 69%
X3=92, 38%
X4=90, 86%
X5=92, 38%
X6=92, 89%
Promedio: 93.61 %
69
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: IBUPROFENO 400 mg Lote: F002 Fecha: 30/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- cumple
Sabor Amargo --
cumple
Olor Característico --
cumple
Aspecto Uniforme, libre de impurezas
visibles --
cumple
GEOMÉTRICOS
Forma Comprimido circular,
biconvexo --
cumple
Altura 5 mm ± 0,30 cumple
Diámetro 13 mm ± 0,30 12,96
cumple
FÍSICOS
Control de peso 650 mg ± 5% 657,21
cumple
Dureza 5 - 15 Kgf 7,03
cumple
Friabilidad < 0.8 % 0,68
cumple
Desintegración ≤ 30 min 3 min 14 seg
cumple
QUÍMICOS
Valoración de
principio activo 90 – 110 % 100,47 % Cumple
Disolución No menos del 80 + 5% 93,61 Cumple
Disposición:
APROBADO X RECHAZADO CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
70
4.2.3 TRATAMIENTO 3 (F3) secado del granulado empleando un tiempo de
secado de 24 horas
1) CONTROL EN PROCESOS
EN EL GRANULADO
Determinación del grado de fluidez
➢ Cálculo de la densidad mínima aparente
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
30,5 95 0,3211
30,4 95 0,3200
31,1 95 0,3274
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Cálculo de la densidad máxima apisonada
Masa (g) Volumen (mL) Densidad (g/mL)
30,5 92 0,3315
30,4 92 0,3304
31,1 93 0,3344
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Determinación del Índice de Carr
IC= 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 − 𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝐷𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎 𝑎𝑝𝑖𝑠𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎 𝑥 100
IC=0,3315−0,3211
0,3315x100
IC=3,14
➢ Determinación del Índice de Hausner
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =𝑉0
𝑉𝑓
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =95
92
Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝐻𝑎𝑢𝑠𝑛𝑒𝑟 =1,0326
71
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DEL GRANULADO Producto: ibuprofeno
granulado N° Análisis: 10 Lote: F003 Fecha:29/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme sin partículas
extrañas visibles -- Cumple
FÍSICOS
Tamaño de partícula Polvos fino no > al 15% del
granulado 23,8 No cumple
Humedad Entre 2 -4 % 1,06 No cumple
Ángulo de reposo 25° - 30° 21,66 Cumple
Flujo a través de un
orificio No especifica 2,58 seg Cumple
Índice de Carr 12 – 18 (fluidez buena) 2,80 No cumple
Índice de Hausner 1,19 – 1,25 (fluidez adecuada) 1,02 No cumple
Contenido uniforme 400 mg ±15% (85 – 115%) 103,23% Cumple
APROBADO RECHAZADO X CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
72
EN LOS COMPRIMIDOS
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD EN LOS COMPRIMIDOS
Producto: ibuprofeno
comprimidos N° Análisis: 11 Lote: F003 Fecha: 30/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- Cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme sin partículas
extrañas visibles -- Cumple
GEOMÉTRICOS
Forma comprimidos circular
biconvexo -- cumple
Altura 5 mm ±0.30 5,21 cumple
Diámetro 13mm± 0.30 12,96 cumple
FÍSICOS
Control de peso 650 mg ±5% 653,43 Cumple
Dureza Entre 5 y 15 Kgf 2,70 No cumple
Desintegración No más de 30 min 1 min 02 seg No cumple
Friabilidad No más de 0,8 % 1,02 No cumple
APROBADO RECHAZADO X CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
73
2) CONTROL EN PRODUCTO TERMINADO
➢ Cálculo de la variación de peso
Comprimido Peso (mg)
1 658,3
2 659,7
3 659,9
4 653,2
5 651,5
6 650,3
7 650,9
8 650,1
9 649,3
10 643,9
11 649,4
12 650,3
13 659,3
14 658,2
15 659,2
16 652,4
17 652,6
18 653,4
19 659,3
20 653,3
Peso promedio 653,725 mg
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑𝑒 𝑙𝑜𝑠 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜𝑠
𝑛ú𝑚𝑒𝑟𝑜 𝑑𝑒 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑟𝑖𝑚𝑖𝑑𝑜𝑠
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =13074,5 𝑚𝑔
20
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 =653,725 mg
74
➢ Dureza
Dureza (Kgf)
Repetición 1 3,25
Repetición 2 2,95
Repetición 3 2,45
∑ 8,65
Promedio 2,88
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Cálculo de la Friabilidad
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙 − 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑓𝑖𝑛𝑎𝑙
𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑖𝑛𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙× 100
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 6530,9 − 6452,53
6530,9× 100
𝐹𝑟𝑖𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 1,20%
Friabilidad (%)
Repetición 1 1,20
Repetición 2 1,04
Repetición 3 1,17
∑ 3,41
Promedio 1,14
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Desintegración
Desintegración (min)
Repetición 1 1 min 32 seg
Repetición 2 1 min 59 seg
Repetición 3 2min 15 seg
∑ 5 min 46 seg
Promedio 1min 55 seg
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
75
➢ Valoración de principio activo
Principio activo (%)
Repetición 1 103,34
Repetición 2 103,01
Repetición 3 102,91
∑ 309,35
Promedio 103,12
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
➢ Prueba de Disolución
Cst=0,0088
Abst=0,389
Abm=0,324
FD=45000
𝐶𝑀 =𝐴𝑏𝑀 𝑥 𝐶𝑠𝑡
𝐴𝑏𝑠𝑡 𝑋 𝐹𝐷
𝐶𝑀 =0,324 𝑥 0,0088
0,389 𝑋 45000
𝐶𝑀 =329.83 mg
400 mg----------100%
329, 83%---------X1= 82, 45%
X2= 80, 34%
X3= 81, 45%
X4= 80, 45%
X5= 81,76%
X6=83,43%
Promedio: 81,64%
76
PLANTA PILOTO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA UCE
HOJA DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: IBUPROFENO 400 mg Lote: F003 Fecha: 30/03/2015
ENSAYOS ESPECIFICACIONES RESULTADO CONDICIÓN
ORGANOLÉPTICOS
Color Blanco -- cumple
Sabor Amargo -- Cumple
Olor Característico -- Cumple
Aspecto Uniforme, libre de impurezas
visibles -- Cumple
GEOMÉTRICOS
Forma Comprimido circular,
biconvexo -- Cumple
Altura 5 mm ± 0,30 4.88 cumple
Diámetro 13 mm ± 0,30 12,98 Cumple
FÍSICOS
Control de peso 650 mg ± 5% (617,5 – 682,5 mg) 653,73 Cumple
Dureza 5 - 15 Kgf 2,88 Kgf Con cumple
Friabilidad < 0.8 % 1,14% No cumple
Desintegración ≤ 30 min 1 min 55 seg Cumple
QUÍMICOS
Valoración de
principio activo 90 – 110 % 103,12% Cumple
Disolución No menos del 80 + 5% 81,64% No Cumple
Observaciones:
APROBADO RECHAZADO X CUARENTENA
Franklin Giovanny Muilema Guamán JEFE DE CONTROL DE CALIDAD
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
77
Resultados del estudio de Estabilidad Acelerada de Comprimidos de Ibuprofeno 400 mg
Producto: IBUPROFENO Tipo de envase: Frasco PET ámbar Condiciones
Lote F002 Fecha inicio:30/03/2015 Temperatura 40°C
Analista Franklin Muilema Fecha final: 30/06/2015 Humedad 75±5%
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Organolépticos Mes 0 Mes 1 Mes 2 Mes 3
Color Blanco CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
Olor y sabor Amargo CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
Aspecto Uniforme, libre de impurezas visibles CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE
GEOMETRICOS
Altura 5 ±0.3 mm 4.93 4.89 4.97 4.95
Diámetro 13 ±0.3mm 12,96 13.00 12.81 12.98
FISICOS
Variación de peso 650 mg ± 5% 652,69 652,45 658,32 655.34
Humedad 2 a 4 % 3,78 3,72 3,96 3,95
Dureza 5 - 15 Kgf 7.05 6,85 8,20 8,13
Friabilidad < 0.8 % 0.72 0.65 0.55 0.34
Desintegración ≤ 30 min 3 min 25 seg 2 min 16 seg 4 min 18 seg 3 min 39 seg
QUIMICOS
Valoración de p.a. 90 – 110 % 100,47 99,89 98,33 97,45
Disolución No menos del 80 + 5% 93,61 96,71 98,32 96,71
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
78
Producto: IBUPROFENO Tipo de envase: Frasco PET ámbar Condiciones
Lote F003 Fecha inicio: 30/03/2015 Temperatura 40°C
Analista Franklin Muilema Fecha final: 30/06/2015 Humedad 75±5%
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
ORGANOLÉPTICOS Mes 0 Mes 1 Mes 2 Mes 3
Color Blanco cumple Cumple Cumple No cumple
Olor y sabor Amargo cumple Cumple Cumple Cumple
Aspecto Uniforme, libre de impurezas visibles cumple Cumple Cumple No cumple
GEOMÉTRICOS
Altura 5 ±0.3 mm 4.88 4,93 5.02 5,01
Diámetro 13 ±0.3mm 12,98 12,99 12,98 13,00
FÍSICOS
Variación de peso 650 mg ± 5%
(617,5 – 682,5 mg) 653,73
654,74 653,63 673,87
Humedad 2 a 4 % 1.07 1,67 1,98 2.7
Dureza 5 - 15 Kgf 2,88 2.92 2,85 4.23
Friabilidad < 0.8 % 1,14 1,02 1,23 1,11
Desintegración ≤ 30 min 1 min 55 seg 2 min 45 seg 2 min 35 seg 3 min 04 seg
QUÍMICOS
Valoración de p.a. 90 – 110 % 103,12 100 ,52 98,34 96,21
disolución No menos del 80 + 5% 81,64 82,43 81,33 80,32
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
79
Para el tratamiento 2 (F2)
Estimación del periodo de vida útil por el método de Poppe basado en la valoración
del principio activo
Figura 4.1 Estimación del periodo de vida útil por el método de Poppe tratamiento 2
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Los comprimidos del tratamiento 2 tienen un periodo de vida útil de aproximadamente 2
años debido a que se encuentra en la zona B.
Para el tratamiento 3 (F3):
Figura 4.2 Estimación del periodo de vida útil por el método de Poppe tratamiento 3
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Los comprimidos del tratamiento 3 tienen un periodo de vida útil de aproximadamente 2
años debido a que se encuentra en la zona B.
80
4.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO
4.3.1 Variable: % Humedad
Análisis de varianza
Tratamientos: 3
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F1=F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F1≠F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos de % Humedad (A)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F1A 10,27 8,47 9,39 28,13 9,38
F2A 3,52 3,94 3,87 11,33 3,78
F3A 1,40 0,81 0,99 3,2 1,07
∑=42,66 14,23
𝒙 = 𝟏𝟒, 𝟐𝟐 4,74
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de % de humedad
Cálculo del factor de corrección (Fc)
𝐹𝑐 =∑ (𝑋)2
𝑡 𝑥 𝑟
𝐹𝑐 =42,662
3 𝑥 3
Fc= 202,21
81
Suma de cuadrados totales (SCT)
𝑆𝐶𝑇 = ∑ 𝑥2𝑖𝑗 − 𝐹𝑐
SCT= (10,272 + 8,47
2 +….+ 0,99
2)-202,21
SCT=311.87-202,21
SCT=109,66
Suma de cuadrados de tratamientos (SCt)
𝑆𝐶𝑡 =∑ 𝑥2𝑖
𝑟− 𝐹𝑐
𝑆𝐶𝑡 =11,332 + 28,132 + 3,22
3− 𝐹𝑐
SCt= 309,97-202,21
SCt=107,75
Suma de cuadrados del error experimental (SCEE)
SCEE= SCT – SCt
SCEE= 109, 66 -107, 75
SCEE=1, 91
Tabla 4.6 ADEVA del % de humedad
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 109,66 8
Tratamientos 107,75 2 53.88 168,38 3,68
Error
experimental
1,91 6 0,32
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
82
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los tres tiempos de secado experimentales son estadísticamente diferentes
en cuanto al % de humedad, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada.
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √0.32
3
𝑆𝑥 =0.3266
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
𝑉𝑇 = 3,46 𝑥 0.3266 VT=1,13
Tratamientos Medias (%)
F1A 9.38
F2A 3.78
F3A 1.07
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F1A vs F2A 5.6 1,13 S
F1A vs F3A 8.31 1,13 S
F2A vs F3A 2.71 1,13 S
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
83
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto al % de humedad en los comprimidos de
ibuprofeno de 400 mg en todos los tratamientos:
● F1A vs F2A: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 18 horas de secado
● F1A vs F3A: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado
● F2A vs F3A: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado
84
4.3.2 Dureza
Análisis de varianza
Tratamientos: 2
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos de Dureza (B)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F2B 7,07 6,88 7,16 21,11 7,037
F3B 3,25 2,95 2,45 8,65 2,883
∑= 29,76 9,92
𝒙 =9,92 3,31
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de humedad
Tabla 4.7 ADEVA de la dureza
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 26,242 5
Tratamientos 25,875 1 25,875 281,71 7,71
Error
experimental
0,3674 4 0,0919
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
85
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los tiempos de secado (18 y 24 horas) son estadísticamente diferentes en
cuanto a la dureza, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √0,0919
3
𝑆𝑥 =0,175
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de Tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
𝑉𝑇 = 3,46 𝑥 0,175
VT=0,6055
Tratamientos Medias (Kgf)
F2B 7,037
F3B 2,883
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F2B vs F3B 4,154 0,6055 S
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
86
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto a la dureza en los comprimidos de ibuprofeno de
400 mg en los 2 tratamientos:
● F2B vs F3B: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de
secado
87
4.3.3 Tamaño de partícula
Análisis de varianza
Tratamientos: 3
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F1=F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F1≠F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos del tamaño de partícula (C)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F1C 0,05 2,76 1,95 4,76 1,59
F2C 12,26 14,65 11,32 38,23 12,74
F3C 22.0 24,0 25,4 71,4 23,8
∑=114,39 38,13
𝒙 = 𝟑𝟖, 𝟏𝟑 𝟏𝟐, 𝟕𝟏
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de tamaño de partícula
Tabla 4.8 ADEVA del tamaño de partícula
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 755,77 8
Tratamientos 740,16 2 370,08 142,25 3,68
Error
experimental
15,61 6 2,60
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
88
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los tres tiempos de secado experimentales son estadísticamente diferentes
en cuanto al tamaño de partícula, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √2,60
3
𝑆𝑥 =0,931
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
𝑉𝑇 = 3,46 𝑥 0,931 VT=3,22
Tratamientos Medias (%)
F1C 1,59
F2C 12,74
F3C 23,8
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F1C vs F2C 11,15 3,22 S
F1C vs F3C 22,21 3,22 S
F2C vs F3C 11,06 3,22 S
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
89
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto al tamaño de partícula en los comprimidos de
ibuprofeno de 400 mg en los tratamientos:
● F1Cvs F2C: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 18 horas de secado
● F2C vs F3C: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado
● F1C vs F3C: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado
90
4.3.4 Desintegración
Análisis de varianza
Tratamientos: 2
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos de la desintegración (D)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F2D 3,42 2,49 3,12 9,03 3,01
F3D 1,32 1,59 2,15 5,06 1,69
∑= 7,05 2,35
𝒙 = 𝟑, 𝟓𝟑 𝟏, 𝟏𝟖
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de Desintegración
Tabla 4.9 ADEVA de la desintegración
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 28,241 5
Tratamientos 27,432 1 27,432 135,65 7,71
Error
experimental
0,809 4 0,202
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
91
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los dos tiempos de secado experimentales son estadísticamente diferentes
en cuanto a la desintegración, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √0,202
3
𝑆𝑥 =0,259
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
VT=3,46 x 0,259
VT=0,896
Tratamientos Medias (min)
F2D 3,01
F3D 1,69
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F2 vs F3 1,32 0,896 S
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
92
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto a la desintegración en los comprimidos de
ibuprofeno de 400 mg en los 2 tratamientos:
● F2D vs F3D: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de
secado
93
4.3.5 Valoración de principio activo
Análisis de varianza
Tratamientos: 2
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos de valoración del principio activo (E)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F2E 100,28 101,23 99,89 301,4 100,47
F3E 103,34 103,01 102,91 309,26 103,09
∑=610.66 203.56
𝒙 = 𝟑𝟎𝟓. 𝟑𝟑 𝟏𝟎𝟏, 𝟕𝟖
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de la valoración
Tabla 4.10 ADEVA del principio activo
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 11.35 5
Tratamientos 6,17 1 6,17 0,29 3,68
Error
experimental
5,22 4 20.88
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
94
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es menor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los dos tiempos de secado experimentales son estadísticamente parecidos
en cuanto a la valoración de principio activo, por lo que la hipótesis nula es aceptada.
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √5,229
3
𝑆𝑥 =1,32
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%.
𝑉𝑇 = 3,46 𝑥 1,32 VT=4,56
Tratamientos Medias (%)
F2E 100,47
F3E 103,09
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F2E vs F3E 2,62 4,56 ns
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
95
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que no hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto a la valoración del principio activo en los
comprimidos de ibuprofeno de 400 mg en los tratamientos:
● F2E vs F3E: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado.
96
4.3.6 Índice de Carr
Análisis de varianza
Tratamientos: 3
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F1=F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F1≠F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos del índice de Carr (G)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F1G 27.78 30.01 24.46 82.25 27.42
F2G 17.66 14.10 12.95 44.71 14.90
F3G 3.14 3.15 2.09 8.38 2.79
∑= 135.34 45.11
𝒙 = 𝟒𝟓. 𝟏𝟏 𝟏𝟓. 𝟎𝟑
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de índice de Carr
Tabla 4.11 ADEVA del índice de Carr
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 937,94 8
Tratamientos 909,55 2 454,78 96,11 3,68
Error
experimental
28,39 6 4,73
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
F Calculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
F Calculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
97
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los tres tiempos de secado experimentales son estadísticamente diferentes
en cuanto al Índice de Carr, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada.
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √4,73
3
𝑆𝑥 =1,256
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
𝑉𝑇 = 1,256 𝑥 3,46
VT=4,34
Tratamientos Medias
F1G 27,42
F2G 14,90
F3G 2,79
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
98
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F1G vs F2G 12,52 4,34 S
F1G vs F3G 24,63 4,34 S
F2G vs F3G 12,11 4,34 S
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto al Índice de Carr en los comprimidos de
ibuprofeno de 400 mg en todos los tratamientos:
● F1Gvs F2G: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 18 horas de secado.
● F1G vs F3G: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado.
● F2G vs F3G: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado.
99
4.3.7 Índice de Hausner
Análisis de varianza
Tratamientos: 3
Repeticiones: 3
Hipótesis
H0: F1=F2=F3 (Hipótesis nula)
Ha: F1≠F2≠F3 (Hipótesis alternativa)
Datos del Índice de Hausner (H)
Tratamientos R1 R2 R3 ∑ 𝑥
F1H 1,3846 1,4825 1,3235 4,1906 1,397
F2H 1,2143 1,1644 1,1486 3,5273 1,176
F3H 1,0326 1,0326 1,0215 3,0867 1,029
∑= 10,805 3,60
𝒙 = 3,60 1,20
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
ADEVA de índice de Hausner
Tabla 4.12 ADEVA del índice de Hausner
FV SC g.l. CM F cal F tabulada
5%
Total 0,2201 8
Tratamientos 0,2049 2 0,1025 40,46 3,68
Error
experimental
0,0152 6 0,0025
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
FCalculada< F tabulada al 5%, se acepta la Ho y se rechaza la Ha
FCalculada> F tabulada al 5%, se acepta la Ha y se rechaza la Ho
100
Interpretación de los resultados
El valor de la F calculada es mayor que el valor de la F tabulada al 5%, con lo cual se
puede decir que los tres tiempos de secado experimentales son estadísticamente diferentes
en cuanto al Índice de Hausner, por lo que la hipótesis alternativa es aceptada.
Prueba de significancia de TUKEY
𝑆𝑥 = √𝐶𝑀𝐸. 𝐸𝑥
𝑟
𝑆𝑥 = √0,0025
3
𝑆𝑥 =0,029
Ttab=3,46
El valor de Tukey está dado por al 𝑉𝑇 = [(𝑝
𝑓)𝛼]𝑆𝑥
Donde [(𝑝
𝑓)𝛼]es un valor tomado de las tablas para la prueba de Tukey de acuerdo a los
grados de libertad del error experimental (f), el número de tratamientos (p) y el nivel de
exigencia (α) que en este caso es de 5%
𝑉𝑇 = 3,46 𝑥 0,029
VT=0,099
Tratamientos Medias
F1H 1,397
F2H 1,176
F3H 1,029
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
101
Resultados de la prueba de Tukey y significancia
Comparación Diferencia medias Valor de Tukey Significancia
F1H vs F2H 0,221 0,099 s
F1H vs F3H 0,368 0,099 s
F2H vs F3H 0,147 0,099 s
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Criterio de decisión
Valor de las medias de tratamientos > Valor de Tukey: si existe diferencia significativa
Valor de las medias de tratamientos < Valor de Tukey: no existe diferencia significativa
Interpretación
Los resultados obtenidos en el análisis estadístico indican que hay una diferencia
significativa estadísticamente en cuanto al Índice de Hausner en los comprimidos de
ibuprofeno de 400 mg en todos los tratamientos:
● F1H vs F2H: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 18 horas de secado.
● F1H vs F3H: formulación a 6 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado.
● F2H vs F3H: formulación a 18 horas de secado vs formulación a 24 horas de secado.
102
4.4. REPRESENTACIÓN GRÁFICA DE RESULTADOS
Las siguientes gráficas representan los resultados obtenidos para todas las formulaciones
realizadas, de acuerdo a cada parámetro físico y químico de manera comparativa.
4.4.1. % Humedad
Tratamiento %Humedad
F1A 9,38
F2A 3,78
F3A 1,07
Figura 4.3 Variación de la humedad entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en el % de humedad entre los tratamientos, presentando el mayor
valor F1A con un 9,38% y el menor valor F3A con un 1,07%, por lo que ambas se
encuentran fuera del rango de especificación.
103
2.4.2. Dureza
Tratamiento Kgf
F2B 7,04
F3B 2,88
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.4 Variación de la dureza entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en la dureza entre los tratamientos, donde F1B no se pudo
comprimir, F2B presenta el mayor valor (7,04) , mientras que F3B indica el menor valor
el F3 ( 2.88), por lo tanto a 6 horas está fuera de la especificación.
104
2.4.3. Tamaño de partícula
Tratamiento Tamaño de partícula
F1C 1,59
F2C 12,74
F3C 23,8
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.5 Variación del tamaño de partícula entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en el tamaño de partícula entre los tratamientos, presentando el
mayor valor el tratamiento F3C con un 23.8%, el menor valor lo representa el tratamiento
F1C con un 1,59%, por lo que los tratamientos que se encuentran a las 6 y 24 horas están
fuera de la especificación.
105
2.4.4. Desintegración
Tratamiento Desintegración (min)
F2D 3,01
F3D 1,69
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.6 Variación de la desintegración entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en la desintegración entre los tratamientos, en el que se observa que
el tratamiento F1D no se pudo comprimir, F2D presenta el mayor valor de desintegración
en un tiempo de 3.01 min, F3D indica el menor valor de desintegración en un tiempo de
1.69 min, y por lo tanto ambos tratamientos están de la especificación.
106
2.4.5. Valoración de principio activo
Tratamiento %
F2E 100,47
F3E 103,12
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.7 Variación de % de principio activo entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en el % de principio activo entre los tratamientos, donde F3E
presentan el mayor porcentaje de principio activo con un 103.09%, el menor valor se
encuentra en F2E con un valor de 100,47%, por lo que todos los tratamientos se
encuentran dentro de la especificación.
107
2.4.6. Índice de Carr
Tratamiento Índice de Carr
F1G 27,42
F2G 14,9
F3G 2,79
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.8 Variación del índice de Carr entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en el índice de Carr entre cada uno de los tratamientos, presentando
el mayor valor F1G con un 27,42 que corresponde a un tipo de fluidez pobre, el menor
valor lo representa F3G con un 2,79 que excede el tipo de fluidez excelente, por lo tanto
el tratamiento F1G y F3G se encuentran fuera de la especificación.
108
2.4.7. Índice de Hausner
Tratamiento Índice de Hausner
F1H 1,397
F2H 1,176
F3H 1,029
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.9 Variación del índice de Hausner entre tratamientos
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
Existe una variación en el Índice de Hausner entre los tratamientos, F1H presenta el
mayor valor con un índice de 1.397 y tiene una fluidez pobre, F3H presenta el menor
valor teniendo como resultado 1.029 y tiene una fluidez excelente, por lo tanto el
tratamiento F1H se encuentran fuera de la especificación.
109
4.5. Representación gráfica de las variantes dependientes durante el Estudio de
Estabilidad
4.5.1. Variación del % de humedad
Tratamiento/variación
de tiempo de secado
Tiempo 0
(%)
Tiempo 1
(%)
Tiempo 2
(%)
Tiempo 3
(%)
F2( 18 horas) 3,78 3,72 3,96 3,95
F3(24 horas) 1,07 1,67 1,98 2,70
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.10 Variación de la humedad en el estudio de estabilidad
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
En el transcurso de los días (0, 30, 60 y 90) los valores del % de humedad en los
tratamientos aumentan, pero se mantienen dentro de las especificaciones a las 18 horas
pero no se encuentra dentro de las especificaciones a las 24 horas de secado del
granulado.
110
Variación de Dureza
Tratamiento/variación
de tiempo de secado
Tiempo 0
(%)
Tiempo 1
(%)
Tiempo 2
(%)
Tiempo 3
(%)
F2( 18 horas) 7,05 6,85 8,2 8,13
F3(24 horas) 2,88 2,92 3,85 4,23
Figura 4.11 Variación de dureza en el estudio de estabilidad
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
En el transcurso de los días (0, 30, 60 y 90) los valores de la dureza en los tratamientos
aumentan, pero se mantienen dentro de las especificaciones a las 18 horas pero no se
encuentra dentro de las especificaciones a las 24 horas de secado del granulado.
111
4.5.2. Variación de Desintegración
Tratamiento/variación
de tiempo de secado
Tiempo 0
(%)
Tiempo 1
(%)
Tiempo 2
(%)
Tiempo 3
(%)
F2( 18 horas) 3,25 2,16 4,18 3,39
F3(24 horas) 1,55 2,45 2,35 3,04
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.12 Variación de Desintegración en el estudio de estabilidad
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
En el transcurso de los días (0, 30, 60 y 90) los valores de la desintegración en los
tratamientos son similares a las 18 horas y aumentan a las 24 horas, pero se mantienen
dentro de las especificaciones.
112
4.5.3. Variación del % de principio activo
Tratamiento/variación de
tiempo de secado
Tiempo 0
(%)
Tiempo 1
(%)
Tiempo 2
(%)
Tiempo 3
(%)
F2( 18 horas) 100,47 99,89 98,33 97,45
F3(24 horas) 103,12 100,52 98,34 96,21
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Figura 4.13 Variación del % de principio activo en el estudio de estabilidad
Elaborado por: Franklin Muilema, 2015
Interpretación
En el transcurso de los días (0, 30, 60 y 90) los valores del principio activo en los
tratamientos disminuyen, pero se mantienen dentro de las especificaciones.
113
5. CAPÍTULO V
5 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1 CONCLUSIONES
➢ Se determinó que el tiempo de secado del granulado presenta una influencia en
los parámetros de estabilidad, físicos y químicos de los comprimidos que se
obtienen por granulación húmeda del Ibuprofeno.
➢ Para la obtención de comprimidos de Ibuprofeno por vía húmeda se realizó la
preformulación mediante el análisis de atributos, incompatibilidades, propiedades
reológicas y propiedades físicas de los posibles excipientes, luego de determinar
cada uno de los componentes se formuló tomando en cuenta los parámetros
recomendados para los excipientes de acuerdo a la función requerida en la
formulación.
➢ Se determinó el tamaño de partícula del granulado en función del tiempo de
secado, teniendo como evidencia el porcentaje de polvo fino presente en el
granulado el cual no debe exceder el valor del 15%, al tiempo de 18 horas se
obtuvo un porcentaje de polvo fino del 12.74%, demostrando una buena fluidez
del gránulo.
➢ Durante el control en procesos de los granulados de las tres formulaciones de
ibuprofeno con tiempos de secado de 6, 18 y 24 horas, solo el lote con tiempo de
secado de 18 horas cumplió con los parámetros físicos, como son: tamaño de
partícula, humedad, fluidez y compresibilidad.
➢ Durante el control en procesos de los granulados de la formulación de
comprimidos de ibuprofeno con tiempo de secado de 6 horas, no cumplió con los
parámetros físicos en especial los reológicos, presentando una alta humedad fuera
de la especificación de 2 - 4 %, un tamaño de partícula alto, una mala fluidez y
una compresibilidad baja.
➢ Durante el proceso de compresión de los granulados se determinó que en la
formulación de ibuprofeno con un tiempo de secado de 6 horas la obtención de
los comprimidos es difícil debido a su baja fluidez y compresibilidad, por lo que
se obtuvo un decapamiento de los comprimidos, un pegado del granulado en los
punzones y una baja dureza.
114
➢ En el control de calidad realizado al producto terminado, el lote de comprimidos
de ibuprofeno de 400 mg con un tiempo de secado de 18 horas cumplió con las
especificaciones físicas y químicas según la farmacopea de los Estados Unidos
35.
➢ De acuerdo al estudio de estabilidad acelerada, se determinó el tiempo de vida
útil del producto mediante el método de Poppe, obteniendo un periodo
aproximado de dos años para los dos lotes de comprimidos de ibuprofeno con un
tiempo de secado de 18 y 24 horas.
➢ La tendencia de las variables ensayadas en función del tiempo de secado del
granulado fue inversamente proporcional en relación a la humedad, es decir a
mayor tiempo de secado, el granulado presentó menor humedad, mientras que la
compresibilidad y la fluidez aumenta, considerando los parámetros anteriores la
mejor formulación corresponde a las 18 horas de secado que da una humedad de
3,78%, evidenciando las mejores propiedades de compresibilidad y fluidez.
115
5.2 RECOMENDACIONES
➢ Se recomienda realizar controles de granulado para controlar la humedad residual
y el tamaño del granulado, y así impedir que se elabore comprimidos con
parámetros fuera de especificación, lo que puede ocasionar problemas como por
ejemplo baja dureza, alta friabilidad, etc., de tipo tecnológico.
➢ Se recomienda determinar la cantidad de disolvente que se usa en la preparación
del aglutinante de acuerdo al tamaño de lote y evitar añadir volúmenes
adicionales.
➢ Se recomienda determinar el tiempo de secado del granulado tomando en cuenta
el tamaño del lote, el volumen de disolvente añadido, la capacidad de la estufa y
las humedades de las materias primas.
➢ Se recomienda a nivel de la industria farmacéutica cuando se desarrolla una
nueva formulación la determinación de la humedad intrínseca de todos los
componentes, la higroscópica, etc. Así como el comportamiento de la
formulación en el proceso de la granulación, el secado, la granulación húmeda, el
regranulado, la calificación del equipo de secado, que podrían variar la manera
como el granulo pierde humedad al momento del secado.
116
6. BIBLIOGRAFÍA
A.A., C., & P.H., E. (1976). “Oxytetracycline tablet formulations: the influence of
excipients and the method of granulation”. En J. Phartx..
ARMSTRONG, N., & PALFREY, L. (1989). The effect of machine speed on the
consolidation of four directly compresble tablet diluyents. En J. Phann..
BOTELLA, A. &. (2004). Manual del Auxiliar de Farmacia. madrid.
cadena, M. d. (2009). Tecnologia Farmacéutica I. quito.
CÁRCAMO, E. C. (1992). CONTROL DE CALIDAD BIOFARMACEUTICO DE MEDICAMENTOS.
santiago de chile: universidad de chile.
Constitucion de la República del Ecuador. (2011). montecristi.
FDA. (2013). eventos frecuentes que comprometen la calidad de productos
farmaceuticos. Washington, USA.
H., F., J.p., H., & PUISIEF. (1981). Energy relations in compression of polymeric materials
and granulations”.
Jato, J. L. (2001). TECNOLOGIA FARMACÉUTICA. Madrid: EDITORIAL SINTESIS.
Limin Shi una, Y. F. (2013). Contenido de humedad inicial de la materia prima puede
influir profundamente en alta cizalladura proceso de granulación húmeda.
Scielo.
MIPRO. (abril de 2013). ministerio de industrias y productividad. Recuperado el 21 de
junio de 2014, de http://www.industrias.gob.ec/
Montero, E. C. (2010). Influencia de la humedad residual sobre los parámetros
mecánicos. Scielo, 45-65.
USP35. (2012). USP 35. Estados Unidos: Convención de la Farmacopea de Estados
Unidos.
117
7. ANEXOS
Anexo 1. Elaboración de Comprimidos
Pesaje de materias primas
Fotografiado por: Franklin Muilema,
2015
Aglutinación de polvos
Fotografiado por: Franklin Muilema
Granulación humeda
Fotografiado por: Franklin Muilema Secado del granulado
Fotografiado por: Franklin Muilema
Tableteado
Fotografiado por: Franklin Muilema
118
Anexo 2. Control de Calidad en Proceso
Determinación del Ángulo de reposo Fotografiado por: Franklin Muilema
Determinación de la humedad Fotografiado por: Franklin Muilema
Determinación de la Desintegración Fotografiado por: Franklin Muilema
Determinación de la dureza Fotografiado por: Franklin Muilema
Determinación de la Friabilidad Fotografiado por: Franklin Muilema
119
Anexo 3. Control de Calidad de Producto Terminado
Disolución de los comprimidos
Fotografiado por: Franklin Muilema
Determinacion de la dimensiones de los comprimidos Fotografiado por: Franklin Muilema
Prueba de disolución
120
Anexo 4. Resultados de los diferentes tratamientos
Ángulo de reposo tratamiento 1 ( 6 horas de secado) Fotografiado por: Franklin Muilema
Ángulo de reposo tratamiento 2 ( 18 horas de secado) Fotografiado por: Franklin Muilema
Ángulo de reposo tratamiento 3 ( 24 horas de secado) Fotografiado por: Franklin Muilema
121
Adherencia en la tolva
Fotografiado por: Franklin Muilema
Comprimidos deformes
Fotografiado por: Franklin Muilema
Adherencia en los punzones
Fotografiado por: Franklin Muilema
Adherencia en la tolva
Fotografiado por: Franklin Muilema
Adherencia en los punzones
Fotografiado por: Franklin Muilema
Comprimidos decapados
Fotografiado por: Franklin Muilema
