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UNIVERSIDAD JOSE CARLOS MARIATEGUI FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA PROFESIONAL DE ODONTOLOGÍA NIVEL DE CONOCIMIENTO ACERCA DE FARMACOTERAPIA DE LOS ALUMNOS DE CLINICA DE LA CARRERA PROFESIONAL DE ODONTOLOGIA DE LA UNIVERSIDAD JOSE CARLOS MARIATEGUI DE MOQUEGUA SEMESTRE 2013 - II. PROYECTO DE TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE CIRUJANO DENTISTA

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UNIVERSIDAD JOSE CARLOS MARIATEGUI

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL DE ODONTOLOGÍA

NIVEL DE CONOCIMIENTO ACERCA DE FARMACOTERAPIA DE LOS

ALUMNOS DE CLINICA DE LA CARRERA PROFESIONAL DE

ODONTOLOGIA DE LA UNIVERSIDAD JOSE CARLOS MARIATEGUI DE

MOQUEGUA SEMESTRE 2013 - II.

PROYECTO DE TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO

PROFESIONAL DE CIRUJANO DENTISTA

BACHILLER: Madeley Irene Venancio Centeno

Moquegua - Perú

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1. DATOS

1.1. Título: Nivel de Conocimiento acerca de Farmacoterapia de los alumnos de

Clínica de la Carrera Profesional de Odontología de La Universidad José Carlos

Mariátegui de Moquegua Semestre 2013 - II.

1.2. Campo de la investigación

Área de General : Ciencias de la Salud

Área de investigación : Ciencias de la Salud

Especialidad : Estomatología

1.3. Autor: Madeley Irene Venancio Centeno

2. EL PROBLEMA DE INVESTIGACION

2.1. Descripción de la Realidad problemática

La caries dental es una de las enfermedades ampliamente extendida en el

mundo, es la enfermedad crónica más frecuente del hombre moderno. Para la

Organización Mundial de la Salud (OMS) es la tercera calamidad sanitaria

después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer (Mena & Rivera,

2003).

Es una de las enfermedades de mayor prevalencia, afectando a más del 90% de

la población. Se clasifica como una enfermedad transmisible e irreversible. Su

incremento es asociado al desarrollo social y a las variaciones en los hábitos de

alimentación, economía y medio ambiente. Por lo que se considera la primera

causa de perdida de los dientes seguida de las periodontopatías.

La caries dental es con mucho la causa más frecuente y evidente de las pulpitis.

(Cawson & Odell, 2009, p. 60) La periodontitis periapical suele ser

consecuencia de la propagación de la infección tras la muerte de la pulpa.

En la Clínica Odontológica de la Universidad José Carlos Mariátegui de

Moquegua, en el desarrollo de los distintos cursos clínicos se atiende pacientes

con distintas enfermedades y patologías orales, en los cuales se requiere la

administración de diferentes medicamentos, principalmente desinflamatorios y

antibióticos, como coadyuvantes al tratamiento realizado por los estudiantes, sin

embargo, en muchas oportunidades los alumnos de la Clínica Odontológica,

utilizan de manera indiscriminada estos fármacos, haciéndolo de forma

repetitiva en casi todos los tratamientos que realizan, dejando a lado las diversas

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propiedades farmacológicas que diferencian a cada una de ellos. Tal es el caso

de la Amoxicilina; que es el antibiótico preferido por los estudiantes como

tratamiento definitivo y en varias ocasiones como único. Al igual que el

Ibuprofeno, utilizado para las diferentes entidades del dolor.

Existen muchos problemas derivados del uso inadecuado de antibióticos: La

exposición de los pacientes a riesgos innecesarios de reacciones adversas, el

aumento del número de futuras consultas por procesos leves, la disminución de

la eficacia de los antimicrobianos y la aparición de cepas de microorganismos

resistentes a los antibióticos son tres de los más importantes. La elección

inapropiada de un antibiótico para el tratamiento de una infección aumenta el

riesgo de fracaso terapéutico.

En el caso de los analgésicos o antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), la

eficacia de estos contrasta con la aparición de diversas lesiones

gastrointestinales como como náuseas, dispepsia, dolor abdominal, hasta la

evidencia de lesiones en mucosas y/o úlceras, y perforaciones gastroduodenales

o hemorragia severa. Además, los AINEs alteran la fisiología renal debido a

cambios en el flujo sanguíneo renal, en filtración glomerular, en la excreción

de sodio, potasio y agua, ocasionando así toxicidad renal (8).

Por lo expuesto, consideramos importante realizar el presente estudio de

investigación que tiene por finalidad determinar el nivel de conocimientos sobre

el uso de los antibióticos y analgésicos en patologías dentales, en los alumnos

de la clínica Odontológica de la UJCM.

2.2. Definición del problema

¿Cuál es el nivel de conocimientos de los alumnos de la Clínica Odontológica

de la Universidad José Carlos Mariátegui de Moquegua en el semestre 2013-II

sobre el uso de antibióticos y analgésicos en patologías dentales?

2.3. Objetivos de la Investigación

2.3.1. OBJETIVO GENERAL

Determinar el nivel de conocimientos de los alumnos de la Clínica

odontológica de la UJCM sobre el uso de antibióticos y analgésicos en

patologías dentales

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2.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Determinar el nivel de conocimientos sobre la prescripción de

antibióticos y analgésicos en patologías dentales, en los alumnos de la

clínica odontológica de la UJCM.

2. Determinar el nivel de conocimientos sobre el mecanismo de acción de

los antibióticos y analgésicos utilizados en patologías dentales, en

alumnos de la clínica odontológica de la UJCM.

3. Determinar el nivel de conocimientos sobre la posología y forma de

administración de los antibióticos y analgésicos utilizados en patologías

dentales, en alumnos de la clínica odontológica de la UJCM.

4. Determinar el nivel de conocimientos sobre el uso de antibióticos y

analgésicos en patologías dentales, en alumnos de la clínica

odontológica de la UJCM, de acuerdo al semestre académico que

cursan.

2.4. Justificación e Importancia de la investigación

Los alumnos de Clínica de Universidad llevan diferentes cursos donde deben

tratar diferentes patologías dentales, y muchas veces requieren justificadamente

prescripción antibiótica y/o analgésica. Por consiguiente, la elección adecuada

de estos medicamentos los ayudará a combatir satisfactoriamente cualquier

proceso patológico que pueda presentar el paciente que acude a la Clínica de la

Universidad. Caso contrario, podremos agravar esta situación, de manera que la

persona necesitará un tratamiento más complejo y costoso.

Según las estrategias para promover una buena prescripción que propone la

OMS; es en el pregrado donde los estudiantes deben adquirir una base sólida en

farmacología y farmacoterapéutica de los problemas de salud más frecuentes,

según medicina basada en la evidencia, además de promover en ellos, el

desarrollo de habilidades y aptitudes para una buena prescripción.

(Organizacion Mundial de la Salud).

Es así, que el presente trabajo busca medir el conocimiento de los alumnos, en

el cual los resultados serán importantes para determinar la preparación del

estudiante respecto a la prescripción de antibióticos y analgésicos en pacientes

con patologías dentales, como también aportar a su formación.

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2.5. Variables

2.5.1. Variable principal

2.5.1.1. Definición conceptual

Es el conjunto de saberes, conceptos o ideas en la mente (la

información, manejo claro y ordenado) del alumno en referencia a la

farmacoterapia en patologías dentales.

2.5.2. Covariables

Semestre académico: Será en el sétimo, octavo, noveno y décimo

semestre, comparándolo con el registro de alumnos matriculados.

Sexo: Se determinará de acuerdo a lo manifestado por el alumno en el

cuestionario, en masculino o femenino.

2.6. Hipótesis de la Investigación

El nivel de conocimientos de los alumnos de la Clínica Odontológica de la

Universidad José Carlos Mariátegui de Moquegua en el semestre 2013-II sobre

el uso de antibióticos y analgésicos en patologías dentales es regular.

3. MARCO TEORICO

3.1. Antecedentes de la investigación

Colque Olave Julieta, realizó un trabajo intitulado “Conocimiento de

los alumnos de noveno y décimo semestre de la carrera profesional de

Estomatología, sobre medicación odontológica en gestantes, semestre

2002-II UAC”. Estudio descriptivo cuyo objetivo fue determinar el nivel

de conocimientos de los alumnos sobre medicación odontológica en

gestantes: mediante un cuestionario a 90 estudiantes. Los resultados

mostraron que el 71.1% de la población de estudio tiene un nivel de

conocimiento regular, mientras que el 27.8% tiene un nivel de

conocimiento malo y 1.1% un nivel de conocimiento bueno. (Colque

Olave, 2002)

Leiva, Percy en su estudio intitulado “Conocimientos de los alumnos de

la Clínica de la Universidad Andina sobre uso racional de antibióticos

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en el tratamiento de abscesos dentoalveolares agudos en pacientes

adultos, semestre 2003- II”. Estudio descriptivo cuyo objetivo fue

determinar el nivel de conocimientos de los alumnos sobre antibióticos;

mediante un cuestionario aplicado a 67 estudiantes. Los resultados

obtenidos mostraron que el 67.16 % de la población de estudio tiene un

conocimiento regular, el 7.46% tiene un conocimiento bueno y el

25.38% un conocimiento malo. (Leiva, 2003)

Barreto Pinares Melissa, realizó un estudio intitulado: “Conocimiento

sobre farmacoterapia en Odontopediatria en alumnos de noveno y

décimo semestre de la Clínica Odontológica UAC Semestre 2003- II”.

El estudio fue descriptivo y su objetivo fue determinar el nivel de

conocimientos de los alumnos sobre farmacoterapia en odontopediatria.

Los resultados mostraron que el 19.7% obtuvo un conocimiento malo, el

75.76% obtuvo un conocimiento regular un 4.54% obtuvo un nivel

bueno. (Barretos Pinares, 2003).

3.2. Bases teóricas

PRINCIPIOS GENERALES SOBRE TERAPIA ANTIBIOTICA

ESTOMATOLÓGICA

Definición de Antibiótico. Es toda sustancia natural o sintética que, a pequeñas

concentraciones, tiene la propiedad de inhibir el desarrollo o de producir la lisis

de bacterias y otros microorganismos.

Daremos inicio al presente capítulo recordando la clasificación de los

antibióticos por su mecanismo de acción y por su efecto bactericida y

bacteriostático. Ambas clasificaciones son de reconocida importancia clínica.

Clasificación de los antibióticos por su mecanismo de acción

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Clasificación de los antibióticos por su mecanismo de acción

INHIBEN LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA

- BETALACTÁMICOS - FOSFOMICINA - CICLOSERINA - BACITRACINA - GLICOPÉPTIDOS

-PENICILINAS – CEFALOSPORINAS – CARBAPENEMS - MONOBACTAMS

-VANCOMICINA – TEICOPLANINA - RISTOCETINA

LISIS DE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

- POLIMIXINA – B - NISTATINA - ANFOTERICINA - B

INHIBEN LA SINTESIS PROTEICA BACTERIANA

- TETRACICLINAS - FENICOLES - MACRÓLIDOS - AMINOGLUCÓSIDOS - LINCOSAMIDAS - OXAZOLIDIDONAS

LISIS DE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

- SULFAMIDAS - QUINOLONAS - NITROIMIDAZOLES

- TRIMETOPRIM - RIFAMICINAS - COTRIMOXAZOL

- NITROXOLINA - NITROFURANTOÍNA

Esta clasificación basada en el mecanismo de acción no nos permite calcular

específicamente qué antibióticos serán efectivos contra determinadas especies

de bacterias, pero nos ayuda a comprender las bases a nivel molecular de su

actividad. Los lugares exactos de acción de cada antibiótico se denominan

DIANAS O RECEPTORES, y varían en cantidad y morfología en cada

bacteria. Cada diana o receptor involucra diversas, y cada agente

antimicrobiano inhibirá no todas sino sólo algunas de esas reacciones. Además,

diversos compuestos pueden presentar similares lugares de acción lo cual

causará competitividad entre ambos y posible inactivación de uno de ellos.

Clasificación de los antibióticos por su efecto antibacteriano

PRIMARIAMENTE BACTERICIDAS PRIMARIAMENTE

BACTERIOSTÁTICOS EXCLUSIVAMENTE BACTERIOSTÁTICOS

Betalactámicos Tetraciclinas Sulfamidas

Fosfomicina Fenicoles

Glicopéptidos Macrólidos

Rifamicinas Quinolonas

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Nitroimidazoles Nitroxolina

Cotrimoxazol Lincosamida

Aminoglucósidos

Nitofurantoína

Polimixina-B

Bacitracina

Es bueno recordarle al lector que BACTERICIDAS son aquellos antibióticos

que destruyen al microorganismo sin intervención del sistema inmunológico del

huésped. Por otro lado, los BACTERIOSTÁTICOS únicamente inhiben la

reproducción bacteriana sin destruir al microorganismo, para que finalmente

sean las defensas del huésped quienes destruyan a los gérmenes.

PARAMETROS BÁSICOS DE UNA CORRECTA TERAPIA

ANTIBIÓTICA

Cualquier profesional, médico u odontólogo, deberá cumplir estos parámetros

en el momento de prescribir antibióticos si lo que desea es hacerlo de la forma

correcta. Ellos son 5:

PARÁMETRO I: ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO. Saber elegir

correctamente el agente indicado para el manejo de un determinado cuadro

infeccioso no es tan simple como parece, influyen factores diversos, siendo

todos ellos muy importantes.

1. La identidad de las bacterias causantes de la infección. Es bien sabido

que las infecciones odontogénicas son predominantemente gobernadas por

gérmenes anaerobios diversos y cocos grampositivos, principalmente especies

de estreptococos.

2. Presencia o no de bacterias resistentes. En las infecciones odontogénicas

leves y moderadas de manejo ambulatorio, la existencia de gérmenes resistentes

a uno o varios antibióticos no es muy frecuente, por lo menos en nuestro país.

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Generalmente, el fracaso se debe a un manejo erróneo desde el punto de vista

farmacológico por parte del profesional de salud. Además, la resistencia ya

existente en el Perú para el manejo de infecciones odontogénicas contra

penicilina G-sódica, eritromicinas y penicilina-V, fue originada justamente a lo

largo de los últimos 10 años por un empleo incorrecto de ellos, basado más que

todo en reglas comerciales, y no en fundamentos farmacológicos reales e

imparciales.

3. Si la infección fue adquirida en la comunidad o en el hospital. Es un

factor determinante, ya que las infecciones adquiridas intrahospitalariamente

son más agresivas y el porcentaje de resistencia bacteriana se incrementa

notablemente. Por ejemplo, el porcentaje de resistencia bacteriana por

infecciones estafilocóccicas adquiridas en la comunidad es del 5%, mientras

que si la infección estafiloocóccicas fue adquirida en el hospital este porcentaje

se eleva a 30%, lo cual fue comprobado en un estudio realizado en 6 hospitales

de Lima hace aproximadamente hace 7 años por un equipo de infectólogos

peruanos. De aquí también se puede deducir que cuanto menos tiempo

tengamos hospitalizado a un paciente quirúrgico, menores serán las

posibilidades de que adquiera una infección intrahospitalaria.

4. Lugar donde está ubicada la infección, porque tendremos que elegir un

antibiótico que posea una buena penetración tanto en el hueso como en la piel y

los tejidos blandos, ya que comúnmente son éstos los tejidos comprometidos en

el transcurso de una infección odontogénica.

ANTIBIOTICO PIEL Y TEJIDOS

BLANDOS

TEJIDO

OSEO

SULTAMICILINA MUY BUENA BUENA

IMIPENEM MUY BUENA MUY BUENA

CEFPIROME MUY BUENA BUENA

TEICOPLANINA MUY BUENA MUY BUENA

CIPROFLOXACINA BUENA MUY BUENA

LINEZOLID MUY BUENA MALA

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Así mismo, debemos recordar que importante es que el fármaco logre alcanzar

una adecuada concentración en el tejido infectado, tanto así, que el no

conseguirlo puede desembocar en un fracaso del tratamiento. Igualmente el

índice de actividad bactericida, que relaciona en proporción directa la

concentración tisular del antibiótico con el inóculo bacteriano inicial,

disminuirá y sólo conseguiremos actividad bacteriostática aunque estemos

usando un agente bactericida, lo cual es incorrecto desde todo punto de vista y

es causa de resistencias bacterianas futuras.

5. El estado de la función hepática es determinante, dado que el hígado es

el principal órgano encargado del metabolismo (biotransformación) de los

fármacos. En aquellos pacientes que presenten hepatopatías crónicas en fase

avanzada (hepatitis-B, cirrosis hepática) deberemos elegir con mucho cuidado

el antibiótico a utilizar.

6. El estado de la función renal es de innegable importancia tomando en

cuenta que el riñon es el principal órgano de eliminación de los medicamentos.

7. La edad del paciente es también un factor a tomar en consideración sobre

todo en niños menores de 4 años y en pacientes geriátricos mayores de 65 años,

ya que en ambos extremos etáreos existen divergencias fisiológicas propias de

la edad.

8. La inmunidad del paciente es gravitante, dado que en una persona cuyo

sistema inmunológico no se encuentre en óptimas condiciones un cuadro

infeccioso puede evolucionar rápida y agresivamente.

9. La función digestiva tendrá que ser tomada en consideración cuando

administremos antibióticos por vía oral. Desde el punto de vista

farmacocinético, nos debe interesar las úlceras gastro-duodenales, gastritis,

reflujo ácido y síndrome de Zollinger-Ellison, no por la enfermedad misma,

sino por los medicamentos que estos pacientes ingieren como por ejemplo

inhibidores-H2, inhibidores de bomba, antiácidos (AlOh-MgOH, etc.), los

cuales van a disminuir o bloquear la dosis administrada del antibiótico y, éste al

no absorberse en cantidad adecuada no alcanzará finalmente concentraciones

terapéuticas en los tejidos comprometidos, con el consecuente avance del

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cuadro infeccioso. En el caso específico de los antiácidos, ellos tapizan la

mucosa gástrica y producen literalmente un bloqueo de la absorción de

cualquier fármaco que se administre por vía oral; por tanto, le indicaremos al

paciente que deberá tomar el antibiótico después de 2 horas de la toma del

antiácido y, esperar 2 horas más antes de volver a tomar dicho fármaco. Con

esa simple medida nos evitaremos los problemas de absorción mencionados.

10. Las alergias a determinados antibióticos son un tema de solución rápida y

concreta, ya que en la actualidad tenemos una gran variedad de antibióticos que

pueden reemplazar a otro sin desdeño de su efecto antibacteriano; por lo menos

en las infecciones bucales y máxilo-faciales odontogénicas ello es una verdad

palpable hoy en día. Los betalactámicos y, dentro de ellos las penicilinas, son

como se sabe los que presentan mayor índice estadístico de alergias a nivel

mundial, dentro de lo que son antibióticos. Si esto ocurre con alguno de

nuestros pacientes, tranquilamente podremos elegir clindamicina, azitromicina

o claritromicina como alternativas efectivas. También tenemos en la lista a las

cefalosporinas de primera generación, las que presentan en nuestro país un

porcentaje realmente bajo de reacciones cruzadas con penicilinas (< 5%), y

asociadas a metronidazol son una excelente opción para la mayoría de

infecciones odontogénicas. Dependiendo de la severidad de la misma

optaremos por la vía oral o las vías parenterales (IM e IV).

11. El potencial de interacciones farmacológicas ocurre principalmente

cuando el paciente es portador de algún tipo de patología sistémica para la cual

se le está administrando tratamiento farmacológico, y llega a la consulta

presentando una infección odontogénica; entonces, surge el temor del colega al

no saber si la farmacoterapia que él prescribirá producirá algún tipo de

interacción droga-droga entre ambas medicaciones, ya que en algunos casos

pueden llegar a ser muy serias y/o graves. Deberemos preocuparnos de que no

existan interacciones importantes al momento de elegir el agente antibiótico.

12. El perfil de efectos adversos siempre hay que considerarlo, sobre todo

cuando vamos a prescribir un fármaco por tiempo prolongado, como en el caso

de las osteomielitis de los maxilares. Generalmente, en las infecciones de

origen dentario leves y moderadas, el tiempo de administración del antibiótico

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es relativamente corto (5 a 9 días), por tanto la aparición de efectos adversos es

poco frecuente, salvo que el paciente sea muy susceptible a ese medicamento

en especial. Pero definitivamente, lo ideal es elegir fármacos con baja

incidencia de estos efectos, obviamente sin dejar de lado la balanza conocida

como RIESGO-BENEFICIO, ya que si los beneficios superan

considerablemente los riesgos, usaremos el antibiótico de todas maneras.

13. Las rutas de administración disponibles son únicamente para que el

estomatólogo sepa de que tipo de preparados comerciales dispone en el

mercado de un determinado medicamento (ampollas, cápsulas, comprimidos,

suspensiones, jarabes, gotas, supositorios, etc.), y así, pueda elegir la que mejor

crea conveniente para el tratamiento de un determinado cuadro infeccioso.

14. El esquema de administración tiene importancia relativa, ya que en la

actualidad se prefiere optar por fármacos cuyo ritmo de administración sea de 1

ó 2 veces al día, porque así será más fácil de cumplir el tratamiento por el

paciente ambulatorio. Pero, eso sólo sería válido si la vida media plasmática y

el efecto posantibiótico del medicamento respaldan tal esquema de

administración, como es el caso de las fluoroquinolonas, aminoglucósidos,

azálidos, etc.

15. El precio, por lo menos en nuestro país, es de vital importancia, ya que la

prevalente pobreza de la mayoría de los peruanos limita el acceso a los

antibióticos de última generación, que en muchos casos serán la única

alternativa entre la vida y la muerte del paciente frente a una infección grave.

Dichos fármacos tienen un costo muy elevado, en otras palabras, el que no

posee dinero y se enferma, por lo general muere; esa es la triste realidad

peruana aún existente.

PARÁMETRO II: DOSIS. La dosis es un parámetro muy importante, ya que de

ella dependerá, en gran medida, la concentración del antibiótico en el tejido

infectado y el éxito o fracaso en el tratamiento de ésta. Las dosis no pueden ser

estandarizadas o usuales, ya que los pacientes tampoco lo son. Cada uno

representa un mundo aparte y deberá ser considerado como tal en el momento

de graduar la dosis del antibiótico elegido, para lo cual tomaremos en cuenta

algunos factores que influyen directamente.

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1. La severidad de la infección.

2. El peso del paciente.

3. La edad.

4. Estados patológicos del huésped.

5. Asociación de antibióticos.

El factor 1 es determinante, puesto que sería totalmente iatrogénico administrar

dosis iguales o similares a pacientes con cuadros infecciosos de diferente

gravedad o evolución. Además, debemos ser conscientes que no siempre el

tamaño de la tumefacció va acorde con el real avance de la infección. Este

concepto se basa en los planos y entrepisos que forman los músculos de las

diversas regiones cérvico-faciales, principalmente a nivel submaxilar y de piso

de boca; lógicamente, la disposición de múltiples planos musculares de estas

dos regiones podría disfrazar una infección severa como si fuera moderada o

leve. Frente a ello, se evaluará la presencia o ausencia de signos y síntomas

sistémicos, como por ejemplo.

- Fiebre.

- Malestar general.

- Cefaleas.

- Oliguria en diverso grado.

- Xerostomía leve.

- Taquicardia y, posteriormente, pulso filiforme.

- Ansiedad

Todo esto nos estaría indicando una evolución creciente de bacteriemia a

septicemia. Entonces, en presencia de los signos y síntomas mencionados,

usaremos la dosis máxima diaria permitida del antibiótico elegido; mientras

que, en las infecciones leves y moderadas, dosis graduadas en base al peso del

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paciente, garantizado así niveles adecuados del medicamento en el lugar

infectado.

El profesor Gustav Kruger afirma: “La premisa de que si una dosis pequeña

hace bien, una grande hará mejor, no se aplica en el uso de antibióticos”.

Tal afirmación es falsa de toda falsedad, ya que lo importante es no usar dosis

tóxicas del fármaco, pudiendo emplear dosis elevadas del mismo si la severidad

del cuadro clínico lo justifica. Sería ilógico pensar que podemos usar dosis

similares tanto en una infección focal como en una generalizada. Además, el

Dr. Kruger no toma en cuenta uno de los principios básicos de la penetración

tisular del antibiótico se incrementan los niveles del mismo en el tejido

infectado, esto se da debido a una diferencia de gradiente de concentración del

lugar de mayor al de menor concentración y, es lo que siempre se debe tratar de

conseguir durante el manejo correcto de una infección.

La edad es también un factor a tomar en cuenta al momento de graduar la dosis,

principalmente en niños menores de 4 años y en ancianos mayores de 65 años,

puesto que en ambos extremos etarios los órganos de metabolismo y excreción

no se encuentran al 100% de su función. En los niños están en la última parte

de su desarrollo enzimático y bioquímico, mientras que en los ancianos su

función ya está en declive, ya sea por la misma edad o por enfermedades

propias de la edad que afectan estos órganos, como por ejemplo la hipertensión

arterial, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, etc. Además, debemos tener

presente que la fisiología del niño y del anciano en comparación con la de un

adulto son parcialmente diferentes, y estos cambios influyen directamente en la

farmacocinética de los antibióticos.

Los estados patológicos del huésped, principalmente a nivel hepático y renal,

así como los pacientes inmuno-deprimidos, son los más resaltantes desde el

punto de vista de la terapia antibiótica. Estos temas los trataremos en páginas

posteriores.

Finalmente, en lo que respecta a la asociación de antibióticos deberemos tener

presente que esta medida nos depara algunos riesgos:

1. Se incrementan las posibilidades de toxicidad y alergia.

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2. Se podría estar favoreciendo la emergencia de bacterias resistentes.

3. Aumento del riesgo de sobreinfecciones.

PARÁMETRO III: INTERVALO ENTRE LAS DOSIS. Dentro de este acápite

veremos el modo en que se debe graduar el espacio de tiempo (en horas) entre

una dosis y otra, basado en criterios estrictamente farmacológicos y no

comerciales.

Este parámetro es tan importante como la dosis misma, y, se gradua tomando

en cuenta dos factores determinantes:

1. Vida media plasmática (VMP).

2. Efecto Pos-Antibiótico (EPA).

Sólo mencionaré que nosotros compartimos el concepto de que “EL

INTERVALO MEDIO ENTRE UNA DOSIS Y OTRA SUELE SER EL

CUÁDRUPLE DE LA VIDA MEDIA PLASMÁTICA MÁS EL EFECTO

POS-ANTIBIÓTICO” (ID=4.VMP + EPA), mencionado por Laskin en su

tratado de Cirugía Bucal y Máxilo-Facial; respaldado además por la OMS y, la

FDA de los Estados Unidos. Claro que ésta fórmula sólo se aplica a antibióticos

de vida menor de 2 horas, como la tienen la mayoría de antimicrobianos de uso

en la especialidad, por lo que casi todos ellos se deben administrar a intervalos

no mayores de 6 a 8 horas.

La destrucción de las bacterias por algunos fármacos bactericidas

(aminoglucósidos y fluoroquinolonas) depende de la concentración, mientras

que en otros (B-lactámicos y glicopéptidos) depende del tiempo. La destrucción

dependiente de la concentración implica una mayor actividad bactericida con

concentraciones de antibióticos más altas. En el caso de la destrucción

dependiente del tiempo, la actividad bactericida es poca o nula con

concentraciones del antibiótico superiores a la CMI (concentración inhibitoria

mínima); la destrucción depende más bien del mantenimiento de la

concentración bactericida mínima (CBM), tanto como lo permita el intervalo

entre la dosis y dosis. También es bueno recordar que el EPA no sucede con

cualquier combinación bacteria-antibiótico, pero cuando se presenta, su

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duración suele ser dependiente de la concentración. En otras palabras, tan alta

como sea la concentración del antibiótico, al que se ha expuesto la bacteria,

será la duració del EPA. Los aminoglucósidos y fluoroquinolonas muestran un

EPA constante frente a bacterias gram negativas, mientras que los B-

lactámicos, a excepción de los carbapenems, no. Sin embargo, los B-lactámicos

presentan un modesto EPA (1 hora en el mejor de los casos) frente a bacterias

gram positivas.

PARÁMETRO IV: VÍA DE ADMINISTRACIÓN. Cuando vamos a utilizar un

antibiótico, el hecho de seleccionar una correcta vía de administración es un

parámetro esencial. Es bien conocido que un mayoritario porcentaje de

cirujanos-dentistas, eligen la vía de administración, basados principalmente en

las “molestias” que pueda sentir el paciente, sobre todo el dolor, dejando para

un segundo lugar, factores tan importantes como por ejemplo, la severidad de la

infección. Actuar así, carece totalmente de validez terapéutica y profesional, ya

que estamos contraponiendo la salud del paciente infectado frente a las

“molestias” de una vía parenteral, en el supuesto caso que la merezca. La vía

oral, si bien es la más comercial presenta biodisponibilidad diferente de uno a

otro paciente con cada fármaco, y eso, los investigadores del tema lo saben

desde hace mucho tiempo.

Es por ello que, en momento de elegir la vía de administración para el

tratamiento antibiótico de una infección odontogénica, debemos considerar lo

siguiente:

1. La severidad de la infección odontogénica

- Infección leve…………………………………………VÍA ORAL.

- Infección moderada……………………………….VÍA IM (24, 48 ó 72

h), para luego continuar con la vía oral hasta el término del tratamiento.

- Infección severa………………………………………VÍA

INTRAVENOSA.

2. Paciente portador de enfermedades sistémicas, que comprometen su

estado general y, por tanto, favorezcan una rápida diseminación del cuadro

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infeccioso. En estos casos es recomendable ser agresivo desde el inicio del

tratamiento antimicrobiano, empleando las vías parenterales adecuadas en dosis

altas, dejando la vía oral únicamente para cuando tengamos la certeza de que el

cuadro infeccioso ha sido dominado totalmente.

PARÁMETRO V: DURACIÓN DE LA TERAPIA ANTIBIÓTICA. Este es un

problema endémico en el Perú, por lo menos hasta ahora y, sinceramente,

esperemos que cambie lo antes posible. Abrimos este punto de forma tan

deprimente ya que un altísimo porcentaje de odontólogos receta antibióticos sin

tener una idea precisa y fundamentada de cuánto debe durar el tratamiento

antibiótico en cada uno de los pacientes que trata; más bien tienden a

generalizar las terapias. Algunos solo administran el fármaco hasta que el

paciente deje de sentir dolor, otros lo dan por 3 días, creyendo que dar el

medicamento por mayor cantidad de días afecta las defensas del paciente y

produce anemia e inmunodepresión. Criterios que no hacen sino reflejar de

manera palpable la falta de conocimientos en el campo, y, lo que es peor, ni

siquiera tienden a capacitarse responsablemente, cometiendo errores que

perjudican al paciente.

ENTIDAD INFECCIOSA DURACIÓN APROXIMADA DEL

TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO

ABSCESO DENTO-ALVEOLAR AGUDO (periodontitis apical aguda) 5 días

CELULITIS NO COMPLICADAS (afebriles) 5 a 7 días

CELULITIS COMPLICADAS (febriles) 7 a 10 días

CELULITIS DIFUSA AGUDA + SEPSIS 10 a 20 días

OSTEOMIELITIS AGUDA DE LOS MAXILARES 20 a 30 días

aproximadamente

OSTEOMIELITIS CRÓNICA DE LOS MAXILARES 30 a 60 días

aproximadamente (llegando en casos aislados hasta 180 días)

INDICACIONES

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1. De acuerdo al tipo de herida. Nos estamos refiriendo a que el origen de la

herida influirá indefectiblemente en la evolución infecciosa o no de ésta. Así

mismo, si la herida es de naturaleza quirúrgica no siempre estará libre de

riesgos infecciosos posoperatorios.

En el cuadro adjunto observamos la clasificación de heridas en relación directa

a la necesidad de profilaxis antibiótica.

INDICACIÓN N.°: De Acuerdo al Tipo de

Herida Quirúrgica

TIPO DE HERIDA CONCEPTO REQUERIMIENTO

DE

PROFILAXIS - ATB

Herida limpia Heridas no drenadas y cerradas. No traumáticas. Sin

inflamación aparente y sin problemas de técnica Qx o asepsia. NO

Herida limpia-contaminada Herida no traumática. Con drenaje mecánico

posiblemente. No hay diseminación del material contaminado. SI

Herida contaminada Inflamación aguda no purulenta. Herida traumática

reciente SI

Herida sucia Presencia de pus. Herida traumática de más de 4 h de evolución.

Tx ATB

2. Pacientes portadores de enfermedades sistémicas. El odontoestomatólogo

debe conocer que aparte del tipo de herida, existen algunas entidades

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patológicas que alteran la respuesta orgánica del paciente frente a un

tratamiento quirúrgico determinado, y por tanto, usar antibióticos profilácticos

es lo correcto y adecuado.

INDICACIÓN N.° 2: PRESENCIA

DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS

1. Prótesis valvulares cardiacas.

2. Endocarditis previa.

3. Disfunción valvular adquirida.

4. Megacardias.

5. Cardiopatías congénitas.

6. Prolapso de válvula mitral.

7. Prótesis articulares.

8. Insuf. Renal Crónica.

9. Quemados hospitalizados.

10. Leucemia.

11. Drogadiictos 12. Cirrosis hepática.

13. Diabetes, tipo I y II.

14. Desnutrición C.P.

15. Corticoterapia a largo plazo.

16. Obesidad severa.

17. Quimioterapia y radioterapia antineoplásica.

18. SIDA.

19. Linfomas.

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20. Transplantados.

3. Circunstancias orgánicas específicas. En la vida profesional diaria se

presentan frecuentemente circunstancias orgánicas que, sin ser patológicas,

también alteran por diversas razones fisiológicas la respuesta biológica del

cuerpo ante un tratamiento quirúrgico, motivo por el cual estos pacientes son

candidatos a recibir terapia profiláctica con antibióticos al sometérseles a

procedimientos quirúrgicos intermedios y mayores. Dentro de estas

circunstancias tenemos a:

- Las mujeres gestantes se consideran inmunodeprimidas, ya que presentan

linfopenia e hipoalbuminemia, además de la conocida anemia del embarazo.

- Los pacientes gerontes mayores de 65 años tienen 6 veces mayor riesgo

de infección que los menores. Igual ocurre con los obesos severos y los

desnutridos.

- Los pacientes con prolongados periodos de hospitalización presentan un

considerable riesgo de infección.

- Prolongada presencia de drenajes en la herida quirúrgica.

- Prolongada presencia de catéteres invasivos.

ANTIBIÓTICOS DE USO RESTRINGIDO EN NIÑOS

Tetraciclinas

El uso de estas drogas ha sido limitado en niños debido a que pueden causar

una decoloración dental permanente en niños menores de 8 años de edad.

Estudios publicados han documentado que las tetraciclinas y sus productos

coloreados de degradación que están unidos a los dientes son observados en la

dentina e incorporados difusamente en el esmalte. El periodo de odontogénesis

para la formación completa del esmalte en los dientes permanentes parece ser el

tiempo crítico para el efecto de estas drogas y está virtualmente completo a los

8 años de edad, tiempo en el cual la droga puede ser administrada sin mayor

riesgo de teñir la dentición. El grado de tinción parece ser dependiente de la

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dosis y duración de la terapia, siendo la dosis total recibida el factor más

importante. Además las tetraciclinas pueden causar hipoplasia del esmalte y

retraso reversible en el crecimiento óseo.

Cotrimoxazol

El uso de esta droga debe evitarse durante el periodo neonatal por el riesgo de

“Kernicterus” debido a que compite con la bilirrubina no conjugada en la unión

a la albúmina plasmática.

Cloranfenicol

El cloranfenicol también es tóxico en los recién nacidos, sobre todo para los

prematuros, en los que los sistemas enzimáticos hepáticos aún están inmaduros.

Eso puede dar lugar al “síndrome del bebé gris”.

Fluorquinolonas

El uso de fluorquinolonas (ejemplo: ciprofloxacino, enofloxacino, ofloxacino y

norfloxacino) está generalmente contraindicado por la FDA, en niños y

adolescentes menores de 18 años de edad debido a que pueden causar daño del

cartílago en animales inmaduros. Los datos disponibles, sin embargo, indican

que estas drogas son bien toleradas, no causan artropatía en humanos, y son

efectivas en pacientes pediátricos.

En circunstancias especiales en las que no hay otras alternativas terapéuticas

disponibles o son menos efectivas, y después de una cuidadosa evaluación del

riesgo/beneficio para el paciente individual, su uso puede estar justificado.

LAS DROGAS EN EL FETO

- La placenta es la única puerta de entrada intravenosa para el ingreso de

drogas al feto (vellosidades crónicas).

- Solo moléculas de bajo peso molecular, liposolubles, no ionizadas y

libres son transferibles.

- La farmacocinética de las drogas en el feto aún tiene algunos vacíos.

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- Los efectos tóxicos de los antibióticos varían de acuerdo al perido

gestacional y a la madurez del feto.

- El riesgo de teratogénesis está presentado desde el momento de la

concepción y durante el primer trimestre (días 1° al 70°) de gestación.

- Durante el segundo trimestre (día 154° hasta el parto) se caracteriza por

problemas en metabolizar drogas y por competición de la droga con sustancias

endógenas (por ej. Bilirrubinas).

- La FDA (Food and Drug Administration) ha desarrollado el denominado

sistema de categorías de drogas con riesgo fetal que lo podemos apreciar en el

cuadro N°. 1.

SISTEMA DE CATEGORÍAS DE DROGAS CON RIESGO FETAL SEGÚN

LA FDA (USA).

Categoría A. Estudios controlados en mujeres no han evidenciado riesgo fetal

durante el primer trimestre del embaraza, por lo cual se considera remota la

posibilidad de daño del producto.

Categoría B. Estudios de reproducción en animales no han revelado riesgo

final, pero se carece de estudios controlados en mujeres embarazadas, o bien

estudios de reproducción en animales han mostrado un efecto adverso que no

ha podido confirmarse en estudios controlados durante el primer trimestre de

embarazo.

Categoría C. Estudios en animales han demostrado efectos adversos en el feto y

no se dispone de estudios controlados en mujeres, o no se cuenta con estudios

en mujeres ni animales. Los antibióticos de este grupo sólo deben administrarse

cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

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Categoría D. Estudios pruebas de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su

uso en mujeres gestantes pueden ser aceptables a pesar del riesgo.

Categoría X. Estudios en animales y seres humanos han puesto de relieve

alteraciones fetales, o hay pruebas de riesgo fetal basadas en la experiencia en

personas, o ambas. El riesgo de su empleo en la mujer gestante sobrepasa

claramente cualquier posible beneficio. Están contraindicados en mujeres

embarazadas o que puedan serlo.

PROTOCOLOS ANTIBOTICOS SUGERIDOS EN RELACIÓN A LA

SEVERIDAD DE LA INFECCIÓN BUCO-FACIAL ODONTOGÉNICA

En este capítulo les brindaremos nuestra experiencia personal de más de once

años en el manejo antibiótico de infecciones odontogénicas agudas leves,

moderadas, severas y graves. De manera específica y detallada les mostraremos

los protocolos antibacterianos aplicados en nuestros pacientes en cada uno de

los niveles de infección.

Cabe recalcar que los diversos autores investigados no se ponen de acuerdo en

terapias únicas, más bien las diferencias son muy variadas de uno a otro pero

coherentes al mismo tiempo. Cada bibliografía consultada recomienda

antibióticos tan variados como amoxicilina, cefazolina, gentamicina, cefalotina,

amoxicilina/ác. Clavulánico, ampicilina/sulbactam, ciprofloxacina,

vancomicina, claritromicina, roxitromicina, penicilina-G sódica, penicilina-V,

metronidazol, imipenem, cefotaxima, cefoxitina; recomendado algunos para

infecciones leves y moderadas, y otros para infecciones graves, o causadas por

cepas bacterianas resistentes.

Sería mentira afirmar que nuestros protocolos antibióticos son los únicos

válidos y correctos en comparación con los de otros autores, pero lo que si

diremos es que hemos tenido éxito clínico en más de 97% de los casos tratados.

Además, es bueno recordar que las diversas terapias antibacterianas

mencionadas en bibliografías de autores europeos y estadounidenses no las

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podemos asumir como 100% verdaderas, ya que en los países desarrollados

prácticamente no existe la automedicación antibiótica, mientras que en nuestro

país es cosa de todos los días. Este hecho es uno de los principales causantes

del aumento de bacterias resistentes en la infección odontogénica y, es por ello

que la penicilina-G-sódica y las eritromicinas presentan en nuestro país más del

40% de resistencia bacteriana, a pesar de que algunos cuantos todavía

defienden su uso sin mayor fundamento farmacológico, olvidando que las

penicilinas son uno de los dos grupos de antibióticos con menor velocidad

bactericida de todos los existentes y, además, no reparan en el hecho

farmacocinético de que la penicilina-G-sódica y la penicilina-V alcanzan

concentraciones muy pobres en hueso, aún en altas dosis.

Cabe recalcar que en los planes de tratamiento farmacológico sugeridos, no

mencionaremos el tratamiento clínico y/o quirúrgico respectivo de acuerdo a

cada tipo de infección odontogénica; únicamente hablaremos de la terapia

antibiótica, la cual es el objetivo principal del presente texto.

Así mismo, tampoco incluimos la terapia antiinflamatoria (con AINES o

glucocorticoides), que para nosotros es parte muy importante de la terapia

farmacológica complementaria. Y no lo hacemos debido a las divergencias de

opinión aún existentes sobre los beneficios de su uso, respetables por cierto,

pero que no compartimos ya que la experiencia que manejamos a lo largo de

todos estos años ha sido muy buena.

1. PROTOCOLO ANTIBIÓTICO SUGERIDO EN LA INFECCIÓN

ODONTOGÉNICA AGUDA LEVE

Primera opción Amoxicilina, 500 mg a 1gr, cada 6 horas, vía oral, durante

5 días (Se usará en pacientes que NO presenten un amplio historial de uso de

antibióticos.)

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Segunda opción Amoxicilina/ácido clavulánico, 500 mg a 1 gr, cada 6

horas, vía oral, durante 5 días.

Tercera opción Clindamicina, 300 mg, cada 6 horas, vía oral, durante 5

días.

2. PROTOCOLO ANTIBIÓTICO SUGERIDO EN LA INFECCIÓN

ODONTOGÉNICA AGUDA MODERADA AFEBRIL

Primera opción Clindamicina, 300 mg, cada 6 horas, vía oral, durante 7

días.

Segunda opción Amoxicilina, 500 mg a 1 gr, cada 6 horas, vía oral,

asociada a Metronidazol, 500 mg, cada 6 horas, vía oral.

Ambos antibióticos se administrarán juntos durante 7 días.

3. PROTOCOLO ANTIBIÓTICO SUGERIDO EN LA INFECCIÓN

ODONTOGÉNICA AGUDA MODERADA FEBRIL

Primera opción Clindamicina, 600 mg, cada 8 horas, vía intramuscular,

durante 3 días. Del 4° al 6° día, vía oral, 600 mg, cada 8 horas. Del 7° día hasta

el fin del tratamiento administrar 300 mg, vía oral, cada 6 horas.

Segunda opción Cefazolina, 1 gr, cada 6 a 8 horas, vía intramuscular,

durante 2 ó 3 días, para luego cambiarlo por Amoxicilina/ácido clavulánico,

500 mg, cada 6 horas, vía oral, hasta completar 8 a 10 días. Esto, asociado

desde el inicio a Metronidazol, 500 mg, cada 6 horas, vía oral, durante 8 a 10

días.

Tercera opción Ampicilina/Sulbactam, frasco-ampolla 1.5 gr, cada 8

horas, vía intramuscular, durante 3 días Del 4° día en adelante, cambiar a vía

oral, 750 mg, cada 6 horas, hasta completar 8 a 10 días. Esto, asociado desde el

inicio a Ciprofloxacina, 500 mg, cada 12 horas, vía oral, durante 8 a 10 días.

4. PROTOCOLO ANTIBIÓTICO SUGERIDO EN LA INFECCIÓN

ODONTOGÉNICA AGUDA SEVERA (hay compromiso sistémico, por lo que

el manejo será intrahospitalario)

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Para que una infección odontogénica aguda llegue a estos niveles, podemos

deducir diversas causas, siendo las más frecuentes las siguientes:

1. Presencia de bacterias resistentes.

2. Tratamiento farmacológico previo incorrectamente ejecutado.

3. Pacientes inmunocomprometidos, en los cuales los procesos infecciosos

agudos evolucionan agresiva y rápidamente.

Primera opción Ampicilina/Sulbactam, 3 gr, vía intravenosa, durante 7

días. Del 8° día hasta el fin del tratamiento reducir 1.5 gr por la misma vía.

Esto, asociado desde el inicio a Ciprofloxacina, 600 mg, cada 12 horas, vía

intravenosa, durante 7 días. Del 8° día en adelante reducir a 400 mg, por la

misma vía.

Segunda opción Imipenem/Clastatina, 1 gr, cada 8 horas, vía intravenosa,

durante 7 días. Del 8° día hasta el fin del tratamiento reducir a 500 mg., cada 6

horas por la misma vía. Esto, asociado desde el inicio a Amikacina, 15

mg/kg/día, divididos en intervalos cada 12 horas, vía intravenosa, durante 7

días (en caso sea necesario administrar por más días el aminoglucósido sería

conveniente iniciar un monitoreo de la función renal).

Tercera opción Cefepime, 1 gr, cada 6 horas, vía intravenosa, durante un

mínimo de 10 días. Esto, asociado desde el inicio a Metronidazol, 7.5

mg/kg/dosis, cada 6 horas, vía intravenosa, durante un mínimo de 10 días.

IMPORTANTE En todas las opciones sobre manejo de infecciones

odontogénicas severas, el final del tratamiento estará dado por el silencio

clínico acompañado de hemocultivo negativo, a partir del cual se seguirá

administrando los antibióticos por 4 a 5 días más, para evitar las inefables

recidivas. Esto se denomina MARGEN DE SEGURIDAD ANTIBIÓTICA.

Además, como es de suponer los protocolos sugeridos en las infecciones

severas son aplicados al ingreso del paciente y hasta obtener los resultados del

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antibiograma, para de esta manera optar por continuar con la medicación inicial

o, si fuera necesario, cambiarla por una más específica.

En los casos de Sinusitis Maxilar Aguda Odontogénica el tratamiento

antibiótico debe durar un promedio de 10 a 15 días, utilizando en primera línea

amoxicilina sola, amoxicilina con ácido clavulánico o ampicilina con sulbactam

(sultamicilina). En segunda línea clindamicina sola o asociada a metronidazol o

gentamicina. En todo caso una cefalosporina de 2a generación como la

cefuroxima axetil es una buena elección. En tercera línea, la combinación entre

ciprofloxacina y amoxicilina con ácido clavulánico o gentamicina con

ampicilina/sulbactam.

Finalmente, en aquellas infecciones buco-faciales odontogénicas severas

causadas por Staphylococcus aureus meticilino-resistente, es bien sabido que la

Vancomicina, Teicoplanina o Linezolid, solos o asociados a otros antibióticos

como por ejemplo la ciprofloxacina, gentamicina, rifampicina, daptomicina,

imipenem, etc., son los fármacos de elección.

INFECCIONES DE ORIGEN ODONTOGÉNICO

La mayoría de las infecciones odontogénicas se presentan en individuos sanos

como secuela de necrosis pulpar causada por caries o trauma. Estas infecciones

tienen origen también en problemas periodontales, pericoronitis, traumatismos

y cirugía.

Microbiología de las infecciones orales

La cavidad oral es un medio ideal para el crecimiento de microorganismos.

Informes recientes señalan que hay por lo menos 264 grupos o especies

diversas de bacteriasque colonizan los tejidos orales o dentales. En las

diferentes regiones de la cavidad oral como lengua, surco gingival, orofaringe,

pulpa dental y placa, crecen y se multiplican una gran variedad de

microorganismos aerobios, anaerobios facultativos y anaerobios obligados.

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Se calcula que un mililitro de saliva contiene un número de bacterias en el

rango de 105 a 109 microorganismos y la placa dental en el surco gingival puede

tener hasta 1011 microorganismos.

La composición de la flora en diferentes sitios de la cavidad oral varía tanto

cuantitativa o cualitativamente.

En la mayoría de las infecciones orales participan microorganismos de la placa.

La placa supragingival está constituida principalmente por “anaerobios

facultativos grampositivos o cocos microaerofilicos grampositivos y bacilos,

mientras que la placa subgingival está formada en su mayoría por bacilos

anaerobios gramnegativos y formas móviles que incluyen espiroquetas.

Placa supragingival

Anaerobios facultativos grampositivos

Cocos y bacilos microaerofílicos

Placa subgingival

Anaerobios gramnegativos

Bacilos y formas móviles incluso espiroquetas

Los informes sobre la microbiología de las infecciones

odontogénicas han sido durante varios año inconsistentes pero

con el desarrollo de mejores técnicas de aislamiento y cultivo

microbianas se comienza a evidenciar la participación importante

de los anaerobios en el desarrollo de estas infecciones.

Las infecciones odontogénicas orofaciales son polimicrobianas y su

bacteriología, a pesar de ser compleja, refleja la flora comensal de la cavidad

oral. Los microorganismos de la placa supragingival están relacionados

inicialmente con la caries dental y por tanto con infección pulpar; sin embargo,

en esta última infección hay participación de gérmenes anaerobios.

Los microorganismos de la placa subgingival se relacionan con pericoronits y

con varias formas de periodontitis.

Una de las infecciones odontogénicas más comunes es el absceso dentoalveolar

agudo (llamado también absceso dental o periapical); en esta infección

Page 30: Tesis made

participan tanto bacterias aerobias como anaerobias facultativas; sin embargo,

estudios recientes le conceden mayor importancia a los anaerobios.

Las bacterias que normalmente colonizan la cavidad oral son responsables de

diferentes infecciones clínicas.

La caries dental y la gingivitis están relacionadas con el estreptococo mutans,

lactobacilo y el Actinomyces. El fusobacterium nucleatum, la veillonella y el

Treponema también se señalan como responsables de la gingivitis.

Un grupo de microorganismos específicos se ha señalado como responsable de

las formas progresivas de enfermedad periodontal: Bacteroides gingivalis,

Bacteroides intermedius, Actinobacillus actinomycetemcomitans, B. Forsythus,

Selenomonas, Eikenella corrodens, Capnocytophaga, espiroquetas y

Fusobacterium nucleatum.

Existe una evidencia muy clara que relaciona al A. actinomycetemcomitans

como el microorganismo más importante implicado en la periodontitis juvenil.

MICROORGANISMOS RESPONSABLES DE PERIODONTITIS

Fusobacterium nucleatum

Eikenella corrodens

Actinobacillus actinomycetemcomitans

Bacteroides

Capnocytophaga

Bacteroides gingivalis

Bacteroides melaninogenicus

Selenomona sputigena

Bacilus forsythus

Los abscesos dentoalveolares (periapicales) con frecuencia son infecciones

mixtas de las cuales se han aislados B. melaninogenicus, Bacteroides oralis, E.

corrodens, Estreptococos y Actinonomyces israelii.

GRUPOS DE MICROORGANISMOS RESPONSABLES DEL ABSCESO

DENTOALVEOLAR (PERIAPICAL)

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Infecciones anaerobias mixtas

B. melaninogenicus

B. oralis

E. corrodens

Estreptococos

Actinomyces israelii

La actinomicosises producida por A. israelii y A. actinomycetemcomitans.

Los Bacteroides, Campylobacter, Veillonella párvula y Atinomyces I, son

aislados frecuentemente en la osteomielitis maxilar.

Las infecciones que se presentan en los espacios perimandibulares por lo

general son causados por B. melaminogenicus, B. oralis, E. corrodens,

Campylobacter, Fusobacterium nucleatum, V. párvula y estreptococos.

El cocepto de infección mixta por aerobios-anaerobios es muy importante en

las infecciones odontogénicas. Este tipo de infección tiene como características

especiales: 1. La infección se debe a metabolismo independiente y sinérgico de

diversos microorganismos. 2. Algunos microorganismos producen metabolitos

esenciales para el crecimiento de otros. 3. Ciertos microorganismos originan

sustancias que inducen un pH favorable. 4. Algunos gérmenes consumen

oxígeno y facilitan el crecimiento anaerobio. 5. Ciertos microorganismos

actúan como soporte de la bacteria o bacterias responsables directas de la

infección. 6. El Bacteroides melaninogenicus es el microorganismo

comprometido con mayor frecuencia en este tipo de infección.

Los numerosos estudios de la microbiología de las infecciones orales realizados

durante las dos últimas décadas demuestran claramente que la población

bacteriana ha cambiado. En lugar del medio de naturaleza con participación de

estreptococos y estafilococos, en la actualidad se considera que la infección

odontológica clásica es una infección mixta (aeróbica-anaeróbica), con

anaerobios que superan en número a los aerobios en una proporción 2:1.

Golberg señala que los cambios en la ecología bacteriana de las infecciones

odontológicas se deben a:

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La selección de microorganismos por el uso amplio de antibióticos.

Con el uso continuo de antibióticos han surgido nuevos patrones de

Microorganismos poco conocidos tienen un papel muy importante en las

enfermedades infecciosas.

Moenning y colaboradores piensan que esta tesis puede ser correcta aunque no

necesariamente aplicable a las infecciones odontogénicas. Más que un cambio

en la microbiología de las infecciones odontogénicas, el fenómeno se debe

considerar un reflejo del reconocimiento más amplio de varias especies de

microorganismos que siempre han estado involucradas en estos procesos.

3.3. Clasificación de las infecciones odontológicas

PULPITIS

(Philip Sapp, Eversole, & Wysocki , 2005)

Inflamación del tejido pulpar que puede ser aguda o crónica, con o sin

síntomas, y reversible o irreversible.

El problema diagnóstico aislado más frecuente que afrontan los profesionales

en su práctica diaria es determinar la extensión de la enfermedad pulpar que se

ha producido en el interior de un diente sintomático. Para adoptar esta decisión

es imprescindible que el clínico pueda hacer una evaluación del daño del tejido

pulpar, que no se puede ni ver ni tocar. Se requiere una valoración indirecta

basada en una combinación de pruebas clínicas y en un conocimiento de los

procesos biológicos y patológicos que tienen lugar en dicho tejido pulpar.

La decisión a tomar es una de las siguientes: 1) reparar de forma conservadora

la estructura del diente defectuoso; 2) eliminar el tejido pulpar enfermo, o 3)

extraer el diente entero. Para tomar esta decisión, el clínico debe decidir

realmente si el proceso patológico que está teniendo lugar en la pulpa es una

pulpitis reversible o una pulpitis irreversible.

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Aunque existe un gran número de causas posibles de pulpitis, la principal de ellas es la

caries dental. Puesto que la caries dental destruye la estructura del diente, la medida en

la cual el diente es susceptible a ser restaurado representa una gran parte de la decisión

acerca de si tratar la pulpitis sin eliminar el tejido pulpar, eliminar la pulpa enferma y

restaurar el diente, o bien extraerlo.

Pulpitis es el nombre que se da a cualquier inflamación de la pulpa, independientemente

de la presencia de un agente infeccioso. Dado que la pulpa está contenida dentro de una

cámara sólida rígida, con una irrigación sanguínea limitada a través del orificio apical y

sin aporte colateral, el proceso inflamatorio, que es tan beneficioso en el curso de la

cicatrización en otras partes del cuerpo, se convierte en un mecanismo de destrucción en

esta cavidad inextensible. La inflamación es, por naturaleza, un proceso expansivo que

consiste en la dilatación de vasos sanguíneos, paso de líquidos desde los vasos

sanguíneos hacia el tejido conjuntivo circundante y migración de células al área

contigua. Si en la cámara pulpar el proceso inflamatorio se prolonga o es especialmente

intenso, puede producir dolor de intensidad y duración considerables, debido a la

presión interna y a la estrangulación del aporte sanguíneo. Sin intervención una forma

aguda de pulpitis evoluciona con rapidez a necrosis pulpar.

Causas de la pulpitis

BACTERIANAS

- Caries

- Grietas en la corona

- Bolsas periodontales

- Dientes malformados

TRAUMATISMOS

- Fracturas de la corona

- Fracturas de la raíz

- Avulsión parcial

- Bruxismo

- Abrasión

IATROGÉNICAS

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- Generación de calor

- Profundidad de la preparación

- Deshidratación de los túbulos

- Exposición pulpar

- Desinfectantes volátiles/tóxicos

- Materiales de obturación

PULPITIS REVERSIBLE

El diagnóstico de pulpitis reversible implica que la pulpa puede recuperarse totalmente

si los factores irritantes remiten o son eliminados. Los síntomas se deben a un tejido

pulpar irritado que reacciona con las formas de respuesta inflamatoria más leves y

precoces, que consisten en vasodilatación, cierta exudación, un ligero infiltrado de

linfocitos y rotura de la capa odontoblástica. El diagnóstico se basa en la capacidad del

profesional para valorar correctamente la historia del paciente, así como los signos y

síntomas clínicos. Para distinguir entre pulpitis reversible e irreversible, tiene que

valorarse lo siguiente:

1. Si el dolor es espontáneo o desencadenado por cambios térmicos.

2. La duración de cada episodio de dolor.

3. La naturaleza del dolor, tal como lo describe el paciente.

El dolor de la pulpitis reversible es agudo e intenso y responde a un cambio brusco de la

temperatura. Permanece generalmente durante 5 a 10 minutos y dura rara vez más de 20

minutos. El diente continúa sin síntomas hasta que es estimulado de nuevo. Los cambios

en la posición del cuerpo, tales como el decúbito, no afectan por lo general a la

naturaleza o la duración del dolor. El tratamiento de la pulpitis reversible consiste en la

protección de la pulpa frente a nuevos estímulos térmicos y en la colocación de

protectores sedantes en la base del defecto cariado durante varias semanas.

PULPITIS IRREVERSIBLE

El diagnóstico de la pulpitis irreversible se establece cuando se ha determinado que no

es probable que la pulpa se recupere, a pesar de los posibles intentos de tratarla. El

tejido pulpar presentara un amplio espectro de cambios inflamatorios agudos y crónicos.

Para que el paciente obtenga un alivio permanente en esta etapa, debe eliminarse la

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pulpa residual o es preciso extraer el diente. El diagnóstico se basa en el mismo tipo de

información clínica utilizado para diagnosticar la pulpitis reversible.

El dolor de una pulpitis irreversible puede ser de intensidad variable, pero suele

ser menos intenso que el de la pulpitis reversible. El rasgo principal de la

pulpitis irreversible es que el dolor se inicia espontáneamente, no es el

resultado de un cambio brusco de temperatura, y dura un período prolongado,

por lo general mayor de 20 minutos. El dolor puede iniciarse o acentuarse

cuando el paciente adopta el decúbito. Mientras que el dolor por pulpitis

reversible se localiza fácilmente en un diente determinado, el dolor de la

pulpitis irreversible puede ser referido a otra localización cercana, como por

ejemplo un lado de la cara u otros dientes de la arcada.

Comparación de los síntomas de dolor en pulpitis reversible e irreversible

REVERSIBLE

- Provocado

- Agudo

- <20 minutos de duración

- No afectado por la posición del cuerpo

- Fácilmente localizable

IRREVERSIBLE

- Espontáneo

- Sordo

- >20 minutos de duración

- Afectado por la posición del cuerpo

- A menudo difícil de localizar

NECROSIS PULPAR

Es el término que se aplica al tejido de la pulpa que ya no está vivo. Si es consecuencia

de un suceso traumático brusco, tal como un golpe sobre el diente en el cual la

irrigación sanguínea ha sido cortada, el paciente por lo general no tendrá síntomas

durante un tiempo. En otros casos, la necrosis de la pulpa tiene lugar lentamente durante

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algún tiempo, como sucede durante el curso de una pulpitis irreversible no tratada. En

este último caso, pueden ceder gradualmente los síntomas agudos y crónicos porque las

fibras nerviosas de la pulpa degeneran por la intensa inflamación. En uno y otro caso la

situación asintomática suele ser temporal porque el tejido pulpar sufre pronto autolisis,

convirtiéndose en una fuente de irritación del tejido de la membrana periodontal

adyacente al orificio apical.

En la necrosis pulpar el tejido de la pulpa puede estar infectado por bacterias. La

necrosis pulpar infectada suele ser consecuencia de la caries dental, en cuyo caso la

infección puede extenderse con rapidez hacia las zonas apicales del diente y al hueso

vecino. Estos sucesos producen muchísimo dolor y otras reacciones sistémicas. La

necrosis pulpar no infectada (aséptica) suele presentarse después de un incidente

traumático y puede no dar síntomas durante muchos meses. El primer signo de necrosis

pulpar no infectada puede ser un cambio de coloración del diente. Esto es consecuencia

de residuos tisulares en descomposición y de productos de degradación y de los

eritrocitos, que penetran en los extremos abiertos de los túbulos dentinarios vacíos y

acaban distribuyéndose por toda la dentina. Este proceso altera la transparencia del

diente. Una vez que el diente deja de ser vital, pierde su capacidad para rehidratar la

dentina, lo que hace que ésta se torne más frágil y propensa a grietas y fracturas.

La presencia de una respuesta inflamatoria en la membrana periodontal apical puede

producir dolor considerable por su localización en un área confinada entre el hueso

alveolar y la superficie de la raíz. Hasta que el hueso circundante experimente

reabsorción, haciendo posible que el edema y el exudado acumulados escapen hacia los

espacios medulares, la presión originada por el exudado puede impulsar el diente a ser

extruído de su alveolo, originando un contacto prematuro con los dientes opuestos. Este

diente será sensible a la más mínima presión, incluído el contacto al masticar alimentos.

Una prueba diagnóstica utilizada para determinar si un diente ha sufrido necrosis pulpar

consiste en dar toques suaves sobre varios dientes del área con un instrumento romo. En

los dientes que han experimentado necrosis pulpar, la presión de los golpes producirá un

dolor intenso. Este métoso se designa como prueba de percusión.

LESIONES PERIAPICALES

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La naturaleza y el comportamiento de las lesiones que se forman en el vértice de la raíz

del diente son un reflejo de las patologías que conducen a la destrucción de la pulpa del

diente asociado. Los principales factores son los que siguen:

1. Presencia de una pulpitis abierta o cerrada.

2. Virulencia de los microorganismos implicados.

3. Grado de esclerosis de los túbulos de dentina.

4. Competencia de la respuesta inmunológica del huésped.

Cuando los factores son óptimos (presencia de una pulpitis crónica abierta, bacterias de

baja virulencia, un diente más viejo con túbulos dentinarios esclerosados y un paciente

con buena salud), los cambios del ápice del diente son leves y crónicos. En ocasiones, se

asocian diversos factores óptimos con una escasa o nula activación de la respuesta

inflamatoria. En cambio, actúan como estimulantes de las células fibroblásticas y

osteoblásticas, así como del tejido cicatrizal y hueso denso producido en el área.

Cuando las patologías son en su mayoría desfavorables, como presencia de pulpitis

aguda cerrada, gran cantidad de bacterias muy virulentas, y túbulos dentinarios abiertos

de los dientes jóvenes, la inflamación del ápice del diente se intensificará con rapidez, y

se producirán y diseminarán grandes cantidades de toxinas bacterianas y enzimas

autolíticas. En estas circunstancias, existe una rápida destrucción del tejido periapical y

del hueso circundante, y el proceso se extiende en seguida a los espacios medulares

adyacentes.

PERIODONTITIS APICAL CRÓNICA

El término periodontitis apical crónica se usa para designar los signos radiográficos

iniciales de extensión del proceso inflamatorio desde la cámara pulpar hasta la

membrana periodontal adyacente que rodea al orificio apical. Aunque el contorno del

hueso alveolar apical todavía sea visible en una radiografía, la membrana periodontal en

dicha región tendrá aspecto de estar ensanchada. Clínicamente el diente puede mostrar

todavía algún signo débil de vitalidad cuando es estimulado eléctricamente y tendrá, por

lo general, una reacción positiva a la prueba de la percusión. Los hallazgos

histopatológicos son variables y reflejarán el tipo de inflamación existente en la pulpa.

Este estado es, simplemente, una fase transitoria entre la pulpitis y las formas más

diferenciadas de lesiones periapicales.

Page 38: Tesis made

GRANULOMA PERIAPICAL

El granuloma periapical se produce cuando los factores contribuyentes son óptimos,

como ocurre cuando una pulpitis evoluciona a una lesión periapical. Ésta es, con

diferencia, la lesión más común que se presenta después de la necrosis de la pulpa.

Suele ser indolora, evoluciona lentamente y rara vez se hace muy grande. Mientras

existe un granuloma periapical, las circunstancias pueden cambiar bruscamente. Una

cámara pulpar abierta puede resultar bloqueada por alimento o un palillo de madera, de

forma que impiden el drenaje. Cuando el drenaje del exudado queda interrumpido, un

granuloma apical puede transformarse en un absceso periapical agudo. El cambio más

frecuente que tiene lugar en un granuloma periapical de larga duración es su

transformación gradual en quiste periapical. Si el conducto radicular que contiene tejido

necrótico no se trata, se producirá gradualmente un quiste periapical a lo largo de los

meses o años siguientes.

RADIOLOGÍA

El granuloma periapical se presenta radiográficamente como una imagen radiolúcida

oval o redondeada, con un contorno bien delimitado localizado en el ápice del diente.

Raras veces, la imagen radiolúcida estará localizada lejos del ápice y centrada alrededor

del orificio de un conducto lateral. Un granuloma periapical que sufra periódicamente

exacerbaciones agudas tendrá una línea de demarcación menos clara entre el hueso y el

tejido granulomatoso que una lesión estática e inactiva. Hallazgos asociados con

frecuencia a los granulomas periapicales de larga duración son la hipercementosis del

tercio apical de la raíz, y la reabsorción de dota a la punta de la raíz de un contorno

romo.

HISTOPATOLOGÍA

Un granuloma periapical está formado por una cápsula externa de tejido fibroso denso y

una zona central de tejido de granulación. La zona central suele contener macrófagos

con un citoplasma espumoso debido al colesterol fagocitado. Puede haber algunos

cristales de colesterol, rodeados por células gigantes multinucleadas. Por todo el tejido

blando, habrá un infiltrado difuso de linfocitos y células plasmáticas. Un hallazgo

frecuente es la presencia de islotes y bandas irregulares de epitelio, consecuencia de la

estimulación prolongada y leve de los restos de Malassez. Éstos son restos de la vaina

Page 39: Tesis made

radicular de Hertwig la membrana epitelial que determina la forma de las raíces de los

dientes.

TRATAMIENTO

El tratamiento de un granuloma periapical depende del estado general del diente. Si el

diente es restaurable, el conducto radicular puede ser obturado. Si el conducto radicular

no puede ser obturad y la zona apical está en una localización accesible a la cirugía,

puede llevarse a cabo una apicectomía para extirpar el granuloma. En otros casos, el

diente se extrae y el granuloma periapical se somete a legrado a través del alveólo del

diente. El fracaso del tratamiento o de la extirpación de un granuloma periapical

conduce comúnmente al desarrollo de un quiste periapical.

QUISTE PERIAPICAL

Un quiste periapical es el resultado habitual de un granuloma periapical de larga

duración sin tratamiento. El revestimiento epitelial deriva de los restos de Malassez ,

islotes epiteliales remanentes después de la formación de la raíz en el curso de la

odontogénesis, presentes normalmente en la membrana periodontal apical. La

proliferación de los residuos se debe a la inflamación de baja intensidad del granuloma

periapical precedente. El quiste periapical es, con diferencia, el más frecuente de los

quistes de los maxilares. Puesto que su desarrollo es el resultado de la inflamación

consecutiva de la pulpa dental y del tejido apical circundante adyacente, el quiste puede

llegar a inflamarse y producir síntomas, y da lugar a veces a exacerbaciones agudas.

Una vez formado el quiste, suele seguir una evolución lenta pero continua que puede

llevar a la destrucción de una gran parte del maxilar o de la mandíbula.

RADIOLOGÍA

El quiste periapical está bien circunscrito, a menudo con una delgada línea nítida de

cortical que lo separa del hueso circundante. Puede estar asociado a reabsorción de los

ápices de los dientes y/o desplazamiento de las raíces. Presenta una forma redondeada y

unilocular nítida, y puede llegar a ser de gran tamaño, lo que lleva a erosión del borde

inferior de la mandíbula y abultamiento de las tablas corticales vestibular y lingual.

HISTOPATOLOGÍA

Page 40: Tesis made

El tejido está constituído por una cápsula externa de tejido conjuntivo fibroso denso que

rodea una luz central que contiene un líquido proteináceo espeso y restos celulares. La

luz está revestida por un epitelio plano estratificado no queratinizado, que contiene

papilas generalmente alargadas y ramificadas. Con frecuencia, están presentes acúmulos

de macrófagos cargados de colesterol, especialmente en las etapas tempranas del

desarrollo del quiste. La cápsula y el revestimiento epitelial contiene una infiltración

difusa de células plasmáticas y linfocitos. Es un hallazgo común observar cristales de

colesterol rodeados de células gigantes de cuerpo extraño. En ocasiones, en la capa

celular intermedia del epitelio, se observa la presencia de cuerpos hialinos refringentes

eosinófilos, que se denominan cuerpos de Rushton.

Un quiste periapical que permanece o se forma después de que el diente responsable

haya sido extraído se denomina quiste residual. Tendrá las mismas características

radiográficas, clínicas e histopatológicas que un quiste periapical.

TRATAMIENTO

Los quistes periapicales se tratan de forma conservadora mediante enucleación. La

recidiva rara vez constituye un problema si la cápsula se extirpa totalmente. El tejido

debería ser examinado al microscopio, con el fin de asegurarse de que no corresponde a

alguno de los otros quistes odontógenos más agresivos o a una lesión neoplásica. En

raras ocasiones, se han encontrado cambios displásicos e incluso un carcinoma

epidermoide, en las paredes de quistes de larga duración.

TRANSTORNOS PERIAPICALES AGUDOS

Los factores que llevan al desarrollo de lesiones agudas del vértice de la raíz de un

diente suelen ser uno o más entre los siguientes:

1. Diente joven con túbulos abiertos.

2. Caries rampante.

3. Pulpitis aguda cerrada.

4. Presencia de microorganismos sumamente virulentos.

5. Sistema defensivo del huésped debilitado.

En la mayoría de estas circunstancias, o en todas ellas, los fenómenos inflamatorios

inmediatos suceden con rapidez y causan gran dolor. Si no son controlados, la infección

Page 41: Tesis made

y el exudado purulento se extienden con rapidez a través del maxilar afectado hacia las

estructuras adyacentes y a la circulación sistémica, donde los émbolos sépticos podrían

alojarse en los capilares finos de una serie de órganos o localizaciones anatómicas

distantes.

ABSCESO PERIAPICAL

El absceso periapical es la lesión que se presenta inicialmente cuando las circunstancias

son adversas. Probablemente es el proceso más doloroso para el paciente con el que se

enfrentan los clínicos, y posiblemente uno de los más peligrosos. Es el resultado de una

pulpitis aguda cuyo exudado se extiende hacia los tejidos blandos y duros adyacentes.

Dado que contiene a menudo una o más cepas de microorganismos bacterianos

virulentos, el exudado suele contener exotoxinas potentes y enzimas líticas capaces de

destruir las barreras tisulares. Además, a menudo no existe un orificio que permita el

drenaje desde la pulpa a través de la corona hacia la cavidad oral, lo que produce una

presión interna dentro de la membrana periodontal que origina la extrusión del diente de

su alveolo y la rápida extensión del exudado por todo el hueso medular subyacente.

CLINICA

Los pacientes que tienen un absceso periapical presentan dolor muy intenso. Son

habituales la elevación de la temperatura y el malestar. En la mayoría de los pacientes,

el diente asociado con el absceso estará extruido del alveolo lo bastante para interferir

con la oclusión y producir intenso dolor al entrar en contacto con otros dientes. En las

localizaciones en las que el ápice de la raíz está en estrecha proximidad con la cortical

del hueso alveolar superpuesto, se presentarán tumefacción y enrojecimiento del área.

La prueba que resulta más útil para el diagnóstico de un absceso periapical agudo es la

intensa sensibilidad a la percusión, a la vez que el diente es relativamente insensible o

no responde al calor, al frío y a la estimulación eléctrica.

RADIOLOGÍA

La zona que rodea el ápice del diente presenta en un principio un ligero ensanchamiento

del espacio periodontal apical, con una pérdida gradual de la nitidez del hueso alveolar

adyacente (lámina dura). A medida que el exudado se extiende hacia el hueso medular

circundante, el aspecto radiográfico reflejará la pérdida de hueso, y mostrará una

pérdida de definición del patrón trabecular y un aumento de la radiolucidez. Dado que

Page 42: Tesis made

un absceso periapical es un proceso lítico rápido, la imagen radiográfica no presentará

una línea nítida de demarcación entre el proceso inflamatorio y el hueso normal.

HISTOPATOLOGÍA

Los rasgos microscópicos de un absceso periapical son similares a los de un absceso en

otras partes del organismo. Una delgada cápsula externa de tejido fibroso está infiltrada

por linfocitos y células plasmáticas. Una amplia zona de tejido de granulación que

contiene una mezcla de neutrófilos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos rodea

un núcleo central de tejidos que ha experimentado desintegración y licuefacción, y está

constituído por exudado purulento. En muchas lesiones, son visibles fácilmente las

colonias bacterianas.

OSTIOMIELITIS

Proceso inflamatorio en el hueso medular (trabecular), que involucra a los espacios

medulares.

OSTEOMIELITIS AGUDA

Proceso inflamatorio rápidamente destructiva en el hueso, que está formado por tejido

de granulación, exudado purulento e islotes de hueso desvitalizado (secuestros).

OSTEOMIELITIS AGUDA

La osteomielitis aguda es una lesión destructiva del hueso trabecular y de la médula

ósea, de origen inflamatorio agudo, que suele contener cepas virulentas de bacterias.

Con gran frecuencia, se debe a extensión directa de un absceso periapical no tratado.

Otra causa común es un traumatismo menor que afecta a una mandíbula cuya perfusión

sanguínea se haya visto disminuida por dosis altas de radioterapia empleada para el

tratamiento de un proceso maligno (osteorradionecrosis). En ambos casos, el proceso de

la osteomielitis aguda es rápido si los microorganismos bacterianos implicados son

especialmente virulentos o la resistencia sistémica del huésped está disminuida.

CLINICA

Los pacientes con osteomielitis aguda tienen, de forma característica, dolor intenso y se

encuentran físicamente enfermos, especialmente antes de que la formación del exudado

purulento haya erosionado el hueso cortical para permitir el drenaje. El dolor volverá de

Page 43: Tesis made

nuevo si el exudado continúa acumulándose en los espacios del tejido blando exteriores

al hueso, y remitirá sólo si erosiona finalmente la piel o la mucosa. Como en el caso de

la pulpitis aguda, el drenaje ayuda a la resolución y origina una rápida disminución de

los síntomas, mientras que la ausencia de drenaje produce un rápido aumento del dolor

acompañado de fiebre alta y malestar. En la mandíbula, el exudado, con sus toxinas

bacterianas y enzimas líticas asociadas, puede afectar al conducto dentario inferior, y da

lugar a una alteración de la conductividad del nervio dentario.

Esto produce a menudo una alteración en la sensibilidad (parestesias) del labio inferior

del lado afectado. Las parestesias pueden causar muchísima preocupación, porque

también son un rasgo presente con frecuencia cuando una neoplasia maligna afecta a la

mandíbula.

RADIOLOGÍA

Los rasgos radiográficos de la osteomielitis aguda no suelen manifestarse

inmediatamente, puesto que el exudado progresa en primer lugar a través del

componente de tejido blando de los espacios medulares preexistentes. Hasta que el

hueso trabecular no haya sufrido un grado importante de reabsorción, la magnitud de la

destrucción no será visible radiográficamente. Al principio, el área es apenas visible y

finalmente tiene aspecto macular o moteado difuso con bordes difuminados. Suelen

observarse islotes de hueso aparentemente intacto en posición central. Realmente, se

trata de fragmentos de hueso muerto, no reabsorbido, que están rodeados por zonas

amplias de exudado purulento. Los islotes de hueso muerto se denominan secuestros. Es

habitual que el organismo expulse al exterior los secuestros que, por ello, aparecen

sobre la superficie de la mucosa como trozos sueltos de hueso.

HISTOPATOLOGÍA

Los rasgos microscópicos del hueso afectado son característicos. Están constituidos por

tejido de granulación entremezclado con neutrófilos, fibrina y restos tisulares que

rodean las espículas de hueso, en los cuales los osteocitos han experimentado necrosis.

En la periferia próxima en unión con el hueso no afectado, el tejido blando está

contituido por un tejido conjuntivo laxo y delicado con un infiltrado de linfocitos y

células plasmáticas. Este último hallazgo se observa también en las áreas de hueso

Page 44: Tesis made

afectado que están en etapas incipientes de transición hacia una osteomielitis crónica en

proceso de resolución.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la osteomielitis aguda es una combinación de intervención quirúrgica

para establecer el drenaje, junto con el empleo de altas dosis de antibióticos dirigidas a

los microorganismos responsables, los cuales se determinan mediante cultivos y

antibiogramas.

CELULITIS

CELULITIS

Tumefacción dolorosa del tejido blando de la boca y la cara, resultante de una

propagación difusa de exudado purulento a lo largo de los planos fasciales que separan

los haces musculares.

TRACTO SINUSAL

Vía de drenaje desde un foco profundo de infección aguda a través del tejido y/o el

hueso hacia una abertura en la superficie.

PARULIS

Nódulo sésil sobre la encía, en el sitio donde un conducto de drenaje alcanza la

superficie.

FÍSTULA

Vía de drenaje o comunicación anormal entre dos superficies revestidas de epitelio,

debida a destrucción del tejido interpuesto entre ambas.

ANGINA DE LUDWIG

Celulitis que afecta a los espacios fasciales entre los músculos y otras estructuras de la

parte posterior del suelo de la boca, que puede comprometer la vía aérea.

Page 45: Tesis made

El término celulitis es, en realidad, impropio porque el proceso no es una inflamación de

las células, sino una afección aguda en la cual el exudado purulento, generalmente

acompañado por formas virulentas de bacterias, involucra los planos fasciales entre los

haces de los músculos faciales y periorales. Puede presentarse celulitis por otras causas

en la región de la cabeza y el cuello, pero es consecuencia con mayor frecuencia de la

extensión de un absceso periapical hacia el tejido blando. Esto sucede cuando el

exudado atraviesa la tabla cortical de la mandíbula o del maxilar. Cuando la vía de

erosión alcanza la superficie gingival, se produce un pequeño nódulo que aumenta de

tamaño hasta que se rompe. La localización de la abertura (estoma) de un tracto sinusal

en la encía se denomina comúnmente párulis.

A veces, el exudado se desplaza sobre el paladar, y produce una gran masa de aspecto

tumoral. Cuando un absceso periapical erosiona en dirección al seno maxilar, destruye

el hueso y el revestimiento intermedio, y se extrae el diente responsable, puede

producirse una comunicación entre el suelo del seno y la cavidad bucal. Este tracto

puede seguir siendo permanente permeable, sobre todo si queda revestido por epitelio

procedente de los revestimientos del seno (antro) y de la mucosa oral. Esta

comunicación abierta anormal se denomina fístula oroantral.

Cuando el exudado purulento que emana del absceso periapical atraviesa el hueso

alveolar y entra en las capas musculares, las enzimas líticas de los microorganismos y el

proceso inflamatorio agudo destruyen la fascia que rodea y une entre sí los fascículos

musculares. Esta destrucción de la fascia hace posible que el exudado se disperse por

toda la región adyacente, aumentando considerablemente la magnitud de la infección.

Estos pacientes presentan una tumefacción extensa de la región facial afectada, tienen

grandes molestias o dolor, y desarrollan signos y síntomas de afectación sistémica, tales

como temperatura alta, malestar, letargia y linfadenopatía.

La afectación del tejido blando y el músculo superpuesto al maxilar suele producir

hinchazón periocular y pérdida temporal de la visión en el lado afectado. Cuando se

afectan las capas musculares que recubren el cuerpo de la mandíbula, el paciente

presenta una tumefacción colgante y esponjosa en dicho lado de la cara, muy semejante

a la parotiditis. El exudado puede extenderse en dirección lingual a los espacios de la

parte posterior del suelo de la boca. Este tipo de progresión posterior puede conducir a

una tumefacción de las estructuras situadas en la epiglotis y alrededor de ella. La

Page 46: Tesis made

tumefacción tisular en esta área es peligrosa para la vida, porque puede estrechar la vía

respiratoria y producir asfixia si no se toman inmediatamente medidas de urgencia. La

presencia de celulitis en estas localizaciones se ha designado clásicamente como angina

de Ludwig.

Otra complicación grave de la celulitis es la extensión del exudado a la zona del seno

cavernoso maxilar, lo que desemboca en tromboflebitis. A partir de esta localización

son posibles formas mortales de absceso cerebral o de meningitis aguda, a no ser que se

emprenda una rápida intervención.

OSTIOMIELITIS CRÓNICA

La osteomielitis crónica difiere considerablemente de los tipos agudos por inducir la

foramción de hueso y hacerlo más denso. Se produce en respuesta a un proceso

inflamatorio de baja intensidad en lugar de a una inflamación intensa y destructiva

causada por bacterias virulentas. Existe considerable variabilidad en las formas crónicas

de inflamación ósea. Normalmente, el dolor es escaso o nulo. En muchos casos, el

irritante puede ser tan leve que estimule a los osteocitos hasta provocar que el hueso

trabecular resulte más denso e inducir incluso el depósito de hueso adicional, lo cual

lleva a una reducción de los espacios medulares. El área tendrá radiográficamente un

aspecto moteado y más radiopaco de lo normal. Este proceso se designa

histológicamente como osteoesclerosis. Puede limitarse a un área que rodea la raíz de

un diente o localizarse donde antes existía un diente. Estos cambios localizados en el

hueso se designan como osteomielitis esclerosante focal crónica. En otros casos, la

osteoesclerosis puede afectar a zonas mayores de hueso o áreas edéntulas en uno o más

cuadrantes. Estas afecciones se designan como osteomielitis esclerosante difusa

crónica.

OSTEOMIELITIS DE GARRÉ

La osteomielitis de Garré es una rara reacción hiperplásica del periostio a una

osteomielitis crónica de la parte posterior de la mandíbula, que es exclusiva de pacientes

jóvenes. La terminología correcta es osteomielitis crónica con periostitis proliferativa,

pero puesto que este término descriptivo es largo y engorroso, rara vez se utiliza

clínicamente.

CLÍNICA

Page 47: Tesis made

En los maxilares, la ostemielitis de Garré se asocia muy frecuentemente a caries aguda

avanzada, que ha progresado en pacientes jóvenes hacia una pulpitis y una lesión

periapical. Para llegar a ser una osteomielitis de Garré, la respuesta inflamatoria tiene

que extenderse a través del hueso hacia la superficie externa, y estimular al periostio a

aumentar de espesor y a depositar un exceso de capas de hueso recién formado. En otras

situaciones, esta forma de ostemielitis se presenta cuando el borde libre de la encía

permanece por encima de la altura del contorno del diente, y conduce a la impactación

de alimento en el surco gingival profundizado y a la persistencia de una infección

constante de baja intensidad que estimula al periostio.

Los pacientes que desarrollan esta forma de osteomielitis pertenecen, en forma

característica, al grupo de edad que abarca desde poco antes de la etapa de dentición

mixta hasta inmediatamente después. Presentan, poco a poco, un agrandamiento difuso

o focal de una zona de la mandíbula, por lo general en la parte posterior. La otra causa

frecuente de este singular proceso es un molar incapaz de erupcionar totalmente a la

palpación, el área será tan dura como el hueso normal que la rodea, y el paciente no

presentará dolor cuando el área se palpe suavemente. El área suele ser asintomática.

RADIOLOGÍA

Una radiografía en proyección oclusal demostrará las capas delgadas múltiples del

hueso recién formado, que se designan como imagen en “piel de cebolla”. El hueso

trabecular presentará también el moteado difuso característico de una osteomielitis

crónica.

HISTOPATOLOGÍA

Los rasgos microscópicos del hueso reactivo que se forma en respuesta al periostio

estimulado son la menor densidad respecto al hueso cortical normal y su depósito según

un patrón estratificado. Los espacios trabeculares son anchos y están ocupados por

tejido conjuntivo celular.

TRATAMIENTO

La afección regresa lentamente a la normalidad después de que se identifica y resuelve

la fuente de infección. A veces, es imprescindible la extracción del diente responsable o

la remodelación quirúrgica del tejido en la región molar.

Page 48: Tesis made

AGENTES ANTIMICROBIANOS: CONSIDERACIONES GENERALES

(lopez, Mezzano, Morando, & Oxemberg, 2008)

Los agentes antimicrobianos son la mayor contribución del siglo XX a la terapéutica. Su

advenimiento cambió la visión del médico acerca del poder que tienen los fármacos

sobre las enfermedades. Se cuentan entre los pocos agentes realmente curativos. Como

clase, son los medicamentos más prescritos y los peor utilizados. Después de los

análgesicos, son los fármacos más usados por los odontólogos.

Los antimicrobianos difieren de los demás fármacos en que están diseñados para inhibir

o destruir microorganismos infecciosos y en que tienen muy pocos o ningún efecto

sobre el paciente. Este tipo de tratamiento a veces se llama quimioterapia, que ha

llegado a significar “tratamiento de las infecciones sistémicas con agentes específicos

que suprimen selectivamente los microorganismos infecciosos sin afectar de manera

significativa al paciente”. La razón de la toxicidad microbiana selectiva es que los

antimicrobianos actúan sobre un componente del germen (p. ej; la pared celular

bacteriana) o sobre su metabolismo (p.ej; la síntesis de folato), sistemas que no se

encuentran en el huésped, o tiene una alta afinidad por ciertas moléculas de aquél. Dada

la analogía entre las células malignas y los microorganismos patógenos, el tratamiento

que se realiza con fármacos en las enfermedades neoplásicas también se llama

quimioterapia.

Antibióticos. Son sustancias producidas por microorganismos que suprimen

selectivamente el crecimiento o destruyen a otros microorganismos en concentraciones

muy bajas. Esta definición excluye a otras sustancias de origen natural que también

inhiben a los microorganismos pero que son producidas por formas de vida más

complejas (p. ej; los anticuerpos) o aquellas producidas por los microorganismos pero

que requieren altas concentraciones (como el etanol, el ácido láctico, el H2O2).

Inicialmente, el término agente “quimioterápico” se restringía a los compuestos

sintéticos, pero actualmente, dado que son muchos los antibióticos y análogos que se

sintetizan, este criterio se ha vuelto inaplicable: tanto los antibióticos sintéticos como

los elaborados por microorganismos deben incluirse en la misma clase. En realidad,

tendría más sentido usar el término agente antimicrobiano para designar a los fármacos

sintéticos y naturales que inhiben a los microorganismos.

Page 49: Tesis made

CLASIFICACIÓN

Los agentes antimicrobianos pueden clasificarse de diferentes maneras:

A. Por su estructura química

1. Sulfamidas y agentes relacionados: sulfadiazina y otros fármacos, sulfonas

(dapsona o DDS, diaminodifenilsulfona), ácido paraaminosalicílico (PAS).

2. Diaminopirimidinas: Trimetoprim, pirimetamina.

3. Quinolonas: ácido nalidíxico, norfloxacino, ciprofloxacino, etcétera.

4. Antibióticos β-lactámicos: penicilinas, cefalosporinas, monobactamos,

carbapenem.

5. Tetraciclinas: oxitetraciclina, doxiciclina, etc.

6. Derivados del nitrobenceno: cloranfenicol.

7. Aminoglucósidos: estreptomicina, gentamicina, neomicina, etc.

8. Macrólidos: eritromicina, roxitromicina, azitromicina, etc.

9. Antibióticos polipeptídicos: polimixina-B, colistina, bacitracina, tirotricina, etc.

10. Glucopéptidos: vancomicina, teicoplanina.

11. Axazolidinona: linezolid.

12. Derivados de nitrofurano: nitrofurantoína, furazolidona.

13. Nitroimidazoles: metronidazol, tinidazol.

14. Derivados del ácido nicotínico: isoniazida, pirazinamida, etionamida.

15. Antibióticos poliénicos: nistatina, anfotericina-B, hamicina.

16. Derivados azólicos: miconazol, clotrimazol, ketoconazol, fluconazol.

17. Otros: rifampicina, lincomicina, clindamicina, espectinomicina, fusinato de

sodio, cicloserina, viomicina, etambutol, tiacetozona, clofazimina, griseofulvina.

B. Por su mecanismo de acción

1. Inhiben la síntesis de la pared celular: penicilinas, cefalosporinas, cicloserina,

vancomicina, bacitracina.

2. Provocan filtraciones por las membranas celulares: polipéptidos (polimixinas,

colistina, bacitracina, poliénicos), anfotericinaB, nistatina, hamicina.

3. Inhiben la síntesis de proteínas: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina,

clindamicina, linezolid.

4. Provocan una lectura errónea del código mRNA y alteran la permeabilidad:

aminoglucósidos (estreptomicina, gentamicina, etc).

5. Inhiben la DNA girasa: fluoroquinolonas (niprofloxacino, ciprofloxacino).

Page 50: Tesis made

6. Interfieren con las funciones del DNA: rifampicina, metronidazol.

7. Interfieren con la síntesis de DNA: Aciclovir, zidovudina.

8. Interfieren con el metabolismo intermedio: sulfamidas, sulfonas, PAS,

trimetoprim, pirimetamina, etambutol.

C. Por el tipo de microorganismo contra los actúan

1. Antibacterianos: penicilinas, aminoglucósidos, eritromicina, etc.

2. Antifúngicos: griseofulvina, amfotericina B, ketoconazol, etc.

3. Antiprotozoos: cloroquina, pirimetamizona, metronidazol, diloxanida, etc.

4. Antihelmínticos: metronidazol, pirantel, niclosamida, dietilcarbamazina, etc.

D. Por su espectro de actividad

De espectro De amplio

Reducido espectro

Penicilina G Tetraciclinas

Estreptomicina Cloranfenicol

Eritromicina

La distinción inicial entre antibióticos de espectro reducido y amplio espectro ya

no es clara. Hoy existen agentes con todos los rangos intermedios, como

penicilinas de espectro ampliado, nuevas cefalosporinas, aminoglucósidos y

fluoroquinolonas. Sin embargo, los términos “espectro reducido” y “amplio

espectro” siguen usándose.

E. Por el tipo de acción

Principalmente bacteriostáticos

Sulfamidas Eritromicina

Tetraciclinas Etambutol

Cloranfenicol Clindamicina

Principalmente bactericidas

Penicilinas Cefalosporinas

Aminoglucósidos Vancomicina

Polipeptídicos Ciprofloxacina

Page 51: Tesis made

Rifampicina Metronidazol

Trimetoprim + sulfametoxazol

Algunos agentes principalmente bacteriostáticos pueden volverse bactericidas en

concentraciones elevadas (como las que se producen en las vías urinarias), por

ejemplo, las sulfamidas, la eritromicina y la nitrofurantoína. Por otra parte,

algunos bactericidas, como la combinación trimetoprim-sulfametoxazol y la

estreptomicina, sólo pueden ser bacteriostáticos en ciertas circunstancias.

F. Por su origen

Obtenidos de hongos

Penicilinas Griseofulvina

Cefalosporinas

Obtenidos de bacterias

Polimixina B Tirotricina

Colistina Aztreonam

Bacitracina

Obtenidos de actinomicetos

Aminoglucósidos Macrólidos

Tetraciclinas Poliénicos

Cloranfenicol

(Pérez torres, 2005)

Factores que determinan la sensibilidad de los microorganismos a los

antimicrobianos

1. La concentración del antibacteriano en el sitio de acción.

2. Los mecanismos de defensa de huésped.

Page 52: Tesis made

3. Las concentraciones del fármaco deben ser siempre menores que las tóxicas para

las células del huésped (paciente).

4. Las pruebas (in vitro) para determinar la sensibilidad del microorganismo como

son la difusión en disco, y la dilución agar o caldo. Sin embargo estas técnicas

tienen limitaciones puesto que estas se han estandarizado de acuerdo con las

concentraciones seguras que se alcanzan en plasma pero no toman en cuenta las

concentraciones que se deben alcanzar en el sitio de la infección, y los factores

que puedan disminuir la actividad del fármaco.

Concentración inhibitoria mínima (CIM)

Es la concentración plasmática mínima de antimicrobiano que se requiere para erradicar

el 90% de las bacterias patógenas.

Concentración bactericida mínima (CBM)

Es la concentración mínima de antimicrobiano que se requiere para erradicar el 100%

de las bacterias.

Resistencia bacteriana

Para que un antibacteriano produzca su efecto debe llegar al sitio de acción en las

concentraciones adecuadas sin embargo algunas cepas bacterianas pueden desarrollar

resistencia a ciertos antimicrobianos impidiendo la acción de este. Este fenómeno puede

estar relacionado con: 1. El antimicrobiano no llega a su sitio de acción. 2. Inactivación

del antibacteriano. 3. Alteración estructural del sitio de acción del medicamento.

Los mecanismos que permiten explicar el desarrollo de resistencia

1. Algunos microorganismos producen enzimas que destruyen el antibacteriano. El

estafilococo dorado produce beta lactamasa, enzima que inactiva la penicilina.

2. Ciertos microorganismos disminuyen la permeabilidad de la membrana al

medicamento. Los gérmenes anaerobios impiden la penetración de los

aminoglucósidos y por tanto su interacción con el ribosoma bacteriano.

3. Algunos microorganismos presentan alteraciones estructurales que impiden la

interacción del fármaco con el receptor bacteriano.

Page 53: Tesis made

4. Algunos microorganismos utilizan vías metabólicas alternas, necesarias para su

crecimiento y multiplicación evitando en esta forma el efecto del

antimicrobiano.

El origen de la resistencia puede ser:

No Genético: 1. La replicación activa de las bacterias es necesaria para el efecto de los

antimicrobianos. Los microorganismos metabólicamente inactivos pueden desarrollar

resistencia a los antibacterianos (ciertas micobacterias). 2. Ciertos microorganismos

pueden perder por varias generaciones la estructura blanco (receptor) y en esta forma

desarrollar resistencia. La pérdida de la pared en algunas bacterias lleva a cambiar a

formas L o protoplastos que son resistentes a los betalactámicos.

Genético: La mayoría de los microorganismos resistentes a los antibióticos han surgido

como consecuencia de alteraciones genética en sucesivos procesos de selección.

La resistencia de origen genético incluye 1. Mutación cromosómica que se desarrolla

como consecuencia de la mutación espontánea en un locus que controla susceptibilidad

a un determinado agente antimicrobiano. 2. Extracromosómicas: las bacterias contienen

elementos genéticos extracromosómicos llamados plásmidos que son moléculas

circulares de ADN que se pueden encontrar en el citoplasma bacteriano o integradas en

el cromosoma bacteriano. Algunos de estos plásmidos llevan sus propios genes y otros

dependen de genes que se encuentran en otros plásmidos. Son elementos importantes en

la evolución genética y la diseminación de genes de resistencia. Los plásmidos R o

factores R son una clase de plásmidos que transportan genes de resistencia a uno o

varios antibióticos, siendo la causa de resistencia la síntesis de enzimas inactivadoras,

que interfieren con los sistemas de transporte en la membrana o bloquean los poros y

por la síntesis de enzimas resistentes a los antibióticos.

El material genético de los plásmidos se puede transferir mediante los mecanismos

siguientes: Transducción que es la transferencia de un plásmido ADN incluido en un

bacteriófago y transferido por un virus a otra bacteria.

Transformación: incorporación directa de ADN alterando el genotipo de la célula a la

que pasan. Este mecanismo es la base molecular de la resistencia a la penicilina en

neumococos y neisseria.

Page 54: Tesis made

Conjugación: transferencia de genes de una célula a otra por contacto directo mediante

pelos sexuales o túbulos proteicos. Actualmente se considera un mecanismo muy

importante para la continuidad de la resistencia a antibióticos ya que este fenómeno

puede transferir el ADN que codifica la resistencia a diferentes medicamentos.

Principios a tener en cuenta para el uso de Antimicrobianos

1. Criterio clínico

2. Conocimiento de la microbiología oral

3. Conocimiento de la farmacoterapia antibacteriana oral

4. Justificación para la prescripción

5. Estado del paciente (defensas, edad, embarazo)

ELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIMICROBIANO

(lopez, Mezzano, Morando, & Oxemberg, 2008)

Después de haber establecido la necesidad de usar un antimicrobiano sistémico en un

paciente después de determinar que la enfermedad se debe a una infección tratable

(generalmente bacteriana) y que no es probable que se resuelva por sí sola o con la

aplicación de medidas locales (antisépticos, drenaje de pus, etc.), debe elegirse el agente

adecuado entre un número grande de fármacos disponibles. La elección depende de las

peculiaridades del paciente, el microorganismo y el fármaco

Factores del paciente

1. Edad Puede afectar la cinética de muchos agentes antimicrobianos. La

conjugación y la excreción del cloranfenicol es ineficiente en el recién nacido, y

las dosis altas pueden provocar el síndrome del recién nacido gris. Las

sulfamidas desplazan a las bilirrubinas en los sitios de unión a las proteínas y

pueden provocar Kernicterus (encefalopatía bilirrubínica) la barrera

hematoencefálica del recién nacido es más permeable. La semivida de los

aminoglucósidos se prolonga en los ancianos, que son más propensos a

desarrollar ototoxicidad. Las tetraciclinas se acumulan en los dientes y los

huesos en desarrollo (que se descoloran y debilitan) y están contraindicadas en

los menores de 6 años.

Page 55: Tesis made

2. Funciones hepática y renal Debe tenerse cuidado y modificar las dosis de los

antimicrobianos (con un bajo margen de seguridad) cuando los órganos para su

eliminación están enfermos.

Los antimicrobianos contraindicados o que requieren la modificación de la dosis

en la insuficiencia renal son:

Reducción de la dosis en la insuficiencia renal:

Aún con insuficiencia leve

Aminoglucósidos Anfotericina B

Cefalosporinas Etambutol

Vancomicina

Sólo en la insuficiencia moderada o grave

Metronidazol Carbenicilina

Trinetoprim más Fluoroquinolonas

Sulfametoxazol

Agentes que deben evitarse

Cefalotina Nitrofurantoína

Ácido nalidíxico Tetraciclinas (excepto la doxiciclina)

Los antimicrobianos que deben evitarse o usarse en dosis menores si existe

hepatopatía:

Agentes que deben evitarse

Estolato de eritromicina Pirazinamida

Tetraciclinas Ácido nalidíxico

Se requiere reducción de la dosis

Cloranfenicol Isoniazida

Page 56: Tesis made

Metronidazol Rifampicina

Clindamicina

3. Factores locales Las condiciones prevalentes en los sitios de infección afectan

en gran medida la acción de los antimicrobianos.

a) La presencia de pus y de secreciones disminuye la eficacia de la mayoría de los

agentes antimicrobianos, especialmente las sulfamidas y los aminoglucósidos.

Los antibióticos pueden no resolver los abscesos periodónticos y periapicales a

menos que el pus sea drenado quirúrgicamente. El drenaje del absceso reduce la

población de la bacteria causante, suprime las bacterias anaerobias al exponerlas

al oxígeno y mejora la difusión del antibiótico en la cavidad del absceso.

b) La presencia de material necrótico o de cuerpos extraños hace que la

erradicación de la infección sea prácticamente imposible.

c) Los hematomas permiten el crecimiento bacteriano; las tetraciclinas,

pencicilinas y cefalosporinas se unen a la hemoglobina degradada en el

hematoma.

d) La disminución del pH en el sitio de infección reduce la actividad de los

macrólidos y de los aminoglucósidos .

e) El entorno enaróbicos en el centro de un absceso disminuye el proceso de

transporte bacteriano que concentra los aminoglucósidos en la pared celular, con

lo cual se vuelven menos efectivos.

f) Las barreras pueden impedir el absceso de los antimicrobianos al sitio de acción

en la endocarditis bacteriana subaguda, la endoftalmitis, la prostatitis, etcétera.

4. Alergias a los fármacos Deben recabarse los antecedentes de exposición previa a

un agente antimicrobiano. Si un agente ha provocado una reacción alérgica, no

debe usarse en ese paciente; por ejemplo, la eritromicina y la clindamicina son

fármacos alternativos para la infección dental en pacientes alérgicos a la

penicilina. Los betalactámicos, las sulfamidas, las fluoroquinolonas y la

nitrofurantoína a menudo causan alergias.

5. Deterioro de las defensas del paciente La integridad del paciente desempeña un

papel crucial para que se sobreponga a una infección. Las infecciones piógenas

aparecen rápidamente en los paciente inmunocomprometidos; la disminución de

la inmunidad mediada por células (como en el sida), lleva a la aparición de

infecciones por gérmenes patógenos y microorganismos intracelulares

Page 57: Tesis made

normalmente menos agresivos. En un individuo con defensas normales un

fármaco bacteriostático puede lograr la cura, pero en quienes las defensas

orgánicas están deterioradas o cuando los microorganismos están protegidos por

barreras (como en la endocarditis bacteriana subaguda) es imperativo el

tratamiento intensivo con agentes bactericidas. Aun así, la erradicación total de

los microorganismos puede no obtenerse.

6. Embarazo Todos los fármacos antimicrobianos deben evitarse durante el

embarazo debido al riesgo para el feto. Las penicilinas, varias cefalosporinas y la

eritromicina son seguras, pero no hay datos de seguridad en la mayoría de los

demás fármacos. Por ello los laboratorios colocan el rótulo “contraindicado

durante el embarazo”. Las tetraciclinas pueden provocar atrofia amarilla del

hígado, pancreatitis o daño renal en la madre. También causan deformaciones en

los dientes y los huesos en los fetos. Los aminoglucósidos pueden provocar

daños en el oído en el feto. Los estudios en animales indican que especialmente

las fluoroquinolonas, el cloranfenicol, las sulfamidas y la nitrofurantoína

conllevan un riesgo especial para el feto. Aunque el metronidazol no ha

mostrado efectos teratógenos, su potencial mutágeno justifica la precaución en el

uso durante el embarazo.

7. Factores genéticos Primaquina, nitrofurantoína, sulfamidas, cloranfenicol y

fluoroquinolonas pueden ocasionar hemólisis con los pacientes con deficiencia

de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

Los antimicrobianos pueden no curar la infección o suprimir la fiebre, o puede haber

recaídas. Esto es raro cuando el tratamiento antimicrobiano se inició, en primer

lugar, de acuerdo con una evaluación clínica y bacteriológica adecuada. Cuando se

produce un fracaso real o aparente del tratamiento antibiótico, el diagnóstico y la

terapéutica deben reevaluarse. En general se identifica una de las causas siguientes:

1. Elección inadecuada del agente, la dosis, la vía de administración o la duración

del tratamiento.

2. Comienzo tardío del tratamiento.

Page 58: Tesis made

3. Fracaso en tomar las medidas adyuvantes necesarias; por ejemplo, drenaje de

abscesos, empiemas, etc., extracción de cálculos renales u otros cuerpos

extraños, cierre de cavidades, control de diabetes, etcétera.

4. Defensas disminuidas del huésped, como en las leucemias, la neutropenia u otras

causas, especialmente si se utilizan agentes bacteriostáticos.

5. El microorganismo infectante se encuentra detrás de barreras, como una

vegetación en las válvulas cardíacas (endocarditis bacteriana subaguda), dentro

del globo ocular, en la barrera hematoencefálica.

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

(lopez, Mezzano, Morando, & Oxemberg, 2008)

Son antibióticos que tienen un anillo β-lactámico (betalactámico). Los dos

grupos principales son las penicilinas y las cefalosporinas, los antibióticos más

usados en odontología. Los monobactámicos y los carbapenemes son nuevos

miembros.

PENICILINAS

La penicilina fue el primer antibiótico usado clínicamente en 1941. Es un

milagro que el agente menos tóxico de la clase sea el primero en haber sido

descubierto. Originalmente se obtuvo del hongo Penicillium notatum, pero la

fuente actual es un mutante que la produce con mayor abundancia: el P.

chrysogenum.

Química y propiedades.- El núcleo de la penicilina es un anillo de tiazolidina y

uno betalactámico unidos a las que se unen cadenas laterales por enlaces

amida. La penicilina G, que tiene un grupo benzilo como cadena lateral (R), es

la penicilina original usada clínicamente.

La cadena lateral de la penicilina natural puede separarse mediante una

amidasa para producir ácido 6-aminopenicilánico. Luego pueden fijarse otras

cadenas laterales para producir diferentes penicilinas semisintéticas con

actividades antibacterianas particulares y perfiles farmacocinéticos distintos.

Page 59: Tesis made

En el grupo carboxilo unido al anillo tiazolidínico se pueden formar sales con

Na+ y K+, estas sales son más estables que el ácido original. La penicilina G

sódica es muy hidrosoluble. Es estable en estado seco pero en Solución se

deteriora rápidamente a temperatura ambiente, aunque permanece estable

durante 3 días si se almacena a 4 °C. Por ello las soluciones de penicilina G

sódica se preparan siempre en el momento que van a ser usada. La penicilina

G sódica también es termolábíl y se deteriora con los ácidos.

Unidades.- Una unidad internacional (UI) de bencilpenicilina sódica cristalina

es igual a 0,6 µg de la preparación estándar. Por lo tanto, 1 g = 1.600.000 de

unidades internacionales o 1 millón de unidades internacionales (MUI) =0,6 g.

Mecanismo de acción

Todos los antibióticos betalactámicos interfieren con la síntesis de la pared

bacteriana. Las bacterias sintetizan un pentapéptido con ácido UDP-N-

acetilmurámico, llamado nucleótido de Park (porque fue Park en 1957 quien

observó que esta sustancia se acumulaba cuando un estafilococo sensible

crecía en presencia de penicilina), y UDP-N-glucosamina. Los residuos

peptidoglucanos se unen entre sí formando largas cadenas y liberando UDP. El

paso final es la escisión de la D-alanina terminal de las cadenas peptídicas por

transpeptidasas; la energía liberada se utiliza para establecer uniones cruzadas

entre las cadenas peptídicas de hebras vecinas (fig. 28.2). Estas uniones

cruzadas proporcionan estabilidad y rigidez a la pared celular.

Los antibióticos betalactámicos inhiben las transpeptidasas y las uniones

cruzadas no pueden formarse (que son las que mantienen la estructura

entretejida de la pared celular). Estas enzimas y las proteínas relacionadas

constituyen las proteínas de unión a la penicilina (penicillin binding proteins,

PBP) que han sido localizadas en la membrana celular bacteriana. Cada

microorganismo tiene varias PBP y cada una tiene distinta afinidad por cada

antibiótico betalactámico. Este hecho probablemente explique sus diferentes

sensibilidades a los distintos antibióticos betalactámicos.

Cuando la bacteria se divide en presencia de un antibiótico betalactámico, se

produce una pared bacteriana deficiente. Como el exterior de la bacteria es

Page 60: Tesis made

hiperosmótico, las bacterias con paredes deficientes se hinchan y estallan

(tiene lugar la lisis bacteriana). De esta manera, los betalactámicos ejercen su

acción bactericida. En ciertas condiciones y con algunos microorganismos se

producen formas raras y filamentosas que son incapaces de multiplicarse. En

un medio hiperosmótico aparecen formas globulares “gigantes” o protoplastos.

El efecto lítico de estos antibióticos también puede deberse a la desrepresión

de algunas autolisinas bacterianas que normalmente actúan durante la división

celular.

Cuando los microorganismos se están multiplicando activamente, la síntesis de

la pared celular es rápida y los antibióticos betalactámicos son más letales en

esta fase.

La pared celular de peptidoglucanos es característica de las bacterias. Los

animales superiores no sintetizan ninguna sustancia similar (especialmente, no

usan D-alanina). Por ello las penicilinas casi no son tóxicas para el ser humano.

En las bacterias grampositivas, la pared celular está casi completamente

formada por peptidoglucanos y tiene más de 50 capas de espesor

estrechamente unidas, de manera que puede considerarse una única y

gigantesca molécula de mucopéptido. En las bacterias gramnegativas, la pared

está constituida por capas alternadas de lipoproteínas y peptidoglucanos (cada

capa es de una o dos moléculas de espesor, con poco entrecruzamiento). Esta

puede ser la razón de la mayor sensibilidad de las bacterias grampositivas por

la penicilina G.

La sangre, el pus y los líquidos tisulares no interfieren con la acción

antibacteriana de los antibióticos betalactámicos.

PENICILINA G (BENCIPLENICILINA)

Espectro antibacteriano.- La penicilina G es un antibiótico de espectro

estrecho; su actividad se limita principalmente a las bacterias grampositivas y a

algunas otras.

Page 61: Tesis made

Cocos.- Los estreptococos (excepto Streptococcus viridans, el grupo D y los

enterococos) son muy sensibles, así como muchos neumococos.

Staphylococcus aureus, aunque originalmente era muy sensible, ha adquirido

tanta resistencia que debe considerarse fuera del espectro de la penicilina G.

Los cocos gramnegativos (Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidis) son

sensibles a la penicilina G, si bien cada vez más gonococos están

desarrollando resistencia parcial o de alto grado.

Bacilos.- Los bacilos grampositivos (la mayoría de B. anthracis,

Corynebacterium diphtheriae, prácticamente todos los clostridios -tetani y otros

y Listeria son muy sensibles, así como las espiroquetas (Treponema pallidum y

otras), pero Bacteroides fragilis es bastante resistente, aunque B.

melaninogenicus es sensible. Otros anaerobios involucrados en las infecciones

orodentales sensibles a la penicilina G son las fusobacterias, los

peptoestreptococos, Eubacterium, Ampylobacter, Prevotella y Porphyromonas.

Actinomyces israelii sólo es moderadamente sensible. La mayoría de los

bacilos gramnegativos (excepto algunas cepas de E. colí y Proteus),

Mycobacterium tuberculosis, rickettsias, clamidias, protozoarios, hongos y virus

son totalmente insensibles a la penicilina G.

Resistencia bacteriana.- Muchas bacterias son inherentemente insensibles a

la penicilina G porque en ellas las enzimas diana y las PBP se localizan

profundamente bajo la barrera lipoproteica donde la penicilina G es incapaz de

penetrar o tienen una muy baja afinidad por el antimicrobiano. El mecanismo

primario de resistencia adquirida es la producción de penicilinasa.

Penicilinasa.- Es una betalactamasa de espectro estrecho que abre el anillo

betalactámico e inactiva a la penicilina G y algunos congéneres muy

relacionados. La mayoría de los estafilococos y algunas cepas de gonococos,

B. subtilis, E. coli, H. influenzae y algunos otras bacterias producen

penicilinasa. Los grampositivos productores de penicilinasa elaboran grandes

cantidades de esta enzima que se difunde en el medio circundante y puede

proteger a otras bacterias inherentemente sensibles. En las bacterias

grampositivas, la penicilinasa se encuentra en cantidades pequeñas, pero está

situada estratégicamente entre los planos de lipoproteínas y peptidoglucanos

Page 62: Tesis made

de la pared celular. La penidilinasa estafilocócica es inducible, y la

metilpenicilina es un importante inductor; mientras que, en los microorganismos

gramnegativos, es principalmente una enzima constitutiva.

Algunas bacterias resistentes se vuelven tolerantes a la penicilina pero no la

destruyen. Sus blancos erizimáticos se modifican hasta tener una baja afinidad

por la penicilina; por ejemplo, el neumococo altamente resistente aislado en

algunas áreas tiene PBP modificadas. S. aureus resistente a la meticilina ha

adquirido PBP que tienen muy poca afinidad por los antibióticos

betalactámicos. Los gonococos con resistencia a la penicilina de bajo nivel son

menos permeables al antibiótico, mientras que los que presentan alta

resistencia producen penicilinasa, igual que H. influenza altamente resistente.

Estos parecen haber adquirido la penicilinasa de un plásmido por conjugación o

por transducción y luego se propagó por selección.

Las bacterias gramnegativas tienen canales “porinas” formados por proteínas

específicas ubicadas en sus membranas externas. La permeabilidad de varios

antibióticos betalactámicos a través de estos canales varía: la ampicilina y otros

miembros de la familia activos contra bacterias gramnegativas atraviesan los

canales porinas mejor que la penicilina G. Algunas bacterias gramnegativas se

vuelven resistentes por pérdida o modificación de las porinas.

Farmacocinética

La penicilina G es destruida por los ácidos, como el ácido gástrico. De ahí que

menos de un tercio de la dosis oral activa sea absorbida. En los lactantes y en

los ancianos se absorbe una fracción mayor debido a la menor acidez del

estómago. La absorción de la penicilina G sódica por vía intramuscular es

rápida y completa; los niveles plasmáticos pico se alcanzan a los 30 minutos.

Se distribuye principalmente en el líquido extracelular; llega a la mayoría de los

líquidos corporales, pero la penetración en las cavidades serosas y en el

líquido cefalorraquídeo es baja. Sin embargo, en presencia de inflamación

(sinovitis, meningitis, etc.) pueden alcanzarse cantidades adecuadas en esos

sitios. Alrededor del 60% se une a las proteínas plasmáticas. Se metaboliza

poco porque la excreción es rápida.

Page 63: Tesis made

La farmacocinética de la penicilina G esta dominada por una excreción renal

muy rápida, alrededor del 10% por filtración glomerular y el resto por secreción

tubular. La semivida plasmática en los adultos sanos es de 30 minutos. Los

recién nacidos tienen una secreción tubular imperfecta, por lo que la vida media

se alarga; se aproxima a los valores de los adultos a los 3 meses de vida y

luego es aún más corta durante la niñez. Los ancianos y los pacientes con

insuficiencia renal excretan lentamente la penicilina. La secreción tubular de

penicilina G puede ser bloqueada por el probenecid, de manera que se

alcanzan concentraciones plasmáticas mas y mas prolongadas. El probenecid

también ha demostrado disminuir el volumen de distribución de las penicilinas.

Preparados y dosis

1) Inyecciones de penicilina G sádica (penicilina cristalina): 0,5 a 1 MUI por

vía intramuscular intravenosa cada 6 a 12 horas. Se comercializa en

polvo dentro de frascos ampolla que deben disolverse con agua estéril

en el momento de la inyección.

Inyecciones de penicilina G de depósito.- Son sales insolubles de

penicilina G que deben administrarse por vía intramuscular profunda.

Liberan el fármaco lentamente en el sitio de inyección, que luego sigue

la vía de la penicilina G soluble.

1) Inyecciones de penicilina G-procaína: 0,5 a 1 MUI por vía intramuscular

cada 12 o 24 horas como suspensión acuosa. Las concentraciones

plasmáticas alcanzadas son más bajas, pero se mantienen durante 1 o

2 días.

2) Inyecciones de penicilina G-procaína fortificada: 0,3 MUI de penicilina-

procaína más 0,1 MUI de penicilina G sódica que proporciona

rápidamente niveles estables en sangre.

3) Penicilina G-benzatínica: 0,6 a 2,4 MUl por vía intramuscular cada 2 a 4

semanas como suspensión acuosa. Libera muy lentamente penicilina,

Page 64: Tesis made

las concentraciones plasmáticas son muy bajas pero se mantienen

efectivas para propósitos profilácticos hasta 4 semanas.

Efectos adversos

La penicilina G es uno de los antibióticos menos tóxicos; hasta 100 MUI (60

mg) se han Inyectado en un día sin ninguna toxicidad directa.

Irritación local y toxicidad directa.- Él dolor en el sitio de la inyección

intramuscular, las náuseas en la ingestión oral y la tromboflebitis en la vena

inyectada son expresiones de irritación dependiente de la dosis.

La toxicidad cerebral puede manifestarse Como confusión mental,

fasciculaciones musculares, convulsiones y coma, cuando se inyectan dosis

muy grandes (más de 20 MUI) IV; sobre todo en pacientes con insuficiencia

renal. También se han informado sangrados por dosis altas como resultado de

la interferencia con la función plaquetaria. La inyección intratecal de penicilina

ya no se recomienda porque ha provocado aracnoiditis y cambios

degenerativos en la médula espinal.

La inyección IV accidental de penicilina con procaína produce la estimulación

del sistema nervioso central, alucinaciones y convulsiones debidas a la

procaína. Como es insoluble, también puede producir microembolias.

Hipersensibilidad.- Estas reacciones son el problema principal con el empleo

de las penicilinas. Se ha informado una incidencia del 1 al 10%. Los pacientes

con diátesis alérgica están más predispuestos a desarrollar reacciones contra

la penicilina. La penicilina G es el agente más común implicado en alergias por

fármacos.

Las manifestaciones más frecuentes son erupciones cutáneas, prurito, urticaria

y fiebre. La agitación, el edema angioneurótico, la enfermedad del suero y la

dermatitis exfoliativa son menos comunes. La anafilaxia es rara (1 a 4 por cada

10.000 pacientes) pero puede ser mortal. El temor al shock anafiláctico ha

restringido mucho el uso de penicilina G inyectable en la práctica general.

Page 65: Tesis made

Todas las formas de penicilinas natural y sintética pueden causar alergia, pero

ésta es más común después de la administración parenteral. La incidencia es

más alta con la penicilina-procaína: la procaína por sí misma es muy

alergénica. El curso de la hipersensibilidad a la penicilina es impredecible: un

paciente que previamente toleró la penicilina puede desarrollar alergia en una

administración posterior, y a la inversa.

Existe sensibilidad parcial cruzada entre los diferentes tipos de penicilinas; un

paciente que ha mostrado un tipo inmediato de sensibilidad (urticaria,

angioedema, broncoespasmo, anafilaxia o enfermedad del suero) con una

penicilina no debe recibir otro tipo de penicilina. Sin embargo, si la reacción

temprana ha consistido sólo en erupción, puede emplearse la penicilina con

precaución (a menudo no se repiten estos efectos indeseados). Se deben

recabar los antecedentes de alergia a la penicilina antes de inyectar el

antibiótico. Se realizará previamente una prueba por escarificación (una gota

del agente sobre la piel y múltiples pinchazos) o una prueba intradérmica (con

2 a 10 UI). Muy pocas veces estas pequeñas pruebas también han desencade-

nado una reacción anafiláctica. La prueba con bencilpeniciloil-polilisina es más

segura. Pero una prueba intradérmica negativa no descarta la hipersensibilidad

retardada. También debe saberse que la presencia de anticuerpos

antipenicilina no significa que haya alergia, puesto que casi todos los que han

recibido el antibiótico desarrollan esos anticuerpos.

La penicilina o uno de sus productos (principalmente la fracción peniciloil, el

principal determinante) actúa como hapteno para el desarrollo de anticuerpos.

Hay también varios determinantes menores.

El uso tópico de la penicilina es muy sensibilizarte (dermatitis por contacto y

otras reacciones). Por lo tanto, todos los preparados tópicos de penicilina

(incluido el ungüento oftálmico) están proscritos, excepto como solución local

en casos de oftalmía gonocócica.

Si un paciente es alérgico a la penicilina es mejor emplear un antibiótico

alternativo. Puede intentarse la hiposensibilización mediante la inyección de

cantidades crecientes de penicilina intradérmica a intervalos horarios regulares

si no queda otra opción.

Page 66: Tesis made

SOBRE INFECCIONES.- Son raras con la penicilina G debido a su espectro reducido; aunque

las microfloras del intestino, respiratoria y cutánea sufren cambios.

REACCIÓN DE JARISCH-HERXHEIMER.- La penicilina inyectada en un paciente sifilítico

(especialmente en la sífilis secundaria) puede producir escalofríos, fiebre, mialgias,

exacerbación de las lesiones y hasta colapso vascular. Se debe a la liberación repentina de

productos de lisis de las espiroquetas y dura entre 12 y 72 horas. No vuelve a aparecer y no

requiere interrupción del tratamiento. El ácido acetilsalicílico y la sedación alivian los síntomas.

Indicaciones

La penicilina G es el agente de elección en las infecciones provocadas por

microorganismos susceptibles al fármaco, a menos que el paciente sea

alérgico a éste. Sin embargo, su uso ha disminuido mucho debido al temor a la

anafilaxia.

1) Infecciones odontológicas.- La penicilina G sigue siendo efectiva en

la mayoría de las infecciones comunes en odontología, particularmente

las que surgen como secuela de caries y son causadas por bacterias

aerobias y anaerobias. Una dosis habitual (0,5 a 2 MUI intramusculares

cada 6 horas de penicilina G sódica cada 12 a 24 de penicilina-procaína)

puede usarse para los abscesos periodontales, abscesos periapicales,

pericoronitis, pulpitis Supurada aguda, gingivitis ulcerativa necrosante,

celulitis oral, etc. La penicilina también puede usarse con fines

profilácticos para cubrir los procedimientos odontológicos en pacientes

predispuestos. Sin embargo, muchos patógenos originalmente sensibles

han adquirido resistencia y los odontólogos (igual que los médicos)

temen inyectar, penicilina G a menos que no haya elección. Por ello, en

la práctica odontológica la penicilina G se usa bastante poco.

2) Medicina general.- Otras enfermedades tratadas con penicilina G son:

a. Infecciones estreptocócicas: faringitis, amigdalitis, otitis media,

escarlatina, fiebre reumática, etc. En la endocarditis bacteriana

causada por Streptococcus viridans se requieren altas dosis (20 a

40 MUI día) en combinación con gentamicina.

b. Infecciones por neumococos (neumonías, meningitis) sólo si se

confirma que la cepa infectante es sensible a la penicilina G.

Page 67: Tesis made

c. Meningitis por meningococo y otras infecciones.

d. Gonorrea causada por N. gonorrhoeae no productor de

penicilinasa y sensible a la penicilina G.

e. Sífilis: la penicilina benzatínica es el agente de elección para

todos los estadios porque T. pallidum no ha desarrollado

resistencia a la penicilina.

f. Difteria, tétanos y otras infecciones raras como la gangrena

gaseosa, carbunco o actinomicosis.

Los usos profilácticos de la penicilina G son:

Para prevenir la recurrencia de la fiebre reumática: la

penicilina benzatínica es la preparación de elección.

Profilaxis quirúrgica (en combinación con gentamicina).

Para proteger a los pacientes con agranulocitosis (también

puede administrarse un aminoglucósido).

PENICILINAS SEMISINTÉTICAS

Las penicilinas semisintéticas se producción combinando cadenas laterales

específicas (en lugar de la cadena lateral bencilo de la penicilina G) o

incorporando precursores específicos en los cultivos de hongos. Por lo tanto, la

penicilina-procaína y la penicilina benzatínica son sales de penicilina G y no

penicilinas semisintéticas. El objetivo de las penicilinas semisintéticas es

superar las deficiencias de la penicilina G, que son:

1) Poca eficacia oral.

2) Susceptibilidad a las penícílinasas.

3) Espectro de actividad estrecho.

4) Reacciones de hipersensibilidad (éstas no se han excluido con ningún

preparado).

Además se desarrollaron algunos inhibidores de las betalactamasas que no

son antibióticos por sí mismos pero que potencian la actividad de las penicilinas

contra los microorganisnos productores de betalactamasas.

Page 68: Tesis made

CLASIFICACIÓN

1. Alternativa acidorresistente de la penicilina G Fenoximetilpenicilina

(penicilina V).

2. Penicilinas resistentes a las penicilinasas Meticilina, cloxadilina.

3. Penicilinas de amplio espectro o espectro extendido.

a) Aminopenicilinas: ampicilina, bacampicilina, amoxicilina.

b) Carboxipenicilinas: carbenidilina, ticarcilina.

c) Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina.

Inhibidores de las betalactamasas.- Ácido clavulánico, sulbactam.

ALTERNATIVA ÁCIDORRESISTENTE DE LA PENICILINA G

Fenoximetilpencilina (penicilina v).- Difiere de la penicilina G sólo en que es

estable en medio ácido; tiene una mejor absorción Oral; los niveles pico en

sangre se alcanzan en 1 hora y la semivida plasmática es de 30 a 60 minutos.

El espectro antibacteriano de la penicilina V es idéntico al de la penicilina G,

pero tiene alrededor de la 1/5 parte de su potencia contra Neisseria, otras

bacterias gramnegativas y anaerobios. La penicilina V oral es un agente

adecuado para tratar la mayoría de las infecciones odontológicas leves y

gingivitis ulcerosonecrosante aguda o angina de Vincent (“Boca de trinchera”),

pero no es confiable en infecciones más graves. Otros trastornos tratados con

penicilina V son faringitis estreptocócica, sinusitis, otitis media e infecciones

nemocócicas menores. Puede emplearse en la profilaxis de la fiebre reumática

cuando debe seleccionarse un agente oral.

Dosis: adultos 250 a 500 mg, lactantes 60 mg, niños 125 a 250 mg cada 6

horas (250 mg = 400.000 UI).

PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

Page 69: Tesis made

Estos congéneres tienen cadenas laterales que protegen el anillo betalactámico

del ataque de las penicilinasas estreptocócicas. También protege parcialmente

a las bacterias del anillo betalactámico: los microorganismos no productores de

penicilinasas son menos sensibles a estos agentes que a la penicilina G. Su

única indicación son las infecciones causadas por estafilococos productores de

penicilinasa, en las cuales son los agentes de elección, excepto en áreas

donde S. aureus resistente a la meticilina se ha vuelto prevalente. No son

resistentes a las betalactamasas de los gramnegativos.

Meticilina.- Es muy resistente a la penicilinasa pero no es resistente a los

ácidos, por lo cual debe administrarse por vía inyectable. También es inductora

de la producción de penicilinasa.

Han aparecido en muchas áreas S. aureus resistente a la meticilina. Son

insensibles a todas las penicilinas resistentes a las penicilinasas ya otros

betalactámicos, la eritromicilina, los aminoglucósidos y las tetraciclinas. Tienen

las PBP alteradas y que no se unen a las penicilinas. Los agentes de elección

para estos microorganismos son vancomicina y linezolid, pero también puede

usarse ciprofloxacino.

La hematuria, la albuminuria y la nefritis intersticial reversible son efectos

adversos específicos de la meticilina. Ha sido ampliamente reemplazada por la

cloxacilina.

Cloxacilina.- Tiene una cadena lateral isoxazólica y es muy resistente a las

penicilinasas y al ácido. Es menos activa contra los microorganismos sensibles

a la penicilina G: no debe usarse como sustituto. Es más activa que la

meticilina contra el estafilococo productor de penicilinasa, pero no contra el re-

sistente a la meticilina. Corno las infecciones estafilocócicas son raras en la

cavidad bucal, la cloxacilina no se usa con frecuencia en odontología.

La cloxacilina se absorbe en forma incompleta pero segura por vía oral,

especialmente si se ingiere con el estómago vacío. Muestra una unión a

proteínas plasmáticas del 90%. La eliminación se produce fundamentalmente

en el riñón y también en parte en el hígado. La semivida plasmática es de 1

hora.

Page 70: Tesis made

Dosis: 0,25 a 0,5 g por vía oral cada 6 horas; para las infecciones graves, 0,25

a 1 g IV o IM (aumentan los niveles plasmáticos).

La oxacilina, dicloxacilina y flucloxacilirta (floxacilina) son isoxazolilpenicilinas

similares a la cloxacilina.

PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

Estas penicilinas semisintéticas también son activas contra una gran variedad

de bacilos gramnegativos. Pueden agruparse de acuerdo con su espectro de

actividad.

1. Aminopenicilinas

Este grupo, encabezado por la ampicilina, tiene una sustitución amino en

la cadena lateral. Algunas son proagentes y todas tienen un espectro

antibacteriano bastante similar. Ninguna es resistente a las penicilinasas

o a otras betalactamasas.

Ampicilina.- Es activa contra todos los microorganismos sensibles a la

penicilina G; además inhibe muchos bacilos gramnegativos, como H.

influenzae, E. coli, Proteus, Salmonella y Shigella. Sin embargo, debido

a su uso tan extendido, muchos de ellos han desarrollado resistencia; la

utilidad de este antibiótico ha disminuido considerablemente.

La ampicilina es más activa que la penicilina contra S. viridans y

enterococos; tiene la misma actividad contra neumococos, gonococos y

meningococos (las cepas resistentes a la penicilina también son

resistentes a la ampicilina), pero es menos activa contra otros cocos

grampositivos. Ni los estafilococos productores de penicilinasa ni otros

bacilos gramnegativos son afectados, como Pseusdomonas, Klebsiella,

Proteus indol positivos o anaerobios como B.fragilis.

Farmacocinética.- La ampicilina no es degradada por el ácido gástrico;

la absorción oral es incompleta pero adecuada. Los alimentos interfieren

Page 71: Tesis made

con la absorción. Se excreta parcialmente en la bilis y se reabsorbe por

el circuito enterohepático, pero la vía principal de excreción es el riñón,

aunque la secreción tubular es más lenta que la de la penicilina G; la

semivida plasmática es de 1 hora.

Dosis: 0,5 a 2 g por vía oral, intramuscular o intravenosa, según la

gravedad de la infección, cada 6 hora; en niños, 25 a 50 mg/kg/día.

Indicaciones

Dado su amplio espectro de acción que cubre aerobios grampositivos y

gramnegativos, así como bacterias anaerobias, que son los principales

causantes de las infecciones dentales, las aminopenicilinas están entre

los antibióticos más usados en odontología. Se prefiere la amoxicilina a

la ampicilina porque produce niveles en sangre más altos y sostenidos y

tiene una incidencia de diarrea menor, pero la ampicilina puede usarse

en los mismos trastornos.

Las indicaciones médicas generales de la ampicilina son:

1) Infecciones urinarias: la tasa de respuesta ha disminuido debido a

la aparición de cepas resistentes.

2) Infecciones respiratorias: bronquitis, sinusitis, otitis media,

etcétera.

3) Meningitis: no es recomendable actualmente debido a la

resistencia; se combina con una cefalosporina de tercera genera-

ción o con cloranfenicol.

4) La gonorrea causada por N. gonorrhoeae no productora de

penicilinasa puede tratarse con una sola dosis oral de 3,5 g mas 1

g de probenecid.

5) Disentería bacilar por Shigella: responden cada vez menos casos.

6) Fiebre tifoidea: se usa con muy poca frecuencia debido a la

amplia resistencia.

7) Colecistitis: responde bien.

8) Endocarditis bacteriana subaguda: es preferible a la penicilina G.

Page 72: Tesis made

9) Septicemias: combinada con gentamicina o con una cefalosporina

de tercera generación.

Efectos adversos.- La diarrea es frecuente después de administración

oral de ampicilina. No se absorbe completamente; el agente no

absorbido irrita el intestino grueso y provoca una marcada alteración de

la flora bacteriana.

Muestra una alta incidencia de erupciones cutáneas (hasta del 10%),

especialmente en pacientes con sida, infecciones por virus de Epstein-

Barr o leucemia linfocitica. La administración concurrente de alopurinol

también aumenta la incidencia de erupciones. A veces esas erupciones

pueden no ser alérgicas sino de naturaleza tóxica.

No debe indicarse ampicilina a los pacientes con antecedentes de

hipersensibilidad a la penicilina G.

Interacciones.- La hidrocortisona inactiva a la penicilina si se mezcla en

la misma solución intravenosa.

Como inhibe la flora bacteriana, puede interferir con la des conjugación

y el circuito enterohepático de los anticonceptivos orales y llevar a un

fracaso de la anticoncepción.

El probenecid retrasa la excreción renal de ampicilina.

Bacampicilina.- Es un éster de la ampicilina que se absorbe casi

completamente en el tubo digestivo. Es un proagente que se hidroliza

durante la absorción, por lo cual alcanza niveles plasmáticos más

elevados. La penetración en los tejidos también parece ser mejor. No al-

tera significativamente la flora intestinal y la incidencia de diarreas es

menor.

Dosis: 400 a 800 mg dos veces al día.

Nota: últimamente se recomienda en muchos lugares una dosis fija de ampicilina más

cloxacilina con 250 mg por comprimido o por vial para infecciones posoperatorias de

piel y partes blandas, respiratorias y urinarias. Esta combinación no es sinérgica ya que

la cloxacilina no tiene actividad contra las bacterias gramnegativas y no inhibe las β-

Page 73: Tesis made

lactamasas de los gramnegativos, mientras que la ampicilina no es activa contra los

estafilococos. Por lo tanto, para cualquier infección, uno de los componentes es inútil y

aumenta los costes y los efectos adversos. Como la cantidad de fármaco que normal-

mente va a actuar en un paciente se reduce en esta combinación, la eficacia también

reduce y posibilita el crecimiento de cepas resistentes. Ambos agentes son inefectivos

contra S. aureus resistente a la meticilina. Por lo tanto, esta combinación sólo es

necesaria cuando se demuestra la presencia de una infección por estafilococos y

gramnegativos, la cual es muy infrecuente. El tratamiento empírico con esta

combinación no es racional y hasta puede ser perjudicial.

Amoxicilina.- Es un congénere cercano de la ampicilina (pero no un

proagente), con la cual se asemeja en todos los aspectos excepto:

La absorción oral es mejor; los alimentos no interfieren con la

absorción; alcanza niveles plasmáticos más altos y más sosteni-

dos en el tiempo.

La incidencia de diarreas es menor.

Es menos activa contra Shigella y H. influenzae.

Actualmente muchos médicos la prefieren a la ampicilina en la fiebre

tifoidea, bronquitis, infecciones urinarias, endocarditis bacteriana

subaguda y gonorrea. La amoxicilina es uno de los antibióticos más

usados para el tratamiento de las infecciones dentales porque la mayoría

de los casos se resuelven con 250 a 500 mg tres veces al día durante 5

días. También es el agente de elección para la profilaxis de infecciones

de las heridas y de infecciones a distancia (como la endocarditis bac-

teriana) después de la cirugía odontológica en pacientes susceptibles.

Dosis: 0,25 a 1 g tres veces por día, oral o IM.

2. Carboxipenicilinas

Carbenicilina.- La característica especial de esta penicilina es su

actividad contra Pseudomonas aeruginosa y Proteus indol positivos que

no son inhibidos por la penicilina G o por las aminopenicilinas. Es menos

activa contra Salmonella, E. coli y Enterobacter, y no es activa contra

Page 74: Tesis made

Klebsiella y cocos grampositivos. En algunas áreas han aparecido

algunas cepas de Pseudomonas menos sensibles a la carbenicilina,

especialmente cuando el antibiótico se utilizó de una manera

inadecuada.

La carbenicilina no es resistente a las penicilinasas ni a los ácidos. Es

inactiva por vía oral y se excreta rápidamente con la orina (semivida de 1

hora). Se usa como sal sódica en una dosis de 1 a 2 g IM o 1 a 5 g IV

cada 4 a 6 horas. Cuando se administran las dosis más altas puede

haberse aportado el sodio suficiente como para provocar retención de

líquidos e insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con funciones

renal y candíaca comprometidas.

Las dosis altas han causado sangrado por interferencia con la función

plaquetaria. Parece ser el resultado de una alteración de los receptores

sobre la superficie de las plaquetas.

Las indicaciones para el uso de carbenicilina son las infecciones graves

causadas por Pseudomonas o Proteus, como quemaduras e infecciones

urinarias o septicemias, aunque actualmente se prefiere la piperacilina. A

menudo se emplea junto con geritamicina. Las infecciones orodentales

rara vez son causadas por Pseudornonas, aunque pueden producirse en

pacientes inmunocomprometidos, los cuales pueden ser tratados con

carbenicilina o piperacilina.

Ticarcilina.- Es más potente que la carbenicilina contra Pseudomonas, pero las demás

propiedades son similares.

3. Ureidopenicílinas

Piperacilina.- Esta penicilina antipseudomónica es unas 8 veces más

activa que la carbenicilina. Muestra una buena actividad contra

Klebsiella y se usa principalmente en pacientes neutropénicos o

inmunocomprometidos con infecciones graves por gérmenes

gramnegativos y en quemados. La semivida de eliminación es de 1 hora.

Se aconseja usarla junto con gentamicina o tobramicina.

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Dosis: 100 a 150 mg/kg/día divididos en tres dosis (máximo de 16 g/día)

IM o IV. La vía IV es la preferida cuando deben usarse más de 2 g.

Mezlocilina.- Muestra una actividad similar a la de la ticarcilina contra Pseudomonas y

también inhibe a klebsiella. Se administra principalmente por vía parenteral pasa

infecciones causadas por bacilos entéricos.

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Las betalactamasas son una familia de enzimas producidas por muchas

bacterias grampositivas y gramnegativas que inactivan a los antibióticos

betalactámicos al degradar el anillo betalactámico. Las distintas betalac-

tamasas difieren en la afinidad por sus sustratos. Actualmente existen tres

inhibidores de estas enzimas (el ácido clavulánico, el sulbactam y el

tazobactam) para uso clínico.

Ácido clavulánico.- Obtenido de Streptomyces clavuligerus, tiene un anillo

betalactámico pero no presenta actividad antibacteriana. Inhibe una gran

variedad de betalactamasas (clases II a V, pero no la clase I cefalosporinasa)

producidas tanto por bacterias grampositivas como gramnegativas.

El ácido clavulánico es un inhibidor “progresivo” que se une con las

betalactamasas reversiblemente al principio, pero esta unión se vuelve luego

covalente (la inhibición aumenta con el tiempo). Llamado inhibidor “suicida”, se

inactiva después de unirse a la enzima. Ingresa en las capas externas de la

pared celular de las bacterias gramnegativas e inhibe a las betalactamasas

periplasmáticas.

Farmacocinética.- El ácido clavulánico muestra una rápida absorción oral y

una biodisponibilidad del 60%; también puede inyectarse. Su semivida de

eliminación es de 1 hora y la distribución tisular se asemeja a la de la amo-

xicilina, con la cual se combina). Sin embargo, se elimina principalmente por

filtración glomerular y su excreción no es afectada por el probenecid. Además,

es hidrolizado y descarboxilado antes de su excreción, mientras que la

amoxicilina es principalmente eliminada sin cambios por secreción tubular.

Indicaciones.- La adición de ácido clavulánico restablece la actividad de la

amoxicilina contra S. aureus resistente productor de betalactamasa (pero no

Page 76: Tesis made

contra la cepa resistente a la meticilina que tiene las PBP alteradas),

Peptococcus, H. influenzae, N. gonorrhoeae, E. coli, Proteus, Klebsiella,

Salmonella, Shigella y B. fragilis. Las cepas sensibles a la amoxicilina no son

afectadas por la adición de ácido clavulánico. Esta asociación está indicada en:

Infecciones de piel y partes blandas, sepsis intraabdominales y

ginecológicas, infecciones urinarias, biliares y respiratorias espe-

cialmente cuando debe darse un tratamiento antibiótico empírico para

infecciones adquiridas en hospitales.

Infecciones dentales causadas por bacterias productoras de

betalactamasas.

Gonorrea (incluida la cepa productora de penicilinasa): una sola dosis de

amoxicilina de 3 g más 0,5 g de ácido clavulánico más 1 g de probenecid

es muy curativa.

Efectos adversos.- Son, los mismos de la amoxicilina sola; la tolerancia

digestiva es mala, especialmente en niños. Otros efectos adversos son

estomatitis y vaginitis candidiásica y erupciones cutáneas. Se han informado

algunos casos de daño hepático con esta combinación.

Sulbactam.- Es un inhibidor semisintético de las betalactamasas, relacionado

químicamente y por su actividad con el ácido clavulánico. También es un

inhibidor progresivo, muy activo contra las clases II a V de betalactamasas,

pero poco contra la clase I. En igual cantidades 2 a 3 veces menos potente que

el ácido clavulánico para la mayoría de los tipos de enzimas, pero puede

obtenerse el mismo nivel de inhibición con las concentraciones más altas

alcanzadas en la clínica. El sulbactam no induce a las betalactamasas

microsómicas, mientras que el ácido clavulánico induce algunas de éstas.

La absorción oral de sulbactam no es uniforme, por lo cual se prefiere

administrarlo por vía parenteral. Se ha combinado con ampicilina para su uso

contra cepas resistentes productoras de betalactamasas. La absorción del

complejo salino con ampicilina (tosilato de sultamicilina) es mejor, y se

administra por vía oral. Las indicaciones son:

Page 77: Tesis made

Gonorrea por gonococo resistente a la penicilina: el sulbactam por sí

mismo inhibe a N. gonorrhoeae.

Infecciones mixtas aerobias y anaerobias, abscesos dentales,

infecciones intraabdominales, ginecológicas, quirúrgicas y de piel y

partes blandas, especialmente las intrahospitalarias.

Los principales efectos adversos son dolor en el sitio de inyección,

tromboflebitis en la vena inyectada, erupciones y diarrea.

CEFALOSPORINAS

Es un grupo de antibióticos semisintéticos derivado de la “cefalosporina-C”

obtenida del hongo Cephalosporium. Están químicamente relacionadas con las

penicilinas; el núcleo consiste en un anillo betalactámico unido a un anillo de

dihidrotiazina (ácido 7-amino-Cefalosporánico). Al agregar distintas cadenas

laterales en la posición 7 del anillo betalactánuco (lo que modifica el espectro

de actividad) y en la posición 3 del anillo de dihidrotiazina (que modifica la

farmacocinética) se han producido muchos compuestos semisintéticos. Estos

se dividieron convencionalmente en cuatro generaciones de acuerdo con la

secuencia cronológica del desarrollo pero más importante aún es que esta

división tiene en cuenta el espectro antibacteriano global y la potencia.

Primera generación

Parenteral oral

Cefazolina Cefalexina

Cefradina

Cefadroxilo

Segunda generación

Parenteral oral

Page 78: Tesis made

Cefuroxima Cefaclor

Cefoxitina Cefuroxima axetilo o axetil-cefuroxima

Tercera generación

Parenteral oral

Cefotaxima Cefixima

Ceftizoxima Cefpodoxima proxetilo o proxetilcefpodoxima

Cetriaxona Cefdinir

Ceftazidima Ceftibuteno

Cefoperazona

Cuarta generación

Parenteral

Cefepima

Cefpiroma

Todas las cefalosporinas son bactericidas y tienen el mismo mecanismo

de acción que las penicilinas, es decir, inhiben la síntesis de la pared celular

bacteriana, pero se unen a proteínas diferentes. Esto puede explicar las dife-

rencias en el espectro, la potencia y la falta de resistencia cruzada.

La resistencia adquirida a las cefalosporinas puede tener las mismas bases

que la de las penicilinas:

a) Alteraciones de las proteínas diana (PBP) que reducen la afinidad por el

antibiótico;

b) impermeabilidad al antibiótico de manera que no puede alcanzar el sitio

de acción;

c) elaboración de betalactamasas que destruyen cefalosporinas específicas

(cefalosporinasas).

Page 79: Tesis made

Aunque la incidencia es baja, algunos microorganismos, han desarrollado

resistencia, incluso contra los compuestos de tercera generación. Las

cefalósporinas se diferencian entre sí en su:

a) espectro antibacteriano y potencia relativa contra microorganismos

específicos;

b) susceptibilidad a las betalactamasas por diferentes microorganismos;

c) propiedades farmacocinéticas: muchas son inyectables; algunas son

orales; la mayoría no se metabolizan sano que se excretan rápidamente

por el riñón y tienen semivida cortas; el probenecid inhibe la secreción

tubular;

d) irritación local en la inyección IM; algunos no pueden inyectarse en el

músculo.

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN

Se desarrollaron en la década de 1960 y tienen muy buena actividad contra las

bacterias grampositivas pero menos contra las gramnegativas.

Cefazolina.- Es activa contra la mayoría de los microorganismos sensibles a la

penicilina G, como estafilococos (S. pyogenes y S. viridans), gonococos,

meningococos, C. diphtheriae, H. influenzae, clostridios y Actinomyces. Es más

activo contra Klebsiella y E. coli, pero bastante susceptible a la betalactamasa

estaifiocócica. Puede administrarse por vía IM (causa menos dolor) o IV y tiene

una semivida más prolongada (2 horas) debido a la menor secreción tubalar

renal; alcanza altas concentraciones en la bilis. Es la cefalosporina de primera

generación preferida para la vía parenteral, especialmente en la profilaxis

quirúrgica.

Dosis: 0,25 g cada 8 horas (casos leves), 1 g cada 6 horas (casos graves) por

vía IM o IV.

Cefalexina.- Es una cefalosporina de primer generación efectiva por vía oral,

similar en su espectro a la cefazolina, pero menos activa contra H. influenzae.

Presenta muy poca unión a proteínas plasmáticas, alcanza altas

concentraciones en la bilis y se excreta Sin cambios con la orina; su semivida

Page 80: Tesis made

es de 60 minutos. Es una de las cefalósporinas más usadas; en odontología se

emplea como alternativa de la amoxicilina.

Dosis: 0,25 g cada 6 a 8 horas (niños 25 -100 mg/k/día)

Cefradina.- Otro agente activo por vía oral casi idéntico a la cefalexina, pero

menos ativo contra algunos microorganismos. La administración puede causar

diarrea como efecto adverso. También se comercializa para uso parenteral.

Dosis: 0,25 a 1 g vía oral, IV o IM cada 6 a 12 horas.

Cefadroxilo.- Congénere cercano de la cefalexina; tiene una buena

penetración en los tejidos incluso los del alvéolo dental, ejerce una acción más

sostenida en el sitio de infección y puede administrarse cada 12 horas aunque

tenga una semivida de 1 hora. Se excreta sin cambios por la orina, pero la

dosis debe reducirse sólo si el aclaramiento de creatinina es menor de 50

mL/min. La acción antibacteriana del cefadroxilo y sus indicaciones son si-

milares a las de la cefalexina; a menudo se elige en las infecciones dentales.

Dosis: 0,5 a 1 g dos veces al día.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Se desarrollaron después de los compuestos de primera generación y son más

activos contra microorganismos gramnegativos; algunos miembros son más

activos contra los anaerobios.

Cefoxitina.- Es más activa contra Serratia, Proteus indol positivos y

particularmente B. fragilis. Es muy resistente a las betalactamasas producidas

por bacterias gramnegativas. La cefoxitina es valiosa para el tratamiento de la

infecciones por anaerobios y mixtas obstétricas y quirúrgicas, y en los

abscesos de pulmón. La dosis es de 1 a 2 g IM o IV cada 6 a 8 horas.

Cefuroxima.- Es resistente a las betalactamasas de los gramnegativos: tiene

una excelente actividad contra los microorganismos que producen estas

enzimas, como el gonococo y H influenzae resistentes a la penicilina y

mantiene una buena actividad contra cocos grampositivos y ciertos anaerobios.

Page 81: Tesis made

Es bien tolerada por vía intramuscular y alcanza niveles relativamente altos en

el líquido afalorraquídeo. Su indicación más importante es para el tratamiento

de las meningitis causadas por H. influenzae, meningococo y neumococo, y el

tratamiento con una sola dosis intramuscular de la gonorrea por gonococo

resistente a la penicilina.

Cefuroxima axetilo.- Este éster de la cefurosima es efectivo por vía oral,

aunque su absorción es incompleta. La actividad depende de la hidrólisis in

vivo que libera cefuroxima. Por su actividad contra microorganismos

anaerobios se elige a menudo para infecciones dentales.

Dosis: 250 a 500 mg dos veces por día; en niños debe darse la mitad de la

dosis.

Cefaclor.- Conserva una buena actividad por vía oral y es más activo que los

compuestos de primera generación contra H. influenzae, E. coli, P. mirabilis y

anaerobios hallados en la cavidad bucal.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN

Estos compuestos introducidos en la década de 1980 tienen una actividad

ampliada contra enterobacterias gramnegativas; algunos también inhiben a

Pseudomonas. Todas las cefalosporinas de tercera generación son muy

resistentes a las betalactamasas de las bacterias gramnegativas. Sin embargo,

son menos activas contra anaerobios y cocos grampositivos.

Cefotaxima.- Es el prototipo de las cefalosporinas de tercera generación;

ejerce una acción potente sobre las bacterias aerobias gramnegativas y

algunas grampositivas (en especial B. fragilis), S. aureus y P. aeruginosa. Las

indicaciones principales son meningitis causada por bacilos gramnegativos

(alcanza niveles relativamente altos en líquido cefalorraquídeo), infecciones

intrahospitalarias resistentes potencialmente mortales, septicemias e

infecciones en pacientes inmunocomprometidos. La dosis es de 1 a 2 g IM o IV

cada 6 o 12 horas (en los niños, 50 a 100 mg/kg/día). También se usa en dosis

única (1 g IM más 1 g de probenecid oral) para el tratamiento de la uretritis por

Page 82: Tesis made

gonococo resistente a la penicilina, pero no es confiable en las infecciones por

Pseudomonas.

La cefotaxima es desacetilada en el cuerpo; los metabolitos tienen, una acción

sinérgica débil con el fármaco madre. La semivida plasmática de la cefotaxima

es de 1 hora, pero el metabolito desacetilado permite que las dosis se

administren cada 12 horas en muchas circunstancias.

Ceftizoxima.- Es similar en su actividad antibacteriana y sus indicaciones a la

cefotaxima, pero no se metaboliza sino que es excretada por el riñón muy

lentamente; su semivida es de 1,5 a 2 horas.

Dosis: 0,5 a 1 g vía lM o IV cada 8 a 12 horas.

Ceftriaxona.- La característica principal de esta cefalosporina es su larga

duración de acción (semivida de 8 horas), lo cual permite administrarla una vez

o, a lo máximo, dos veces por día. La penetración en el liquido cefalorraquídeo

es buena, y se elimina en la misma proporción por la orina y la bilis.

La ceftriaxona ha demostrado una excelente actividad en una amplia gama de

infecciones graves, incluirlas meningitis bacterianas (especialmente en niños),

fiebre tifoidea multirresistente, infecciones urinarias complicadas, sepsis

abdominales y septicemias. Una única dosis intramuscular de 250 mg ha mos-

trado ser curativa en la gonorrea, incluida la causada por el gonococo

resistente a la penicilina, y en el chancroide.

La lilpoprotrombinemia y la hemorragia son sus efectos adversos específicos.

Se han informado casos de hemólisis.

Ceftazidima.- La característica principal de esta cefalosporina de tercera

generación es su gran actividad contra Pseudomonas. Se ha usado

específicamente en pacientes neutropénicos febriles con neoplasias hemáticas,

quemaduras, etc. Su actividad contra las enterobacterias es similar a la

cefotaxima, pero es menor activo contra S. aureus, otros cocos grampositivos y

anaerobios como B. fragilis. Su semivida plasmática es de 1,5 a 1,8 horas. Se

ha informado neutropenia, trombocitopenia, elevación de las transminasas

plasmáticas y de la urea.

Page 83: Tesis made

Dosis: 0,5 a 2 g IM o IV cada 8 horas; en niños, 30 mg/kg/día. En la fiebre

tifoidea resistente, 30 mg/kg/día.

Cefoperazona.- Al igual que la ceftazidima, difiere de los demás compuestos

de tercera generación en que tiene una gran actividad contra Pseudomonas y

una menor actividad contra otros microorganismos. También es adecuada

contra S. thypi y B, fragilisis, pero más susceptible a las betalactamasas. Las

indicaciones para su uso son infecciones urinarias graves, biliares, respiratorias

y de piel y partes blandas, meningitis y septicemias. Se excreta principalmente

por la bilis; su semivida es de 2 horas. Disminuye la protrombina en sangre

pero no afecta la función plaquetaria. Se ha informado una reacción de tipo

disulfiram con el alcohol.

Cefixima.- Es una cefalosporina de tercera generación sumamente activa por

vía oral contra enterobacterías, H. influenzae, S. pyogenes y S. pneumoniae y

resistente a varias betalactamasas. Sin embargo, no es activa contra S. aureus

ni Pseudomonas. Tiene una acción más prolongada (semivida de 3 horas) y se

ha usado en una sola dosis de 200 a 400 mg dos veces al día en infecciones

respiratorias, urinarias y biliares. Los cambios en el ritmo evacuatorio y la

diarrea son los efectos adversos más importantes.

Cefpodoxima proxetilo.- Es el éster activo por vía oral de la cefalosporina de

tercera generación cefpodoxima, es un proagente. Además de ser muy activa

contra enterobacterias y estreptococos, inhibe a S. aureus. Se usa principal-

mente en infecciones respiratorias, urinarias y de la piel y partes blandas.

Dosis: 200 mg dos veces por día (máximo 800 mg/día).

Cefdinir.- Se trata de una cefalosponina de tercera generación activa por vía

oral que muestra una buena actividad contra muchos microorganismos

productores de betalactamasas. La mayoría de los patógenos respiratorios,

incluidos los cocos grampositivos, son sensibles. Sus indicaciones son

neumonía, exacerbaciones agudas de bronquitis crónicas, infecciones

otorrinolaringológicas y de piel.

Dosis: 300 mg dos veces por día.

Page 84: Tesis made

Ceftibuteno.- Otra cefalosporina de tercera generación activa contra bacterias

grampositivas y gramnegativas, y estable frente a las betalactamasas. Se

indica en infecciones respiratorias urinarias y gastrointestinales.

Dosis: 200 mg dos veces por día o 400 mg una vez al día.

CEFALOSPOPINAS DE CUARTA GENERACIÓN

Cefepima.- Desarrollada en la década de 1990, esta cefalosponina de cuarta

generación tiene un espectro antibacteriano similar al de los compuestos de

tercera generación, pero es muy resistente a las betalactamasas, por lo cual es

activa sobre muchas bacterias resistentes a agentes más antiguos. También

inhibe P. aeruginosa y S. aureus. Debido a su gran potencia y su amplio

espectro, es efectiva en muchas infecciones graves como las neumonías

intrahospitalarias, las bacteriemias, las septicemias, etcétera.

Dosis: 1 a 2 g IV cada 8 a 12 horas.

Cefpiroma.- Esta cefalosporina de cuarta generación se comercializa para el

tratamiento de infecciones intrahospitalarias graves y resistentes, como

septicemias, infecciones del aparato respiratorio inferior, etc. Su carácter de ión

dipolar permite una mejor penetración a través de los canales de porinas de las

bacterias gramnegativas. Es resistente a muchas betalactamasas; inhibe las

enterobacterias productoras de betalactamasas tipo 1 y es más potente contra

algunas bacterias grampositivas y gramnegativas que los compuestos de

tercera generación.

Dosis: 1 a 2 g IM o IV cada 12 horas.

Efectos adversos

Las cefalosponinas en general son bien toleradas pero más tóxicas que las

penicilinas.

Page 85: Tesis made

1) El dolor después de la inyección intramuscular es común. Es tan

intenso con la cefalotina como para desaconsejar esa vía (véase el

compuesto individual). Puede aparecer tromboflebitis en las inyecciones

intravenosas.

2) La diarrea por alteración de la ecología intestinal o por efectos irritantes

es más común con la cefradina oral y la cefoperazona parenteral

(significativamente excretada por bilis).

3) Las reacciones de hipersensibilidad causadas por las cefalosporinas

son similares a las de la penicilina, pero su incidencia es menor. Las

erupciones cutáneas son la manifestación más frecuente, pero también

puede aparecer anafilaxia, angioedema, asma y urticaria. Alrededor del

10% de los pacientes alérgicos a la penicilina muestran reacciones

cruzadas con las cefalosporinas. Es preferible no administrar

cefalosporinas a quienes tienen antecedentes de reacciones de tipo

inmediato a la penicilina. Las pruebas cutáneas para demostrar la

hipersensibilidad a las cefalosporinas no son fiables.

La prueba de Coombs es positiva en muchos casos, pero la hemólisis

es rara.

4) La nefrotoxicidad es mayor con la cefaloridina, que fue retirada del

mercado. La cefalotina y otras cefalosporinas muestran nefrotoxicidad

de bajo grado que puede acentuarse por una nefropatía preexistente o

la adminisitración concurrente de aminoglucósidos o diuréticos de asa.

5) Se pueden producir hemorragias con las cefalosporinas que tienen una

sustitución metiltiotetrazol o similar en posición 3 (cefoperazona,

ceftriaxona). Esto se debe a la hipoprotrombinemia causada por los

mismos mecanismos que los de la warfarina y es más común en los

pacientes con cáncer, infecciones intraabdominales o insuficiencia

renal.

6) La neutropenia y la trombocitopenia son efectos adversos raros

comunicados con la ceftazidima y otras cefalosporinas.

7) Se ha informado una interacción de tipo disulfiram entre el alcohol y la

cefoperazona.

Page 86: Tesis made

Indicaciones

A. Infecciones dentales: No hay indicaciones absolutas para las

cefalosporinas en odontología excepto como alternativa de la penicilina

o a la amoxicilina, especialmente en pacientes que presentan

erupciones cutáneas u otras reacciones alérgicas menores (pero no el

tipo inmediato de hipersensibilidad), o en casos de infección resistente a

la penicilina y la amoxicilina. Se usan, por lo tanto, menos que las

penicilinas. En general, en odontología sólo se indican antibióticos

orales, mientras que los parenterales se reservan para infecciones

graves y fulminantes. Por ello, en general sólo se indican las

cefalosporinas de primera y segunda generación. Los agentes de

primera generación como la cefalexina o el cefadroxilo se usan debido a

su gran actividad contra las bacterias aerobias grampositivas y a su

buena penetración en el alvéolo dentario. Aunque no matan

directamente a los anaerobios, la eliminación de los microorganismos

aerobios aumenta la disponibilidad de oxigeno localmente, en especial

en el hueso alveolar y controla de manera indirecta el crecimiento de

aquéllos.

Los compuestos de segunda generación como la cefuroxima axetilo y el

cefaclor son los únicos con una buena actividad contra anaerobios

bucales, y son las cefalosporinas preferidas en odontología. Las

cefalosporinas son especialmente valiosas contra infecciones

orodentales causadas por Klebsiella que, aunque raras, pueden

aparecer en pacientes neutropénicos. Los anaerobios son menos comu-

nes en la celulitis gingival aguda, que a menudo responde rápidamente a

las cefalosporinas. La cefalexina y el cefadroxilo son alternativas de la

amoxicilina en la profilaxis de la infección de las heridas y de la

endocarditis posterior a una cirugía odontológica en pacientes

predispuestos.

B. Indicaciones médicas generales: En la actualidad, las cefalosporinas se

usan mucho en medicina:

Page 87: Tesis made

1) Como alternativa de la penicilina G en pacientes alérgicos (que no

sea una hipersensibilidad inmediata) puede usarse un compuesto

de primera generación.

2) En las infecciones respiratorias, urinarias y de los tejidos blandos

causadas por microorganismos gramnegativos, especialmente

Klebsiella, Proteus, Enterobacter y Serratia.

3) En infecciones por estafilococos productores de penicilinasa.

4) En septicemias causadas por microorganismos gramnegativos

puede combinarse un aminoglucósido y una cefalosporina.

5) Como profilaxis antibiótica: la cefazolina se usa en muchos tipos

de cirugía.

6) En la meningitis cusasa por H. influenzae o enterobacterias se

usan cefuroxima, cefotaxima y ceftriaxona. La combinación de

ceftazidima mas gentamicina es el tratamiento más efectivo para

la meningitis por Pseudomonas.

7) En la gonorrea causada por microrganismos productores de

pinicilinasa, la ceftriaxona es el agente de primera elección en el

tratamiento de una sola dosis. También se han usado cefuroxima

y cefotaxima para este propósito. En el chacroide, una sola dosis

es tan efectiva como 7 días de contrimoxal (trimetroprim mas

sulfametoxacol) o eritromicina.

8) En la fiebre tifoidea, la ceftriaxona y la cefoperazona son los

fármacos que actúan más rápidamente.

9) En las infecciones mistas en los pacientes con cáncer, en el

posoperatorio de la cirugía colorrectal y en complicaciones

obstétricas se usan cefuroxima, cefaclor o un compuesto de

tercera generación.

10)En las infecciones intrahospitalarias resistentes antibióticos

comunes, la cefotaxima, la ceftriaxona un otro compuesto de

tercera generación, solos o combinados con aminoglucósidos.

MONOBACTÁMICOS

Page 88: Tesis made

Aztreoman.- Es un nuevo antibiótico betalactámico en el cual falta el otro anillo

(de ahí el nombre monobactámico). Inhibe a bacilos entéricos gramnegativos y

H. influenzae en concentraciones muy bajas y a Pseudomonas en

concentraciones moderadas, pero no tiene actividad contra cocos

grampositivos o anerobios fegativos. Las indicaciones principales del

aztreonam son las infecciones intrahospitalarias de origen urinario, biliar,

digestivo y genital femenino.

La falta de sensibilidad cruzada con otros antibióticos betalactámicos parece

ser el riesgo más importante del axtreonam, por lo cual puede emplearse en

pacientes alérgicos a las penicilinas o a las cefaloporinas. Se elimina por la

orina, y tiren una semivida de 1,8 horas.

Dosis: 0,5 a 2 g IM o IV cada 6 a 12 horas.

CARBAPENEMES

Imipenem.- Es un antibiótico betalactámico extremadamente potente y de muy

amplio espectro, que en su rango de actividad incluye cocos grampositivos,

enterobacterias, P. aeruginosa, Listeria y anaerobios como B. fragilis y C.

difficile. Es resistente a la mayoría de las talactamasas e inhibe al estafilococo

productor de penicilinasa.

La característica limitante del imipenem es su rápida hidrolización por la enzima

deshidropeptidasa situada en el ribete en cepillo de las células de los túbulos

renales. Una solución innovadora para este problema es la combinación con

cilastatina, inhibidor reversible de la deshidropeptidasa I, que tiene la misma

farmacocinética que el imipenem (ambas semividas so de 1 hora) y lo protege.

La asociación de imipenem mas cilastatina 0,5 g IV cada 6 horas (con un

máximo de 4 g/día), ha demostrado efectividad en muchas infecciones

intrahospitalarias graves, como las que se presentan en pacientes

neutropénicos, con cáncer o con sida. La monoterapia imipenem-cilastatina es

tan efectiva como la combinación de otros antibióticos.

Page 89: Tesis made

El imipenem tiene propensión a inducir convulsiones en dosis latas y en

pacientes predispuestos.

TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y ANTIBIÓTICOS

AMINOGLUCÓSIDOS

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas son una clase de antibióticos que tiene un núcleo de cuatro

anillos cíclicos.

Todas se obtienen de actinomicetos del suelo. La primera fue la clortetraciclina

en 1948. Era muy distinta de la penicilina y de la estreptomicina (los otros dos

antibióticos disponibles en ese momento) porque era activa por vía oral y

actuaba sobre un amplio rango de microorganismos, por lo cual se la llamó

“antibiótico de amplio espectro”. Pronto apareció la oxitetraciclina y luego se

produjeron otras a partir de cepas mutantes o de manera semisintética.

Todas las tetraciclinas son sólidos ligeramente amargos y débilmente

hidrosolubles, pero sus derivados clorhidratos son más solubles. Las

soluciones acuosas son inestables. Todas tienen prácticamente la misma

actividad antibacteriana (con pequeñas diferencias). Los miembros más

modernos del grupo muestran mayor liposolubilidad, mayor potencia y algunas

otras diferencias. De acuerdo con la cronología del desarrollo, y para una

descripción conveniente, los miembros aún disponibles se dividen en tres

grupos:

GRUPO I GRUPO II

Tetraciclina Demeclociclina

Oxitetraciclina

GRUPO III

Doxiciclina

Minociclina

Page 90: Tesis made

Mecanismo de acción.- Las tetraciclinas son principalmente bacteriostáticas;

inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la fracción 30S de los ribosomas en

los microorganismos sensibles. Después de esa unión, la fijación del complejo

aminoacil-t-RNA con el ribosoma-mRNA queda interferida (fig. 29.1), y como

resultado, la cadena de péptidos no puede crecer.

Los microorganismos sensibles tienen un proceso de transporte activo

dependiente de energía que concentra las tetraciclinas dentro de la célula. En

las bacterias gramnegativas, las tetraciclinas también difunden a través de los

canales de porinas. Los miembros más liposolubles (doxiciclina, minociclina)

ingresan también por difusión pasiva (esto es parcialmente responsable del

aumento de la potencia). El transportador implicado en el transporte activo de

las tetraciclinas no se encuentra en las células del huésped. Además, el

aparato de síntesis de proteínas de las células del huésped es menos sensible

a las tetraciclistas. Estos dos factores son los responsables de la toxicidad

selectiva de las tetraciclinas para los microbios.

Espectro antimicrobiano.- Al principio, las tetraciclinas inhibían prácticamente

a todos los tipos de microorganismos patógenos excepto los hongos y los virus;

de allí el nombre de “antibiótico de amplio espectro”. Sin embargo, el uso

extendido y hasta indiscriminado ha reducido gradualmente su utilidad.

1. Cocos: Todos los cocos grampositivos y gramnegativos era al principio

sensibles, pero en la actualidad muchos S. pyogenes, S. aureus y

enterococos se han vuelto resistentes. La respuesta de S. preumoniae

ha disminuido un poco. Las tetraciclinas (especialmente la minociclina)

aún son activas contra muchos N. gonorrhoeae y N. meningitidis.

2. Inhiben la mayoría de los bacilos grampositivos, como los clostridios y

otros bacilos anaerobios, Listeria, Corynebacterium, Propionibacterium

acnés y B. anthracis, pero no las micobacterias (excepto algunas

atípicas).

3. Los bacilos gramnegativos sensibles son H. ducreyi,

Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter, H. pylori, Brucella,

Pasteurella multocida, F. tularensis y muchos anaerobios; algunos H.

influenzae se han vuelto resistentes.

Page 91: Tesis made

Las enterobacterias son actualmente muy resistentes. Los bacilos mas

importantes no inhibidos por las tetraciclinas son P. aeruginosa, Proteus,

Klebesiella, Salmonella typhi y varios B. fragilis. La concentración

inhibitoria mínima contra los anaerobios es relativamente alta.

4. Las espiroquetas, incluida T. pallidum, y Borrelia son bastante sensibles.

5. Todas las rickettsias (tifus exantemático, etc.) y las clamidias son muy

sensibles.

6. Micoplasma y Actinomyces son moderadamente sensibles.

7. Entamoeba histolytica y Plasmodium son inhibidas en concentraciones

altas.

Resistencia.- La resistencia a las tetraciclinas se desarrollo lenta y

gradualmente. A menudo los mecanismos que concentran las tetraciclinas se

volvieron menos eficientes o las bacterias adquirieron la capacidad de

bombearlas hacia el exterior. Otro mecanismo es la síntesis de proteínas “de

protección” mediada por plásmidos que protege el sitio ribosómico de unión del

ataque de las tetraciclinas. La elaboración de enzimas que inactivan a las

tetraciclinas es un mecanismo poco importante en la resistencia contra estos

agentes. A causa de su uso extenso la resistencia a las tetraciclinas se ha

vuelto común entre los cocos grampositivos, E. coli, Enterobacter y muchos

otros. Se observa resistencia cruzada casi completa entre los diferentes

miembros del grupo. Sin embargo, algunos microorganismos que no responden

a otras tetraciclinas pueden ser inhibidos por las concentraciones de

minociclina que se alcanzan en el tratamiento (el agente más potente).

Se ha observado resistencia cruzada entre las tetraciclinas y el cloranfenicol.

Farmacocinética

Las diferencias farmacocinéticas entre cada una de las tetraciclinas se

muestran en el cuadro 29.1. Las más antiguas se observen en forma

incompleta en el tubo digestivo; la absorción mejora si se toman con el

estómago vacío. La doxiciclina y la minociclina se absorben completamente por

vía oral, independientemente de la presencia de alimentos. Las tetraciclinas

tienen propiedades quelantes: forman complejos insolubles y que no se ab-

sorben con el calizo y algunos metales. La leche, los preparados con hierro, los

Page 92: Tesis made

antiácidos no sistémicos y el sucralfato reducen su absorción. La

administración de estas sustancias y la de las tetraciclinas debe alternarse

durante el día, si es que no se puede suspender el medicamento mientras se

da el antibiótico.

Las tetraciclinas se distribuyen ampliamente en el organismo (volumen de

distribución > 1 L/kg). Cada miembro muestra un grado diferente de unión a

proteínas. Se concentran en hígado, bazo y tejido gingival y se unen al tejido

conectivo en huesos y dientes. Dentro de la célula se unen a las mitocondrias.

La minociclina se acumula en la grasa corporal. La concentración en el líquido

cefalorraquídeo de la mayoría de las tetraciclinas es aproximadamente una

cuarta parte de la del plasma, estén las meninges inflamadas o no.

La mayoría de las tetraciclinas se excretan principalmente en la orina por

filtración glomerular. La dosis debe reducirse en la insuficiencia renal; la

doxiciclina es una excepción. Son metabolizadas parcialmente y cantidades

importantes ingresan en la bilis, por lo cual que se produce cierto grado de

circulación enterohepática. Se excretan en la leche en cantidades suficientes

como para afectar al lactante.

Los inductores erizimáticos como el fenobarbital y la fenitoína aumentan la

metabolización y reducen la semivida de la doxiciclina.

Administración.- La forma más común de administrar tetraciclinas es a través

de cápsulas orales, que deben tomarse media hora antes o dos horas después

de las comidas. El jarabe para reconstituir y otras soluciones se han retirado

del comercio para que no puedan ser indicadas en los niños.

No es recomendable administrar las tetraciclinas por vía IM porque las

inyecciones son dolorosas y su absorción es escasa. En casos graves pueden

administrarse por inyección IV lenta, pero en la actualidad rara vez se requiere.

Hay muchos preparados tópicos (ungüentos, cremas, etc.), pero no deben ser

usados porque existe riesgo de sensibilización. Sin embargo, la aplicación

ocular no está contraindicada.

Efectos adversos

Page 93: Tesis made

Efectos irritativos.- Las tetraciclinas pueden provocar epigastralgias, náuseas,

vómitos diarrea por sus propiedades irritantes. La diarrea irritativa debe

diferenciarse de la debida a una sobreinfección. Se han descrito úlceras

esofágicas por liberación del material en el esófago durante la deglución,

especialmente con la doxiciclina. La inyección IM de tetraciclinas es muy

dolorosa; puede producirse tromboflebitis en la vena inyectada, especialmente

en el uso repetido.

Toxicidad relacionada con la dosis

1. Daño hepático.- Ocasionalmente aparece infiltración grasa del hígado e

ictericia. La oxitetraciclina y la tetraciclina son más seguras a este

respecto. Las tetraciclinas presentan riesgo para las mujeres

embarazadas porque pueden precipitar una necrosis hepática aguda

algunas veces mortal.

2. Daño renal.- Es importante sólo en presencia de enfermedad renal

preexistente. Todas las tetraciclinas, excepto la doxiciclina, se acumulan

y empeoran la insuficiencia renal. Las tetraciclinas antiguas producen un

síndrome de Fanconi reversible por daño tubular proximal causado por

productos degradados (epitetraciclina, anhidrotetraciclina y epianhidro-

tetraciclina). La exposición a un pH ácido, a la humedad o al calor

favorece dicha degradación.

3. Fototoxicidad.- En algunos individuos se ven reacciones similares a

quemaduras solares o reacciones cutáneas graves. Se ha observado

una alta incidencia con la demeclociclina y la doxiciclina. En ocasiones

se producen deformaciones de las uñas.

4. Dientes y huesos.- Las tetraciclinas tienen propiedades quelantes. Los

quelatos de calcio-tetraciclinas se depositan en dientes huesos en

desarrollo. Si se administran desde la mitad del embarazo y hasta los 5

meses de vida extrauterina, los dientes temporarios son afectados: se

observa coloración marrón, malformaciones dentales y una mayor

susceptibilidad a las caries. Las tetraciclinas administradas entre los 3

meses y los 6 años afectan las coronas de la dentición anterior

permanente.

Los cursos repetidos son más perjudiciales.

Page 94: Tesis made

Administradas durante el embarazo y la infancia las tetraciclinas pueden

provocar la suspensión temporaria del crecimiento de1 hueso. El efecto

final sobre la estatura es insignificante pero se pueden producir defor-

maciones y reducción del peso con el uso prolongado.

5. Efecto antianabólico.- Las tetraciclinas reducen la síntesis proteica y

tienen un efecto catabólico global. Inducen un balance negativo del

nitrógeno y pueden aumentar la urea en sangre.

6. Disminución de la presión intracraneana.- Se ha observado en algunos

lactantes.

7. Diabetes insípida.- La demeclociclina antagoniza la acción de la

hormona antidiurética y reduce la capacidad del riñón de concentrar

orina. Se ha usado en pacientes con secreción inapropiada de hormona

antidiurética.

8. Toxicidad vestibular.- La minociclina puede producir ataxia, vértigo y

nistagmos que remiten cuando se suspende el fármaco.

Hipersensibilidad.- Es infrecuente con las tetraciclinas. Se han informado

erupciones cutáneas, glositis, prurito anal y vulvar y hasta dermatitis exfoliativa.

El angioedema y la anafilaxia son extremadamente raros. Se ha observado

sensibilización cruzada completa entre diferentes tetraciclinas.

Sobreinfección.- Las tetraciclinas son los antibióticos que con más frecuencia

provocan sobreinfecciones, porque causan una marcada supresión de la flora

residente.

Aunque la boca, la piel y la vagina pueden estar comprometidas, la

sobreinfección intestinal con Candida albicans es la más importante; la

enterocolitis seudomembranosa es rara pero grave. Cuanta más alta es la

dosis, más completa es la supresión de la flora y mayores son las posibilidades

de sobreinfecciones; por lo tanto deben usarse dosis bajas siempre que sea

posible. Debe interrumpirse el tratamiento con tetraciclinas al primer signo de

sobreinfección e instituirse el tratamiento apropiado.

La cloxiciclina y la minociclina son menos propensas a causar diarrea porque

sólo pequeñas cantidades llegan al intestino grueso en la forma activa.

Page 95: Tesis made

Precauciones

1. Las tetraciclinas no deben usarse durante el embarazo, la lactancia y la

niñez.

2. Se deben evitar en pacientes que reciben diuréticos. La urea plasmática

puede elevarse en estos casos.

3. Se deben administrar con precaución en las insuficiencias renal y

hepática.

4. Los preparados nunca deben usarse después de su fecha de caducidad.

5. No se mezclarán tetraciclinas inyectables con penicilina porque se

produce su inactivación.

Indicaciones

Trastornos orodentales.- Las tetraciclinas casi no tienen utilidad en el

tratamiento de las infecciones dentales agudas y prácticamente no se las

indica, pero tienen cierto beneficio en algunas enfermedades periodontales

debido a su amplio espectro antimicrobiano y a que inhiben la actividad de las

colagenasas que liberan los neutrófilos y los fibroblastos y que contribuyen a la

inflamación gingival. Estas colagenasas son dependientes del Ca2+ y las tetra-

ciclinas quelan el Ca2+. Además, pueden mejorar la inflamación periodontal

porque eliminan las especies reactivas al oxígeno.

Las tetraciclinas cumplen un papel coadyuvante importante en el control de la

periodontitis crónica refractaria al tratamiento convencional con higiene local y

medidas quirúrgicas y en la periodontitis juvenil. En la enfermedad periodontal

refractaria, 2 semanas de tetraciclinas (1 g/día) o de doxiciclina (0,1 a 0,2 g/día)

controlan la inflamación gingival y ayudan a convertir la microflora periodontal

mixta de bacilos gramnegativos anaerobios más espiroquetas en la microflora

normal con predominio de bacterias grampositivas. Las tetraciclinas son muy

activas contra Actinobacillus sp. responsables de la destrucción de las encías y

la pérdida de hueso en la periodontitis juvenil. El tratamiento quirúrgico

adecuado combinado con la administración de 2 a 4 semanas de tetraciclinas

detiene la progresión de la enfermedad.

Page 96: Tesis made

Indicaciones en medicina.- Aunque las tetraciclinas son antibióticos de amplio

espectro; se emplean sólo para las infecciones en las que no pueden usarse

agentes antimicrobianos más selectivos o menos tóxicos- El empleo de

tetraciclinas ha disminuido mucho debido a la disponibilidad de

fluoroquinolonas y otros agentes antimicrobianos muy eficaces.

1. Las tetraciclinas se usan a menudo cuando la naturaleza y la

sensibilidad del microorganismo infectante no puede establecerse de

una manera razonable, pero no son aconsejables en los tratamientos

empíricos de infecciones potencialmente mortales. También pueden

emplearse en el tratamiento inicial de infecciones mixtas.

2. Las tetraciclinas aún se usan como agentes de primera elección en:

a) Enfermedades venéreas: linfogranuloma venéreo y granuloma

inguinal.

b) Neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae y psitacosis.

c) Cólera: tienen valor coadyuvante porque reducen el volumen de

la materia fecal y limitan la duración de la diarrea.

d) Brucelosis: se combinan con gentamicina.

e) Peste: se usan para el tratamiento a ciegas en masa de los casos

sospechosos durante las epidemias, aunque la estreptomicina a

menudo actúa con mayor rapidez.

f) Fiebre recurrente por Borrelia recurrentis.

g) Infecciones por rickettsias: tifus exantemático, fiebre de las

montañas rocosas (rickettsiosis exantemática americana), fiebre

Q, etcétera.

3. Las tetraciclinas son agentes de segunda elección:

a) De la penicilina o la ampicilina en el tétanos, el carbunco, la

actinomicosis y la listeriosis.

b) Del ciprofloxacino o la ceftniaxona en la gonorrea en pacientes

alérgicos a las penicilinas.

c) De la ceftriaxona en la sífilis en paciente alérgicos a las

penicilinas.

Page 97: Tesis made

d) De la azitromicina en las infecciones por clamidias, como

tracoma, uretritis o cervicitis inespecíficas por Ch. tracomatis y

neumonía por Ch. pneumoniae.

4. Otras indicaciones de las tetraciclinas son:

a. Infecciones urinarias.

b. Neumonías intrahospitalarias.

c. En la amebiasis: junto con otros amebicidas para el

tratamiento de la amebiasis intestinal crónica.

d. Como coadyuvante de la quinina o de la

sulfadoxinepitimetamina en el paludismo por P. falciparum

resistente a la cloroquina.

e. En el acné: el tratamiento prolongado con dosis bajas

puede usarse en los casos graves.

f. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: el empleo

profiláctico reduce la frecuencia de las exacerbaciones.

CLORANFENICOL

El cloranfenicol se obtuvo inicialmente del Streptomyces venezuelae en 1947.

Luego se sintetizó químicamente y en la actualidad el producto comercial es

sintético.

Es un sólido cristalino blancoamarillento bastante estable en solución acuosa,

que resiste la ebullición, pero debe protegerse de la luz. Tiene una sustitución

nitrobencénica que probablemente sea la responsable de su actividad

antibacteriana y de su sabor tan amargo.

Mecanismo de acción.- El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas

bacterianas al interferir con la “transferencia” de la cadena peptídica en

elongación al recién unido aminoacil-tRNA en el complejo ribosoma-mRNA. Se

fija específicamente a la fracción 50S del ribosoma e impide de tal modo el

acceso de un aminoacil-t RNA al sitio aceptor para la incorporación de

aminoácidos (fig. 29.1). De manera, probablemente actuando como un análogo

peptídico, evita la formación de enlaces peptídicos.

Page 98: Tesis made

En dosis elevadas también puede inhibir la síntesis proteica en los mamíferos.

Las células de la médula ósea son especialmente sensibles.

Espectro antimicrobiano.- El cloranfenicol es principalmente bacteriostático,

aunque en concentraciones elevadas ha mostrado cierto efecto bactericida en

algunas bacterias como H. influenzae. Es un antibiótico de amplio espectro

activo contra la misma gama de microorganismos (bacterias grampositivas y

gramnegativas, rickettsias, clamidias y micoplasmas) que las tetraciclinas. Las

diferencias más importantes entre estos dos antimicrobianos son:

a) El cloranfenicol es muy activo contra Salmonella, incluida la especie S.

typhi, pero cada vez hay más cepas resistentes.

b) Es más activo que las tetraciclinas contra H. influenzae (aunque el

microorganismo puede desarrollar resistencia), B. pertussis, Klebsiella y

anaerobios incluido B. fragilis.

c) Es menos activo contra cocos grampositivos, espiroquetas y carece de

efectividad contra Entamoeba y Plasmodium.

Al igual que las tetraciclinas, es ineficaz contra micobacterias, Pseudomonas,

varios Proteus, virus y hongos.

Resistencia.- La mayoría de las bacterias son capaces de desarrollar

resistencia contra el cloranfenicol, que generalmente aparece de una manera

gradual, al igual que la de las tetraciclinas. Como es activo por vía oral, de

amplio espectro y relativamente barato, el cloranfenicol se usó mucho y a

menudo de manera indiscriminada, en especial en los países en vías de

desarrollo, por lo que se produjo una alta incidencia de resistencia en muchas

bacterias gramnegativas y grampositivas.

En muchas áreas apareció una cepa de S. typhi muy resistente al cloranfenicol

debido a la transferencia por conjugación del factor R. La resistencia entre las

bacterias gramnegativas en general se debe a la adquisición de un Plásmido R

que codifica una acetiltransferasa, una enzima que inactiva al antibiótico. El

acetilcloranfenicol no se une con los ribosomas bacterianos. En muchos casos

este plásmido también aporta resistencia contra la ampicilina y las tetraciclinas.

También ha surgido una cepa de S. typhi resistente a varios antibióticos.

Page 99: Tesis made

La disminución de la permeabilidad en las células bacterianas resistentes (el

cloranfenicol parece ingresar en la célula tanto por difusión pasiva como por

transporte facilitado) y la menor afinidad de los ribosomas bacterianos por el

antimicrobiano son otros mecanismos de resistencia. Se ha observado una

resistencia cruzada parcial entre el cloranfenicol y la eritromicina o la

clindamicina debida a que todos estos antibióticos se unen a la fracción 50S del

ribosoma en sitios adyacentes. También existe cierta resistencia cruzada con

las tetraciclinas, aunque ellas se unen a la subunidad ribosómica 30S.

Farmacocinética

El cloranfenicol se absorbe rápida y completamente por vía oral. Muestra una

unión a las proteínas plasmáticas del 50 al 60% y se distribuye ampliamente:

su volumen de distribución es de 1 L/kg. Atraviesa libremente las cavidades

serosas y la barrera hematoencefálica su concentración en el líquido cefalo-

rraquídeo es casi la misma que la del agente no unido a las proteínas

plasmáticas. Pasa a través de la placenta y se secreta en la bilis y en la leche.

El cloranfenicol se conjuga en gran medida con ácido glucurónico en el hígado

y es parcialmente excretado sin, cambios en la orina. Los pacientes cirróticos y

los neonatos, que tienen una capacidad de conjugación muy baja, requieren

dosis menores. La mayor parte de los metabolitos se excretan con la orina. La

semivida del cloranfenicol en el plasma es de 3 a 5 horas en los adultos.

Aumenta muy poco en la insuficiencia renal, por lo cual no es necesario

modificar la dosis.

Administración.- La vía de administración más común del cloranfenicol es la

oral, en forma de cápsulas de 250 a 500 mg cada 6 horas (dosis máxima total

28 g), y en niños de 25 a 50 mg/kg/día. También está disponible para aplicar en

los ojos y los oídos, pero el uso tópico en otros sitios no se recomienda.

El palmitato de cloranfenicol es un éster de cloranfenicol insoluble que no tiene

sabor y que es inactivo como tal. La lipasa pancreática lo hidroliza casi

Page 100: Tesis made

completamente en el intestino y el cloranfenicol libre se absorbe, pero produce

una concentración plasmática más baja.

El succinato de cloranfenicol es el éster soluble pero inactivo que se usa en los

preparados parenterales. La inyección intramuscular es dolorosa y produce

niveles plasmáticos menores. Se hidroliza en los tejidos y libera la forma activa.

Sin embargo, la biodisponibilidad aun por vía IV es sólo del 70% debido a

excreción renal del éster antes de la hidrólisis.

Efectos adversos

1) Depresión de la médula ósea.- De todos los fármacos, el clorarifenicol es

la causa más importante de anemia aplásica, agranulocitosis,

trombocitopenia y pancitopenia. Se conocen dos formas:

a) Una reacción idiosincrásica no relacionada con la dosis: esta

forma es rara (1 en 40.000), impredecible y grave, a menudo fatal,

probablemente debida a predisposición genética y más común

después del uso repetido. La anemia aplásica es la manifestación

más frecuente. Muchas víctimas, aun si sobreviven, desarrollan

leucemias más adelante.

b) Mielosupresión relacionada con la dosis y la duración del

tratamiento: es un efecto tóxico directo, predecible y que

probablemente se deba a la inhibición de la síntesis de enzimas

mitocondriales. A menudo es reversible y no deja secuelas a largo

plazo. Las nefropatías y las hepatopatías predisponen a esa

toxicidad.

2) Reacciones de hipersensibilidad.- Las erupciones cutáneas, la fiebre, la

glositis atrófica y el angioedema son infrecuentes.

3) Efectos irritantes.- Náuseas, vómitos, diarrea y dolor en el sitio de

inyección.

4) Sobreinfecciones.- Son similares a las de las tetraciclinas, pero menos

frecuentes.

5) Síndrome del recién nacido gris Aparece cuando se usan

profilácticamente altas dosis (100 mg/kg) en recién nacidos, sobre todo

en prematuros. El recién nacido deja de alimentarse, vomita, se vuelve

Page 101: Tesis made

hipotónico y su respiración se vuelve irregular; aparece una cianosis

gris cenicienta, seguida de un colapso cardiovascular y muerte.

Ocurre por una incapacidad del recién nacido para metabolizar y

excretar adecuadamente el cloranfenicol.

Interacciones.- El cloranfenicol inhibe la metabolización de la tolbutamida, la

clorpropamida, la warfarina, la ciclofosfamida y la fenitoina. Puede aparecer

toxicidad si no se realizan ajustes de las dosis. El fenobarbital, la fenitoína y la

rifampicina aumentan la metabolización del cloranfenicol, lo que reduce su

concentración plasmática y puede provocar un fracaso del tratamiento.

La eritromicina, la clindamicina y el cloranfenicol pueden mostrar antagonismo

mutuo en la acción antibacteriana, probablemente debido a la proximidad de

sus sitios de acción en la fracción 50S del ribosoma bacteriano.

Indicaciones

Debido a su toxicidad grave (aunque rara) de la médula ósea:

a) Nunca se usará cloranfenicol para infecciones menores o de etiología

indefinida.

b) No se debe usar en infecciones tratables con otros antibióticos más

seguros.

c) Evitar la repetición de los cursos de tratamiento.

d) La dosis diaria no debe exceder de 2 a 3 g; la duración del tratamiento

debe ser menor de 2 a 3 semanas, y la dosis total de un curso de

tratamiento no debe superar los 28 g.

e) Un recuento de sangre (especialmente da reticulocitos) puede detectar

la toxicidad de la médula ósea relacionada con la dosis, pero no la del

tipo idiosincrásico.

Debido a las limitaciones mencionadas, no hay una indicación en odontología

que justifique el uso del cloranfenicol a pesar de su amplio espectro

antibacteriano. En medicina, su administración sistémica también está

restringida a unas pocas indicaciones.

Page 102: Tesis made

1) Fiebre tifoidea.- Hasta hace poco el cloraflenicol era el agente de

elección para la fiebre tifoidea, pero la aparición de cepas resistentes de

S. typhi ha reducido en gran medida la tasa de respuesta: entre el 50 y

el 80% de las cepas aisladas son actualmente resistentes a este

antibiótico. Muchas de ellas son resistentes a varios antimicrobianos. El

cloranfenicol aún puede usarse si se sabe que la cepa a tratar es

sensible.

El cloranfenicol no evita ni cura el estado de portador de fiebre tifoidea:

es bacteriostático y se requiere acción bactericida para erradicar el

estado de portador.

2) Meningitis por H. influenzae.- El cloranfenicol es muy eficaz y tiene una

excelente penetración en el líquido cefalorraquídeo, pero las

cefalosporinas de tercera generación se emplean cada vez más para

este tratamiento.

3) Infecciones por anaerobios.- Las causadas por B. fragilis y otras

bacterias (infecciones de la herida, abscesos pelvianos y cerebrales,

etc.) responden bien al cloranfenicol, pero actualmente se prefieren la

clindamicina y el metronidazol. En general se combinan con penicilinas o

cefalosporinas porque la mayoría de las infecciones son mixtas.

4) Infecciones intraoculares.- El cloranfenicol sistémico alcanza

concentraciones elevadas en el liquido intraocular. Es el agente

preferido para la endoftalmitis por microorganismos sensibles.

5) Agente de segunda elección:

a) De las tetraciclinas en la brucelosis, cólera e infecciones por

rickettsias y clamidias.

b) De la eritromicina en la tos ferina.

c) De la penicilina en las meningitis por meningococos o por

neumococos en pacientes alérgicos a las penicilinas.

d) De la combinación trimetoprima-sulfametoxarol en la enteritis por

Shigella dysenteriae.

e) De las fluoroquinolonas en las infecciones urinarias.

6) Uso tópico.- En conjuntivitis e infecciones ópticas es muy efectivo. No

se recomienda el uso tópico sobre la piel u otras áreas debido al nesgo

de sensibilización.

Page 103: Tesis made

ANTIBIOTICOS AMINOGLUCÓSIDOS

Es un grupo de antibióticos naturales y semisintéticos que tienen grupos amino

polibásicos con uniones glucosídicas a dos o más aminoazúcares. Aunque se

usan mucho para tratar infecciones generales, quirúrgicas, ginecológicas y

sistémicas, tienen poca aplicación en odontología.

A diferencia de la penicilina, que fue un descubrimiento afortunado por azar, los

aminoglucósidos son producto de la búsqueda deliberada de agentes efectivos

contra bacterias gramnegativas. La estreptomicina fue el primer miembro del

grupo descubierto en 1944 por Waksman y sus colaboradores. Cobró gran

importancia porque era activo contra el bacilo de la tuberculosis. Luego se

desarrollaron otros aminoglucósidos y hoy constituyen una familia muy grande.

Todos los aminoglucósidos derivan de actinomicetos y tienen propiedades

comunes.

1. Todos se usan como sales de sulfato, que son muy hidrosolubles; las

soluciones son estables durante varios meses.

2. Se ionizan en solución; no se absorben por vía oral; se distribuyen sólo

en el líquido extracelular; no penetran en el cerebro ni en el líquido

cefalorraquídeo.

3. Todos se excretan sin cambios en la orina mediante filtración glomerular.

4. Todos son bactericidas y más activos en pH alcalino.

5. Actúan interfiriendo con la síntesis de proteína bacterianas.

6. Todos son activos principalmente sobre bacilos aerobios gramnegativos,

pero no inhiben a los anaerobios.

7. Sólo hay una resistencia cruzada parcial entre ellos; un microorganismo

resistente a un aminoglucósido puede aún responder a otro.

8. Tienen un margen de seguridad relativamente estrecho entre las

concentraciones terapéuticas y tóxicas.

9. Todos producen ototoxicidad y nefrotoxicidad. La relación entre los

miembros del grupo se presenta en el cuadro 29.2.

La neomicina y la framicetina son amino-glucósidos con mucha toxicidad

sistémica, por lo cual se usan sólo en forma tópica.

Page 104: Tesis made

MECANISMO DE ACCIÓN

Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas, y todos tienen el mismo

patrón general de acción que puede describirse en dos pasos principales:

a) Transporte del aminoglucósido a través de la pared celular bacteriana y

la membrana citoplasmática.

b) Unión a los ribosomas con inhibición de la síntesis de proteínas.

El transporte de los aminoglucósidos hacia el interior de la bacteria es un

proceso de varios pasos. Difunden a través de la cubierta externa de las

bacterias gramnegativas a través de canales de porinas. La entrada

desde el espacio periplasmático a través de la membrana citoplasmática

está mediada por proteínas transportadoras unidas a la cadena de

transporte de electrones. De esta manera, la penetración depende de la

conservación de una membrana polarizada y de procesos activos

dependientes del oxígeno. Éstos se inactivan en condiciones

anaerobias; los anaerobios no son sensibles y los anaerobios

facultativos son más resistentes cuando el aporte de oxígeno es

deficiente, como dentro de abscesos grandes. La penetración también

es favorecida por el pH elevado; los aminoglucósidos son unas 20 veces

más activos en medios alcalinos que en medios ácidos.

Una vez dentro de la célula bacteriana, la estreptomicina se une a la

fracción 30S de los ribosomas, pero otros aminoglucósidos se unen a

sitios adicionales en la subunidad 50S y también en la interfase 30S-

50S. Detienen la iniciación de la síntesis proteica, evitan la formación de

polisomas y promueven su disgregación en monosomas, de modo que

sólo un ribosoma queda unido a la hebra de mRNA. La unión del

aminoglucósido al complejo 30S-50S provoca una distorsión en el

reconocimiento de codones del mRNA que lleva a una lectura errónea

del código: uno o más aminoácidos erróneos ingresan en la cadena

peptídíca y/o se produce péptidos de longitudes anormales. Los

diferentes aminoglucósidos producen lecturas erróneas en diferentes

niveles según su afinidad selectiva por proteínas ribosómicas

especificas.

Page 105: Tesis made

La acción bactericida de estos agentes parece depender de cambios

secundarios en la integridad de la pared bacteriana, ya que otros an-

tibióticos que inhiben la síntesis proteica (como las tetraciclinas, el

cloranfenicol o la eritromicina) sólo son bacteriostáticos. Después de la

exposición a aminoglucósidos, las bacterias sensibles se vuelven más

permeables; los iones, los aminoácidos y hasta las proteínas salen de la

célula, lo que produce la muerte de la bacteria. Tal vez se deba a la

incorporación de proteínas defectuosas en la membrana celular. Una de

las consecuencias de la alteración de la membrana celular inducida por

los aminoglucósidos es el aumento de la entrada de antibióticos

mediada por transportadores. Esto refuerza su acción bactericida.

La acción bactericida de los aminoglucósidos depende de la

concentración, o sea que la velocidad de destrucción de la célula

bacteriana está directamente relacionada con la relación entre la

concentración pico del antibiótico y su concentración inhibitoria mínima.

También tienen un “efecto postantibiótico” prolongado y dependiente de

la dosis. Por ello se cree que, a pesar de que su semivida es corta (2 a 4

horas), una sola inyección de la dosis total diaria de un aminoglucósido

puede ser más efectiva y posiblemente menos tóxica que la división

convencional en 2 o 3 dosis.

MECANISMO DE RESISTENCIA

La resistencia a los aminoglucósidos se adquiere a través de uno de los

siguientes mecanismos:

a) Adquisición de enzimas inactivadoras en la membrana celular que

fosforilan y adenilan acetilan el antibiótico. Los aminos glucósidos

conjugados no se unen a los ribosomas correspondientes y son

incapaces de realizar un transporte activo como el fármaco no alterado.

Estas enzimas se adquieren principalmente por conjugación y

transferencia de plásmidos. Los microbios intrahospitalarios son ricos en

Page 106: Tesis made

estos plásmidos, algunos de los cuales codifican la resistencia para

varios antimicrobianos. Este es el mecanismo más importante de

desarrollo de resistencia contra los aminoglucósidos. La susceptibilidad

de los distintos aminoglucósidos por estas enzimas difiere, de ahí que la

resistencia cruzada entre ellos sea parcial o no exista.

b) Mutación que disminuye la afinidad de las proteínas ribosómicas que

normalmente se unen a los aminoglucósidos: este mecanismo puede

otorgar un alto grado de resistencia pero es limitado, por ejemplo, E. coli

que desarrolla resistencia a la estreptomicina por una mutación de un

solo paso no une el antibiótico en el polirribosoma. Se conocen muy

pocos mecanismos más. Este tipo específico de resistencia es

específico de cada aminoglucósido en particular.

c) Disminución de la eficiencia del mecanismo de transporte de los

aminoglucósidos: los poros en la cubierta externa se vuelven menos

permeables o el transporte activo se ve interferido. Esto tampoco es

frecuente en la clínica. En algunas Pseudomonas que pueden desarro-

llar este tipo de resistencia se vio que la segunda fase de transporte

activo inducida por el antibiótico es deficiente.

TOXICIDAD COMPARTIDA

Los aminoglucósidos tienen efectos tóxicos que son comunes a todos los

miembros de la familia, pero la toxicidad relativa es diferente 1.

1. Ototoxicidad.- Éste es el efecto adverso más importante, dependiente

de la dosis y de la duración del tratamiento. Cada aminoglucósido

puede afectar el aparato vestibular o coclear de manera diferente. Los

fármacos se concentran en el líquido laberíntico y se eliminan con

lentitud cuando caen las concentraciones plasmáticas. La ototoxicídad

es mayor cuando las concentraciones plasmáticas del agente son

persistentemente altas y por encima de un valor umbral. Las células

sensoriales vestibulares y cocleares y los cilios sufren cambios

destructivos dependientes de la concentración. Las gotas óticas con

aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad en los pacientes con

Page 107: Tesis made

perforación timpánica, por lo cual están contraindicadas en esta

situación.

Daño coclear.- Comienza en la base y se propaga hacia el vértice; la

pérdida de la audición afecta primero las frecuencias altas y luego

progresivamente las frecuencias bajas. No hay regeneración de las

células sensoriales dañadas; las fibras del nervio auditivo degeneran de

manera retrógrada y la sordera es permanente. Los pacientes ancianos

y los que tienen un defecto de audición previo son más susceptibles.

Inicialmente la toxicidad coclear es asintomática: puede detectarse sólo

mediante audiometría. Después aparecen acúfenos seguidos de la

pérdida progresiva de la audición. Cuando se suspende el agente, los

acúfenos desaparecen en 4 a 10 días, pero la pérdida de las

frecuencias persiste.

Daño vestibular.- La cefalea es lo primero que aparece, seguida de

náuseas, vómitos, mareos, nistagmo, vértigo y ataxia. Si se suspende el

agente en este estadio, se pasa a una fase crónica que dura entre 6 y

10 semanas, en la cual el paciente es asintomático mientras está

acostado y tiene dificultades sólo al caminar. La compensación visual y

la posición propioceptiva y la recuperación (a menudo parcial) se

producen en 1 o 2 años. La persistencia de los cambios depende de la

extensión del daño inicial y de la edad del paciente (los ancianos se

recuperan con más dificultad).

2. Nefrotoxicidad.- Se manifiesta como daño tubular que lleva a la

pérdida de la capacidad de concentración, velocidad de filtración glo-

merular baja, retención de nitrógeno, albuminuria y presencia de

sedimentos cilíndricos en la orina. La toxicidad depende de la cantidad

total de fármaco recibido por el paciente. En los ancianos y en los

pacientes que tienen una nefropatía previa la toxicidad es mayor. En

esencia, el daño renal causado por los aminoglucósidos es totalmente

reversible una vez que se suspende el fármaco. Una consecuencia

importante de la nefrotoxicídad inducida por amino-glucósidos es la

reducción del aclaramiento del antibiótico, con lo cual aumentan sus

niveles plasmáticos y aumenta la ototoxicidad.

Page 108: Tesis made

3. Bloqueo neuromuscular.- Todos los aminoglucósidos reducen la

liberación de acetilcolina en las terminales nerviosas motoras:

interfieren en la movilización de las vesículas sinápticas localizadas

centralmente y les impiden unirse con la membrana terminal, y también

disminuyen la sensibilidad de las placas motoras musculares a la

acetilcolina. Esta acción no se manifiesta en la práctica clínica común,

pero se han producido apneas y muertes cuando estos antibióticos se

administraron en las cavidades peritoneal o pleural después de una

operación, especialmente si se usaron en su transcurso relajante mus-

culares del tipo del curare. La rápida absorción en la pleura y el

peritoneo produce altos niveles sanguíneos que colaboran con la acción

residual del bloqueo neuromuscular.

La neomicina y la estreptomicina tienen más propensión que la

tobramicina a producir este efecto. Pueden ser parcialmente anta-

gonizadas por la inyección intravenosa de una sal de calcio. La

reversión de la neostigmina es inconstante.

Estos agentes aumentan la debilidad en la miastenia gravis. Los

bloqueantes neuromusculares deben usarse con precaución en

pacientes que reciben aminoglucósidos.

PRECAUCIONES E INTERACCIONES

a) Evitar usarlos durante el embarazo: riesgo de ototoxicidad fetal.

b) No se administrarán concurrentemente con otros fármacos ototóxicos,

como diuréticos de asa o minociclina.

c) Tampoco se procederá al empleo concurrente de otros fármacos

nefrotóxicos, como amfotericina B, vancomicina, ciclosporina y

cisplatino.

d) Se utilizarán con precaución en pacientes que han pasado la mediana

edad y en los que tienen daño renal.

e) Debe tenerse cuidado si se administran relajantes musculares en

pacientes que reciben aminoglucósidos.

f) No se mezclarán aminoglucósidos con ningún agente en la misma

jeringa o frasco de infusión.

Page 109: Tesis made

Estreptomicina

Es el más antiguo de los antibióticos aminoglucósidos, obtenido de

Streptomyces griseus; se usó con frecuencia en el pasado, pero hoy está

prácticamente restringida al tratamiento de la tuberculosis. El espectro antimi-

crobiano de la estreptomicina es relativamente estrecho: es activa sobre todo

contra bacilos aerobios gramnegativos, pero su potencia es baja. Los

microorganismos sensibles son H. drucreyi, Brucella, Yersinia pestis,

Francisefla tularensis, Nocardia, granulomatis y M. tuberculosis. En la

actualidad sólo inhibe algunas cepas de E. coli, H. influenzae, V. cholerae,

Shigella, Klebsiella, enterococos y algunos cocos grampositivos, siempre en

concentraciones muy elevadas. Ningún otro microorganismo es sensible.

Resistencia.- Muchos microorganismos desarrollan resistencia a la

estreptomicina rápidamente, por medio de una mutación de un paso o de la

adquisición de plásmidos que codifican enzimas inactivadoras. En el aparato

digestivo y en el riñón los microorganismos resistentes, pueden emerger en el

curso de los 2 días de tratamiento. E. coli, H. influenzae S. pneumoniae, S.

pyogenes y S. aureus se han vuelto muy resistentes. Si se usa sola, M. tu-

berculosis se vuelve resistente.

Dependencia a la estreptomicina.- Ciertos mutantes que crecen en presencia

de estreptomicina se vuelven dependientes de ella. Esto ocurre cuando la

lectura errónea del código genético inducida por el antibiótico se vuelve una

característica normal del microorganismo.

Resistencia cruzada.- Existe una resistencia cruzada sólo parcial y a menudo

unidireccional entre la estreptomicina y otros antibióticos.

Farmacocinética.- La estreptomicina está sumamente ionizada. No se absorbe

ni es destruida en el tubo digestivo, pero su absorción en los músculos después

de una inyección es rápida. Se distribuye sólo en el espacio extracelular; su

volumen de distribución (0,3 L/kg) es casi el mismo que el volumen total del

líquido extracelular. Alcanza concentraciones bajas en los líquidos serosos

como el sinovial y el pleural. La concentración en el liquido cefalorraquídeo y en

Page 110: Tesis made

el humor acuoso en general no llega a ser terapéutica. La unión a proteínas

plasmáticas no es clínicamente significativa.

La estreptomicina no se metaboliza, sino que se excreta sin cambios en la

orina, principalmente a través de la filtración glomerular: la secreción tubular y

la reabsorción son insignificantes: La semivida plasmática es de 2 a.4 horas,

pero el agente persiste en los tejidos. El aclaramiento renal de la

estreptomicina es similar al de la creatinina y es de aproximadamente 2/3 de él.

La semivida media se prolonga por acumulación en los pacientes con

insuficiencia renal, en los ancianos y en los recién nacidos que tienen una baja

tasa de filtrado glomerular. En estas situaciones debe reducirse la dosis o

alargarse el intervalo de administración.

Estas características farmacocinéticas se aplican a todos los aminoglucósidos

administrados sistémicamente.

Efectos adversos.- Alrededor de la quinta parte de los pacientes que reciben 1

g de estreptonticina dos veces por día por vía IM experimentan alteraciones

vestibulares. La pérdida de la audición es menos frecuente.

La estreptomicina tiene la tasa de nefrotoxicidad más baja de todos los

aminoglucósidas. Las reacciones de hipersensibilidad son raras; se ha

informado de erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre y dermatitis exfoliativa. La

anafilaxia es muy rara. El uso tópico está contraindicado por temor a la

sensibilización por contacto.

Las sobreinfecciones no son significativas. El dolor en el sitio de inyección es

común. Las parestesias y los escotomas son ocasionales.

Infecciones agudas: 1 g (0,75 g en los mayores de 50 años) IM dos veces por

día durante 7 a 10 días.

En la tuberculosis: 1 o 0,75 g IM al día o dos veces por semana durante 30 a

60 días.

Indicaciones

La estreptomicina no se usa en odontología. Otras indicaciones son:

Page 111: Tesis made

1. Tuberculosis: véase el capítulo 31.

2. Endocarditis bacteriana subaguda: la esteptomicina (actualmente más la

gentamicina) se administra junto con penicilina, porque: los enterococos

y S. viridans tienen una baja; sensibilidad a la penicilina sola y la

combinación resulta sinérgica. Se requiere un tratamiento de 4 a 6

semanas.

3. Peste: produce rápidamente la curación; Puede usarse en casos

confirmados, pero las tetraciclinas se utilizan con más frecuencia.

4. Tularemia: la estreptomicina es el agente de en estos casos raros.

En la mayoría de las situaciones, como en las infecciones urinarias, peritonitis,

septicemias, etc., en las que antes se usaba estreptomicina, hoy se prefiere la

gentamicina u otro aminoglucósido debido a la baja potencia y la resistencia

generalizada a la estreptomicina.

Gentamicina

Se obtuvo de Micromonospora purpurea en 1964; se ha convertido en el

aminoglucósido más usado en las infecciones agudas. Las propiedades de la

gentamicina, incluida su semivida de 2 a 4 horas después de una dosis IM, son

las mismas que las descritas para la estreptomicina, pero presenta las

siguientes diferencias:

a) Es más potente (su concentración mínima inhibitoria para la mayoría de

los microorganismos es de 4 a 8 veces menor).

b) Tiene un espectro más amplio: es efectiva contra P. aeruginosa y la

mayoría de las cepas de Proteus, E. coli, Klebsirlla, Enterobacter y Se-

rratia.

c) No es efectiva contra M. tuberculosis, S. pyogenes y algún S.

pneumoniae, pero inhibe muchos S. faecalis y algún S. aureus.

d) Es relativamente más nefrotóxica.

Dosis.- La dosis de gentamicina debe calcularse con precisión de acuerdo con

el peso corporal y el nivel de función renal. Para un adulto promedio con una

función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 100 mL/min) se

recomiendan 3 a 5 mg/kg/día IM como dosis única o dividida cada 8 horas.

Page 112: Tesis made

La dosis diaria de gentamicina (y otros aminoglucósidos) debe reducirse en

pacientes que presentan deterioro de la función renal de acuerdo con la

medición del aclaramiento de creatinina. Una guía general es:

Aclaramiento de

creatinina (mL/min)

% de la dosis diaria

70

50

30

10 a 30

< 10

70%

50%

30%

60% en días alternos.

40% en días alternos.

Indicaciones en odontología Debido a que su espectro de actividad es

fundamentalmente contra gramnegativos, a su ineficacia contra anaerobios ya

la necesidad de administración parenteral, la gentamicina (y otros ami-

noglucósidos) no se emplea para tratar las infecciones dentales. La única

aplicación en odontología es en dosis única de 2 mg/kg IM o IV para

suplementar a la amoxicilina o a la vancomicina en la profilaxis de la endocardi-

tis bacteriana después de una cirugía odontológica en pacientes con válvulas

cardíacas protésicas, en los que tienen antecedentes de endocarditis

bacteriana o en los que van a ser operados con anestesia general.

Indicaciones en medicina general.- La gentamicina es el antibiótico

áminoglucósido más barato, aparte de la estreptomicina, y el de primera línea.

Sin embargo, debido al bajo índice terapéutico, su uso debe restringirse a las

infecciones graves por bacilos gramnegativos.

1. La gentamicina es muy útil para evitar y tratar infecciones respiratorias

en los pacientes críticos, en los que tienen las defensas orgánicas

deterioradas (que reciben agentes antineoplásicos o altas dosis de

corticosteroides, pacientes con sida o neutropénicos), en pacientes en

salas de recuperación, con traqueotomías o en respiradores, con

neumonías posoperatorias, con prótesis o implantes o en unidades de

terapia intensiva. A menudo se combina con una penicilina o una

cefalosporina u otro antibiótico en esta situación. Sin embargo, han

Page 113: Tesis made

aparecido en los hospitales cepas resistentes y las infecciones

intranosocomiales no responden actualmente a la gentamicina. Se

recurre por lo tanto a otros aminoglucósidos (tobramicina, amikacina,

sisomicina, netilmicina) sobre la base de la sensibilidad.

2. Infecciones por Pseudomonas, Proteus o Kiebsiella: quemaduras,

infecciones urinarias, neumonías, abscesos pulmonares, osteomielitis,

infecciones del oído medio y septicemia son aplicaciones importantes de

la gentamicina. Puede combinarse con piperacilina o una cefalosporina

de tercera generación en infecciones graves. Se permite el uso tópico en

quemaduras infectadas y en conjuntivitis.

3. Meningitis causada por bacilos gramnegativos. Dado que esta es una

enfermedad grave, a menudo se usa una combinación de fármacos,

incluido un aminoglucósido.

4. Endocarditis bacteriana subaguda: la gentamicina se utiliza mucho más

que la estreptomicina para acompañar a la penicilina.

Kanamicina

Descubierta en 1975 en S. kanamyceticus, fue el segundo aminoglucósido

usado por vía sistémica de la estreptomicina. Es similar a ésta en todos los

aspectos, incluso en la falta de actividad contra Pseudomonas. Sin embargo,

es más tóxica, tanto para la cóclea como para el riñón. La pérdida de la

audición es más común que las alteraciones vestibulares.

Dada su toxicidad y su espectro de actividad, ha sido reemplazada por otros

aminoglucósidos. A veces se usa como agente de segunda línea en la

tuberculosis resistente.

Dosis: 0,5 g dos o tres veces por día.

Tobramicina

Se obtuvo de S. tenebrarius en la década de 1970. Sus propiedades

antibacterianas y farmacocinéticas, así como sus dosis, son casi idénticas a las

de la gentamicina, pero es 2 a 4 veces más activa contra Pseudomonas y Pro-

teus, incluidas las cepas resistentes a la gentamicina. Sin embargo, no sirve

para combinarse con penicilina en el tratamiento de la endocarditis

Page 114: Tesis made

enterocócica. Debe usarse sólo como alternativa de reserva para la gentami-

cina. Sus únicas indicaciones actuales son las infecciones graves por

Pseudomonas o Proteus. La ototoxicidad y la nefrotoxicidad son probablemente

menores que las de la gentamicina.

Dosis: 3 a 5 mg/kg/día en 1 a 3 dosis.

Amikacina

Es un derivado semisintético de la kanamicina con las mismas propiedades

farmacocinéticas, dosis y toxicidad. El rasgo más sobresaliente de la amikacina

es su resistencia a las enzimas bacterianas que inactivan a los ami-

noglucósidos. Por ello su espectro es más amplio y abarca a varios

microorganismos resistentes a otros aminoglucósidos. Sin embargo, se

necesitan dosis relativamente más altas para tratar infecciones por

Pseudomonas, Proteus y estafilococos.

La amikacina puede usarse en las mismas infecciones que la gentamicina. Se

recomienda su empleo como agente de reserva para las infecciones

intrahospitalarias por bacilos gramnegativos. Es efectiva contra la tuberculosis,

pero rara vez se utiliza para este propósito. Presenta más pérdidas auditivas

que toxicidad vestibular.

Dosis: 15 mg/kg/día en 1 a 3 dosis; infecciones urinarias, 7,5 mg/kg/día.

Sisomicina

Introducida en la década de 1980, es un aminoglucósido natural obtenido de

Micromonospora inyoensis, química y farmacológicamente similar a la

gentamicina pero algo más potente contra Pseudomonas, otros bacilos

granmegativos y el estreptococo β-hemoIítico. Es moderadamente activo contra

S. faecalis y puede combinarse con la penicilina en el tratamiento de la

endocarditis bacteriana subaguda. Sin embargo, es susceptible a las enzimas

que inactivan aminoglucósidos y no ofrece ventaja en términos de ototoxicidad

y nefrotoxicidad Puede intercambiarse con la gentamicina para los mismos

propósitos en las mismas dosis.

Page 115: Tesis made

Netilmicina

Este derivado semisintético de la sisomicida tiene un espectro más amplio que

la gentamicina. Es relativamente resistente a las enzimas que inactivan

aminoglucósidos y por ello tiene efectividad contra varias cepas resistentes a la

gentamicina. Es más activa contra Klebsiella, Enterobacter y estafilococos,

pero menos contra P. aeruginosa.

Las características farmacocinéticas y las dosis de netilmicina son similares a

las de la gentamicina. Estudios experimentales han demostrado que su

Ototoxicidad es menor, pero la evidencia clínica no ha sido concluyente: hay

pérdida de la audición, aunque se han informado menos casos de daño

vestibular:

Una mejoría marginal en el espectro antibacteriano, la eficacia clínica y tal vez

una toxicidad menor indican que la netilmicina podría ser preferible en

pacientes graves o neutropénicos, y en los hospitales donde se ha difundido la

resistencia a la gentamicina.

Dosis: 4 a 6 mg/kg/día en 2 a 3 dosis.

Neomicina

Es un aminoglucósido de amplio espectro obtenido de S. fradiae, activo contra

la mayoría de los bacilos gramnegativos y algunos cocos grampositivos, pero

Pseudomonas y S. pyogenes no son sensibles. La neomicina es muy tóxica

para el oído interno (principalmente en lo que respecta a la audición) y el riñón.

Por esto no se usa por vía sistémica. Se absorbe poco en el tubo digestivo. La

administración oral y tópica en general no provoca toxicidad sistémica.

Dosis: 0,25 a 1 g cuatro veces al día; tópica al 0,3 a 0,5 %.

Indicaciones

1. En forma tópica (a menudo combinados con polimixina, bacitracina, etc.)

para heridas infectadas, úlceras, quemaduras, infecciones del oído

externo, conjuntivitis.

Page 116: Tesis made

2. Por vía oral en:

a) Preparación del intestino antes de la cirugía: puede reducir las

infecciones posoperatorias.

b) Coma hepático: normalmente las bacterias colónicas producen

NH3. Este se absorbe y se convierte en urea en el hígado. En la

insuficiencia hepática grave la detoxificación del NH3 no se

cumple, los niveles sanguíneos de NH3 se elevan y aparece una

encefalopatía. La neomicina disminuye la producción de NH3 y

sus niveles en la sangre por supresión de la flora intestinal. Sin

embargo, dada su toxicidad potencial, se usa muy poco para este

propósito.

Efectos adversos.- Aplicada en forma tópica, la neomicina tiene un potencial

de sensibilización muy bajo; sin embargo, se presentan erupciones cutáneas.

La neomicina oral tiene efectos dañinos sobre las vellosidades intestinales: el

tratamiento prolongado puede inducir un síndrome de mal absorción con

diarrea y esteatorrea Debido a la marcada supresión de la flora intestinal,

puede aparecer una sobreinfección por Candida.

Las pequeñas cantidades que se absorben en el intestino o en los sitios de

aplicación tópica son excretadas sin cambios por el riñón, pero pueden

acumularse en pacientes con insuficiencia renal y provocar mas daño en el

riñón y en el oído.

Aplicada en las cavidades serosas (como el peritoneo), puede causar apnea

debido a la acción paralizante de los músculos.

Framicetina

Se obtuvo de S. lavendulae y es muy similar a la neomicina. Es demasiado

toxico para su administración sistemática y se usa en forma tópica sobre la piel

ojos y oídos de la misma manera que la neomicina.

MACRÓLIDOS Y OTROS ANTIBIÓTICOS ANTIBACTERIANOS

Page 117: Tesis made

ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS

Son antibióticos que tienen un anillo macrocíclico de lactona con azúcares unidos. La

eritromicina se usa desde la década de 1950; la roxitromicina y la azitromicina

aparecieron después.

ERITROMICINA

Se aisló de Streptomyces erythreus en 1952 y se empleó en forma extensa,

principalmente como alternativa a la penicilina. Se usa mucho es odontología. La

hidrosolubilidad de la eritromicina es bastante limitada, y la solución permanece estable

sólo si se mantiene en frío.

Mecanismo de acción La eritromicina es bacteriostática en concentraciones bajas pero

bactericida a concentraciones altas. Su acción bactericida también depende del

microorganismo involucrado y de su velocidad de multiplicación. Las bacterias

grampositivas sensibles acumulan eritromicina dentro de las células mediante transporte

activo, lo cual las hace susceptible a estos antibióticos. Es varias veces más activa en

medio alcalino porque la forma no ionizada (penetrable) del fármaco es mayor a pH

elevados.

La eritromicina actúa inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas. Se combina con la

subunidad 50S de los ribosomas e interfiere con su “traslocación”. Después de la

formación del enlace peptídico entre el aminoácido nuevo y la cadena peptídica naciente

en el sitio aceptor (A), el péptido alargado vuelve al sitio peptidil (P) y deja el sitio A

disponible para que se fije el aminoacil tRNA siguiente. La eritromicina impide este

proceso y el ribosoma no puede desplazarse a lo largo de cadena mRNA para exponer el

siguiente codón. Como consecuencia indirecta, la cadena peptídica concluye

prematuramente y la síntesis de proteínas largas queda suprimida.

Espectro antibacteriano La eritromicina es un antibiótico de espectro estrecho, que

incluye la mayoría de los microorganismos grampositivos y unos pocos gramnegativos,

y que se superpone bastante con el de la penicilina G. La eritromicina es muy activa

contra S. pyogenes y S. pneumoniae, N. gonorrhoeae, Clostridium spp., C. diphteriae, y

listeria. La mayoría de los estafilococos y estreptococos resistentes a la penicilina eran

al principio sensibles, pero actualmente también se han vuelto resistentes a la

eritromicina.

Page 118: Tesis made

Por otra parte, Campylobacter, Legionella, Branhamella catarrhalis, Gardnerella

vaginalis y Mycoplasma que no se ven afectados por la penicilina son muy sensibles a

la eritromicina. Algunos otros microorganismos, incluidos anaerobios bucales, H.

influenzae, H. ducreyi, B. pertusiss, Chlamydia trachomatis, S. viridans, N. meningitidis

y Rickettsiae son medianamente sensibles. Las enterobacterias, otros bacilos

gramnegativos y B. fragilis no son sensibles a este antibiótico.

Resistencia Todos los cocos desarrollan rápidamente resistencia contra la eritromicina,

en general por mecanismos que los hacen menos permeables al antibiótico o

adquiriendo la capacidad de eliminarlo al exterior. Se ha visto que las enterobacterias

resistentes producen una estreptomicina esterasa. Otro mecanismo de resistencia es la

alteración del sitio de unión de la eritromicina mediante una enzima metilasa codificada

por un plásmido. Todos los tipos descritos de resistencia son mediados por plásmidos,

pero también se han encontrado cambios en la fracción 50S de los ribosomas inducidas

por mutaciones cromosómicas.

La resistencia cruzada con otros macrólidos, clindamicina y cloranfenicol se produce

porque los sitios de unión ribosómicos para todos estos antibióticos están muy cerca

unos de otros.

Farmacocinética La eritromicina base se degrada en ácido. Para protegerla del ácido

clorhídrico gástrico se administra en comprimidos con cubierta entérica, por lo que la

absorción es incompleta; y los alimentos demoran la absorción al retardar el

vaciamiento gástrico. Los ésteres estables en ácido se absorben mejor.

La eritromicina se distribuye ampliamente en el cuerpo, penetra en los abscesos,

atraviesa las serosas y la placenta pero no la barrera hematoencefálica. La unión con las

proteínas plasmáticas es del 70 al 80%, se metaboliza parcialmente y se excreta en la

bilis en forma activa. La excreción renal es baja, de manera que la dosis no debe

ajustarse en caso de insuficiencia renal. La semivida plasmática es de 1,5 horas, pero la

eritromicina persiste más tiempo en los tejidos.

Preparados y dosis

Dosis: 250 a 500 mg cada 6 horas (máximo 4g por día); en niños 30 a 60 mg/kg/día

1. Eritromicina base.

Page 119: Tesis made

2. Estearato de eritromicina: los niveles sanguíneos son similares a los de la

eritromicina base.

3. Estolato de eritromicina (laurilsulfato): es relativamente estable en medio ácido

y se absorbe mejor por vía oral. Sin embargo, la concentración del fármaco libre

y activo en plasma puede ser la misma que cuando se administra eritromicina

base. Algunos microorganismos la hidrolizan y liberan la forma activa en el

interior de sus células, por lo que son más susceptibles.

4. Etilsuccinato de eritromicina: se absorbe bien por vía oral.

Efectos adversos La eritromicina es un fármaco extremadamente seguro.

1. Digestivos Después de la administración oral muchos pacientes experimentan

epigastralgia entre moderada y grave, especialmente los niños. La diarrea es

rara. La eritromicina estimula los receptores de motilina en el tubo digestivo y

produce contracciones gástricas, al tiempo que acelera el vaciamiento gástrico y

la motilidad intestinal, pero la contribución de esta acción a los efectos

colaterales gastrointestinales no se comprende.

2. Dosis muy altas de eritromicina han provocado deterioro permanente de la

audición.

3. Hipersensibilidad Las erupciones cutáneas y la fiebre son infrecuentes. Otras

manifestaciones alérgicas son raras con la eritromicina base o con los ésteres,

pero sí se ven con el estolato.

Con el estolato se han visto hepatitis con ictericia colestática que se asemejan a

las virales o a las obstrucciones biliares extrahepáticas (esto se ve muy poco con

los ésteres etilsuccinato y estearato) después de 1 a 3 semanas de tratamiento. La

incidencia es mayor en las embarazadas. El cuadro mejora cuando se suspende

el antibiótico, y probablemente se deba a hipersensibilidad al éster estolato; la

eritromicina base o los otros ésteres pueden administrarse a estos pacientes sin

que aparezca recurrencia. Aunque el estolato es estable ante los ácidos, no tiene

gusto amargo y se absorbe mejor, se ha prohibido en algunos países.

Interacciones La eritromicina inhibe la oxidación hepática de muchos fármacos.

Las interacciones clínicamente significativamente son las que llevan a la

elevación de los niveles plasmáticos de teofilina, carbamacepina, valproato,

ergotamina, warfarina, terfenadina, astemizol y cisaprida.

Page 120: Tesis made

Se han informado varios casos de prolongación del intervalo Q-T, arritmias

ventriculares graves y muerte debido a la inhibición de la enzima hepática

CYP3A4 por la eritromicina y claritromicina que lleva a la elevación de los

niveles plasmáticos de terfenadina, astemizol y cisaprida administrados junto

con los antibióticos.

Indicaciones

Infecciones dentales Dado que a eritromicina se administra por vía oral, es bien

tolerada y activa contra bacterias grampositivas tanto aerobias como anaerobias

que normalmente infectan las estructuras dentales y bucales, es el agente de

segunda elección después de las penicilinas en los abscesos periodónticos y

periapicales, la gingivitis ulcerativa necrosante, las infecciones postextracción,

la celulitis gingival, etc. Es particularmente valiosa en los pacientes alérgicos a

la penicilina o con infecciones resistentes a este antibiótico. Sin embargo, como

es bacteriostática, tiene menos eficacia que la penicilina para la erradicación de

las infecciones dentales causadas por bacterias sensibles a aquélla. También es

una buena alternativa para las indicaciones profilácticas.

Indicaciones generales en medicina La indicación más común de la eritromicina

es como sustituto de las penicilinas en pacientes alérgicos afectados de faringitis,

amigdalitis y otras infecciones otorrinolaringológicas o respiratorias, y para la

profilaxis de la fiebre reumática. Es uno de los agentes de primera elección en

las neumonías atípicas causadas por Mycoplasma pneumoniae, difteria (el

tratamiento con antitoxina es la primera medida), estadios tempranos de tos

ferina y chancroide. Es el fármaco de segunda elección para neumonía de los

legionarios, enteritis por Campylobacter, infecciones urogenitales por clamidias

y algunas infecciones de la piel y las partes blandas causadas por S. aureus

resistente a la penicilina, pero no contra S. aureus resistente a la meticilina.

NUEVOS MACRÓLIDOS

En un intento por superar las limitaciones de la eritromicina, como su espectro estrecho,

la intolerancia gástrica, la inestabilidad frente a los ácidos, su baja biodisponibilidad

oral, la moderada penetración en los tejidos y su corta semivida, se han desarrollado

varios macrólidos semisintéticos, entre los cuales se comercializan la roxitromicina, la

claritromicina y la azitromicina.

Page 121: Tesis made

Roxitromicina.- Es un macrólido semisintético de acción prolongada y estable en

medio acido, cuyo espectro antimicrobiano se parece al de la eritromicina. Es mas

potente contra B. catarrhalis, G. vaginalis y Legionella, pero menos potente contra B.

menos potente contra B. pertussis. Su mejor absorción intestinal y penetración tisular,

una semivida plasmática de 12 horas que la hace adecuada para su administración dos

veces por día, y su mejor tolerancia gástrica son características positivas de este

fármaco.

Aunque la afinidad por el citocromo P450 es menor, no se descartan interacciones con

la terfenadina, la cisaprida y otros fármacos. Por lo tanto, es una alternativa a la

eritromicina con similar eficacia en las infecciones respiratorias, otorrinolaringológicas,

bucodentales, de piel y partes blandas y del aparato genital.

Dosis: 150 a 300 mg dos veces al día antes de las comidas; en niños 2,5 a 5 mg/kg dos

veces al día.

Claritromicina.- El espectro antibacteriano de la claritromicina es similar al de la

entromicina, pero incluye el complejo M. avium, otras micobacterias atípicas y M.

leprae. Es más activo contra las cepas sensibles de cocos grampositivos, varios

anaerobios bucales como Bacteroides melaninogenicus, Peptococcus, Clostridium

perfringens (pero no Bacteroides fragilis), Moraxella, Legionella, Mycoplasma pneu-

moniae y Helicobacter pylori. Sin embargo, las bacterias que han desarrollado

resistencia contra la eritromicina también son resistentes a la claritromicina.

La clanitromicina es más estable frente a los ácidos que la eritromicina, y se absorbe

con rapidez; la biodisponibilidad oral es cercana al 50% debido a efecto de primer paso;

la ingestión de alimentos retarda la absorción. Tiene una distribución tisular ligeramente

mayor que la eritromicina y se metaboliza por cinética de saturación; su semivida se

prolonga de 3 a 6 horas con dosis bajas hasta 6 a 9 horas con dosis altas. Se produce un

metabolito activo. Alrededor de un tercio de la dosis oral se excreta sin cambios en la

orina, pero no se requieren modificaciones de la dosis en pacientes con hepatopatías o

insuficiencia renal leve a moderada.

La claritromicina está indicada en las infecciones respiratorias altas y bajas, las

infecciones bucodentales, las sinusitis, las otitis medias, las neumonías atípicas e

infecciones de la piel y las estructuras anexas por S. pyogenes y algunos S. aureus.

Page 122: Tesis made

Cuando se usa como componente de un régimen de tres agentes erradica el H. pylori en

1 o 2 semanas. Es un agente de primera línea en la combinación contra M. avium en

pacientes con sida y de segunda línea para otras enfermedades por micobacterias

atípicas y en la lepra.

Dosis: 250 mg dos veces al día por 7 días; en casos graves, 500 mg dos veces al día

hasta 14 días.

Los efectos adversos de la claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero su

tolerancia gástrica es mejor. Las dosis elevadas pueden provocar pérdida reversible de

la audición. Se han informado algunos casos de enterocolitis seudomembranosa,

disfunción hepática o rabdomiólisis. Su seguridad en el embarazo y la lactancia no se

conoce. La interacción potencial con otros fármacos también es parecida a la de la

eritromicina.

Azitromicina.- Este nuevo miembro azalida de la eritromicina tiene un espectro amplia-

do, farmacocinética mejorada, mejor tolerancia y perfiles de interacción más aceptables.

Es más activa que otros macrólidos contra H. influenza y algunos anaerobios como

Peptostreptococcus y unos pocos clostridios, pero menos efectiva contra cocos

grampositivos. Muestra una muy buena actividad contra patógenos respiratorios como

Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae, Legionella, Moraxella y otros gérmenes como

Compylobacter, C. trachomatis y N. gonorrhoeae, pero no es activo contra las bacterias

resistentes a la eritromicina. S. aureus productores de penicilinasa son sensibles, pero no

las cepas resistentes a la meticilina. Se ha observado una buena actividad contra M.

avium.

Las propiedades farmacocinéticas más notables son la estabilidad en el medio ácido, la

rápida absorción oral, la distribución tisular extensa y la penetración intracelular. Sin

embargo, la absorción disminuye si se administra con las comidas. La concentración en

la mayoría de los tejidos supera la del plasma. Se alcanzan concentraciones

particularmente elevadas en los macrófagos y en los fibroblastos; el volumen de

distribución es de alrededor de 30 L/kg. La liberación lenta desde los espacios

intracelulares contribuye a mantener una semivida larga de más de 50 horas. Se excreta

sin cambios principalmente por la bilis; la excreción renal es menor del 10%.

Page 123: Tesis made

La azitromicina puede usarse en las infecciones bucodentales en lugar de la eritromici-

na, en especial en los pacientes que no toleran este agente. También es una alternativa

para la profilaxis de las infecciones después de cirugía odontológica y de la endocarditis

posoperatoria en pacientes propensos. Dada su alta eficacia, mejor tolerancia gástrica y

posología (una dosis diaria), hoy la azitromicina es preferida sobre la eritromicina como

agente de primera elección en infecciones como:

a. Neumonía de los legionarios.

b. Chlamydia trachomatis: uretritis inespecíficas e infecciones genitales

tanto en hombres como en mujeres. También es el fármaco de elección

para la neumonía por clamidias y sustituye a las tetraciclinas en el

tracoma oftálmico.

Otras indicaciones son faringitis, amigdalitis, sinusitis, otitis media, neumonías, exacer-

baciones agudas de bronquitis crónica, infecciones de piel y partes blandas por

estreptococos y algunos estafilococos, y gonorrea. Si se combina al menos con otro

agente antimicrobiano es efectiva para la profilaxis y el tratamiento del complejo M.

avium en pacientes con sida. Otros usos potenciales son la fiebre tifoidea, la

toxoplasmosis y el paludismo.

Dosis: 500 mg una vez al día 1 hora antes o 2 horas después de las comidas (en niños

de más de 6 meses, 10 mg/kg) por 3 días son suficientes para la mayoría de las

infecciones.

Los efectos adversos son dispepsia gástrica leve, epigastralgia (menor que la de la

eritromicina), cefaleas y mareos. Se vio que la azitromicina no interactúa con la enzima

hepática CYP3A4. Aunque no son probables, no pueden descartarse por completo las

interacciones con teofilina, carbamacepina, warfarina, terfenadina y cisaprida.

Espiramicina.- Si bien este antibiótico macrólido ha estado disponible por más de una

década, sólo se lo emplea esporádicamente. El espectro, la actividad y las propiedades

son similares a los de la eritromicina. Parece limitar el riesgo de transmisión

transplacentaria de la infección por Toxoplasma gondii. Es especialmente útil para la

toxoplasmosis y el aborto recurrente por esta causa en mujeres embarazadas.

OTROS ANTBIÓTICOS

Page 124: Tesis made

Clindamicina

Es un antibiótico lincosamida con mecanismo de acción (inhibe la síntesis de proteínas

por su unión a la subunidad 50S de los ribosomas) y espectro de actividad similares a

los de la eritromicina, con la que comparte una resistencia cruzada parcial. Inhibe la

mayoría de los cocos grampositivos (incluidos los estafilococos productores de

penicilinasa pero no los resistentes a la meticilina), C. diphtheriae, Nocardia,

Actinomyces y Tozo plasma, pero su característica distintiva es la gran actividad contra

una variedad de anaerobios, especialmente B. fragilis. No ataca bacilos aerobios

gramnegativos, espiroquetas Chamydia, Mycoplasma y Rickettsia.

La absorción oral de la clindamicina es buena. Penetra en la mayoría de los tejidos

esqueléticos y partes blandas, pero no en el cerebro ni en el líquido cefalorraquídeo; se

acumula en los neutrófilos y los macrófagos. Se metaboliza extensamente y los

metabolitos se excretan en la orina y en la bilis. Su semivida es de 3 horas.

Los efectos adversos son erupciones, urticaria y dolor abdominal, pero los problemas

más graves son la diarrea y la enterocolitis seudomembranosa debido a sobreinfección

por Clostridium difficile, la cual puede ser fatal. Debe suspenderse inmediatamente la

clindamicina y administrarse metronidazol o alternativamente vancomicina.

Dada la toxicidad potencial, el uso de clindamicina está restringido a las infecciones

anaerobias y mixtas, especialmente las provocadas por B. fragilis que producen

abscesos abdominales, pelvianos o pulmonares. En general se combina con un

aminoglucósido o una cefalosporina. Las infecciones por estreptococos anaerobios o C.

perfringens y las que comprometen hueso y articulaciones responden bien. También se

ha usado en la profilaxis de la cirugía colorrectal y pelviana. En los pacientes con sida

se combina con pirimetamina para tratar la toxoplasmosis. Puede usarse en forma tópica

para el acné vulgar sobreinfectado.

En el tratamiento de las infecciones odontológicas, la clindamicina se reserva para las

causadas por bacterias anaerobias en pacientes que no pueden recibir penicilinas o

macrólidos, o en los casos en que la enfermedad no responde a estos antibióticos. Dada

su buena penetración en el hueso, la clindamicina es particularmente adecuada para los

abscesos perialveolares y otras infecciones óseas causadas por estafilococos y

Bacteroides. Es un antibiótico alternativo para la profilaxis de la endocarditis debida a

Page 125: Tesis made

bacteriemia postextracción en pacientes con válvulas cardíacas dañadas u otros factores

de riesgo. Dado que sólo se necesita una dosis para estos propósitos, hay muy poco

riesgo de enterocolitis seudomembranosa, que en otra situación sería la limitación más

importante de la clindamicina.

La clindamicina, la eritromicina y el cloranfenicol pueden exhibir antagonismo mutuo,

probablemente porque sus sitios de unión en los ribosomas están muy próximos entre sí;

la unión de uno de ellos impide el acceso del otro. La clindamicina potencia a los

bloqueantes neuromusculares.

Dosis: 150 a 300 mg cuatro veces al día; 200 a 600 mg IV en infusión lenta cada 8horas.

Lincomicina

Es la precursora de la clindamicina; tiene las mismas propiedades antibacterianas y

tóxicas, pero es menos potente y tiene una mayor incidencia de diarrea y colitis; se han

informado muertes. Por este motivo ha sido reemplazada por la clindamicina.

Dosis: 500 mg por vía oral tres o cuatro veces al día; 600 mg IM o IV en infusión lenta

cada 6 a 12 horas.

Vancomicina

Es un antibiótico glucopéptido descubierto en 1956 como sustituto de la penicilina que

ha alcanzado una importancia especial debido a su eficacia contra S. aureus resistente a

la meticilina, S. virídans, enterococos y C. difficile. Es bactericida para cocos

grampositivos, Neissería, clostridios, anaerobios de la cavidad bucal y difteroides. Sin

embargo, en los hospitales en los que se ha usado ampliamente para la profilaxis

quirúrgica y otras indicaciones han surgido cepas de S. aureus, Enterococcus faecium y

E. faecalis resistentes a la vancomicina. Estas bacterias nosocomiales también son re-

sistentes a la meticilina y a la mayoría de los antibióticos.

La vancomicina actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana. Se une a la

secuencia dipeptídica “D-ala-D-ala” terminal de las unidades peptidoglucanos evita su

liberación del transportador con lo cual no puede producirse la fijación de las unidades a

la membrana celular ni su entrecruzamiento pera formar la pared celular. La resistencia

de los enterococos a la vancomicina se debe a una alteración mediada por plásmidos del

dipéptido diana.

Page 126: Tesis made

La vancomicina no se absorbe por vía oral. Después de su administración intravenosa se

distribuye ampliamente, penetra en las cavidades serosas y las meninges inflamadas, y

se excreta sin cambios por filtración glomerular; su semivida es de 6 horas. Es necesario

reducir la dosis en la insuficiencia renal.

Toxicidad: La toxicidad sistémica de la vancomicina es alta. Puedo provocar una

sordera neural dependiente de la concentración plasmática; la cual puede ser

permanente. El daño renal también depende de la dosis. Otros fármacos ototóxicos y

nefretóxicos, como las aminoglucósidos, deben administrarse con precaución cuando se

usa vancomicina. Las alergias cutáneas y la caída de la presión arterial durante la

inyección intravenosa se deben a la liberación de histamina. La inyección intravenosa

rápida produce escalofríos, fiebre, urticaria y crisis vasomotoras intensas; a esta reac-

ción se la llama síndrome del “hombre rojo”.

Indicaciones: Por vía oral (125 a 500 mg cada 6 horas) es el agente de segunda elección

después del metronidazol para el tratamiento de la enterocolitis seudomembranosa por

C. difficile.

El uso sistémico (500 mg cada 6 horas o 1 g cada 12 horas IV a pasar en 1 hora) se res-

tringe a las infecciones por S. aureus resistente a la meticilina, para las cuales es el

agente más efectivo, y como sustituto de la penicilina en pacientes alérgicos y asociada

con gentamicina para la endocarditis por enterococo. También se usa en pacientes

dializados y en los que reciben quimioterapia antineoplásica. Las infecciones por

neumococo resistente a la penicilina y las producidas por difteroides responden muy

bien a la vancomicina.

Las indicaciones de la vancomicina en las infecciones odontológicas se restringen a los

pocos casos que no responden a antibióticos más seguros y en pacientes alérgicos a la

penicilina. En éstos, 1 g de vancomicina (20 mg/kg) en infusión IV es una alternativa a

la amoxicilina para combinar con gentamicina en la profilaxis de la endocarditis en pa-

cientes de alto riesgo que requieren cirugía odontológica.

Teicoplanina.- Es un antibiótico glucopéptido de desarrollo reciente que de hecho es

una mezcla de seis compuestos similares. Es activa solamente contra bacterias

grampositivas; el mecanismo de acción y el espectro de actividad son similares a los de

la vancomicina. Sus características más notables son:

Page 127: Tesis made

Es más activa que la vancomicina contra enterococos e igual de activa contra S.

aureus resistente a la meticilina.

Algunos enterococos resistentes a la vancomicina son sensibles a la teicoplanina

pero no S. aureus resistentes.

Puede inyectarse por vía intramuscular; se excreta por el riñón; la dosis debe

reducirse en la insuficiencia renal; tiene una semivida muy larga (3 a 4 días).

Es menos tóxica que la vancomicina; los efectos adversos son erupciones

cutáneas, fiebre, granulocitopenia y rara vez pérdida de la audición. Las

reacciones por liberación de histamina son muy raras (1 en 2.500).

La teicoplanina está indicada en lugar de la vancomicina en las endocarditis por entero-

coco (junto con gentamicina) y en las infecciones por S. aureus resistente a la meticilina

o estreptococos resistentes a la penicilina.

Dosis: 400 mg el primer día seguidos de 200 mg/día IM o IV; en infecciones graves 3

dosis de 400 mg cada 12 horas y luego 400 mg por día.

OXAZOLIDINONAS

Linezolid.- Es el primer miembro de una nueva clase de agentes antimicrobianos sin-

téticos, las oxazolidinonas, disponible para el tratamiento de las infecciones por cocos

grampositivos (aerobios y anaerobios) y bacilos resistentes. Es activo contra S. aureus

resistente a la meticilina y algunas cepas resistentes a la vancomicina, enterococos re-

sistentes a la vancomicina, S. pyogenes, S. viridans y S. pneumoniae, Corynebacterium

Lysteria, clostridios y B. fragilis resistentes a la penicilina. Es principalmente

bacteriostático, pero puede ejercer una acción bactericida contra algunos estreptococos,

neumococos y B. gragilis. Las bacterias gramnegativas no son sensibles.

El linezolid inhibe la síntesis de proteínas bacterianas al actuar en el primer paso y en un

sitio diferente del de otros agentes antimicrobianos. Se une a la fracción 23S de la

subunidad 50S de los ribisomas e interfiere con la formación del complejo de iniciación.

La unión del linezolid detiene la síntesis proteica antes de que comience. Por lo tanto,

resistencia cruzada con ninguna otra clase de antimicrobianos.

El linezolid se absorbe rápida y completamente por vía oral, se metaboliza en parte en

forma no enzimática y se excreta por orina. La semivida plasmática es de 5 horas.

Page 128: Tesis made

El linezolid se ha usado para infecciones de la piel y partes blandas, neumonías intra-

hospitalarias, bacteriemias y otras infecciones por grampositivos resistentes a otros

antibióticos, por las vías oral e intravenosa, con altas tasas de curación. Pero para evitar

la aparición de resistencia contra este valioso antimicrobiano, debe restringirse su uso a

las neumonías intrahospitalarias graves, neutropenias con fiebre, las infecciones de las

heridas y otras infecciones causadas por bacterias grampositivas resistentes a varis

antibióticos, como estreptococos resistentes a vancomicina, S. aureus resistente a

meticilina y vancomicina, S. pneumoniae resistente a varios antibióticos, etcétera. Al ser

bacteriostático, no es adecuado para el tratamiento de la endocarditis por enterococo. No

existen indicaciones en odontología para el linezolid.

Dosis: 600 mg dos veces al día por vía oral o intravenosa.

Los efectos colaterales del linezolid son pocos, en particular dolor abdominal leve y dis-

pepsias intestinales. Ocasionalmente se presentan erupciones cutáneas, prurito, cefalea y

candidiasis oral o vaginal, pero los datos son aún preliminares. Debido a que el linezolid

es un inhibidor de la MAO, podrían producirse interacciones con agentes adrenérgicos y

serotoninérgicos y con un exceso de tiramina en la dieta. No parece probable que

existan interacciones relacionadas con el citocromo P450.

Ácido fusídico

Este antibiótico esteroide de espectro estrecho que bloquea la síntesis de las proteínas

bacterianas es activo contra estafilococos productores de penicilinasa y otras pocas

bacterias grampositivas. Se usa sólo en forma tópica para forúnculos, foliculitis, sicosis

de la barba y otras infecciones Cutáneas.

ANTIBIÓTICOS POLIPEPTIDICOS

Son antibióticos polipeptídicos catiónicos de bajo peso molecular. Son todos agentes

bactericidas potentes, pero no se usan por vía sistémica debido a su toxicidad. Todos

son producidos por bacterias. En clínica se utilizan:

PoIimixina B Bacitracína

Colistina Tirotricina

Page 129: Tesis made

Polimixina b y colistina.- La polimixina B y la colistina se descubrieron a finales de la

década de 1940 en Bacillus potymyxa y S. colistinus respectivamente. Son activos

solamente contra bacterias gramnegativas, excepto Proteus, Serratia y Neisseria. Ambos

tienen un espectro de actividad similar, pero la colistina es más potente contra

Pseudomonas, Salmonella y Shigella.

Mecanismo de acción.- Son agentes bactericidas de acción rápida; tienen una acción

detergente sobre la membrana celular. Muestran gran afinidad por los fosfolípidos: las

moléculas peptídicas (o sus agregados) se orientan entre las películas de fosfolípidos y

proteínas en las membranas celulares de las bacterias gramnegativas y causan una

distorsión de la membrana o la formación de seudoporos. Como resultado, iones,

aminoácidos y demás moléculas y elementos salen de la célula. Las bacterias sensibles

captan más estos antibióticos.

Muestran sinergia con muchos otros agentes antimicrobianos porque aumentan su

penetración en la célula bacteriana.

Resistencia.- La resistencia contra estos antibióticos nunca ha sido un problema. No hay

resistencia cruzada con ningún otro agente antimicrobiano.

Efectos adversos.- La absorción por vía oral es escasa o nula incluso sobre la piel

denudada (úlceras o quemaduras). Son seguros aplicados en forma tópica: no se

producen efectos sistémicos ni sensibilización. Las erupciones son raras.

Administrados por vía oral, los efectos adversos se limitan al tubo digestivo:

náuseas, vómitos y diarreas ocasionales.

La toxicidad sistémica de estos antibióticos (cuando son inyectados) es alta:

rubor y parestesias (debido a la liberación de histamina por los mastocitos), daño

renal acentuado, alteraciones neurológicas y bloqueo neuromuscular.

Indicaciones

a. Tópico.- Generalmente en combinación con otros antimicrobianos para

infecciones de la piel, quemaduras, otitis externas, conjuntivitis o úlceras de la

córnea causadas por bacterias gramnegativas, incluso Pseudomonas.

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b. Vía oral.- En diarreas por bacilos gramnegativos (E. coli, Salmonella,

Shingella), especialmente en lactantes y niños y en sobreinfecciones entéricas

por Pseudomonas.

Bacitracina.- Es uno de los primeros antibióticos descubiertos en una cepa de Bacillus

subtilis.- A diferencia de la polimixina, es activo principalmente contra mi-

croorganismos grampositivos (tanto cocos como bacilos). También son sensibles

Neisseria, H. influenzae y algunas otras bacterias gran negativas.

Actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular en pasos previos a los inhibidos por la

penicilina. Provoca la salida de iones al unirse a la membrana celular. Es bactericida.

La bacitracina no se absorbe por vía oral. No se usa por vía parenteral porque tiene una

alta toxicidad, especialmente renal. Su uso esté restringido a las aplicaciones tópicas de

heridas infectadas, úlceras e infecciones oculares, generalmente combinada con

neomicina, polimixina B, etcétera.

No penetra en la piel intacta, por lo cual tiene poco valor en forunculosis, abscesos

cutáneos, ántrax, etcétera.

Tirotricina.- Es una mezcla de gramicidina y tirocidina, obtenidas de Bacillus bravis.

Es activa contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas. Actúa sobre la

membrana celular causando la filtración de sustancias y el desacoplamiento de la

fosforilación oxidativa en las bacterias.

La tirotricina no se absorbe por vía oral y es demasiado tóxica para su uso sistémico:

causa hemólisis. Se emplea sólo en forma tópica; esta vía no provoca sensibilización.

ANTISÉPTICOS URINARIOS

Algunos agentes antimicrobianos, en dosis toleradas por vía oral, alcanzan

concentraciones antibacterianas sólo en el aparato urinario. Como muchos otros

fármacos, se concentran en los túbulos renales, y se indican sólo para las infecciones

urinarias. Se han denominado antisépticos urinarios porque pueden considerase una

forma de terapia local. La nitrofurantoína y la metenamina son dos de ellos; en la

actualidad se usan muy poco. El ácido nalidíxico también puede considerarse un

antiséptico urinario.

Page 131: Tesis made

Nitrofurantoina

Es un compuesto principalmente bacteriostático, pero puede ser bactericida en

concentraciones mayores y en orinas ácidas: su actividad aumenta a pH bajo. Inhibe

muchas bacterias gramnegativas, pero debido a la aparición de resistencia la actividad

se restringe a E. coli. La resistencia a la nitrofurantoína se desarrolla lentamente y no se

conoce resistencia cruzada con otros agentes antibacterianos. Antagoniza la acción del

ácido nalidíxico. Las bacterias sensibles parecen reducir enzimáticamente a la

nitrofurantoína y generar intermediarios activos que dañan el DNA.

Farmacocinética Se absorbe bien por vía oral; se metaboliza rápidamente en el hígado y

en otros tejidos; menos de la mitad se excreta sin cambios en la orina; su semivida

plasmática es de 30 a 60 minutos. No se alcanzan concentraciones antibacterianas ni en

la sangre ni en los tejidos. La excreción renal está reducida en los pacientes urémicos;

en estos casos es posible que no se alcancen concentraciones efectivas en la orina, pero

la toxicidad aumenta, por lo cual está contraindicada en la insuficiencia renal y también

en las embarazadas y los recién nacidos.

Efectos adversos.- El efecto adverso más común es intolerancia gastrointestinal, que se

manifiesta con náuseas, epigastralgia y diarrea.

Rara vez se produce una reacción aguda con escalofríos, fiebre y leucopenia.

Se han informado neuritis periférica y otros efectos neurológicos con el uso a largo

plazo. La anemia hemolítica es rara, excepto en los pacientes con deficiencia de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El daño hepático y las reacciones pulmonares con

fibrosis en el uso crónico son reacciones infrecuentes.

Indicaciones.- La única indicación de la nitrofurantoinas es la infección urinaria, pero

actualmente se usa poco. Puede emplearse para la profilaxis de infecciones urinarias

cuando se realiza cateterismo o instrumentación del tracto urinario inferior.

Metenamina (hexamina)

Es una hexametilentetramina, inactiva como tal; se descompone lentamente en la orina

ácida y libera formaldehído que inhibe a todas las bacterias. Este fármaco no ejerce

actividad antimicrobiana ni en la sangre ni en los tejidos ni en el parénquima renal. La

orina ácida es esencial para que ejerza su acción; el pH urinario debe estar por debajo de

Page 132: Tesis made

5,5, lo que puede lograrse administrando algún ácido orgánico que se excrete, como el

ácido mandélico o el ascórbico.

La metenamina se administra en comprimidos con cubierta entérica para protegerla de

la descomposición por el jugo gástrico. El ácido mandélico en altas dosis es por sí

mismo un antiséptico urinario porque disminuye el pH urinario, pero la cantidad

ingerida con la metenamina (como mandelato de metenamina) es inadecuada: sirve sólo

para promover la descomposición de la metenamina.

No es un buen agente para las infecciones urinarias agudas o para la profilaxis durante

el cateterismo. Su uso se limite a las infecciones urinarias crónicas de tipo resistente que

no comprometen el parénquima del riñón. No existe resistencia al formaldehído, pero

este fármaco no es popular en la actualidad.

Efectos adversos.- Puede producirse una gastritis debidos a la liberación de

formaldehído en el estómago; esto limite a menudo el cumplimiento por parte del

paciente.

Con dosis altas administradas durante períodos prolongados pueden aparecer cistitis y

hematuria. Los síntomas del sistema nervioso central son raros.

El mandelato de metenamina esté contraindicado en la insuficiencia renal (el ácido

mandélico se acumula en la sangre y causa acidosis) y en las hepatopatias (el NH3

liberado no se detoxifica).

Las sulfamidas combinadas con la metenamina en la orina son antagonistas.

SULFAMIDAS, COTRIMOXAZOL (TRIMETOPRIM MÁS

SULFAMETOXAZOL), QUINOLONAS Y NITROIMIDAZOLES

SULFAMIDAS

Las sulfamidas (o sulfonamidas) fueron los primeros agentes antimicrobianos efectivos

contra infecciones causadas por bacterias piógenas. La sulfacrisoidina (prontosil rojo)

era uno de los colorantes incluídos por Domagk para tratar la infección experimental

por estreptococos en ratones y probó ser muy efectiva. Luego curo a su hija de una

septicemia estreptocócica (que era 100% mortal en esa época) con prontosil. En 1937 se

Page 133: Tesis made

supo que el prontosil se degradaba en el organismo y liberaba sulfanilamida, la cual era

el agente antimicrobiano activo. Se produjeron muchas sulfamidas que se usaron

extensamente, pero debido a la rápida aparición de resistencia bacteriana y a la

disponibilidad de antibióticos más seguros y efectivos, hoy su totalidad está limitada,

excepto cuando se combinan con trimetoprim (como en el cotrimoxazol) o con

pirimetamina (para el paludismo).

Química Todas las sulfamidas pueden considerarse derivados de la sulfanilamida (p-

amino-benceno sulfonamida). Cada miembro de la familia difiere en la sustitución de su

grupo N1 (sulfonamido N), que es el que rige la solubilidad, la potencia y las

propiedades farmacocinéticas. Se requiere un grupo amino libre en posición N4 para la

actividad antibacteriana.

Las sulfamidas que aún tienen interés clínico son:

1. Acción corta (4 a 8 horas): sulfadiazina.

2. Acción intermedia (8 a 12 horas): sulfametoxazol, sulfamoxol.

3. Acción prolongada (- 7días): sulfadoxina, sulfametoxipiridazina.

4. Sulfamidas para propósitos especiales: sulfacetamida sódica, sulfasalazina,

mafenida, sulfadiacina argéntica.

Espectro antibacteriano

Las sulfamidas son principalmente bacteriostáticos para diversas bacterias

grampositivas y gramnegativas, pero pueden alcanzar concentraciones bactericidas en la

orina. Los patrones de sensibilidad entre los microorganismos han cambiado en el

tiempo y de un lugar a otro. Los que siguen siendo sensibles son:

S. pyogenes, Haemophilus influenzae, H. ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis,

Vibrio cholerae y algunos gonococos, meningococos y neumococos, E. coli y Shigella,

aunque la mayoría son resistentes.

Chamydiae: tracoma, linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión.

Actinomyces, Nocardia y Toxoplasma.

Mecanismo de acción Muchas bacterias sintetizan su propio ácido fólico, el cual es

formado a partir de ácido paraaminobenzoico (PABA), que es tomado del medio. Las

Page 134: Tesis made

sulfamidas son análogos estructurales del PABA e inhiben a la ácido fólico sintetasa,

con lo cual disminuye la síntesis del ácido fólico y no se producen ciertas reacciones

metabólicas esenciales. Las sulfamidas inhiben competitivamente la unión del PABA

con el residuo pteridina para formar ácido dihidropteroico, que se conjuga con ácido

glutámico para formar ácido dihidrofólico. Además, dada la similitud química con el

PABA, las sulfamidas pueden incorporarse y constituir un folato alterado que es nocivo.

Las células humanas también necesitan ácido fólico, pero usan el preformado que

aportan los alimentos y no son afectadas por las sulfamidas. Las evidencias a favor de

este mecanismo son las siguientes:

a) El PABA, en pequeñas cantidades, antagoniza la acción antibacteriana de las

sulfamidas.

b) Sólo los microbios que sintetizan su propio ácido fólico y que no pueden

tomarlo del medio son susceptibles a las sulfamidas.

El pus y los restos tisulares contienen purinas y timidina que disminuyen los

requerimientos bacterianos de ácido fólico y antagonizan la acción de las sulfamidas. El

pus también es rico en PABA.

Resistencia a las sulfamidas La mayoría de las bacterias son capaces de desarrollar

resistencia a las sulfamidas. La más importante entre ellas son los gonococos, los

neumococos, S. aureus, los meningococos, E. coli, Shigella y algunos S, pyogenes, S.

viridans y anaerobios. Los mutantes resistentes:

a) Producen mayores cantidades de PABA, o

b) Su enzima folato sintetasa tiene menor afinidad por las sulfamidas, o

c) Adoptan vías alternativas para el metabolismo del folato.

Cuando un microorganismo es resistente a una sulfamida, es resistente a todas. No se ha

observado resistencia cruzada entre la resistencia a las sulfamidas y las resistencias a

otros antimicrobianos. El desarrollo de resistencia ha limitado mucho la utilidad clínica

de esta clase de compuestos.

Farmacocinética Las sulfamidas se absorben rápida y completamente en el aparato

digestivo. La unión a proteínas es bastante variable (del 10 al 95%) entre los miembros

Page 135: Tesis made

del grupo. Los miembros con una alta unión a las proteínas tienen una acción más

prolongada.

Las sulfamidas se distribuyen extensamente en el organismo y atraviesan con facilidad

las serosas, La forma libre de la sulfasalazina alcanza la misma concentración en el

plasma y en el líquido cefalorraquídeo. Atraviezan libremente la placenta.

La vía metabólica principal de las sulfamidas es la acetilación del grupo N4 por una

ezima no microsómica en el hígado. Hay acetiladores rápidos y lentos, pero la

diferencia es insignificante como para que tenga importancia clínica. La metabolización

difiere entre los miembros del grupo. El derivado es inactivo, pero puede contribuir a la

aparición de efectos adversos. En general es menos soluble en la orina ácida que el

agente primario y puede precipitar y causar cristaluria.

Las sulfamidas se excretan principalmente por el riñón mediante filtración glomerular.

También experimentan secreción y reabsorción tubular. Los miembros más liposolubles

se reabsorben más en el túbulo, por lo cual tienen una acción más prolongada.

Sulfadiazina Es el prototipo de las sulfamidas de propósito general; se reabsorbe

rápidamente por vía oral y también se elimina con rapidez por la orina. Penetra bien en

el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo, y fue el compuesto preferido para el

tratamiento de las meningitis.

Dosis entre 0,5 g cuatro veces al día y 2 g tres veces al día.

Sulfametoxazol Su absorción oral y su excreción renal son menores, tiene una duración

de acción intermedia y su vida media o semivida en los adultos es de unas 10 horas. Es

el compuesto preferido para la combinación con trimetoprim porque la vida media de

ambos es similar. Sin embargo, una importante fracción del sulfametoxazol se acetila; el

compuesto acetilado es relativamente insoluble y puede provocar cristaluria.

Dosis entre 1 g dos veces al día durante dos días y luego 0,5 g dos veces al día.

Sulfadoxina, sulfametopirazina Son compuestos de acción muy prolongada; ésta

persiste más de 1 semana debido a su alta unión con las proteínas plasmáticas y su

escasa excreción renal (semivida de 5 a 9 días). Las formas libres alcanzan muy bajas

concentraciones plasmáticas y no son adecuadas para el tratamiento de las infecciones

piógenas agudas. S e usan en combinación con la pirirmetamina en el tratamiento del

Page 136: Tesis made

paludismo o malaria, la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con sida y la

toxoplasmosis. Como han causado reacciones cutáneas muy graves, no se recomienda el

uso de las combinaciones por largos períodos para la profilaxis del paludismo.

Sulfacetamida sódica Es un compuesto muy soluble que produce una solución neutra

levemente irritantes de los ojos en concentraciones de hasta el 30%. Se la usa en forma

tópica para las infecciones oculares por bacterias susceptibles o clamidias.

Sulfasalazina Se emplea en la colitis ulcerosa y la artritis reumatoidea.

Mafenida No es una sulfamida típica ya que un puente –CH2- separa el anillo

bencénico del grupo amino. Se usa sólo en forma tópica. A diferencia de las sulfamidas

típicas, es activa en presencia de pus y contra Pseudomonas y clostridios que no son

inhibidos por las sulfamidas comunes. Se ha empleado en las curaciones de las

quemaduras para evitar la infección, pero no para tratar los casos ya infectados.

Sulfadiazina argéntica Se emplea en forma tópica como crema al 1% y es activa contra

gran número de bacterias y hongos, aun los que son resistentes a otras sulfamidas como

Pseudomonas. Libera lentamente iones de plata que parecen ser los responsables de su

acción antimicrobiana. Se considera uno de los agentes más efectivos para prevenir la

infección de las superficies quemadas y las úlceras crónicas, y es bien tolerada. Sin

embargo, no es adecuada para el tratamiento de infecciones ya establecidas.

Efectos adversos

Los efectos adversos de las sulfamidas son relativamente comunes.

Náuseas, vómitos y epigastralgia.

Cristaluria dependiente de la dosis aunque infrecuente. La precipitación en la

orina puede disminuir si se toma una abundante cantidad de líquidos y se la

vuelve alcalina, con lo cual las sulfamidas y sus derivados acetilados serán más

solubles.

Aparecen reacciones de hipersensibilidad en el 2 a 5% de los pacientes.

Generalmente en forma de erupciones cutáneas, urticaria y fiebre. Se ha

informado fotosensibilidad. El síndrome de Stevens-Johnson y la dermatitis

exfoliativa son más comunes con los agentes de acción prolongada.

La hepatitis no relacionada con la dosis, aparece en el 0,1% de los pacientes.

Page 137: Tesis made

La aplicación tópica de sulfamidas no se recomienda debido al riesgo de

sensibilización por contacto. Sin embargo, el uso oftálmico está permitido.

Las sulfamidas provocan hemólisis en individuos con deficiencia de glucosa-6-

fosfato deshidrogenasa. La neutropenia y otras discrasias sanguíneas son raras.

Interacciones Las sulfamidas inhiben el metabolismo (y posiblemente también

desplazan de las proteínas plasmáticas) de la difenilhidantoína (fenitoína), la

tolbutamida y la warfarina, por lo que su acción aumenta.

Desplazan al metotrexato de las proteínas y disminuyen su excreción renal, de manera

que aumenta su toxicidad.

Indicaciones

El uso de sulfamidas sistémicas solas (no combinadas con trimetoprim o pirimetamina)

es infrecuente en la actualidad. Aunque pueden emplearse como tratamiento supresor de

las infecciones urinarias crónicas, en la faringitis estreptocócica crónica, las gingivitis y

como agente de segunda elección en el linfogranuloma venéreo, estas indicaciones son

obsoletas.

La sulfacetamida sódica oftálmica (del 10 al 30%) es una alternativa barata en el

tracoma o la conjuntivitis de inclusión, aunque se requiere tratamiento sistémico con

azitromicina o tetraciclinas para erradicar la enfermedad. La sulfadiazina argéntica

tópica o la mafenida se usan para prevenir la infección en las superficies quemadas.

COTRIMOXAZOL (TRIMETOPRIM MÁS SULFAMETOXAZOL)

A la combinación de dosis fijas de trimetoprim y sulfametoxazol se la llama

cotrimoxazol. El trimetoprim es una diaminopirimidina relacionada con el agente

antipalúdico pirimetamina que inhibe selectivamente a la dihidrofolato reductasa

(DHFRasa) bacteriana. El cotrimoxazol fue introducido en 1969; produce bloqueo

secuencial del metabolismo del folato. El trimetoprim es más de 50.000 veces más

activo sobre la DHFRasa bacteriana que contra la enzima de los mamíferos. Por lo

tanto, el metabolismo del folato en el ser humano no es interferido en las

concentraciones antibacterianas de trimetoprim son bacteriostáticos.; pero la

combinación se vuelve bactericida contra muchos microorganismos. La sinergia

máxima se observa cuando el microorganismo es sensible a ambos componentes, pero

Page 138: Tesis made

aunque sea moderadamente resistente a uno de ellos, la acción del otro puede verse

reforzada.

Se eligió al sulfametoxazol para combinarlo con el trimetoprim porque ambos tienen

casi la misma semivida que es de unas 10 horas. La sinergia óptima en la mayoría de los

microorganismos se produce en una relación de concentración sulfametoxazol:

trimetoprim de 20: 1; la concentración inhibitoria mínima puede reducirse entre 3 y 6

veces. Esta relación se obtiene en plasma cuando los dos agentes se administran en una

relación de dosis de 5: 1, porque el trimetoprim ingresa en muchos tejidos, tiene un

volumen de distribución más grande que el sulfametoxazol y alcanza concentraciones

plasmáticas más bajas. Sin embargo, la relación de concentración en muchos tejidos es

menor de 20: 1. El trimetoprim atraviesa adecuadamente la barrera hematoencefálica y

la placenta, mientras que el sulfametoxazol no lo hace tan bien. Además, el trimetoprim

se absorbe que el sulfametoxazol, con lo cual la relación de concentración puede variar

en el tiempo. El trimetoprim tiene un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas del

40% mientras que el del sulfametoxazol es del 65%. El trimetoprim se metaboliza

parcialmente en el hígado y se excreta por la orina.

Espectro de acción El espectro antibacteriano de la combinación trimetoprim y

sulfamidas es notablemente superior al de los fármacos separados. Cubre

microorganismos adicionales como Salmonella typhi, Serratia, Klebsiella,

Enterobacter, Yersinia enterocolítica, Pneumocystis carinii y varias cepas de S. aureus,

S. pyogenes, Shigella, E. coli enteropatógena, H. influenzae, gonococos y meningococos

resistentes a las sulfamidas.

Resistencia Las bacterias son capaces de volverse resistentes al trimetoprim

principlamente a través de mutación o adquisición de plásmidos de una DHFRasa qu

tenga menor afinidad por el inhibidor. Sin embargo, la resistencia a la combinación se

desarrolla lentamente comparada con la de cualquiera de los agentes por separado. La

amplia difusión de la combinación ha provocado una reducción de un 20% de las cepas

originalmente sensibles.

Efectos adversos Todos los efectos adversos que se observen con las sulfamidas

pueden aparecer con el cotrimoxazol.

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Nauseas, vómitos, estomatitis, cefaleas y erupciones cutáneas son las

manifestaciones habituales.

La deficiencia de folato (anemia megaloblástica) es infrecuente y aparece

sólo en pacientes con niveles marginales de ácido fólico.

Las discrasias sanguíneas son raras.

No debe indicarse durante el embarazo: el trimetoprim es un antifolato, por lo cual

teóricamente hay riesgo teratógeno. Pueden producirse hemólisis neonatal y

metahemoglobinemias si se administra cerca del término de la gestación.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar una elevación de la

uremia. La dosis debe reducirse en las insuficiencias renales moderadas a

graves.

Se ha informado una alta incidencia de fiebre (hasta del 50%), erupciones e

hipoplasia de la médula ósea debidas a cotrimoxazol entre los pacientes con

sida e infección por Pneumocystis carinii.

Los ancianos tienen un riesgo elevado de toxicidad de la médula ósea

inducida por cotrimoxazol.

La combinación de diuréticos y cotrimoxazol ha mostrado una alta incidencia

de trombocitopenia.

Cotrimazina Es una combinación de trimetoprim más sulfadiazina. Su utilidad es similar a la del cotrimoxazol

Trimetoprim Sulfadiacina

90 mg + 410 mg

180mg + 820 mg

Trimetoprim Sulfametoxazol

Comp. de 80 mg + 400 mg: 2 veces al día por dos días y luego

1 dos veces al día.

Comp. de 160 mg + 800 mg: potencia doble; 1 dos veces al día.

Comp. ped. 20 mg + 100 mg: fórmula pediátrica.

Suspensión de 40 mg + 200 mg cada 5 mL: lactantes 2 mL (no usar

en neonatos); niños de 1 a 5 años 5 mL; de

6 a 12 años 10 mL (dos veces al día).

Intramuscular 160 mg + 800 mg cada 3 mL cada 12 horas.

Intravenoso 80 mg + 400 mg cada 5 mL, 10 a 15 mL dos veces al

día.

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Indicaciones

La popularidad del cotrimoxazol para el tratamiento de infecciones sistémicas ha

disminuido. Aún se usa en amigdalitis, faringitis, sinusitis, otitis media, bronquitis

cróncia, etc., pero sólo se usa ocasionalmente en infecciones odontológicas, en especial

en pacientes alérgicos a los antibióticos betalactámicos. En la actualidad sus

indicaciones principales son las infecciones urinarias agudas o recurrentes y las

prostatitis. Muchos casos de diarreas bacterianas y disenterías responden al

cotrimoxazol. Inicialmente fue una alternativa efectiva del cloranfeniol en la fiebre

tifoidea, pero en la actualidad muchas cepas de S. Typhi son resistentes. El

cotrimoxazol es un agente alternativo en el chancroide y el granuloma inguinal y para

proteger a los pacientes neutropénicos. En altas dosis es el agente de primera elección

en la neumonía por Pneumocystis carinii en los pacientes con sida.

Quinolonas

Son antimicrobianos sintéticos que tienen una estructura quinolónica activa

principalmente contra bacterias gramnegativas, aunque los nuevos compuestos

fluorados también inhiben algunos grampositivos. El primer miembro de la familia fue

el ácido nalidíxico, introducido a mediados de la década de 1960, y su utilidad quedó

restringida a las infecciones de los aparatos digestivo y urinario debido a su baja

potencia, sus niveles sanguíneos y tisulares muy bajos y la elevada frecuencia de

resistencia bacteriana. A principios de la década de 1980 esto cambió gracias a la

fluoración de la estructura quinolónica en la posición 6 y la introducción de una

piperazina en la posición 7, lo cual produjo los llamados fluoroquinolonas, de alta

potencia, espectro amplio, lento desarrollo de resistencia, mejor penetración tisular y

buena tolerancia.

Ácido nalidíxico

Es activo contra bacterias gramnegativas, especialmente coliformes (E. coli, Proteus,

Klebsiella, Enterobacter, y Shigella), pero no contra Pseudomonas. Actúa por

inhibición de la DNA girasa bacteriana y es bactericida. La resistencia contra el ácido

nalidíxico se desarrolla con bastante rapidez.

Page 141: Tesis made

El ácido nalidíxico se absorbe por vía oral, muestra una gran unión a las proteínas

plasmáticas y es parcialmente metabolizado en el hígado; uno de sus metabolitos es

activo. Se excreta por la orina y tiene una semivida plasmática de alrededor de 8 horas.

La concentración de agente libre en el plasma y en muchos tejidos con las dosis usuales

no es terapéutica para infecciones sistémicas (los valores de concentración mínima

inhibitoria para la mayoría de las bacterias susceptibles apenas se acerca a la

concentración crítica). Pero su alta concentración en la orina (20 a 50 veces la del

plasma) es letal para los patógenos urinarios comunes.

Efectos adversos Son relativamente infrecuentes y consisten sobre todo en dispepsias y

erupciones.

La toxicidad más importante es la neurológica: cefaleas, somnolencia, mareos,

trastornos visuales, convulsiones ocasionales (especialmente en niños). La fototoxicidad

es rara. En individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa puede

aparecer hemólisis.

Dosis: 0,5 a 1 g tres o cuatro veces al día

Indicaciones El ácido nalidíxico se usa principalmente como antiséptico urinario. No

debe darse junto con nitrofurantoína porque se produce antagonismo.

También se ha empleado en las diarreas causadas por Proteus, E. coli, Shigella o

Salmonella.

FLUOROQUINOLONAS

Son antimicrobianos quinolónicos que tienen una o más sustituciones con flúor. Las

fluoroquinolonas de “primera generación” introducidas en la década de 1980 tenían una

sola sustitución en la década de 1990 se desarrollaron compuestos con más sustituciones

fluoradas y de otros tipos, lo cual amplió la actividad antimicrobiana a anaerobios y

cocos grampositivos y les confirió estabilidad metabólica (una mayor semivida). A estas

fluoroquinolonas se las llama de “segunda generación”.

Fluoroquinolonas de primera generación

Norfloxacino ofloxacino

Ciprofloxacino pefloxacino

Page 142: Tesis made

Fluoroquinolonas de segunda

generación

Lomefloxacino levofloxacino

Esparfloxacino gatifloxacino

moxifloxacino

Mecanismo de acción Las fluoroquinolonas inhiben la enzima DNA girasa bacteriana,

la cual abre la doble hebra de DNA, introduce superhélices negativas y luego resella los

extremos abiertos. Esto es necesario para evitar el excesivo superenrollamiento positivo

de las hebras cuando se separan para permitir la replicación o la transcripción. La DNA

girasa está constituida por dos subunidades, A y B; la subunidad A realiza la apertura

del DNA; la subunidad B introduce las superhélices negativas, y luego la subunidad A

resella las hebras. Las fluoroquinolonas se unen a la subunidad A con gran afinidad e

interfieren en la sección y resellado de las hebras. Evidencia reciente indica que, en las

bacterias grampositivas, el objetivo principal de las fluoroquinolonas es una enzima

similar llamada topoisomerasa IV que abre y separa las hebras de DNA hijas después de

la replicación. La gran afinidad por la topoisomerasa IV puede conferir una potencia

más alta contra las bacterias grampositivas. La acción bactericida probablemente se

debe a la digestión del DNA por exonucleasas cuya producción está señalizada por el

DNA dañado.

En lugar de la DNA girasa o de la topoisomerasa IV, las células de los mamíferos tienen

una enzima llamada topoisomerasa II (que también elimina las superhélices positivas)

que tiene muy poca afinidad por las fluoroquinolonas; de ahí la baja toxicidad contra las

células del huésped.

Mecanismo de resistencia Debido a su mecanismo de acción singular, es probable que

no haya una resistencia transferible mediada por plásmidos. La resistencia observada

hasta el momento se debe a mutaciones cromosómicas que producen una DNA girasa o

una topoisomerasa IV con menor afinidad por las fluoroquinolonas, o bien se debe a una

reducción de la permebilidad y un aumento de la eliminación de estos fármacos en la

membrana bacteriana. A diferencia del ácido nalidíxico en que la selección de cepas

mutantes resistentes de un solo paso es frecuente, los mutantes resistentes a las

fluoroquinolonas no surgen con facilidad. Por eso la resistencia de las fluoroquinolonas

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se ha desarrollado con lentitutd. Sin embargo, se puede comprobar un aumento de la

resistencia en Salmonella, Pseudomonas, estafilococos, gonococos y neumococos.

Ciprofloxacino

Es la más potente de las fluoroquinolonas de primera generación, activa contra un

amplio espectro de bacterias, las más susceptibles de las cuales son bacilos aerobios

gramnegativos especialmente enterobacterias y Neisseria. La concentración inhibitoria

mínima del ciprofloxacino contra ellos es en general menor de 0.1 mg/mL, mientras que

las bacterias grampositivas son inhibidas en concentraciones relativamente más altas. El

espectro de acción se resume a continuación:

Muy susceptibles

E. coli Neisseria gonorrhoeae

k. pneumonia N. meningitides

Enterobacter H influenza

Salmonella typhi H. ducreyi

Otras salmonellas Campylobacter jejuni

Shigella Yersinia enterocolitica

Proteus Vibrio cholerae

Moderadamente susceptibles

Pseudomona aerugonosa Legionella

S. aureus Brucella

(incluidos los Listeria

Meticilinorresistentes Bacillus anthracis

S. epidermidis M. tuberculosis

Branhamella catarrhalis

Page 144: Tesis made

Los microorganismos que han demostrado una sensibilidad variable o baja a

ciprofloxacino son: S. pyogenes, S. faecalis, S. pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia,

Mycobacterium Kansasii, M. avium.

Las bacterias notablemente resistentes son: Bacteroides fragilis, clostridios y cocos

anerobios.

Las características microbiológicas más notables del ciprofloxacino (y otras

fluoroquinolonas) son:

Una rápida actividad bactericida y una elevada potencia: las concentraciones

bactericidas mínimas están cerca de las inhibitorias mínimas.

Tiene un efecto posantibiótico relativamente largo sobre enterobacterias

Pseudomonas y estafilococos.

Presenta una baja frecuencia de resistencia mutacional.

Tiene baja propensión a la resistencia por selección de plásmidos mutantes.

No ataca a los estreptococos y anaerobios intestinales protectores.

Es activa contra muchas bacterias resistentes a los betalactámicos y los

aminoglucósidos.

Es menos activa en un pH ácido.

Farmacocinética El ciprofloxacino se absorbe rápidamente por vía oral (aunque los

alimentos retrasan la absorción y presenta un gran efecto de primer paso. Las

características farmacocinéticas se resumen en el cuadro 27.1. El rasgo más destacado

del ciprofloxacino (y de otras fluoroquinolonas) es una alta penetrabilidad en los tejidos:

la concentración en pulmones, esputo, músculo, hueso, próstata y fagocitos exceden la

del plasma, pero los niveles en el líquido cefalorraquídeo y los líquidos acuosos son más

bajos. Se excreta principalmente con la orina por filtración glomerular y secreción

tubular. Las concentraciones biliares y urinarias son entre 10 y 50 veces más altas que la

del plasma.

Efectos adversos El ciprofloxacino tiene un buen registro de seguridad: los efectos

adversos aparecen en alrededor del 10% de los pacientes y en general son leves; la

suspensión del agente es necesaria sólo en el 1.5% de los casos.

Digestivos: náuseas, vómitos, mal gusto en la boca, anorexia. Como los

anaerobios intestinales no son afectados, la diarrea es infrecuente.

Page 145: Tesis made

Sistema nervioso central: mareos, cefaleas, desasosiego, ansiedad, insomnio,

pérdida de concentración y de la destreza (debe tenerse precaución cuando se

conduce), temblores. Las convulsiones son raras, aparecen sólo en altas dosis o

cuando existen factores predisponentes, y posiblemente reflejen una acción

antagónica entre las fluoroquinolonas y el GABA.

Piel, hipersensibilidad cutánea: erupciones, prurito, fotosensibilidad, urticaria,

además de labios, etc. Las reacciones cutáneas graves son raras.

Tendinitis y rotura de tendones: Se han informado en algunos casos.

Interacciones

Las concentraciones plasmáticas de teofilina, cafeína y warfarina son

aumentadas por el ciprofloxacino (también por el norfloxacino y el pefloxacino)

debido a la inhibición de su degradación metabólica y puede aparecer toxicidad

por estos agentes. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar la

toxicidad neurológica de las fluoroquinolonas; se han informado convulsiones.

Los antiácidos, el sucralfato y las sales de hierro dadas en forma concurrente

reducen la absorción de las fluoroquinolonas.

Indicaciones El ciprofloxacino es efectivo en una amplia gama de infecciones, entre

ellas algunas muy difíciles de tratar. Dado su amplio espectro bactericida, la eficacia

oral y la buena tolerancia se usa mucho en el tratamiento empírico de cualquier

infección, pero no debería usarse para casos menores o en los que los gérmenes

causantes son grampositivos o anaerobios. Por lo tanto, no es adecuado para la mayoría

de las infecciones orodentales. La única indicación específica es una infección causada

por Pseudomonas susceptibles, que es rara en la práctica odontológica. Como el

ofloxacino, el gatifloxacino y el moxifloxacino son más activos contra bacterias

grampositivas y anaerobios, tienen más utilidad en odontología. El ciprofloxacino

también puede usarse en algunas infecciones mixtas.

El ciprofloxacino es efectivo en una amplia gama de infecciones, entre ellas algunas

muy difíciles de tratar. Dado su amplio espectro bactericida, la eficacia oral y la buena

tolerancia se usa mucho en el tratamiento empírico de cualquier infección, pero no

debería usarse para casos menores o en los que los gérmenes causantes son

grampositivos o anaerobios. Por lo tanto, no es adecuado para la mayoría de las

infecciones orodentales. La única indicación específica es una infección causada por

Page 146: Tesis made

Pseudomonas susceptibles, que es rara en la práctica odontológica. Como el ofloxacino,

el gatifloxacino y el moxifloxacino son más activos contra bacterias grampositivas y

anaerobios, tienen más utilidad en odontología. El ciprofloxacino también puede usarse

en algunas infecciones mixtas.

El ciprofloxacino se utiliza con frecuencia en muchas infecciones sistémicas:

infecciones urinarias, gastroenteritis bacterianas, fiebre tifoidea y portadores sanos de

salmonelas, gonorrea causada por gérmenes productores y no productores de

penicilinasas, cancroides, infecciones de la piel y partes blandas, infecciones

ginecológicas y de las heridas, infecciones óseas, etc. No es un agente de primera

elección para infecciones del aparato respiratorio, pero puede usarse si la bacteria

causante es susceptible al agente. El ciprofloxacino se ha usado en combinación con

otros antibióticos para infecciones graves como septicemias por gramnegativos,

meningitis, etc. Es un componente frecuente de la quimioterapia combinada para la

tuberculosis resistente a múltiples fármacos.

Norfloxacino Es menos potente que el ciprofloxacino: su concentración inhibitoria

mínima para la mayoría de las bacterias gramnegativas es de 2 a 4 veces más altas.

Muchas Pseudomonas y microorganismos grampositivos no son inhibidas en las

concentraciones obtenidas en la clínica. Además, alcanza una concentración menor en

los tejidos. Es metabolizado y también excretado sin cambios en la orina.

El uso principal del norfloxacino son las infecciones urinarias y del aparato genital.

También es efectivo en las diarreas bacterianas.

Pefloxacino Es un derivado metílado del norfloxacino; es más liposoluble, se absorbe

completamente por vía oral, penetra mejor en los tejidos y alcanza concentraciones

plasmáticas más elevadas. Pasa al líquido cefalorraquídeo en mayor medida que otras

fluoroquinolonas y por ello se usa más en infecciones meníngeas. Es metabolizado

intensamente, en parte a norfloxacino, lo que contribuye a su actividad. El pefloxacino

tiene una semivida más prolongada, se acumula con la administración repetida y alcanza

una concentración dos veces más alta que la de una dosis única. De ahí que sea efectivo

en muchas infecciones sistémicas, además de las urinarias y del aparato genital. La

dosis de pefloxacino debe reducirse en caso de hapatopatía, pero no en la insuficiencia

renal.

Page 147: Tesis made

Ofloxacino Es una fluoroquinolona intermedia entre el ciprofloxacino y el norfloxacina

en cuanto a la actividad contra bacterias gramnegativas, pero es comparable – o incluso

más potente – con la ciprofloxacina contra microorganismos grampositivos y contra

ciertos anerobios, por lo cual es más adecuada para las infecciones orodentales. Tiene

una buena actividad contra Chlamydia y Micoplasma, y representa un agente alternativo

para uretritis inespecíficas, cervicitis y neumonías atípicas. También inhibe a M.

tuberculosis, y puede usarse por ende en lugar del ciprofloxacino. Es muy activo contra

M. leprae y en la actualidad forma parte de los regímenes multifármacos alternativos.

El ofloxacino es relativamente soluble en lípidos, su biodisponibilidad oral es alta y

alcanza elevadas concentraciones plasmáticas. Los alimentos no interfieren con su

absorción. Una buena parte de las dosis se excreta sin cambios en la orina, por lo que

debe disminuirse en caso de insuficiencia renal.

El ofloxacino es comparable al ciprofloxacino en el tratamiento de las infecciones

sistémicas y mixtas. Es especialmente adecuado para el tratamiento de las bronquitis

crónicas y otras infecciones respiratorias u otorrinolaringólogicas. La inhibición del

metabolismo de la teofilina es menos marcada. Se ha tratado la gonorrea con una dosis

única de 200 mg de ofloxacino. También es útil en las uretritis no gonocócicas.

Levofloxacino Es el levoisómero del ofloxacino y tiene mayor actividad contra S.

pneumoniae y algunas otras bacterias grampositivas y gramnegativas. Los anaerobios

son moderadamente sensibles. La biodisponibilidad oral del levofloxacino es cercana al

100%; la dosis oral e intravenosa so similares. La mayor parte de la dosis se excreta sin

cambios y es suficiente una única administración diaria.

Se ha observado que la farmacocinética de la teofilina, la warfarina, la ciclosporina y la

zidovudina permanece inalterada durante el tratamiento con levofloxacino. Las

indicaciones principales son la neumonía intranosocomial y las exacerbaciones de la

bronquitis crónica. Se ha observado una alta tasa de curaciones en sinusitis, pielonefritis

e infecciones de la piel y partes blandas.

Lomefloxacino Es una quinolona difluorada de segunda generación más activa contra

algunas bacterias gramnegativas y contra Chlamydia. Por su larga semivida y su

permanencia en los tejidos, puede administrarse una sola dosis diaria. Se excreta

principalmente sin cambios por la orina; la dosis debe reducirse en caso de insuficiencia

Page 148: Tesis made

renal. No se ha comprobado interacción con la teofilina, pero los niveles de warfarina se

elevan.

Esparfloxacino Esta quinolona difluorada de segunda generación tiene una mayor

actividad contra bacterias grampositivas (especialmente S. pneumoniae, Staphylococcus,

enterococcus), bacteroides fragilis, otros anerobios y micobacterias. Sus indicaciones

principales son neumonías, exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis y otras

infecciones otorrinolaringológicas. Algunos informes sugieren que es eficaz en la

tuberculosis, la infección por Mycobacterium avium en pacientes con sida y lepra.

Tambiémse emplea para las infecciones por clamidias. No altera la farmacinética de la

teofilina ni de la warfarina. Sin embargo, presenta una alta incidencia de reacciones

fototóxicas, por lo caul los pacientes deben tener cuidado de no exponerse al sol. Se ha

observado un aumento del intervalo QTc en el 3% de los casos; debe evitarse en

pacientes que están medicados con cisaprida, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas,

antiarrítmicos clases I A y III, etc. Dada su vida media prolongada, puede administrarse

una sola dosis diaria.

Gatifloxacino Es otra fluoroquinolona de segunda generación que tiene una excelente

actividad contra S. pneumoniae, varios patógenos respiratorios atípicos incluida

Chlamydia pneunomiae y ciertos anaerobios. Su gran afinidad por la topoisomerasa IV

puede ser la responsable del aumento de la actividad contra cocos grampositivos. Las

indicaciones principales del gatifloxacino son las neumonías intranosocomiales, las

exacerbaciones de la bronquitis crónica y otras infecciones de las vías respiratorias

superior e inferior. La importante actividad contra cocos grampositivos y anaerobios ha

llevado a que se lo use cada vez más en las infecciones orodentales.

Dosis: 400 mg el primer día y luego 200 a 400 mg una vez al día, oral o intravenoso.

El gatifloxacino puede causar taquicardia y prolongar el intervalo QTc; está

contraindicado en caso de hipopotasemia, y asociado con otros agentes puede prolongar

el intervalo QT. Otros efectos adversos son fototoxicidad , síntomas del sistema

nervioso central y edema facial.

Moxifloxacino También es una fluoroquinolona de segunda generación y de efecto

prolongado, con gran actividad contra S. pneumoniae, otras bacterias grampositivas-

incluso algunas resistentes a betalactámicos y a macrólidos- y algunos anaerobios. El

Page 149: Tesis made

principal blanco de este agente es la topoisomerasa IV. El moxifloxacino se usa

principalmente en neumonías, bronquitis, sinusitis, otitis media, etc., y se ha usado en

infecciones orodental como fármaco alternativo. Los efectos colaterales son similares a

los de otras fluoroquinolonas. No debe administrarse en pacientes predispuestos a

convulsiones y en los que reciben antiarrítmicos. Rara vez aparece fototoxicidad.

Dosis: 400 mg una vez al día.

NITROIMIDAZOLES

Metronidazol

El metronidazol, miembro prototipo de esta clase, fue introducido en 1959 para la

vaginitis por tricomona y luego se observó que tenía un amplio espectro antiprotozoario

que incluía Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Su eficacia en las infecciones

bacterianas anaeróbicas fue un gran descubrimiento y hoy se usa ampliamente en las

infecciones orales y otras infecciones anaeróbicas. Luego se diseñaron varios

congéneres del metronidazol, entre los cuales el tinidazol, el secnidazol, el ordinazol y

el satranidazol se usan en la clínica. Algunas bacterias anaerobias, como B. fragilis, B.

melaninogenicus, fusobacterium, Chlostridium perfringens, Cl. Difficile, pectococcus,

pectostreptococcus, prevotella, veillonella, Campylobacter, H. pylori y espiroquetas son

sensibles al metronidazol. Aunque no inhibe directamente al helminto Dracunculus

medinensis puede facilitar su extracción de la piel. No afecta a las bacterias aerobias. No

ha aparecido resistencia clínicamente significativa en E. histolytica, pero sí se ha

observado una disminución de la respuesta de T. vaginalis en algunas áreas. Las

bacterias anaerobias también pueden desarrollar resistencia al metronidazol, pero esto

aún no constituye un problema excepto en el caso de H. pylori.

El metronidazol es selectivamente tóxico contra los microorganismos anaerobios

después de ingresar en la célula por difusión, su grupo nitro es reducido por ciertas

proteínas redox activas únicamente en los microorganismos anaerobios a un radical

nitro altamente reactivo que produce citotoxicidad al dañar el DNA y otra biomoléculas

esenciales. Se ha observado desestabilización de la doble hélice del DNA y rotura de las

hebras en los microorganismos sensibles. El ambiente aerobio atenúa la citotoxicidad

del metronidazol porque inhibe su activación reductiva. Los anaerobios que desarrollan

Page 150: Tesis made

resistencia al metronidazol tienen una deficiencia en el mecanismo que genera los

radicales nitro reactivos.

El metronidazol inhibe la inmunidad mediada por células, induce mutagénesis y causa

radiosensibilización-

Farmacocinética El metronidazol se absorbe casi completamente en el intestino

delgado; una escasa cantidad de fármaco no absorbido llega al intestino grueso. Se

distribuye extensamente en el organismo y alcanza concentraciones terapéuticas en las

secreciones vaginales, el semen, la saliva y el líquido cefalorraquídeo. Se metaboliza

sobre todo en el hígado por oxidación y conjugación con ácido glucurónico, y se excreta

por la orina. La semivida plasmática es de 8 horas.

Efectos adversos Los efectos adversos del metronidazol, son relativamente frecuentes y

desagradables, pero en general no son graves.

La anorexia, las náuseas, el sabor amargo o metálico y los dolores abdominales

son los más comunes. A veces aparece diarrea.

Efectos adversos menos frecuentes son cefaleas, glositis, sequedad bucal,

mareos, erupciones cutáneas y neutropenia pasajera.

La administración prolongada puede provocar neuropatía periférica y efectos

sobre el sistema nervioso central. Las altas dosis pueden desencadenar

convulsiones.

En el sitio de la inyección intravenosa puede producirse una tromboflebitis si la

solución no está bien diluída.

El metronidazol está contraindicado en las enfermedades neurológicas, las discrasias

sanguíneas, el primer trimestre del embarazo (aunque aún no se ha demostrado que

tenga efectos teratógenos, su potencial mutágeno justifica esa precaución) y el

alcoholismo crónico.

Interacciones Una intolerancia al alcohol similar a la provocada por el disulfiram

aparece en algunos pacientes que toman metronidazol; debe informárseles que eviten las

bebidas alcohólicas.

Los inductores enzimáticos (fenobarbital, rifampicina) pueden reducir su efecto

terapéutico.

Page 151: Tesis made

La cimetidina que puede reducir el metabolismo del metronidazol; su dosis debe

disminuirse.

El metronidazol aumenta la acción de la warfarina al inhibir su metabolismo; el tiempo

de protrombina debe controlarse en los pacientes que toman warfarina si se indica

metronidazol. Se ha comprobado una disminución de la eliminación renal del litio.

Indicaciones

El metronidazol en dosis de 200 a 400 mg tres veces al día (15 a 30 mg/Kg/día) se usa

ampliamente para tratar infecciones orodentales, porque a menudo intervienen bacterias

anaerobias. Ciertos anerobios que no son inhibidos por la penicilina o la amoxicilina

resultan sensibles al metronidazol. Es el agente de primera elección en la gingivitis

necrosante ulcerativa aguda, en la que a menudo se combina con penicilina B,

amoxicilina, eritromicina o tetraciclinas. La respuesta es rápida, hace desaparecer los

complejos espiroquetafusobacterias de las lesiones y resuelve el dolor, el sangrado, las

ulceraciones y el mal aliento en 2 o 3 días. A menudo un tratamiento de 5 días es

suficiente. Las periodontitis, pericoronitis, infecciones apicales agudas y algunas

infecciones endodónticas también responden bien al metronidazol entre 5 y 7 días.

Como no es activo contra bacterias aerobias y facultativas, en general se combina con

una penicilina, una cefalosporinao un macrólido.

El metronidazol también es un fármaco efectivo en las infecciones bacterianas por

anaerobios que aparecen en otros sitios, como después de una cirugía pelviana o

colorrectal, apendicectomías, abscesos cerebrales, endocarditis, etc. Estas a menudo son

infecciones mixtas y graves, a causa de los cual el metronidazol se administra por vía

intravenosa (15 mg/Kg en una hora) y se combina con gentamicina o con una

cefalosporina de segunda o tercera generación. Por vía oral es el agente de primera

elección para la enterocolitis seudomembranosa por C. difficile asociada con

antibióticos. Junto con clindamicina o amoxicilina y un inhibidor de la bomba de

protones constituye un componente del tratamiento triple para la erradicación del H.

pylori en pacientes con úlcera péptica o dispepsia no ulcerosa.

El uso clínico más importante del metronidazol es el tratamiento de las infecciones por

protozoos. Es el agente de elección para todas las formas de infecciones amebianas,

incluidas la disentería aguda, la amebiasis intestinal crónica y los abscesos amebianos

Page 152: Tesis made

hepáticos. También es un agente de primera línea para el tratamiento de la giardiasis

intestinal y las tricomoniasis vaginales. Las vaginosis bacterianas inespecíficas también

responden al metronidazol oral.

Tinidazol Es un congénere del metronidazol igualmente eficaz, similar en todos los

aspectos excepto:

El metabolismo es más lento: su semivida es de alrededor de 12 horas; la acción

es más prolongada y, por lo tanto, es más adecuado para una dosis única o para

el tratamiento con una dosis diaria en la amebiasis, giradiasis y tricomoniasis.

Algunos ensayos clínicos comparativos de amebiasis informaron tasas de

curación más altas.

Se afirma que es mejor tolerado; la incidencia de efectos colaterales es menor:

gusto metálico (2%), náuseas (1%), erupciones (1%).

En infecciones orodentales, el tinidazol se ha usado en dosis de 0.5 g (10 mg/Kg) dos

veces al día por 5 días. En otras infecciones graves por anaerobios la dosis recomendada

es 2 g por vía oral seguida de 0.5 g dos veces al día por 5 días. En caso de que el

tratamiento oral no sea posible, pueden infundirse 800 mg diarios por vía intravenosa

lenta hasta instituir el tratamiento oral. Para la profilaxis de la infección por anaerobios

antes de la cirugía colorrectal se da una dosis única de 2 g por vía oral o 0.8 g por vía

intravenosa.

Secnidazol Es un congénere con el mismo espectro de actividad y la misma potencia.

La absorción después de la administración oral es rápida y completa, pero la

metabolización es ma´s lenta, lo que resulta en una semivida plasmática de 17 a 29

horas. Se ha observado que una dosis única de 2 g ofrece índices de curación iguales a

las dosis múltiples de metronidazol o de tinidazol. El perfil de efectos adversos

colaterales es similar al del metronidazol y la incidencia informada es del 2 al 10%. No

se ha usado mucho en odontología.

Ornidazol Su actividad es similar a la del metronidazol, pero se metaboliza con mayor

lentitud, por lo que tiene una semivida más larga (12 a 14 horas). La dosis y la duración

de los regímenes para amebiasis, giardiasis, tricomoniasis, infecciones anaerobias y

vaginosis bacterianas son similares a las del tinidazol. El perfil de efectos adversos

también es semejante.

Page 153: Tesis made

Satranidazol Es otro nitroimidazol con una semivida más larga (14 horas) y mayor

potencia. Las ventajas aparentes son: mayor tolerancia (no hay náuseas, vómitos ni

sabor metálico), ausencia de reacciones neurológicas o similares a las del disulfiram y

no produce el metabolito acetamida que es débilmente carcinógeno. Su papel en las

infecciones odontológicas no se ha definido.

AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Y ANALGÉSICOS

ANTIPIRÉTICOS

El dolor (del gr., algos) es una sensación desagradable mal definida, en

general suscitada por un estímulo nocivo, externo o interno. Es una señal de

alarma de naturaleza protectora, pero causa malestar y sufrimiento, y puede

llegar a ser insoportable. El dolor dental suele ser agudo y es el síntoma más

importante de consulta con el odontólogo.

Los analgésicos son fármacos que calman el dolor actuando sobre el sistema

nervioso central o sobre los mecanismos periféricos sin producir una alteración

significativa de la conciencia. Los analgésicos alivian el síntoma dolor, sin

afectar la causa del mismo. Se usan cuando un estímulo nocivo (que evoca

dolor) no puede eliminarse o como coadyuvante de un enfoque etiológico, por

ejemplo un tratamiento antibiótico para un absceso apical.

Los analgésicos se dividen en dos grupos:

A. Analgésicos opiáceos similares a la morfina.

Page 154: Tesis made

B. Analgésicos no opiáceos, antipiréticos similares al ácido acetilsalicílico o

agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Los analgésicos-antipiréticos y los AINE son los que se emplean con mayor

frecuencia contra el dolor dental porque el daño tisular causado por los

abscesos dentarios, las caries, las extracciones dentales y otros trastornos

odontológicos es la causa primaria de este tipo de dolor.

Los AINE y los analgésicos-antipiréticos son una clase de fármacos con

actividad análgesica, antipirética y antiinflamatoria en diferentes medidas. A

diferencia de la morfina, no deprimen el sistema nervioso central, no producen

dependencia física, no presentan riesgo de abuso y son particularmente

efectivos en el dolor de causa inflamatoria. Actúan principalmente sobre los

mecanismos periféricos del dolor, pero también elevan el umbral doloroso en el

sistema nervioso central.

CLASIFICACIÓN

A. Inhibidores no selectivos de la COX (AINE convencionales)

1. Salicilatos: ácido acetilsalicílico o aspirina (AAS).

2. Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno,

flurbiprofeno.

3. Derivados del ácido antranílico: ácido mefenámico

4. Derivados del ácido arilacético: diclofenaco.

5. Derivados del oxicam (ácido enólico): piroxicam, tenoxicam.

6. Derivados del grupo pirrolo-pirrol: ketorolaco.

7. Derivados indolacéticos: indometacina.

8. Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, oxifenilbutazona.

B. Inhibidores preferenciales de la COX-2

Nimesulida, meloxicam, nabumetona.

C. Inhibidores selectivos de la COX-2

Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib.

D. Analgésicos-antipiréticos con escasa acción antiinflamatoria

1. Derivados del paraaminofenol: paracetamol.

2. Derivados de pirazolona: metamizol (dipirona), propifenazona.

3. Derivados de la benzoxazocina: nefopam.

Page 155: Tesis made

AINE e inhibición de la síntesis de las prostaglandinas

En 1971, Vane y colaboradores hicieron la observación trascendental de que el

ácido acetilsalicílico (AAS o aspirina) y algunos otros AINE bloqueaban la

generación de prostaglandinas. Hoy en día este se considera el principal

mecanismo de acción de los AINE. Las prostaglandinas, la prostaciclina

(PGI2) y el tromboxano A2 (TXA2) se producen a partir del ácido araquidónico

gracias a la acción de la enzima ciclooxigenasa (COX) que está presente en

dos isoformas: la constitutiva (COX–1) y la inducible (COX-2). La COX-1 tiene

funciones de mantenimiento básico de las células, mientras que la COX-2

(presente normalmente sólo en pequeñas cantidades) es inducida por las

citocinas y otras moléculas de señal en el sitio de inflamación, lo que genera

prostaglandinas locales que median muchos de los cambios inflamatorios. Sin

embargo, la COX-2 se halla de manera constitutiva en algunos sitios del

cerebro y en las células yuxtaglomerulares, y puede cumplir un papel fisiológico

importante en esos sitios. La mayoría de los AINE inhibe la COX-1 y la COX-2

de manera no selectiva, pero en la actualidad se han producido algunos

inhibidores selectivos de la COX-2.

El AAS inhibe de manera irreversible la COX por acetilación de uno de los

residuos de serina; la reactivación de la COX depende de la síntesis de

enzimas nuevas.

Acciones beneficiosas de la inhibición de la

síntesis de prostaglandinas

Analgesia: prevención del dolor por

sensibilización neural.

Efecto antipirético.

Efecto antiinflamatorio.

Efecto antitrombótico.

Cierre del ductus arterioso

Page 156: Tesis made

Otros AINE son inhibidores competitivos y reversibles de la COX; la

reactivación depende de la disociación entre el fármaco y la enzima, regida a

su vez por las características farmacocinéticas del agente.

Efecto analgésico:- Las prostaglandinas inducen hiperalgesia porque afectan

las propiedades de transducción de las terminaciones nerviosas libres; en estos

casos, los estímulos que normalmente no provocan dolor son capaces de

hacerlo. Los AINE no modifican el dolor inducido por la liberación directa de

prostaglandinas sino que bloquean el mecanismo de sensibilización al dolor

inducido por bradicinina, TNFα, interleucinas (IL) y otras sustancias algésicas.

Por lo tanto, son más efectivos contra el dolor asociado a inflamación, incluso

en el caso del dolor dental agudo y pos extracción.

Efecto antipirético.- Los AINE reducen la temperatura corporal cuando hay

fiebre que, pero no provocan hipotermia en los individuos con temperatura

normal. La fiebre que aparece durante una infección está provocada por la

liberación de pirógenos, IL, TNFα, e interferones que inducen la liberación de

prostaglandinas en el hipotálamo (elevan su punto de ajuste de la temperatura

corporal). Los AINE bloquean la acción de los pirógenos pero no la de la PGE2

Inyectada dentro del hipotálamo. La isoforma presente en este sitio es la COX-

2. Sin embargo, puede aparecer por otros mecanismos no mediados por las

prostaglandinas. La inhibición de la COX no explica por completo la acción

antipirética de los AINE.

Toxicidad debida a la inhibición de la síntesis de

prostaglandinas

Daño de la mucosa gástrica.

Sangrado por inhibición de la función plaquetaria.

Limitación del flujo sanguíneo renal con la retención del

sodio y agua.

Retraso o prolongación del trabajo e parto.

Asma y reacciones anafilácticas en personas susceptibles.

Page 157: Tesis made

Efecto antiinflamatario.- Se considera que la inhibición de la síntesis de

prostaglandinas en el sitito de lesión es el mecanismo de acción más

importante de los AINE. La potencia antiinflamatoria de los distintos agentes se

correlaciona, a grandes rasgos, con su poder ce inhibición de la COX. Sin

embargo, la nimesulida es un antiinflamatorio potente pero a la vez es un

inhibidor débil de la COX. Las prostaglandinas son solo uno de los mediadores

de la inflamación; la inhibición de la COX no deprime la producción de otros

medidores como LT (leucotrienos), PAF (factor activador de las plaquetas),

citocinas, etc. La inflamación es el resultado de la participación conjunta de

gran número de factores vasoactivos, quimiotácticos y hay muchos blancos

para la actividad antiinflamatoria.

Las células endoteliales activadas expresan moléculas de adhesión (ECAM-1,

ICAM-1) en su superficie y desempeñan un papel importante en la redirección

de los leucocitos hacia el sitio de inflamación. De igual manera, las células

inflamatorias expresan selectinas e integrinas. Algunos AINE pueden actuar a y

través de me3canismos adicionales como la inhibición de la expresión o de la

actividad de algunas de estas moléculas. También pueden verse afectados

factores de transformación de linfocitos. La estabilización de la membrana

lisosómica de los leucocitos y el antagonismo con ciertas acciones e las cininas

pueden contribuir a la acción de los AINE.

Cuadro 23.1 Rasgos de los inhibidores no selectivos de la COX y de los inhibidores

selectivos de la COX-2

Acción Inhibidores

COX-1/COX-2

Inhibidores

COX-2

1. Analgésica

2. Antipirética

3. Antiinflamatoria

4. Antiagregante plaquetario.

5. Daño de la mucosa gástrica.

6. Retención renal de sal y agua.

7. Retraso o prolongación del trabajo

de parto.

8. Cierre del ductus arterioso

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+

+

Page 158: Tesis made

permeable.

9. Precipitación de asma sensible al

ASS

+

+

¿?

¿?

Dismenorrea.- Aún no está demostrado que las prostaglandinas tengan alguna

influencia en la dismenorrea; sin embargo, los niveles de prostaglandinas en el

flujo menstrual y en las biopsias endometriales; así como los metabolitos de la

PGF2α en la circulación general están elevados en las mujeres con

dismenorrea. Los AINE disminuyen los niveles uterinos de prostaglandinas y

proporcionan un alivio Excelente al 60 a 70% de las pacientes y un alivio

parcial al resto. Los síntomas asociados, como dolor de cabeza, mialgias y

náuseas también se ven aliviados.

Antiagregación plaquetaria.- Los AINE inhiben la síntesis de los prostanoides

proagregantes (TXA2) y antiagregantes (PGI2), pero predominan sus efectos

sobre el TXA2 plaquetario; las dosis terapéuticas de la mayoría de los AINE

inhiben la agregación plaquetaria, por lo cual se prolonga el tiempo de sangría.

El AAS es muy activo a este respeto; acetila la COX de las plaquetas de

manera irreversible en la circulación portal antes de ser desacetilada por efecto

del primer paso hepático. Así, dosis pequeñas son capaces de ejercer un

efecto antitrombotico durante varios días. El riesgo de sangrado pos extracción

se eleva.

Cierre del ductus arterioso.- En la circulación fetal, el ductus arterioso

permanece permeable por la producción local de PGE2 y esta síntesis desde el

momento del nacimiento y el ductus se cierra. Cuando este cierre no se

produce, pequeñas dosis de indometacina o de AAS pueden inducirlo en la

mayoría de los casos a las pocas horas al inhibir la producción de

prostaglandinas. Se ha demostrado que la administración de AINE en el último

periodo del embarazo promueve el cierre prematuro del ductus en algunos

casos. Los odontólogos no deben indicar AINE en las pacientes con embarazos

de término.

Page 159: Tesis made

Trabajo de parto.- Es probable que el aumento desmesurado y repentino de la

síntesis de prostaglandinas en el útero desencadene el trabajo de parto y

facilite su progresión. Por esto, los AINE podrían retrasar el trabajo de parto.

Sin embargo, este puede iniciarse en ausencia de prostaglandinas.

Efectos adversos de antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos

antipiréticos

Gastrointestinales

Irritación gástrica, erosiones, ulceras

pépticas, sangrado o perforación,

esofagitis.

Renales

Retención de Na y agua, insuficiencia

renal crónica, nefritis intersticial,

necrosis papilar (rara)

Hepáticos

Elevación de las trasaminasas,

insuficiencia hepática (rara)

Sistema nervioso central

Dolor de cabeza, confusión,

alteraciones del comportamiento,

convulsiones.

Hamáticos

Sangrado, trombocitopenia, anemia

hemolítica, agranulocitosis.

Otros.

Exacerbación del asma, poliposis

nasal, erupciones cutáneas, prurito,

angioedema.

Daño de la mucosa gástrica.- Todos los AINE producen, en distintos grados,

dolor gástrico, erosiones y ulceras de la mucosa y pérdida de sangre: la

toxicidad gástrica relativa es una de las consideraciones más importantes

cuando se elige uno de estos agentes. Aun cuando es claro que el problema

radica en la inhibición en la inhibición de las prostaglandinas gastroprotectoras

(PGE2, PGI2), la acción local que induce la difusión retrograda de los

hidrogeniones (H+) en la mucosa gástrica también cumple cierto papel. La

deficiencia de prostaglandinas reduce la secreción de moco y de bicarbonato

(HCO3ñ), tiende a aumentar la secreción de acido y puede promover cierto

grado de isquemia en la mucosa. De esta forma, los AINE potencian los

factores agresivos y disminuyen los que protegen la mucosa gástrica, y son

ulcerógenos. El paracetamol, un inhibidor débil de la COX, casi no tiene

toxicidad gástrica, y los inhibidores selectivos de la COX-2 aún aun más

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seguros. Los análogos estables de la prostaglandinas (misoprostol)

antagonizan esa toxicidad gástrica.

Efectos renales.- Los trastornos que conducen a la hipovolemia, el deterioro

de la efusión renal y la pérdida de Na+ inducen la síntesis renal de

prostaglandinas, lo que provoca ajustes intrarrenales al promover la

vasodilatación, inhibir la reabsorción tubular de Cl- (acompañado de Na+ y agua)

y antagonizar la acción de la hormona antidiurética (ADH).

Loa AINE actúan sobre el riñón por lo menos a través de tres mecanismos:

Alteración del flujo renal dependiente de la COX-1 y reducción de filtrado

glomerular, lo cual puede agravar una insuficiencia renal previa.

Retención de Na+ y agua dependiente de la COX-2 (y probablemente

también de la COX.1).

Una rara capacidad para causar necrosis papilar cuando se usan con

frecuencia.

Los efectos renales de los AINE no son muy marcados en condiciones

normales, pero se vuelven importantes en los pacientes con insuficiencia

cardiaca, hipovolemia, cirrosis hepática o nefropatías y en quienes reciben

diuréticos o antihipertensivos: puede aparecer retención de Na+ y edema. Los

efectos de los fármacos diuréticos y antihipertensivos se reducen.

Reacciones anafilactoides (seudoanafilaxia).- El AAS puede desencadenar

asma, edema angioneurótico, urticarias o rinitis en ciertas personas

susceptibles. Estos reaccionan de manera similar a los otros AINE

químicamente diferentes, aunque existen algunas bases inmunológicas para

estas reacciones. La inhibición de la COX hace que el ácido araquidónico esté

disponible para la vía de LT u otros productos de la fipooxígenasa y podría

causar esas reacciones, pero esto no está probado.

SALICILATOS

Ácido acetilsalicílico (AAS o aspirina)

El ácido acetilsalicílico es el nombre químico de la aspirina. En el organismo se

convierte rápidamente en acido salicílico, del cual depende la mayoría de las

Page 161: Tesis made

acciones del fármaco. Otras acciones son el resultado de la acetilación de

ciertas macromoléculas incluida la COX. El AAS es uno de los agentes

analgésicos-antiinflamatorios más antiguos y aun hoy se lo utiliza

extensamente.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

1. Acciones analgésica, antipirética y antiinflamatoria.- El AAS es un

analgésico menos potente que los opiáceos (600 mg de codeína) pero

alivia de manera efectiva el dolor inflamatorio, el relacionado con la

lesión tisular y el de los tejidos conectivos y cutáneo. Es relativamente

inefectivo para los dolores graves visceral e isquémico. La acción

analgésica se debe principalmente a una reducción de la acción de los

receptores periféricos del dolor y ala que evita la sensibilización mediada

por prostaglandinas de las terminales nerviosas. También presenta una

acción opiácea sobre los componentes psicológicos o las reacciones al

dolor. No presenta efectos de sedación subjetiva, tolerancia o

dependencia física.

El AAS reajusta el termostato hipotalámico y reduce rápidamente la

fiebre promoviendo una pérdida de calor (por transpiración y

vasodilatación cutánea), pero no disminuye su producción.

La acción antiinflamatoria aparece a altas dosis (3 a 5 /día o 100

mg/kg/día). Desaparecen los síntomas de inflamación como dolor

espontáneo o a la palpación, edema, vasodilatación e infiltración

leucocitaria, pero la progresión de la enfermedad subyacente, como la

artritis reumatoidea, la fiebre reumática y la artritis, no cambia.

2. Efectos metabólicos.- Son importantes solo en dosis antiinflamatorias.

Aumenta el metabolismo celular, especialmente en el musculo

esquelético, debido al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, lo

que provoca un aumento de la producción de calor. Hay un aumento de

la utilización de glucosa, por lo que la glucemia puede bajar

(especialmente en los diabéticos) y se produce una depleción del

glucógeno hepático. Sin embargo, a menudo aparece hiperglucemia en

Page 162: Tesis made

dosis toxicas, debida a una estimulación simpática central por liberación

de adrenalina y corticoides. El uso crónico de grandes dosis lleva a un

balance negativo de nitrógeno por el aumento de la conversión de

proteínas en hidratos de carbono.

3. Respiración.- El efecto sobre la respiración es dependiente de la

dosis .En dosis antiinflamatorias, la respiración es estimulada por

acciones periféricas (aumento de la producción de CO2) y centrales

(aumento de la sensibilidad del centro respiratorio a las concentraciones

de CO2). En el envenenamiento con salicilatos hay hiperventilación. Un

aumento, mayor de la concentración de salicilatos causa depresión

respiratoria: la muerte se produce por insuficiencia respiratoria.

4. Equilibrio ácido-base y electrolítico.- Las dosis antiinflamatorias

producen cambios importantes en la composición ácido-base y

electrolítica de los líquidos del cuerpo. Al principio predomina la

estimulación respiratoria que tiende a la depuración de CO2 a pesar del

aumento de su producción, con la consecuente alcalosis respiratoria,

que es compensada con un aumento de la excreción renal de HCO3-

(acompañada de Na+, K+ y agua). La mayoría de loa adultos tratados con

4 a 6 g/día de AAS permanecen en un estado de alcalosis respiratoria

compensada.

Dosis aun más altas provocan depresión respiratoria con retención de

CO2, continua y aparece una acidosis respiratoria. A ello se suma la

disociación del acido salicílico y un exceso en la producción de ácidos

metabólicos (láctico, pirúvico y acetoacético) más los derivados

metabólicos de los ácidos sulfúrico y fosfórico retenidos debido a la

depresión de la función renal. Todo esto se combina para causar una

acidosis metabólica descompensada puesto que el bicarbonato (HCO3-)

ya es bajo. La mayoría de los niños presenta esta etapa durante la

intoxicación con salicilatos, mientras que en los adultos sólo se observa

en las etapas finales.

La deshidratación aparece durante la intoxicación con salicilatos debido

al incremento de la perdida de agua en la orina (acompañada de Na+, K+

y HCO3-), el aumento de la sudoración y la hiperventilación.

Page 163: Tesis made

5. Aparato cardiovascular.- El AAS no tiene efectos directos en dosis

terapéuticas. Dosis más altas aumentan el gasto cardiaco para

compensar el aumento de la demanda periférica de O2 y provocan

vasodilatación directa. Las dosis toxicas deprimen el centro vasomotor y

puede producirse un descenso de la presión arterial. Como resultado del

aumento del trabajo cardiaco y la retención de Na+ y agua puede

aparecer insuficiencia cardiaca en pacientes con baja reserva.

6. Aparato digestivo.- El AAS y el acido salicílico liberado irritan la

mucosa gástrica y causan molestias epigástricas, náuseas y vómitos.

También estimulan la zona gatillo quimiorreceptora: los vómitos tienen

así mismo un componente central con dosis elevadas.

El AAS (pKa 3,5) permanece no ionizado y es difusible en el jugo

gástrico acido; pero al ingresar en las células de la mucosa (pKa 7,1), se

ioniza y se vuelve no difusible. Este “atrapamiento iónico” en las células

de la mucosa aumenta la toxicidad gástrica. Además, las partículas de

AAS que entran en contracto con las mucosa gástrica promueven la

retro difusión local de acido, lo que provoca una necrosis focal de las

células mucosas y de los capilares y esto induce la formación de ulceras

agudas, gastritis erosiva, congestión y hemorragias microscópicas. La

perdida de sangre oculta en la material fecal aumenta aun con un solo

comprimido de AAS; alcanza un promedio de 5 mL/ día en dosis

antiinflamatorias. A veces se produce hematemesis, la cual puede ser

una reacción idiosincrásica.

Los comprimidos solubles de AAS que contienen carbonato de calcio,

acido cítrico y otros amortiguadores (buffers) causan menos

ulceraciones gástricas.

7. Excreción de uratos.- Se ha observado un efecto relacionado con las

dosis:

< 2g/día: retención de uratos y antagonismo con todas los demás

fármacos uricosúricos.

> 2 a 5 g/día: efectos variables, a menudo no hay cambios.

> 5g/día: aumento de la excreción de uratos.

El AAS no debe usarse en la gota crónica.

Page 164: Tesis made

8. Sangre.- El AAS, aun en pequeñas dosis, inhibe irreversiblemente la

síntesis de TXA2 plaquetario. Interfiere por ello con la agregación

plaquetaria y el tiempo de sangría se prolonga a casi el doble de los

valores normales. Este efecto dura alrededor de una semana (tiempo de

recambio de las plaquetas).

La ingesta de grandes dosis a largo plazo disminuye en el hígado y

predispone al sangrado; puede evitarse mediante la administración

profiláctica de vitaminas K.

FARMACOCINÉTICA

El AAS es absorbido en el estomago y el intestino delgado. Su escasa

solubilidad en agua es el factor limitante de la absorción. El micro refinamiento

de las partículas del medicamento y la inclusión de un álcali (la solubilidad es

mayor en pH más altos) mejoran la absorción. Sin embargo, el pH elevado

también favorece la ionización, lo cual disminuye la cantidad de la forma

difusible.

El AAS es rápidamente desacetilado en la pared intestinal, el hígado, el plasma

y otros tejidos y se libera el acido salicílico, que es la principal forma activa

circulante. Alrededor del 80% se une a las proteínas plasmáticas y tiene un

volumen de distribución de ~0,17 L/Kg. Ingresa lentamente en el cerebro, pero

atraviesa con rapidez la placenta. Tanto el AAS como el acido salicílico se

conjugan con glicina en el hígado formado ácido salicilúrico (la vía principal) y

con ácido glucurónico. También se producen algunos metabolitos de menor

importancia. Los metabolitos se excretan por filtración glomerular y por

excreción tubular. Normalmente, solo una decima parte se excreta como acido

salicílico libre, pero esta proporción puede aumentar por alcalinización.

La semivida plasmática del AAS es de 15 a 20 minutos, pero si se tiene en

cuenta el de la liberación de acido salicílico, es de 3 a 5 horas. Sin embargo,

los procesos metabólicos se saturan por encima del rango antiinflamatoria

puede ser de 8 a 12 horas, mientras que en la intoxicación puede llegar hasta

30 horas. Por lo tanto, la eliminación es dependiente de la dosis.

EFECTOS ADVERSOS

Page 165: Tesis made

a) Efectos colaterales.- Que aparecen en dosis analgésicas (0,3 a 1,5

g/día) son náuseas, vómitos, molestias epigástricas y aumento de la

cantidad de sangre oculta en la materia fecal. Los efectos adversos

más importantes del AAS son el daño de la mucosa gástrica y la

úlcera.

b) Hipersensibilidad e idiosincrasia.- Aunque infrecuentes, pueden ser

graves. Estas reacciones incluyen exantemas, erupciones, urticaria,

rinorrea, angioedema, asma y anafilaxia. A veces aparecen una

hemorragia gástrica grave.

c) Las dosis antiinflamatorias (3 a 5 g/día) producen el efecto llamado

salicilismo: mareos, acúfenos, vértigo, deterioro reversible de la

audición y de la visión, excitación y confusión mental, hiperventilación

y desequilibrio electrolítico. La dosis debe titularse para que

permanezca justo `por debajo de la producción de estos síntomas; los

acufenos son una buena guía.

El tratamiento con acido acetilsalicílico de los niños afectados de

artritis reumatoidea eleva las transaminasas séricas, lo cual indica

daño hepático. Se ha informado acerca de una asociación entre el

tratamiento con salicilatos y el síndrome de Reye, una forma rara de

encefalopatía hepática vista en niños con infecciones virales (varicela,

influenza). También en los adultos los tratamientos a largo plazo con

latas dosis de AAS pueden causar la aparición insidiosa de daño

hepático. Hay retención de agua y sales dependiente de la dosis.

d) Intoxicación aguda con salicilatos.- Es más común en los niños.

Las dosis fatal en los adultos se estima en 15 a 30g, pero es

considerablemente menor en los niños. La toxicidad grave se ve con

niveles séricos de salicilato > 50 mg/dL. Las manifestaciones son:

Vómitos, deshidratación, desequilibrio electrolítico, respiración

acidótica, hiperglucemia o hipoglucemia, hemorragias petequiales,

desasosiego, delirio, alucinaciones, hiperpirexia, convulsiones, coma

y muerte por insuficiencia respiratoria mas colapso cardiovascular.

El tratamiento es sintomático y de sostén. Lo más importante es el

enfriamiento externo y la administración intravenosa de líquidos que

contengan Na+, K+ y HCO3- y glucosa, de acuerdo con las

Page 166: Tesis made

necesidades determinadas por los controles repetidos. En los casos

graves está indicado el lavado gástrico para extraer los fármacos no

absorbidos y la diuresis alcalina forzada o la hemodiálisis para

extraer los absorbidos. Las transfusiones de sangre con vitaminas K

se indican en caso de sangrado.

Precauciones y contraindicaciones

El AAS esta contraindicado en los pacientes sensibles al fármaco y en

los casos de úlcera péptica o tendencia al sangrado y en niños que

padecen varicela o influencia. Teniendo en cuenta el riesgo de síndrome

de Reye, las formulas pediátricas con AAS están prohibidas en varios

países.

En la hepatopatía crónica: se han informado casos de necrosis hepática.

Debe evitarse en la diabetes, en los pacientes que tienen una reserva

cardiaca bajo o insuficiencia cardiaca manifiesta, y en la artritis

reumatoidea juvenil.

El AAS debe interrumpirse una semana antes de cualquier cirugía

electiva o extracción dental. En caso de que no sea posible, debe

asegurarse un control adecuado de la hemostasia mediante

taponamiento del alveolo y empleo de agentes hemostáticos locales

según necesidad.

Si se administra durante el embarazo puede ser responsable de bajo

peso al nacer. También pueden producirse retrasos en el trabajo de

parto o partos prologados, una mayor pérdida de sangre posparto y

cierre prematuro del ductus arterioso si se toma AAS cerca de término.

Las madres que amamantan no deben tomar AAS.

Se evitarán las dosis altas en pacientes con deficiencia de G6-PD

porque puede producirse hemólisis.

Interacciones medicamentosas con los AINE

Farmacodinamia Farmacocinética

Page 167: Tesis made

Interacciones

1) El AAS desplaza a la warfarina, el naproxeno, las sulfonilureas, la

difenilhidantoina y el metotrexato de los sitios de unión en las proteínas

plasmáticas, por lo cual puede producirse un aumento de la toxicidad por

estos fármacos. Su acción antiplaquetaria aumenta el riesgo de

sangrado en pacientes que reciben anticoagulantes.

2) Inhibe la secreción tubular de ácido úrico (en dosis analgésicas) y

antagoniza la acción uricosúrica del probenecid. También interfiere con

la secreción tubular de metotrexato.

3) Bloquea la acción diurética de la furosemida y otras tiazidas y reduce la

acción de conservación del K+ de la espironolactona. Se ha demostrado

una competencia entre la carenona (metabolito activo de la

espironolactona) y el AAS por el transporte activo a nivel de los túbulos

proximales.

INDICACIONES

1) Como analgésico.- Para el dolor de cabeza, el dolor dental y el de

espalda, las mialgias, las artralgias, los tirones musculares, las

neuralgias y las dismenorreas; es efectivo en dosis bajas (0,3 a 0,6 g) y

el efecto analgésico es máximo alrededor de los 1.000 mg. La mayoría

de los trastornos odontológicos dolorosos responden muy bien a estas

dosis de AAS repetido cada 6 a 8 horas.

2) Como antipirético.- Es efectivo en la fiebre de cualquier origen; la dosis

es la misma que para la analgesia. Sin embargo, en general se prefiere

el paracetamol porque es mas seguro.

Page 168: Tesis made

3) Para la fiebre reumática aguda. El AAS es el primer agente utilizado en

todos los casos; otros fármacos se agregan o lo sustituyen solo cuando

ese tratamiento fracasa o en los casos graves (los corticosteroides

actúan más rápido). Otorga un alivio sintomático marcado entre el

primero y el tercer día, pero las lesiones granulomatosas, los nódulos,

las complicaciones cardiacas, los defectos valvulares, la corea y la

duración de la enfermedad no se ven alteradas.

4) Para la artritis reumatoide.- El AAS en dosis de 3 a 5 g/día es efectivo en

la mayoría de los casos, alivia el dolor, el edema y la rigidez matinal. El

curso de la enfermedad no es modificado. Puesto que las dosis mayores

son mal toleradas por periodos largos, es preferible emplear AINE más

modernos.

5) Artritis.- Proporciona alivio sintomático solamente; puede administrase

“según necesidad”, pero el paracetamol es el analgésico de elección en

la mayoría de los casos.

6) Después de un infarto de miocardio y de un ictus. El AAS disminuye la

incidencia de reinfarto porque inhibe la agregación plaquetaria. Estudios

grandes han demostrado que 60 a 100 mg/ día de AAS reducen la

incidencia de infarto de miocardio; en la actualidad se indica en forma

sistemática a los pacientes después del infarto, y muchos médicos lo

recomiendan también como profilaxis primaria.

El AAS reduce los “ataques isquémicos transitorios” y disminuye la

incidencia de ictus en estos pacientes.

7) Otros usos menos conocidos del AAS son:

a. Hipertensión inducida por el embarazo y preeclampsia.

b. Ductus arterioso persistentes: puede cerrar el defecto y evitar la

cirugía.

c. Poliposis colónica familiar: el AAS y otros AINE suprimen la

formación de pólipos y proporcionan alivio sintomático en este

raro trastorno.

d. Prevención del cáncer de colon: la incidencia del cáncer de colon

es mucho menor entre quienes emplean habitualmente AAS.

Page 169: Tesis made

e. Para evitar las crisis vasomotoras debido a la ingestión de acido

nicotínico, las cuales se deben a la liberación cutánea de

prostaglandinas.

Enfermedades concomitantes agravadas

por los AINE

Úlcera péptica

Hipertensión

Insuficiencia cardiaca congestiva

Insuficiencia renal.

Trastornos hemáticos.

Reciente se introdujo un preparado inyectable.

Otros salicilatos (salicilamida, benorilato, diflunisal) se usa en

raras ocasiones.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO

El ibuprofeno fue el primer miembro de esta clase introducido en 1969 como

una alternativa del AAS con mayor tolerancia. Muchos otros le han seguido.

Todos tienen propiedades farmacológicas similares, pero difieren

considerablemente en su potencia y en la duración de su acción (cuadro 23-2).

La eficacia antiinflamatoria es un poco menor que la de dosis altas de AAS.

Todos inhiben la síntesis de prostaglandinas y el naproxeno es el más potente;

sin embargo; su potencia in vitro para esta acción no es paralela a su potencia

in vivo. Inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo sangría.

Efectos adversos.- El ibuprofeno y todos los demás agentes de la familia se

toleran mejor que el AAS. Sus efectos colaterales son mas leves y su

incidencia es mas bajo.

La molestias gástricas, las nauseas y los vómitos, aunque en menor proporción

que con la indometacina o con el AAS, siguen siendo los efectos colaterales

Page 170: Tesis made

mas comunes. La erosión gástrica y la sangre oculta en la materia fecal son

hallazgos raros.

Los efectos colaterales en el sistema nervioso central son dolor de cabeza,

mareos, visión borrosa, acufenos y depresión.

Las erupciones cutáneas, el prurito y otros fenómenos de hipersensibilidad son

infrecuentes. Sin embargo, estos fármacos precipitan el asma inducido por el

AAS.

La retención de líquido es menor marcada que con la fenilbutazona.

No se indican en mujeres embarazadas y deben evitarse en los pacientes con

ulceras pépticas.

Farmacocinética e interacciones.- Todos se absorben bien por vía oral, tienen

alta unión con las proteínas plasmáticas (90 a 99%), pero el desplazamientos

de otras sustancias no es clínicamente significativo (no es necesario modificar

las dosis de los anticoagulantes orales y de los hipoglucemiantes). Sin

embargo, como inhiben la función plaquetaria, no deben ser administrados

juntos con anticoagulantes. Al igual que otros AINE, pueden disminuir la acción

diurética y antihipertensiva de las tiazidas, la furosemida y los betabloqueantes.

Todos los derivados del ácido propiónico penetran en el cerebro y el liquido

sinovial y atraviesan la membrana placentaria. Se metabolizan principalmente

en el hígado por hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico y se

excretan en la orina y la bilis.

Indicaciones

1. El ibuprofeno se usa como analgésico simple y como antipirético de la

misma forma que las dosis bajas de AAS.

2. El ibuprofeno y los demás agentes de esta familia se emplean mucho en

la artritis reumatoidea, la artritis y otros trastornos musculo esqueléticos,

especialmente cuando el dolor es más importante que la inflamación.

3. Están indicados en las lesiones de las partes blandas, la extracción

dental, las fracturas, la vasectomía, posparto y el posoperatorio.

disminuyen el edema y la inflamación, y se los utiliza extensamente en

Page 171: Tesis made

odontología. Se ha visto que una dosis de 400 mg de ibuprofeno tiene la

misma eficacia o aun mayor que la combinación de 650 mg de AAS con

60 mg de codeína para calmar el dolor de la extracción dental.

Elegir entre los diferentes miembros de la familia es difícil; probablemente el

naproxeno sea más eficaz y el mejor tolerado en las dosis antiinflamatorias.

Tiene una acción más prolongada y la ventaja de poder administrarse dos

veces al día. Sin embargo, las personas varían en su preferencia.

Cuadro 23.2: Dosis y preparados de los derivados del ácido propiónico

Fármaco

Vida media

plasmática Dosis

1.- Ibuprofeno

2.- Naproxeno

3.- Ketoprofeno

4.- Flurbiprofeno

2 h

12 a 16 h

2 a 3 h

4 a 6 h.

400 a 600 mg tres veces al día.

250 mg dos o tres veces al día.

50 a 100mg dos o tres veces al día.

50 mg dos cuatro veces al día.

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO (FENAMATO)

Ácido mefenámico.- Agente analgésico, antipirético y antiinflamatorio que

inhibe la COX, al tiempo que antagoniza ciertas acciones de las

prostaglandinas. El ácido mefenámico tiene acción analgésica periférica y

también central.

Efectos adversos.- La diarrea es el efecto colateral relacionado con la dosis

más importante. Se han comunicado molestias epigástricas, pero el sagrado en

la materia fecal no es importante. La anemia hemolítica es una complicación

rara grave.

Farmacocinética.- La absorción oral es lenta pero casi total. Presenta una

elevada unión con las proteínas plasmáticas y puede producirse

desplazamiento de otras sustancias. Se metaboliza parcialmente y se excreta

por orina y la bilis. La semivida plasmática es de 2 a 4 horas.

Page 172: Tesis made

Indicaciones.- El ácido mefenámico está indicado principalmente como

analgésico para los dolores musculares, articulares y de partes blandas cuando

no se necesita una gran acción antiinflamatoria. Es bastante efectivo en la

dismenorrea. Puede resultar útil para algunos casos de artritis reumatoidea y

de artritis, pero no tiene una ventaja distintiva.

Dosis: 250 a 500 mg tres veces al día.

DERIVADOS DEL ÁCIDO ARILACÉTICO

Diclofenaco sódico.- Agente analgésico, antipirético y antiinflamatorio de

eficacia similar a la del naproxeno. Inhibe la síntesis de las prostaglandinas y

tiene una acción antiplaquetaria de corta duración. Reduce la quimiotaxia de

los neutrófilos y la producción de su peróxido en el sitio de acción.

Se absorbe bien por vía oral, presenta una unión a las proteínas plasmáticas

del 99%, se metaboliza y se excreta tanto por la orina como por la bilis. La

semivida plasmática es de alrededor de dos horas. Debido a que tiene una

buena penetración en los tejidos, las concentraciones en las articulaciones y

otros sitios de inflamación se mantienen latas por mucho tiempo alargando el

efecto terapéutico.

Efectos adversos.- Generalmente son leves: dolor epigástrico, nauseas, dolor

de cabeza, mareos y erupciones cutáneas. Las ulceraciones gástricas y el

sagrado y el sangrado son menos comunes. Puede aparecer una elevación

reversible de la aminotransferasas séricas; el daño renal es raro.

El diclofenaco es uno de los AINE mas extensamente utilizados. Se indica en la

artritis reumatoidea y en la artritis, el dolor dental, la bursitis, la espondilitis

anquilosante, las dismenorreas y los estados inflamatorios postraumáticosa y

posoperatorios, en los que proporciona un rápido alivio del dolor y del edema.

Dosis: 50 mg por vía oral tres veces al día y luego dos veces al día, 75 mg IM.

DERIVADOS DEL OXICAM

Piroxicam.- Es un AINE de acción prologada con una acción antiinflamatoria

potente y buenos efectos analgésico y antipirético. Es un inhibidor reversible de

Page 173: Tesis made

la COX; disminuye la concentración de las prostaglandinas en el líquido sinovial

e inhibe la agregación plaquetaria, con lo cual prolonga el tiempo de sangría.

Además, disminuye la producción del factor reumatoideo IgM y reduce la

quimiotaxis de los leucocitos. Así, puede inhibir la inflamación a través de

varias vías.

farmacocinética.- El piroxicam se absorbe rápida y completamente, tiene una

unión con las proteínas plasmáticas del 99%, se metaboliza en el hígado

mediante hidroxilación y conjugación con ácido glucurónico, se excreta por la

orina y la bilis y entra en el circuito enterohepático. La semivida plasmática es

larga, de casi dos días. Las concentraciones estables se alcanzan en una

semana. Es suficiente con una dosis diaria.

Efectos adversos.- Los efectos colaterales mas comunes son pirosis, náuseas

y anorexia, pero se toleran mejor que los de la indometacina o de la

fenibutazona; hay menos incidencia de sangre oculta en la materia fecal que

con el AAS. Las erupciones cutáneas y el prurito aparecen en menos de 1% de

los pacientes. Se han observado edema y una elevación reversible de la

uremia.

Indicaciones.- El piroxicam es adecuado como analgésico de corto plazo y

como antiinflamatorio del largo plazo en la artritis reumatoidea y en la artritis

aguda, la espondilitis anquilosante, la crisis aguda de gota, las lesiones

musculo esqueléticas y los problemas odontológicos.

Dosis: 20 mg dos veces al día durante dos días, seguidos de 20 mg.

Tenoxicam Agente de la familia del proxicam con propiedades e indicaciones

similares

DERIVADO DEL GRUPO PIRROLO – PIRROL

Ketorolaco.- AINE con actividad analgésica potente y efecto antiinflamatorio

moderado. En el dolor posoperatorio ha igualado la eficacia dela morfina, pero

no interactúa con los receptores opiáceos y carece de los efectos colaterales

de ésta. Al igual que otros AINE, inhibe la síntesis de las prostaglandinas y

Page 174: Tesis made

alivia el dolor a través de un mecanismo periférico. Se ha comparado

favorablemente con la aspirina en el alivio del dolor o corto plazo.

El ketorolaco se absorbe rápidamente después de la administración oral o IM.

Tiene una alta unión a proteínas y el 60% se excreta sin cambios en la orina.

La principal vía metabólica es la conjugación con ácido glucurónico; su

semivida es de 5 a 7 horas.

Efectos adversos.- Se han informado náuseas, dolor abdominal, dispepsias,

ulceras, dolor de cabeza, mareos, nerviosismo, prurito, dolor en el sitio dela

inyección, elevación de las transaminasas séricas y retención de líquidos.

Indicaciones.- El ketorolaco se usa con frecuencia en el dolor pos operatorio,

odontológico y musculo esquelético agudo. Las dosis de 15 a 30 mg por vía IM

o intravenosa son comparables con 10 a 12 mg y pueden repetirse de 4 a 6

horas hasta un máximo de 90mg/día. También se puede usar para cólicos

renales, migrañas y dolores debido a metástasis óseas.

Por vía oral se usa en dosis de10a 20mgcada 6 horas para el manejo del dolor

moderado. En el dolor odontológico posoperatorio resultado mejor que

650mgde AAS o 600mg de paracetamol y equivalente a 400mg de ibuprofeno.

N o se recomienda el uso continuo por más de 5 días.

DERIVADOS INDOLACÈTICOS

Indometacina.- Es un agente antiinflamatorio potente en rápida acción

antipirética. La indometacina alivia solamente el dolor relacionado con la

inflamación la lesión tisular. Es un potente inhibidor de la síntesis de las

prostaglandinas y suprime la motilidad de los neutrófilos. En dosis toxicas

desacopla la fosforilación oxidativa (igual que el AAS).

Farmacocinética.- La indometacina se absorbe bien por vía oral y su absorción

rectal es lenta pero segura. Presenta una unión a las proteínas plasmáticas de

90%, se metaboliza en arte en el hígado (donde se transforma en productos

inactivos) y se excreta por riñón. La semivida plasmática es de 2 a 5 horas.

Efectos adversos.- Tiene una alta incidencia (hasta el 50%) de efectos

colaterales gastrointestinales y del sistema nervioso central.

Page 175: Tesis made

Son importantes la irritación gástrica y el sangrado gástrico, las náuseas, la

anorexia y la diarrea.

Pueden producirse cefaleas frontales (muy común), mareos, ataxia, confusión

mental, alucinaciones, depresión y hasta psicosis.

También se han informado leucopenia, erupciones cutáneas y reacciones de

hipersensibilidad.

Hay un aumento del riesgo de sangrado debido a la disminución de la

agregación plaquetaria.

Está contraindicada en los pacientes que operan máquinas, en los que

conducen vehículos, en los pacientes psiquiátricos, en epilépticos, en los que

presentan neuropatías, en las mujeres embarazadas y en los niños.

Dosis: 20 a 25 mg de dos a cuatro veces al día. Los pacientes que no la toleran

por vía oral pueden ser tratados con supositorios nocturnos.

Indicaciones.- Debido a los importantes efectos adversos de este agente, se

reserva para trastornos que requieren una acción antiinflamatoria potente

como la espondilitis anquilosante, la exacerbación aguda de artropatías

deformantes, la artropatía psoriática y la gota aguda que nos responden a los

AINE mejor tolerados.

La fiebre asociada con neoplasias refractaria a otros antipiréticos puede

responder a la indometacina. Ha sido el agente más comúnmente usado para

el cierre del ductus arterioso permeable. El síndrome de Bartter responde de

manera notable, al igual que con otros inhibidores de la síntesis de PG.

PIRAZOLONAS

La antipirina (fenazona) y la amidopirina (aminopirina) fueron introducidas en

1884 como antipiréticos y analgésicos. Su administración se asoció con una

alta incidencia de agranulocitosis y fueron proscritos en varios países. La

fenibutazona fue presentada en 1949 v y rápidamente también se descubrió su

metabolito activo, la oxifenilbutazona. Ambas son potentes agentes

antiinflamatorios, inhiben la COX y tienen también una débil acción analgésica

y antipirética de comienzo lento. Su toxicidad gástrica es alta, el edema por la

retención de Na+ y agua es frecuente, y se han informado efectos colaterales

sobre el sistema nervioso, reacciones de hipersensibilidad e hipotiroidismo. Se

Page 176: Tesis made

han prohibido en muchos países y se usan escasamente en otros por el riesgo

residual de depresión de la médula ósea y otras toxicidades. Otras dos

propifenazona, se usan principalmente como analgésico y antipiréticos.

Metamizol (dipirona).- A diferencia de la fenibutazona, este derivado de la

aminopirina es un potente analgésico y antipirético de acción rápida, pero tiene

escasa acción antiinflamatoria y carece de acción uricosúrica. Se administra

por vía oral, IM e intravenosa, pero causa irritación gástrica y dolor en el sitio

de inyección. En ocasiones, la inyección intravenosa produce una caída

abrupta de la presiona arterial.

Se han informado algunos casos de agranulocitosis y el metamizol fue retirado

en los Estados Unidos y en algunos países europeos. Sin embargo, se usa

ampliamente en los países de Europa en los que no se ha prohibido. Los datos

recogidos durante cuatro décadas respecto de los efectos adversos revelan

que el riesgo de toxicidad grave con este agente es más bajo que con el AAS y

muchos otros AINE.

Dosis: 0,5 a 1,5 g vía oral, IM o IV.

Propifenazona.- Es otra pirazolona con propiedades similares a las de

metamizol; se ha informado que tiene mejor tolerancia. No se comunicó la

aparición de agranulocitosis.

Dosis: 300 – 600 mg tres veces al día. Se vende solo en estas combinaciones.

INHIBIDORES PREFERENCIALES DE LA COX-2

Nimesulida.- Este AINE es un inhibidor débil de la síntesis de prostaglandinas

y hay evidencias de su selectividad relativa por la COX-2. La acción

antiinflamatoria parece deberse también a otros mecanismos, como la

reducción de la producción de superóxido por los neutrófilos, la inhibición de la

síntesis de PAF y la liberación de TNFα, la eliminación de radicales libres, La

inhibición de la actividad de las metaloproteinasas en los cartílagos. La

actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria de la nimesulida es

comparable con la de otros AINE. Se ha usado principalmente para trastornos

dolorosos inflamatorios recientes como los de las lesiones deportivas, la

Page 177: Tesis made

sinusitis y otros trastornos otorrinolaringológicos, cirugías dental, bursitis,

lumbalgias, dismenorreas, dolor posoperatorio, artritis y fiebre.

La nimesulida se absorbe casi completamente por vía oral, tiene una unión a

proteínas plasmáticas de 99%, se metaboliza extensamente y se excreta sobre

todo por la orina con una semivida de 2 a5 horas.

Los efectos adversos de la nimesulida son gastrointestinales (epigastralgia,

pirosis, nauseas, diarreas), dérmicos (erupciones, prurito) y centrales

(somnolencia, mareos). La tolerancia gástrica de la nimesulida es mayor, pero

un estudio italiano demostró que la incidencia de las complicaciones ulcerosas

es la misma que la registrada con otro AINE. Tampoco hay pruebas de que no

existan complicaciones renales. Se ha informado de hematuria en algunos

niños. Recientemente, varios episodios de insuficiencia hepática fulminante se

asociaron con la nimesulida y el fármaco fue retirado de la venta en España,

Finlandia y Turquía, la administración en los niños está prohibida en Portugal e

Israel. Como este fármaco no se vende en el Reino Unido, los Estados Unidos,

Australia y Canadá, su seguridad global, especialmente en niños, ha sido

puesta en duda. Es de considerar, sin embargo, que la mayoría de los

pacientes asmáticos y los que presentan broncoespasmo o intolerancia al AAS

no muestran reacciones cruzadas con la nimesulida. Su indicación especifica

parecería ser solo en esos pacientes.

Dosis: 100 mg dos veces por día.

Meloxicam.- Este nuevo congénere del piroxicam tiene una relación de

selectividad COX-2: COX-1 de alrededor de 10/1. Como a dosis terapéuticas el

meloxicam produce una inhibición mensurable de la producción de

TXA2plaquetario (una función de laCOX-1), este fármaco ha sido rotulado como

“preferencial COX-2”. La eficacia del meloxicam en la artritis y la artritis

reumatoidea es comprable con la del piroxicam. En estudios a corto plazo, las

alteraciones gástricas en dosis bajas (7.5 mg/día) son similares a las del

placebo, pero en dosis altas (15 mg/día) son intermedias entre el placebo y el

perforación) con la administración prolongada. Por lo tanto, no hay evidencia de

que el meloxicam sea más seguro que otro AINE.

Page 178: Tesis made

Dosis: 7,5 a 15 mg una vez al día.

Nabumetona.- Es un proagente recientemente desarrollado que genera un

metabolito activo (el 6-MNA), el cual es un inhibidor relativamente más potente

de la COX-2 que de la COX-1. Tiene actividad analgésica, antipirética y

antiinflamatoria, es efectivo para el tratamiento de la artritis y de la

artritisreumatoidea, así como del daño tisular. La nabutona presenta un bajo

incidencia de erosiones gástricas, ulceras y sangrado, probablemente porque el

inhibidor COX activo se produce en los tejidos después de su absorción. Sin

embargo, falta evidencia confirmatoria de su superioridad.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

Dada la ventaja teórica de la inhibición de la COX-2 sin que sea afectada la

función de COX-1, en la última década se han desarrollado algunos inhibidores

altamente selectivos de la COX-2. Estos provocan muy poco daño de la

mucosa gástrica y la aparición de ulceras y sangrado es significativamente

menor que con otros AINE. No inhiben la producción de TXA2 en las plaquetas

(que depende de laCOX-1), no inhiben la agregación plaquetaria ni prolongan

el tiempo de sangría, pero pueden reducir la producción de PGI2 en el

endotelio vascular.

Celecoxib.- La selectividad del celecoxib por la COX-2 es de 6 a 375 veces en

distintas pruebas. Ejerce acciones antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas

con muy bajo potencial ulcerógeno. Los ensayos comparativos en la artritis

reumatoide han demostrado que es tan efectivo como el naproxeno o el

diclofenaco, pero sin afectar la actividad COX-1 en la mucosa gastroduodenal

aun en dosis terapéutico máximas. La agregación plaquetaria en respuesta a

la exposición al colágeno permanece inalterada en quienes reciben celecoxib y

los niveles séricos de TXB2 no disminuyen. Aunque la tolerancia del celecoxib

es mayor que la de otros AINE, el dolor abdominal, la dispepsia y las diarreas

leves son efectos colaterales frecuentes.

El celecoxib se absorbe con lentitud, el 97% del agente se une a proteínas

plasmáticas y es metabolizado principalmente por el complejo CYP2C9 con

Page 179: Tesis made

una semivida de 11 horas. Se aprobó su uso en la artritis y la artritis

reumatoidea en dosis de 100 a 200 dos veces al día.

Rofecoxib.- Este inhibidor altamente selectivo de la COX-2 presenta en el año

1999 tuvo mucha difusión aunque la eficacia antiinflamatoria de los inhibidores

selectivos ce la COX-2 parece ser similar a la de otros AINE y su perfil de

tolerancia gástrica superior ha quedado establecido, surgieron ciertas

preocupaciones:

La isoenzima COX-1 También podría cumplir un papel en la inflamación:

los inhibidores selectivos de la COX-2 podrían no tener un rango tan

amplio de eficacia como el de los inhibidores no selectivos de la COX.

La lesión ulcerosa y el H, pylori induce COX-2 en la mucosa gástrica, lo

cual puede contribuir a la síntesis de PG gastroprotectoras; su inhibición

puede ser también perjudicial.

La COX-2 yuxtaglomerular es constitutiva y su inhibición puede

provocar la retención de sal y agua; se ha observado edema de los

miembros inferiores, precipitación de insuficiencia cardiaca y elevación

de la presión arterial con la administración de celecoxib y de rofecoxib.

Los inhibodores de la COX-2 reducen la producción de PGI2 en todo el

organismo sin afectar la síntesis de TXA2plaquetario. Esto puede

producir una influencia protrombòlica y aumentar el riesgo

cardiovascular. El ensayo Vioxx® (rofecoxib) Gastrointestinal

OutcomesResearch (VIGOR), que reunió a 8.000 pacientes, dio apoyo

a esta hipótesis. Los pacientes que recibieron rofecoxib tuvieron una

incidencia más alta de infarto de miocardio que quienes recibieron

naproxeno. Sin embargo, esto pudo deberse a que no se permitió el uso

profiláctico de AAS en los sujetos en estudio. En otro ensayo, el

Celecoxib Long-term Artritis Safety Study (CLASS), se permitió el uso

de AAS y no se encontró un aumento de eventos cardiovasculares en

los pacientes que recibieron ibuprofeno o diclofenaco. El recientemente

concluido ensayo APPROV (AdenomatousPolypoPreventionon VIOXX),

realizado en pacientes que con historia de adenomas colorrectales,

demostró un aumento del riesgo de infarto o ictus que comienza

después de 18 meses de tratamiento conrofecoxib, en comparación

Page 180: Tesis made

con quienes recibieron placebo. Sobre la base de los datos de este

estudio de 3 años, los laboratorios productores de refecoxib decidieron

retirar el fármaco del comercio en todo el mundo. Si el incremento del

riesgo de eventos cardiovasculares se debe a la inhibición selectivas de

la COX-2 (lo cual causaría una deficiencia de la PGI2cardioprotectora),

otros agentes como el celecoxib, el valdecoxib y el etoricoxib pueden

ser igualmente inseguros para el tratamiento de la artritis y la artritis

reumatoidea y también para los dolores odontológicos, posoperatorio y

musculo esquelético agudo, pero fue retirado del comercio por sus

fabricantes en septiembre de 2004 debido a la alta incidencia de infarto

de miocardio y de ictus en comparación con el placebo en un estudio a

largo plazo (> 18 meses). Ha sido retirado de España.

Valdecoxib.- Es otro inhibidor selectivo de la COX-2 con perfiles de eficacia y

tolerancia similares a los de los inhibidores selectivos más antiguos. La

semivida plasmática es de 8 a 11 horas. Se recomienda su administración en la

artritis y en la artritis reumatoidea en dosis 10 mg una vez al día, mientras que

para la dismenorrea primaria, el dolor odontológico y el posoperatorio se puede

indicar hasta en dosis de 20 mg dos veces al día. Se han informado algunos

casos de reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens – Johnson.

Etoricoxib.- Otro nuevo inhibidor altamente selectivo de la COX-2 adecuado

para el tratamiento una vez por día de la artritis aguda y la artritis reumatoidea,

la artritis gotosa, la dismenorrea, el dolor agudo por cirugía odontológica y

problema similares, que no afecta la función plaquetaria ni daña la mucosa

gástrica. En un estudio no se demostró que aumente la frecuencia de eventos

cardiovasculares en comparación con el diclofenaco.

Dosis: 60 – 120 mg una vez al día.

DERIVADOS DEL PARAAMINOFENOL

La fenacetina fue presentada en 1887 y se empleó extensamente como

analgésico y antipirético, pero en la actualidad está prohibido porque se la

asocio con la nefropatía por abuso de analgésico.

Page 181: Tesis made

El paracetamol (acetoaminofeno) es el metabolito desacetilado de la

fenacetina; también fue introducido en el siglo XIX, pero se empezó a utilizar a

partir de la década de 1950.

Acciones.- La acción analgésica central del paracetamol e similar a la del AAS,

es decir, eleva el umbral del dolor, pero tiene una débil acción antiinflamatoria

periférica. Las acciones analgésicas del AAS y del paracetamol muestran una

buena y rápida acción antipirética.

La actividad antiinflamatoria del paracetamol es mínima. Es n débil inhibidor de

la síntesis de prostaglandinas en los tejidos periféricos, pero es más activo

sobre la COX cerebral. Una explicación ofrecida para esta discrepancia ente su

acción analgésica – antipirética y su actividad antiinflamatoria es su escasa

capacidad para inhibir la COX en presencia de peróxidos, los cuales se

generan en los sitio de inflamación pero no están presentes en el cerebro.

A diferencia del AAS, el paracetamol no estimula la respiración ni afecta el

equilibrio ácido-base, por lo cual no incrementa el metabolismo celular. La

irritación gástrica es mínima; la erosión de la mucosa y el sangrado aparecen

raramente y solo con las sobredosis. No afecta la función plaquetaria ni los

factores de la coagulación y no tiene efecto uricosùrico.

Farmacocinética.- El paracetamol se absorbe bien por vía oral, solo una tercera

parte de la dosis se une con las proteínas plasmáticas y su distribución en el

organismo es bastante uniforme. Se conjuga con el ácido glucurónico y con

sulfato y se excreta rápidamente por la orina. La semivida plasmática es de 2 a

3 horas. Los efectos después de una dosis oral duran entre 3 y 5 horas.

Efectos adversos.- En dosis antipiréticas el paracetamol es seguro y tiene muy

buena tolerancia. Las náuseas y las erupciones cutáneas son raras, al igual

que la leucopenia.

Intoxicación aguda con paracetamol.- Aparece especialmente en niños

pequeños que tiene una baja capacidad hepática para la conjugación con ácido

glucurónico. Si se administra una dosis alta (>150 mg/kg o >10 g en el adulto),

puede aparecer toxicidad grave. La muerte es común con dosis mayores de

250 mg/kg.

Page 182: Tesis made

Las manifestaciones tempranas son náuseas, vómitos, dolor abdominal y dolor

a la palpación hepática sin alteración de la conciencia. Después de 12 a 18

horas se manifiesta necrosis hepática centrolobulillar que puede acompañarse

de necrosis tubular renal e hipoglucemia que progresa al coma. La ictericia

aparece después del segundo día. El curso posterior depende de la dosis

ingerida. Puede producirse insuficiencia hepática fulminante y la muerte si los

niveles plasmáticos son elevados. Cuando los niveles son más bajos, con el

tratamiento de sostén es frecuente la recuperación.

Mecanismos de la toxicidad.- La N-acetil-p-benzoquinoneimina es un

metabolito menor arilado altamente reactivo del paracetamol detoxificado por

conjugación con ácido glucurónico. Cuando se toma una gran dosis de

paracetamol, la capacidad de conjugación con glutatión hepático y el metabolito

se une en forma covalente con las proteínas en las células hepáticas (y en los

túbulos renales) y causa la necrosis. La toxicidad tiene por lo tanto un efecto

umbral que solo se manifiesta cuando la depleción del glutatión excede un

punto crítico.

En los alcohólicos crónicos, hasta 5 o 6 g/día durante unos pocos días pueden

causar hepatotoxicidad porque el alcoholismo induce a CYP2E1 que

metaboliza al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinoneimina.

Tratamiento.- Si el paciente acude a la consulta con rapidez, debe inducirse el

vómito o realizarse un lavado gástrico. Se administra carbón vegetal activado

para evitar que continúe la absorción. Se adoptarán las medidas de sostén que

sean necesarias.

El antídoto específico es N-acetilcisteína administrada por vía intravenosa y por

vía oral. Restituye el glutatión hepático y evita la unión del metabolito toxico a

otros constituyentes celulares.

El intervalo entre la ingestión y el tratamiento es crítico: cuanto más rápido se

inicie, mejor. Es prácticamente inefectivo si se inicia 12 a 16 horas después de

la ingestión del paracetamol.

Indicaciones.- El paracetamol es uno de los analgésicos de venta libre más

usados para los dolores de cabeza, musculo esquelético, odontológico, la

Page 183: Tesis made

dismenorrea, etc., cuando no se requiere acción antiinflamatoria. Es

relativamente inefectivo cuando la inflamación es el componente más

importante. Es uno de los mejores agentes antipiréticos.

Comparando dosis contra dosis, tiene la misma eficacia que el AAS si no hay

inflamación. Los estudios clínicos demostraron que el paracetamol y el AAS

son igualmente efectivos para aliviar el dolor después de la extracción del

tercer molar. Sin embargo, el paracetamol es más seguro que la aspirina en

concierne irritación gástrica, ulceras y sangrado (y puede darse a pacientes

ulcerosos). Como no prolonga el tiempo de sangría, el riesgo de hemorragia

pos extracción no aumenta. El paracetamol puede usarse en todos los grupos

etarios (desde los lactantes hasta los ancianos), en mujeres embarazadas y

que amamantan, en presencia de otros trastornos y en pacientes en quienes el

AAS, está contraindicado. No tiene interacciones importantes con otros

fármacos. Por lo tanto, puede ser preferible al AAS en la mayoría de los

trastornos menores.

Dosis: 0,5 a 1 g tres veces al día; en lactantes 50 mg; en niños de 1 a 3 años

80 a 160 mg, de 4 a 8 años 240 a 320 mg; de 9 a 12 años 300 a 600 mg.

DERIVADOS DE LA BENZOXAZOCINA

Nefopam.- Es un analgésico no opiáceo que no inhibe la síntesis de la

prostaglandinas. Actúa rápidamente en los dolores traumáticos, dentales y

posoperatorios. Se han observado resultados favorables en el e alivio del dolor

musculo esqueléticos de corta duración que no responde a otros analgésicos

no opiáceos. El nefopam tiene efectos colaterales anti colinérgicos (sequedad

bucal, retención urinaria, visión borrosa) y simpaticomiméticos (la taquicardia,

nerviosismo) y, a menudo, las nauseas dependen de la dosis. Esta

contraindicado en los pacientes epilépticos.

Dosis: 30 a 60 mg tres veces al día por vía oral; 20 mg IM cada 6 horas.

Analgesia con AINE en odontología

Los AINE son la piedra angular para el manejo del dolor dental agudo. La

evidencia de la eficacia para el control de la mayoría de los principales de los

Page 184: Tesis made

principales tipos de dolor en odontología es rotunda. La causa y la naturaleza

del dolor (leve, moderado o grave agudo o crónico; relación del dolor:

inflamación) junto con las consideraciones sobre los factores de riesgo en los

pacientes dirigen la elección del analgésico. También debe considerarse la

experiencia pasada del paciente, la aceptación y las preferencias individuales.

Aunque los AINE tienen un espectro común de efectos adversos. Además, los

pacientes difieren en su respuesta analgésica a los distintos AINE. Si uno de

ellos no resulta efectivo para un paciente, no significa que otro no sea

satisfactorio. Algunas personas “se sienten mejor” con un agente en particular,

pero no con otro muy parecido. Por ello, ningún agente es mejor que otro para

todos los pacientes. En este contexto, la amplia disponibilidad de AINE es

bienvenida. Algunos consejos son:

1. En el dolor leve ha moderado con muy poca inflamación: paracetamol o

bajas dosis de ibuprofeno.

2. En el dolor pos extracción o agudo similar pero de corta duración:

ketorolaco, un derivado del acido propiónico, diclofenaco, nimesulida o

AAS.

3. Paciente con intolerancia gástrica a los AINE o con cierta predisposición:

inhibidores de la COX-2 o paracetamol.

4. Pacientes con antecedentes de asma o reacciones anafilácticas al AAS

o a otros AINE: nimesulida

5. .Pacientes pediátricos: solo el paracetamol, al AAS, el ibuprofeno y el

naproxeno han sido evaluados adecuadamente en los niños; debe

elegirse entre estos. Debido al riesgo del síndrome de Reye, se evitará

el AAS a menos que se haya descartado una infección viral.

6. En el embarazo: el paracetamol es el más seguro; el segundo agente de

elección es probablemente el AAS.

7. Hipertensión, diabetes, cardiopatía isquémica, epilepsia o pacientes que

reciben medicación regular a largo plazo: debe considerase la posible

interacción con los AINE y consultar con el medico tratante.

Combinaciones de analgésicos

Page 185: Tesis made

La combinación de AAS y paracetamol es aditiva (no supraaditiva) y el techo

del efecto analgésico se obtiene cuando la suma de las dosis de ambos

agentes llega a 1,000 mg. Lo mismo ocurre con la combinación de paracetamol

y otros AINE como ibuprofeno, diclofenaco, etc. No hay pruebas convincentes

de tales combinaciones sean superiores aun agente único ni en eficacia ni en

seguridad. Si se emplean, tales combinaciones deben limitarse a periodos

cortos.

La combinación de codeína (un analgésico opiáceo) con AAS o paracetamol

también es aditiva, pero en este caso proporciona analgesia adicional mas allá

de los efectos techo del AAS o el paracetamol. Los mecanismos de alivio del

dolor de estas dos clases de agentes son distintos. Esa combinación puede

considerarse razonable para proporcionar mayor analgesia. Los datos clínicos

apoyan su empleo para el dolor refractario a un agente único.

ANALGÉSICOS Y ANTAGONISTAS OPIODES

ANALGÉSICOS OPIOIDES

Opio Sustancia resinosa de color marrón oscura obtenida de la cápsula de la

amapola o adormidera (Papaver somniferum). Contiene dos tipos de alcaloides:

Derivados del fenantreno

Morfina (10% del opio).

Codeína (0,5% del opio).

Tebaína (0,2% del opio); no analgésico.

Derivados de la benzoisoquinolina

Papaverina (1% del opio).

Noscapina (6% del opio).

El opio se conoce desde la antigüedad. Galeno (siglo II después de Cristo)

introdujo en la terapéutica la tintura de opio. Serturner, un boticario, aisló el

principio activo del opio en 1806 y lo llamó morfina en honor al dios griego de

los sueños: Morfeo. En el siglo pasado se han desarrollado muchísimos

No analgésicos

Page 186: Tesis made

compuestos sintéticos y semisintéticos con propiedades similares a las de la

morfina, antagonistas y agonistas-antagonistas.

MORFINA

La morfina es el principal alcaloide del opio y aún se usa extensamente, por lo

cual se la considera como el prototipo.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

1) Sistema nervioso central (SNC) La morfina tiene acciones depresoras

(inhibidoras) y estimulantes de ciertos sitios específicos en el sistema

nervioso central. Los efectos depresores son:

a. Analgesia.- La morfina es un analgésico potente. Aunque alivia

más el dolor visceral sordo y mal localizado que el dolor agudo

somático bien definido, las dosis altas pueden mitigar incluso el

dolor más grave: el grado de analgesia aumenta con la dosis. El

dolor nociceptivo debido a la estimulación de los receptores

periféricos del dolor se calma más que el dolor neurítico (como el

de la neuralgia del trigémino) causado por la inflamación o el

daño de estructuras nerviosas. Las reacciones asociadas con el

dolor intenso (aprensión, miedo, efectos autonómicos) también se

inhiben. La supresión de la percepción del dolor es selectiva y no

afecta otras sensaciones ni produce una depresión proporcional

generalizada del SNC (a diferencia de los anestésicos generales).

La percepción del dolor y su componente emocional o de

sufrimiento están alterados, por lo que aquél ya no resulta

desagradable o molesto, o sea que el paciente lo tolera mejor. La

acción analgésica de la morfina tiene componentes espinales y

supraespinales. Se ha demostrado que la inyección intratecal pro-

duce analgesia segmentaria sin afectar otras áreas. Actúa en la

sustancia gelatinosa del asta dorsal inhibiendo la liberación de

neurotransmisores excitatorios en los aferentes primarios que

llevan los impulsos dolorosos. La acción parece ejercerse entre

interneuronas involucradas en la transmisión del impulso

nervioso. La morfina inhibe la liberación de sustancia P en los

Page 187: Tesis made

aferentes primarios del dolor de la médula espinal y su acción

postsináptica sobre las neuronas del asta dorsal. La acción en los

sitios supraespinales en el bulbo raquídeo, el mesencéfalo, el

sistema las áreas corticales puede alterar el procesamiento y la

interpretación de los impulsos dolorosos, así como enviar

impulsos inhibitorios a través de las vías descendentes en la

médula espinal. Varias neuronas aminérgicas y otros sistemas

neuronales parecer intervenir en la acción de la morfina, y la

acción simultanea en sitios espinales y supraespinales amplifica

en gran medida la acción analgésica.

b. Sedación.- Se trata de una sedación diferente de la producida por

los hipnóticos. Aparece somnolencia con indiferencia por el entor-

no y por el propio cuerpo sin incoordinación motora, ataxia o

excitación aparente (a diferencia de lo que ocurre con el alcohol).

Las dosis más altas producen progresivamente sueño y coma. No

tiene acción anticonvulsivante, sino que hasta puede precipitar

convulsiones.

c. Humor y efectos subjetivos.- Son muy importantes. La morfina

tiene un efecto calmante; desaparece la aprensión, se produce

una sensación de desapego, hay falta de iniciativa, las

extremidades se sienten pesadas y el cuerpo caliente, aparece

cierta obnubilación e incapacidad para concentrarse. En ausencia

de dolor o de aprensión, en general las personas normales

definen los efectos como desagradables. Pero los pacientes con

dolor o ansiedad, y en especial los adictos, los perciben como

agradables: los llaman “vuelos”. Las inyecciones intravenosas

rápidas les otorgan una sensación intensamente agradable,

similar al orgasmo. Por ello hay que aprender apercibir el efecto

euforizante de la morfina.

d. Centro respiratorio.- La morfina deprime el centro respiratorio de

una forma dosis dependiente; la frecuencia respiratoria y el vo-

lumen corriente disminuyen. La muerte en los casos de

sobredosis o envenenamiento se debe a fallo respiratorio. Los

controles neurógeno, hipercápnico e hipóxico del centro

Page 188: Tesis made

respiratorio son inhibidos de manera secuencial. Además hay

diferencia por respirar: el paciente en apnea puede respirar si se

le ordena.

e. Centro de la tos.- Está inhibido; es más sensible a la morfina que

el centro respiratorio.

f. Centro de regulación de la temperatura.- Está inhibido; puede

producirse hipotermia si el entorno es demasiado frío.

g. Centro vasomotor.- Es inhibido en dosis altas y contribuye a la

disminución de la presión arterial.

La morfina estimula:

a) Zona gatillo quimiorreceptora.- Las náuseas y los vómitos

se producen como efectos colaterales, especialmente si el

estómago está lleno y el paciente se pone de pie o se

mueve. De esta forma, la morfina parece sensibilizar la

zona gatillo quimiorreceptora a los impulsos vestibulares o

de otro tipo. Las dosis más altas inhiben directamente el

centro del vómito; las sobredosis de morfina no deben

tratarse con eméticos.

b) Núcleo de Edinger-Westphal.- Estimularse este centro del

tercer nervio craneal (oculomotor) se produce miosis. Es

una acción central; no se produce con las aplicaciones

tópicas de morfina en el ojo.

c) Centro vagal.- Está estimulado y puede provocar

bradicardia.

d) Áreas corticales y células del hipocampo.- Ciertas áreas

están estimuladas. En algunos individuos se observa

excitación. La rigidez muscular y la inmovilidad se

manifiestan con dosis altas: el cuadro se asemeja a la

catalepsia observada en ratas y ratones. Pueden aparecer

convulsiones en la intoxicación con morfina. La acción pro

convulsiva se ha adjudicado a la inhibición de la liberación

de CABA en el hipocampo. En especies como gatos, leo-

nes, caballos, ovejas y vacas aparece excitación e

hipertermia.

Page 189: Tesis made

2) Sistema neuroendocrino.- Por su acción sobre el hipotálamo la morfina

puede reducir la liberación de PSH, LH Y ACTH, pero aumenta la de pro

láctica y la de GH. Sin embargo, los efectos sobre los niveles de

hormonas sexuales son clínicamente insignificantes excepto en los

adictos crónicos, que pueden padecer excepto en los adictos crónicos,

que pueden padecer infertilidad. Aumenta la liberación de hormona

antidiurética y puede reducir el volumen urinario. La morfina también

causa estimulación simpática central que lleva a una hiperglucemia leve.

3) Aparato cardiovascular.- La morfina provoca vasodilatación debida a:

a) Liberación de histamina.

b) Depresión del centro vasomotor.

c) Acción directa que causa disminución del tono de los músculos de

los vasos sanguíneos. Hay una derivación de sangre del circuito

pulmonar al sistémico debido a la mayor vasodilatación de éste.

Las dosis terapéuticas provocan muy pocos cambios en la

presión arterial de los pacientes normovolémicos cuando están

acostados. Puede aparecer hipotensión postural y lipotimias por

la inhibición de los reflejos vasculares. La morfina tiene muy

pocos efectos sobre el corazón; la frecuencia cardíaca puede

aumentar (como reflejo por la caída de la presión arterial) o

disminuir (por estimulación del centro vagal). El trabajo cardíaco

se reduce considerablemente debido a la disminución de la

resistencia periférica. La presión intracraneal tiende a elevarse

como consecuencia de la retención de CO2 que produce

vasodilatación cerebral.

4) Aparato digestivo.- El estreñimiento es una característica importante de

la morfina. Contribuyen varios factores.

a) Acción directa sobre el intestino y el SNC, aumenta el tono y la

segmentación pero disminuyen los movimientos propulsivos. El

tono del duodeno y del colon puede aumentar hasta llegar al

espasmo.

b) Espasmo pilórico, de la válvula ileocecal y del esfínter anal.

c) Disminución de todas las secreciones del tubo digestivo.

d) Acción central que causa desatención del reflejo defecatorio.

Page 190: Tesis made

No se desarrolla tolerancia a esta acción; los adictos permanecen

crónicamente estreñidos.

5) Otros músculos lisos

a) Vías biliares.- La morfina causa espasmos del esfínter de Oddi, lo

que provoca un aumento de la presión intrabiliar y puede

ocasionar un cólico.

b) Vejiga.- Aumenta el tono del detrusor y del esfínter, lo que

provoca micción imperiosa dificultad para orinar.

c) Bronquios.- La morfina libera histamina la cual provoca

broncoconstrición. Esto no consecuencias en los individuos

normales pero puede resultar peligroso en los asmáticos.

FARMACOCINÉTICA

La absorción oral de la morfina no es fiable debido a un efecto de primer paso

metabólico alto y muy variable; la biodisponibilidad oral oscila entre un sexto y

un cuarto de la misma dosis por vía parenteral. Alrededor del 30% se une a las

proteínas plasmáticas. Sólo una pequeña fracción ingresa en el cerebro y lo

hace lentamente. La morfina atraviesa libremente la placenta y puede afectar al

feto más que a la madre. Se metaboliza principalmente en el hígado mediante

conjugación con ácido glucurónico. El morfina-6-glucurónido es un metabolito

activo (mucho más potente que la morfina) que se acumula durante la adminis-

tración crónica y que contribuye a la analgesia, a pesar de su escaso paso a

través de la barrera hematoencefálica. La semivida plasmática promedio de la

morfina es de 2 a 3 horas. Los efectos de las dosis parenterales duran entre 4 y

6 horas. La eliminación casi se completa en 24 horas y la morfina no se acu-

mula. Pequeñas cantidades pueden persistir gracias al circuito enterohepático.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos colaterales de la morfina son sedación, obnubilación, letargo y

otros efectos subjetivos que pueden resultar disfóricos en algunas personas;

pueden presentarse vómitos en individuos postrados; el estreñimiento es

Page 191: Tesis made

común. Otros efectos adversos son depresión respiratoria visión borrosa y

retención urinaria (especialmente en los Varones ancianos). La presión arterial

puede caer, especialmente en pacientes hipovoIémicos incorporan

súbitamente.

Pueden aparecer urticaria, pruríto y edema de los labios por la liberación de

histamina.

Intoxicación aguda con morfina.- Puede ser accidental, con fines de suicidio

o producirse en adictos. En los adultos no tolerantes, 50 mg IM de morfina

producen toxicidad grave. Las manifestaciones son extensiones de su acción

farmacológica: estupor o coma, flaccidez, respiración superficial y entrecortada,

cianosis, pupilas puntiformes, caída de la presión arterial y shock; a veces se

producen convulsiones, en los estadios terminales aparece edema pulmonar y

la muerte se debe a depresión o insuficiencia respiratoria.

Tratamiento: consiste en soporte respiratorio y mantenimiento de la presión

arterial (líquidos intravenosos, vasoconstrictores). Debe realizarse lavado

gástrico con permanganato de potasio para extraer la droga no absorbida.

El antídoto especifico es la naloxona, 0,4 a 0,8 mg por vía intravenosa, repetida

cada 2 a 3 minutos hasta recuperar la respiración. Tiene una duración de

acción corta. La inyección debe repetirse cada 1 a 4 horas según la respuesta.

Tolerancia y dependencia.- Puede desarrollarse un alto grado de tolerancia a

la morfina y a los opioides afines si el agente se usa de manera repetida. En

parte se debe a la farmacocinética (aumento de la tasa metabólica), pero

fundamentalmente a la farmacodinamia (tolerancia celular). Los adictos toleran

granos de morfina: la dosis letal se eleva mucho. La tolerancia cruzada entre

los opioides es alta. Los individuos tolerantes a la morfina también muestran

una tolerancia parcial cruzada con otros depresores del sistema nervioso

central.

La dependencia física y psicológica de la morfina es muy importante, y su

posibilidad de abuso es alta. Esta ha sido la limitación más importante para su

uso, pero la administración adecuada pocas veces conduce a la dependencia y

abuso.

Page 192: Tesis made

El retiro de la morfina está asociado con una imperiosa necesidad del fármaco.

Las manifestaciones físicas son lagrimeo, sudoración, bostezos, ansiedad,

temor, desasosiego, carne de gallina, midriasis, temblores, insomnio, dolores

abdominales, diarrea, deshidratación, elevación de la presión arterial,

palpitaciones y pérdida rápida de peso. En pocas ocasiones aparecen delirios y

convulsiones.

Tratamiento: consiste en el retiro de la morfina y la sustitución por metadona

(de acción prolongada, efectiva por vía oral) seguida del retiro gradual de ésta.

Sin embargo, el índice de recaídas entre los adictos es alto. También emplea el

mantenimiento con metadona a largo plazo y la aplicación de otras técnicas

que incluyen agentes agonistas-antagonistas.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

La morfina es un fármaco de emergencia, pero deben adoptarse precauciones

en su uso.

1. Los lactantes y los ancianos son más susceptibles a la acción

depresora respiratoria de la morfina.

2. Es peligrosa para los pacientes con insuficiencia respiratoria

(enfisema, fibrosis pulmonar, con pulmonale), y puede producirse

la muerte súbita.

3. Asma bronquial: la morfina puede precipitar una crisis asmática

por su acción liberadora de histamina.

4. En lesiones cerebrales: la morfina está contraindicada en los

pacientes con traumatismos encefálicos. Las razones son las

siguientes:

a) Aumenta la presión intracraneal por retención de CO2, lo

cual se suma a la elevación de la presión ocasionada por

el propio traumatismo.

b) Aun las dosis terapéuticas pueden causar depresión

respiratoria en estos pacientes.

c) Los vómitos, la miosis y las alteraciones mentales que

produce la morfina interfieren con la evaluación del

Page 193: Tesis made

progreso del daño en los casos de traumatismos

craneoencefálicos.

5. La hipotensión y la hipovolemia aumentan el descenso de la

presión arterial debido a la morfina.

6. Dolor abdominal agudo no diagnosticado:

La morfina puede agravar ciertos trastornos, como diverticulitis,

cólicos biliares y pancreatitis. Una apendicitis puede perforarse.

7. En los varones ancianos: la retención urinaria es frecuente.

8. Los pacientes con hipotiroidismo, hepatopatías y neuropatías son

más sensibles a la morfina.

9. Los pacientes con personalidades inestables están

predispuestos a continuar con el uso y convertirse en adictos.

Interacciones

Las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, los IMAO, las anfetaminas y la

neostigmina potencian a la morfina y a otros opioides porque retrasan su

metabolismo o por interacciones farmacodinámicas a nivel de los

neurotrasmisores centrales.

La morfina retrasa la absorción de muchos agentes administrados por vía oral

al demorar el vaciamiento gástrico.

Dosis 10 a 50 mg por vía oral, 10 a 15 mg por vía IM o subcutánea, 2.a 6 mg

por vía intravenosa; 2 a 3 mg por. Vía epidural o intratecal; en niños 0,1 a 0,2

mg/kg.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES

1. Alcaloides naturales del opio: morfina, codeína.

2. Opioides semisintéticos: diacetilmorfina (heroína), folcodina.

3. Opioides sintéticos: petidina (meperidina), fentanilo, metadona,

dextropropoxifeno, tramadol.

1. Codeína.- Esta metilmorfina es un componente natural del opio y en el

organismo se convierte parcialmente en morfina. Es menos potente que

ésta (1/10 del poder analgésico) y también menos eficaz: el grado de

Page 194: Tesis made

analgesia se compara con el del AAS (60 mg de codeína 600 mg de

AAS); puede aliviar sólo el dolor entre leve y moderado.

Sin embargo, es un supresor de la tos más selectivo (sólo un tercio de la

potencia de la morfina); las dosis subanalgésicas (10 a 30 mg) eliminan

la tos. La codeína tiene muy baja afinidad por los receptores opioides. La

acción analgésica se atribuye a la morfina generada por desmetilación.

La codeína tiene buena actividad por vía oral (relación oral: parenteral

1:2). Una sola dosis oral actúa por 4 a 6 horas. El estreñimiento es un

efecto colateral importante, pero los de más son leves. Se ha usado para

el control de la diarrea. La posibilidad de abuso de la codeína es baja.

Aunque el sulfato de codeína es hidrosoluble y puede inyectarse, no

existe un preparado disponible en el comercio.

2. Folcodina.- Tiene propiedades similares a la de la codeína y se ha

usado principalmente como antitusivo; se dice que produce menos

estreñimiento.

3. Heroína.- (diamorfina, diacetilmorfina) Es unas tres veces más potente

que la morfina y más liposoluble, ingresa en el cerebro más

rápidamente, pero la duración de la acción es similar. Se considera más

euforizante (especialmente por vía intravenosa) y muy adictiva. Sin

embargo, no tiene ventajas terapéuticas importantes sobre la morfina y

ha sido proscrita en la mayoría de los países excepto el Reino Unido.

4. Petidina (meperidina).- La petidina fue sintetizada como un sustituto de

la atropina en 1939, y tiene ciertas acciones parecidas. Aunque no está

químicamente relacionada con la morfina, interactúa con los receptores

opioides (principalmente con los II) y sus acciones son bloqueadas por la

naloxona. Las diferencias importantes con la morfina son:

1. Dosis por dosis, tiene diez veces menos potencia

analgésica, pero la eficacia se aproxima a la de la morfina

y es mayor que la de la codeína.

2. El inicio de acción después de una inyección IM es más

rápido pero la duración es menor (3 a 4 horas).

3. No suprime la tos.

Page 195: Tesis made

4. La acción espasmódica sobre los músculos, lisos es

menos marcada: la miosis, el estreñimiento y la retención

urinaria no son tan importantes.

Se cree que la petidina induce menos espasmos biliares

que la morfina; tradicionalmente se prefieren en los casos

de coleatasis o cólico biliar. Sin embargo, no hay evidencia

objetiva que apoye esta suposición. Un estudio en

pacientes en quienes se realizó una tectomía halló que la

petidina eleva la presión del colédoco un 14% más que una

dosis equianalgésica de morfina.

5. Tiene iguales propiedades sedantes y euforizantes y un

potencial de abuso similar. El grado de depresión

respiratoria observado con dosis equianalgésicas es similar

al de la morfina.

6. Provoca menos liberación de histamina y es más segura

en los asmáticos.

7. Tiene acción analgésica local: se ha comprobado

anestesia corneana después de dosis sistémicas.

8. Se absorbe bien; su relación actividad oralparenteral es

alta (1/3-1/2). La petidina se metaboliza casi

completamente en el hígado. Su semivida plasmática es de

2 a 3 horas. La acidificación de la orina aumenta la

excreción de la petidina no metabolizada.

Efectos colaterales.- Son similares a los de la morfina excepto en las

dosis mencionadas antes. Tiene ciertos efectos atropínicos (boca seca,

visión borrosa, taquicardia) que aparecen en casos de adicción.

La sobredosis de petidina ejerce efectos ex-citatorios: temblores,

midriasis, hiperreflexia, delirio, mioclonías y convulsiones, que se deben

a la acumulación de norpetidina. Los pacientes con insuficiencia renal

que reciben dosis repetidas de petidina también pueden experimentar

efectos similares.

Page 196: Tesis made

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) interfieren con la

hidrólisis pero no con la desmetilación de la petidina se produce un

exceso de norpetidina y aparece excitación.

Indicaciones.- La petidina se usa principalmente como analgésico

(sustituto de la morfina) y como medicación preanestésica, pero no

contra la tos ni la diarrea. Sus efectos adversos potenciales causados

por la acumulación de norpetidina limitan su utilidad en pacientes que

requieren dosis repetidas.

Dosis ampollas de 50 y 100 mg por vía IM o SC (las inyecciones

repetidas pueden causar irritación o fibrosis local) ocasionalmente por

vía oral o IV.

5. Fentanilo.- Congénere de la petidina entre 80 y 100 veces más potente

que la morfina, tanto en analgesia como en depresión respiratoria. En

dosis analgésicas tiene muy pocos efectos cardiovasculares; tiene una

escasa propensión a liberar histamina. Como consecuencia de su alta

liposolubilidad ingresa rápidamente en el cerebro y produce un pico de

analgesia a los 5 minutos de la inyección intravenosa. La duración de la

acción es corta: comienza a decaer a los 30 a 40 minutos debido a

redistribución, pero su semivida de eliminación es de alrededor de 4

horas. En la forma inyectable se usa casi exclusivamente en anestesia.

Actualmente está disponible el fentanilo transdérmico para el tratamiento

del cáncer y de otros tipos de dolores crónicos en pacientes que

requieren analgesia con opioides.

6. Metadona.- Opiáceo Sintético químicamente distinto pero

farmacológicamente similar a la morfina; tiene acciones analgésicas,

depresoras de la respiración, eméticas, antitusivas, constipantes y

biliares semejantes a las de la morfina.

Las características más importantes de la metadona son su alta relación

en la actividad oral: parenteral (1:2) y su firme unión a las proteínas

tisulares. En dosis única es sólo un poco más potente que la morfina y la

duración de su acción es comparable (4 a 6 horas en la inyección IM),

pero se acumula en los tejidos con la administración repetida: la dura-

Page 197: Tesis made

ción de la acción se alarga progresivamente por su liberación gradual en

los tejidos; la semivida plasmática en la administración crónica es de 24

a 36 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en un 90% y se

metaboliza en el hígado, principalmente por desmetilación y por

ciclación; los metabolitos se excretan por la orina. La rifampicina y la

difenilhidantoína (fenitoína) pueden causar síntomas de retiro por

inducción metabólica en los individuos metadonadependientes.

Debido a la naturaleza lenta y persistente de su acción los efectos

sedantes y subjetivos son menos intensos. Probablemente no es capaz

de dar el “golpe” que buscan los adictos. Se considera que el potencial

de abuso es algo menor que el de la morfina. La tolerancia se desarrolla

más lentamente. El síndrome de retiro es de inicio gradual y aparece al

día o a los dos días de discontinuar el tratamiento, y es prolongado pero

menos severo.

La metadona se ha usado principalmente como tratamiento de

sustitución en la dependencia de opioides: 1 mg de metadona oral puede

sustituir a 4 mg de morfina, a 2 mg de heroína y a 10 mg de petidina.

Otra técnica en los adictos a los opioides es la terapia de mantenimiento

con metadona: se administra por vía oral la dosis suficiente de metadona

como para producir un alto grado de tolerancia y entonces los efectos

placenteros de las dosis intravenosas de morfina o de heroína no se

perciben y el individuo renuncia al hábito.

También puede usarse corno analgésico para los mismos trastornos que

la morfina; la dosis oral o IM es de 2,5 a 10 mg; no se indica por vía

subcutánea.

7. Dextropropoxileno.- Es similar en acción analgésica y en efectos

colaterales a la codeína, pero no es un buen antitusivo y probablemente

causa menos estreñimiento. Tiene la mitad de la potencia de la codeína

y una relación de actividad oral: parenteral menor. En algunos países

(no en España) se expende sólo en combinación con paracetamol para

tratar los dolores leves a moderados; la contribución del

Page 198: Tesis made

dextropropoxifeno al efecto analgésico es cuestionable. El metabolito

desmetilado del dextropropoxifeno es cardiotóxico. Su sobredosis puede

provocar depresión respiratoria rápida, delirio y convulsiones. Sin embar-

go, su potencial de abuso es despreciable dada su baja potencia y sus

efectos colaterales indeseables en dosis altas.

8. Tramadol.- Este analgésico de acción central calma el dolor por

mecanismos opioides y por otros mecanismos. Su afinidad por los

receptores opioides µ es moderada, en tanto que por los receptores k y

õ es baja. A diferencia de otros opioides, inhibe la recaptación de

noradrenalina y de 5-HT, por lo cual activa la inhibición espinal

monoamiriérgica del dolor. Su acción analgésica es sólo parcialmente

revertida por el antagonista opiáceo naloxona.

La inyección intravenosa de 100 mg de tramadol es equianalgésica con

10 mg IM de morfina; la bioequivalencia oral es buena (relación dosis

oral: parenteral, 1,2:1). La semivida es de 3 a 5 horas y los efectos duran

entre 4 y 6 horas. El tramadol produce menos depresión respiratoria,

sedación, estreñimiento, retención urinaria y elevación de la presión

intrabiliar que la morfina. Es bien tolerado los efectos adversos son

mareos, náuseas, somnolencia, sequedad bucal y sudoración. Sus

efectos hemodinámicos son mínimos, por lo cual es más seguro para los

pacientes con mala función cardiovascular.

El tramadol está indicado para los dolores de corta duración y de

intensidad entre leve y moderada causados por procedimientos diag-

nósticos, 1esiofles~ cirugía, tratamientos odontológicos, etc., al igual que

para el dolor crónico incluido el provocado por el cáncer, pero no es

efectivo en el dolor intenso. Se observa una pequeña tendencia al

escalamiento de la dosis y su potencial de abuso es bajo.

INDICACIONES (de la morfina y sus congéneres)

1. Como analgésicos.- Los analgésicos opioides están indicados en el

dolor grave de cualquier origen. Sin embargo, sólo proporcionan alivio

sintomático sin modificar la causa.

Page 199: Tesis made

La morfina, o cualquiera de sus congéneres, está indicada

especialmente en los dolores traumáticos, viscerales, isquémicos (p. ej.,

en el infarto de miocardio), del posoperatorio, por quemaduras, por

cáncer, etc.

Debe administrarse rápidamente en el infarto de miocardio para mitigar

el temor y disminuir la estimulación del reflejo simpático. La analgesia

controlada por el paciente es una técnica interesante para el control del

dolor posopetatorio en la que el propio paciente controla la velocidad de

infusión intravenosa de fentanilo de acuerdo con la intensidad del dolor

que siente. Los opioides, especialmente la petidina, se han usado

extensamente para la analgesia en obstetricia.

La morfina (aun por vía intravenosa) esta indicada en la emergencia.

Puede evitar el shock neurogénico y otros efectos autonómicos del dolor

extremo. El dolor neuropático responde de una manera menos

predecible a los analgésicos opioides.

El fentanilo transdérmico es una opción adecuada para el dolor crónico

por cáncer y otras enfermedades terminales.

Para el dolor más leve, por ejemplo el dental, el de cabeza, las

neuralgias, etc., son preferibles los AINE. Si no resultan efectivos solos,

puede agregarse codeína. Esta combinación eleva el techo de la

analgesia. Para los dolores más graves y de larga duración, se ha

recomendado combinar un AINE con un opiáceo.

2. Medicación preanestésica La morfina y la petidina se usan en pacientes

seleccionados.

3. Anestesia balanceada y analgesia quirúrgica.- El fentanilo, la morfina y

la petidina un componente importante de las técnicas anestésicas.

4. Alivio de la ansiedad y el temor.- Se han empleado la morfina y la

petidina especialmente en el infarto de miocardio y las hemorragias

internas (hematemesis, aborto retenido, etc.).

5. Insuficiencia ventricular izquierda aguda (asma cardíaca).- La morfina

intravenosa proporciona un alivio importante porque:

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a) Reduce la precarga causada por la vasodilatación y la

acumulación de sangre periférica.

b) Reduce la tendencia de la sangre a pasar del circuito pulmonar al

sistémico, con lo cual mejora la congestión y el edema pulmonar.

c) Calma la “sed de aire” por la depresión que ejerce sobre el centro

respiratorio.

d) Inhibe la estimulación simpática al tranquilizar al paciente y se

reduce de tal modo el trabajo cardíaco.

6. Tos.- La codeína o sus sustitutos se usan con frecuencia para suprimir la

tos seca irritativa.

7. Diarrea.- La acción constipante de la codeína se ha usado para

controlar la diarrea y aumentar la consistencia de la materia fecal en las

colostomías. Los opioides sintéticos que se administran exclusivamente

como antidiarreicos son el difenoxilato y la loperamida.

RECEPTORES OPIOIDES

La morfina y otros opioides ejercen su acción al interactuar con receptores

específicos presentes en neuronas del sistema nervioso central y tejidos

periféricos. Las modificaciones químicas de la estructura de la morfina han

generado una gran cantidad de compuestos que tienen patrones de acción

complejos similares a su molécula madre y otras acciones agonistas y

antagonistas que no pueden explicarse por la interacción con un solo receptor

para opioides. Los estudios de unión de radioligandos han permitido dividir los

receptores opioides en tres tipos (µ, k, õ) que han sido donados. Cada uno de

ellos tiene un perfil farmacológico específico y un patrón de distribución

anatómica en el cerebro, médula espinal y tejidos periféricos. También se han

identificado subtipos de receptores µ y k. El probable papel funcional de los tres

tipos de receptores opioides se muestra en el cuadro 24-1.

Los ligandos opioides pueden interactuar con diferentes receptores opioides

como agonistas, agonistas parciales o antagonistas competitivos. El patrón

global del efecto de un agente en particular depende no sólo de la naturaleza

de sus interacciones con los distintos receptores sino también de su afinidad

relativa por ellos; por ejemplo, la morfina es agonista de los receptores µ, k, õ,

Page 201: Tesis made

pero su afinidad por los receptores µ es mucho mayor que por los otros dos.

Por lo tanto, sus efectos son principalmente el resultado de la activación de los

receptores µ.

La naturaleza y la intensidad de acción de los opioides resumen en el cuadro

24-2.

Receptor µ.- El receptor µ, se caracteriza por su gran afinidad por la morfina.

Es el principal receptor que medias las acciones de la morfina y los agentes

relacionados. Recientemente se han encontrado los ligandos endógenos de los

receptores µ, (péptidos llamados endomorfinas o endorfinas 1 y 2) en el

cerebro de mamíferos; estos ligandos producen los efectos biológicos

atribuidos a esos receptores.

Una alta densidad de receptores µ se ha detectado en la sustancia gris

periductal, el tálamo, los núcleos del tracto solitario, el núcleo ambiguo y el área

postrema.

Receptor K.- Este receptor se caracteriza por su alta afinidad por la

ketociclazocina y por la dinorfina A; éste se considera un ligando endógeno. La

norbinaltorfimína es un antagonista ir selectivo. La analgesia producida por los

agonistas ir es principalmente espinal pero también se alcanza cierto grado de

analgesia supraespinal leve.

Receptor .- Este receptor tiene una alta afinidad por las Leu/Met encefalinas

que son sus ligandos endógenos. La analgesia mediada por los receptores õ es

también principalmente espinal (los receptores õ están presentes en las astas

dorsales de la médula espinal), pero el componente afectivo de la analgesia

supraespinal parece incluir a estos receptores ya que están presentes en el

área límbica (también responsable de la dependencia y de las acciones de re-

fuerzo). Las neuronas del plexo mientérico expresan una alta densidad de

receptores õ y son las responsables de la reducción de la motilidad del tubo

digestivo.

Mecanismos de transducción de los receptores opioides.- Ya se han clonado

los tres tipos de receptores opioides µ, k, õ ); todos son receptores acoplados a

proteínas G situados principalmente en neuronas presinápticas. En general

Page 202: Tesis made

ejercen una modulación inhibitoria al disminuir la liberación de

neurotransmisores en la célula presináptica. Varias vías monoaminérgicas

(noradrenalina, dopamina y 5-HT), del GABA y del glutamato (NMDA: N-metil-

D-aspartato) están involucradas en la acción de los opioides.

La activación de los receptores opioides reduce la formación de cAMP y abre

los canales de K+ (principalmente a través de los receptores µ, k, õ) o inhibe los

canales de Ca2+ dependientes del voltaje tipo N (principalmente a través de los

receptores k). Estas acciones provocan una hiperpolarización neuronal y

reducen la disponibilidad del Ca2+ intracelular, con lo que disminuye la

liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central y en las

neuronas mientéricas.

OPIOIDES DE ACCIÓN COMPLEJA Y ANTAGONISTAS OPIOIDES

1. Agonistas - antagonistas (analgésicos k) Nalorfina, pentazocina,

butorfanol

2. Agonista µ parcial/débil Buprenorfina.

3. Antagoistas puros, Naloxona, naltrexona.

Clínicamente, los agonistas-antagonistas opioides (agonista de un receptor

opioide, antagonista de otro) y los agonistas parciales (con baja actividad

intrínseca) son analgésicos de eficacia comparable a la de la morfina en dosis

bajas, pero con un rango de dosis muy limitado. Provocan una depresión respi-

ratoria de bajo techo y tienen menor potencial de abuso. Sin embargo, en

algunas situaciones han demostrado ser más ventajosos que los agonistas µ

completos.

1. Nalorfina.- Es un agonista k y antagonista µ; tiene acción analgésica

pero no se usa clínicamente por sus efectos disfóricos y

psicotomiméticos. La naloxona la ha reemplazado como antídoto de la

morfina.

2. Pentazocina.- Es el primer agonista-antagonista usado como

analgésico. Tiene una acción antagonista débil y una marcada acción

agonista. El perfil de acción es similar al de la morfina; las diferencias

más importantes son:

Page 203: Tesis made

a) La analgesia causada por la pentazocina es principalmente

espinal (k) y tiene un carácter diferente del de la morfina. 30 mg

parenterales de peritazocina equivalen a 10 mg de morfina; pero

el efecto techo es mas bajo, es decir que con dosis mas altas no

hay un aumento proporcional de la analgesia.

Page 204: Tesis made

b) La sedación y la depresión respiratorias son entre un tercio y la mitad

de las de la morfina en dosis más bajas, y tiene un techo más bajo,

que no aumenta demasiado por encima de los 60 mg.

c) La taquicardia y la elevación de la presión arterial se deben a la

estimulación simpática. Esto aumenta el trabajo cardíaco; se debe evi-

tar en la isquemia coronaria y en el infarto de miocardio.

d) El espasmo biliar y el estreñimiento son intensos.

e) Los vómitos son menos frecuentes. Otros efectos colaterales son

sudoración y mareos o aturdimiento

f) Los efectos subjetivos son placenteros (similares a los de la morfina)

en dosis bajas, reconocido por pacientes previamente adictos a los

opioides. Pero, a medida que aumenta la dosis, se vuelven

desagradables (similares a los de la nalorfina en dosis mayores de 60

mg IM) y aparecen efectos psicotomiméticos (mediados por receptores

K y õ).

Con el uso repetido aparecen tolerancia y dependencia física y

psicológica a la pentazocina. El síndrome de retiro tiene características

tanto de la abstinencia de morfina como de la nalorfina, pero son de

menor intensidad. Aparece la “búsqueda de la droga”. La posibilidad de

abuso se considera más baja que la de la morfina.

Inyectada en individuos dependientes de la morfina precipita el

síndrome de retiro. La acción antagonista es cinco veces menos po-

tente que la de la nalorfina y, por lo tanto, no es suficiente como para

tener utilidad en la intoxicación con morfina.

Farmacocinética e indicaciones.- La pentazocina es efectiva por vía oral

aunque presenta un efecto de primer paso importante; la relación de acción

oral: parenteral es de 1:3. Es oxidada y conjugada con ácido glucurónico en

el hígado y se excreta por orina. La semivida plasmática es de 3 a 4 horas y

la duración de la acción con una sola dosis es de 4 a 6 horas.

Dosis oral: 50 mg a 100 mg; eficacia similar a la de la codeína.

Page 205: Tesis made

Dosis parenteral: 30 a 60 mg IM o subcutánea; puede causar fibrosis local

en las inyecciones repetidas por sus propiedades irritantes.

La pentazocina está indicada para el dolor posoperatorio y el dolor en

quemaduras, traumatismos, fracturas, cáncer, etc. Aunque la posibilidad de

abuso es baja, los efectos colaterales frecuentes y la posibilidad de efectos

disfóricos y psicotomiméticos limitan su uso.

3. Butorfanol.- Es un analgésico k similar a la pentazocina pero más potente (2

mg de butorfanol equivalen a 30 mg de pentazocina.) La sedación, las

náuseas, la estimulación cardíaca y otros efectos colaterales son análogos a

los de la pentazocina, pero los efectos subjetivos son menos disfóricos y

menos psicotomiméticos (es un agonista o más débil en dosis altas). No

eleva la presión arterial.

El potencial de abuso del butorfanol es bajo. El rasgo más interesante es que

no puede reemplazar ni antagonizar a la morfina. Esto confirma su débil

interacción con los receptores ti.

Se ha usado en dosis de 1 a 4 mg por vía IM o IV para el dolor posoperatorio

y otros trastornos dolorosos de corta duración, pero debe evitarse en

pacientes con isquemia cardíaca.

4. Buprenorfina.- Es un congénere sintético de la tebaína, muy liposoluble y un

analgésico µ 25 veces más potente que la morfina. Tiene un comienzo de

acción lento y una duración de acción más larga. Después de una sola dosis

la analgesia dura entre 6 y 8 horas; pero, con la administración repetida, la

duración de la acción se prolonga casi hasta 24 horas.

La sedación, los vómitos, la miosis y los efectos subjetivos y cardiovasculares

son similares a los de la morfina, pero el estreñimiento es menos intenso. La

hipotensión Postural es importante. La depresión respiratorio (y la analgesia)

muestran un efecto techo. Sustituye a la morfina en grados leves de de-

pendencia, pero precipita el síndrome de retiro en los individuos con

dependencia grave, con lo cual se demuestra su acción agonista parcial de

los receptores µ. También se ha descrito una acción antagonista sobre los

receptores ir.

Page 206: Tesis made

Un grado bajo de tolerancia y de dependencia física y psicológica se produce

con su administración crónica. El síndrome de abstinencia se asemeja al de

la morfina pero se demora varios días, es más leve y dura más tiempo. Se

observa el comportamiento de “búsqueda de la droga”. Se considera que la

capacidad de menor que la de la morfina.

Ni siquiera la naloxona en dosis altas puede revertir completamente los

efectos de la buprenorfina, tal vez por su unión más fuerte a los receptores

opioides.

La buprenorfina tiene buena eficacia por presenta una alta unión a proteínas

y permanece en los tejidos durante varios días; su vida media es de 40 horas.

Se excreta principalmente por la bilis sin cambios y se elimina con las heces.

Dosis: 0,3 a 0,6 mg IM o SC, o por vía IV lenta; también 0,2 a 0,4 mg por vía

sublingual cada 6 a 8 horas.

Indicaciones.- La buprenorfina está indicada para los trastornos dolorosos de

larga evolución que requieren analgesia con opioides, co un el dolor

neoplásico. También se recomienda como pre medicación, en el dolor

posoperatorio yen el infarto de miocardio, pero muy pocas veces en el dolor

dental.

ANTAGONISTAS OPIOIDES PUROS

a) Naloxona.- Es la N-alil-noroximorfona y es un antagonista competitivo para

todos los tipos de receptores opioides. Sin embargo, bloquea los receptores µ

en dosis mucho más bajas que las necesarias para bloquear los receptores k

o õ. Carece de actividad agonista aun en dosis altas (20 veces la dosis

bloqueante µ). No produce efectos subjetivos ni autónomos en individuos que

no han recibido opioides. No presenta dependencia física ni psicológica, ni se

ha informado síndrome de abstinencia.

Inyectada por vía intravenosa (0,4 a 08 mg) antagoniza rápidamente todas

las acciones de la morfina: desaparece la analgesia, la respiración no sólo se

normaliza sino que hasta puede ser estimulada (probablemente por la

sensibilización súbita del centro respiratorio al CO2 retenido, o puede ser una

Page 207: Tesis made

manifestación de la supresión aguda) y las pupilas se dilatan. La sedación no

se revierte por completo.

En dosis de 4 a 10 mg también antagoniza las acciones agonistas de la

nalorfina, la pentazocina y otros opioides.

La naloxona previene las acciones de la buprenorfina, pero no las revierte por

completo porque no puede desplazar al agonista que ya se ha unido a los

receptores.

Por vía intravenosa, 0,4 mg de naloxona precipitan el síndrome de retiro de la

morfina en individuos dependientes: el síndrome dura de 2 a 3 horas.

Bloquea la analgesia producida por d placebo, la acupuntura y el estrés, lo

cual demuestra la influencia de los péptidos opioides andrógenos en estas

circunstancias.

La naloxona es inactiva por vía oral debido a un efecto de primer paso

hepático muy importante. Por vía intravenosa actúa a los 2 a 3 minutos. La

vía principal de metabolización es la conjugación con ácido glucurónico. Su

semivida plasmática es de una hora en los adultos y de 3 horas en los recién

nacidos.

Indicaciones La naloxona es el agente de elección en la intoxicación con

morfina (0,4 a 0,8 mg intravenosos cada 2 a 3 minutos; máximo 10 mg) y

para revertir la asfixia neonatal por el empleo de opioides durante el trabajo

de parto. También se administra para tratar la sobredosis con otros opioides y

agonistas-antagonistas opioides, excepto la buprenorfina.

b) Naltrexona.- Es un agente relacionado con la naloxona y es otro antagonista

opoide puro libre de efectos subjetivos y otros efectos agonistas. Difiere de la

naloxona en que es activa por vía oral, es más potente y tiene una duración

de acción más prolongada (1 a 2 días), lo cual la hace adecuada para el

tratamiento del “bloqueo opioide” en los adictos: 50 mg/día por vía oral para

que en caso de que el individuo tome su opioide habitual no se produzcan

efectos subjetivos y persista la necesidad. La naltrexona también reduce la

necesidad de alcohol; se usa para evitar las recaídas que suelen

experimentar los grandes bebedores. Los efectos adversos son náuseas y

dolor de cabeza; en altas dosis puede provocar hepatotoxicidad.

Page 208: Tesis made

PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS

A mediados de la década de 1970, con enormes esfuerzos, se aislaron varios pépti-

dos que mostraban acciones similares a las de la morfina en el cerebro, en la

hipófisis, la médula espinal y el aparato digestivo de los mamíferos. Son activos en

pequeñas cantidades, sus acciones son bloqueadas por la naloxona y tienen una

alta afinidad por los receptores opioides. Hay tres familias distintas de péptidos

opioides. Cada una deriva de un precursor polipeptídico específico más grande.

1 Endorfinas.- La β-endorfina (β -END) tiene 31 aminoácidos y es la endorfina

más importante. Deriva de la pro-opio-melanocortina (POMC) que también

origina la ү-MSH, la ACTH y dos lipoproteínas. La β-END es principalmente

agonista µ, pero también tiene una acción &.

2 Encefalinas.- La metionina-encefalína (met-ENK) y la leucina-encefalina (leu-

ENK) son las más importantes. Ambas son pentapépfidos. El péptido

precursor mayor es la proencefialina que tiene 4 residuos met-ENK y 1 leu-

ENK. Las dos encefalinas tienen un espectro de actividad ligeramente

distinto; mientras que la met-ENK (muestra igual afinidad por los sitios µ y õ,

la leu-ENK prefiere los sitios &.

3 Dinorfinas.- Las dinorfinas Ay B (DYN-A, DYN-B) son péptidos de 8 a 17

aminoácidos derivados de la prodinorfina que contiene además tres residuos

leu-ENK. Las dinorfinas son más potentes sobre los receptores k, pero

también son activos sobre los µ y &.

Distribución.- La distribución de las tres familias de péptidos se resume a

continuación:

1.- POMC - Núcleo arcuato que envía proyecciones a las

(Distribución limitada) áreas límbicas y el bulbo.

- Hipófisis anterior (modula la liberación de

hormonas).

- islotes pancreáticos (modulan la insulina, liberan

glucagón).

2.- Proencefalinas - Áreas de dolor en la médula espinal, núcleo.

(Distribución amplia) del trigémino, sustancia gris periacueductal

Page 209: Tesis made

- Arcas afectivas en el sistema límbico, locus

cerúleo y corteza.

- Bulbo raquídeo (funciones autónomas).

- Eminencia media del hipotálamo (control

Neuroendocrino).

- Medula suprarrenal, gandulas del estómago y el

intestino.

3.- Prodinorfinas - Distribución amplia similar a la de las

proencefalinas, pero en neuronas distintas de la

misma área.

Los péptidos opioides constituyen el sistema endógeno que normalmente

modula la percepción del dolor, el humor, el comportamiento hedonista

(sensaciones placenteras) y el motor, los vómitos, la liberación de hormonas

hipofisarias y la motilidad gastrointestinal, entre otras funciones.

La β-END inyectada directamente en el cerebro es un analgésico 20 a 40

veces más potente que la morfina. Su localización Primaria en el hipotálamo

yen la hipófisis y su tiempo medio corto sugieren una función neurohormonal

que medula la liberación de otras hormonas. Disminuye la liberación de LH y

FSH y aumenta la de GH y prolactina. La naloxoma tiene efectos opuestos

sobre los niveles de estas hormonas, lo cual sugiere que el sistema es

tónicamente activo.

La amplia distribución de encefalinas y dinorfinas y sus tiempos medios

cortos sugieron una función de neuromodulador o de neuro-transmisor.

Parecen regular la respuesta dolorosa a niveles espinal y supraespinal. La

naloxona bloquea la analgesia inducida por placebo, acupuntura y estrés, lo

que sugiere que los péptidos opioides estarían involucrados en estas

respuestas. También parecen participar en la regulación del comportamiento

afectivo y en funciones autónomas.

La morfina y demás opioides actúan como agonistas exógenos sobre algunos

de los receptores de estos péptidos. Esto brinda una explicación acerca de la

Page 210: Tesis made

existencia de receptores corporales específicos para sustancias exógenas

como la morfina.

Opioides en el dolor dental

El dolor dental se debe generalmente a inflamación o está asociado con ésta.

Por lo tanto, los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son más

efectivos y más adecuados que los opioides. Éstos se emplean como agentes

adicionales junto con el ácido acetilsalicílico (AAS), el paracetamol el

ibuprofeno y otros fármacos análogos para potenciar su efecto analgésico. Si

debe administrarse un opioide un agente oral como la codeína el más

adecuado, porque los pacientes ontológicos suelen ser ambulatorios y pa-

decen dolores sordos, continuos y de corta duración. La pentazocina oral y el

tramadol son buenas alternativas. El riesgo de producir dependencia es muy

bajo. La eficacia del dextropropoxifeno para potenciar la acción analgésica de

los AINE es dudosa. El papel de los opioides inyectables como la morfina, la

petidina o el fentanilo se limitan en odontología al uso ocasional

intraoperatorio o perioperatorio para complementar la anestesia local y

disminuir el temor.

El lugar de loas analgésicos en el dolor dental es secundario al tratamiento de

la causa con medidas locales adecuadas (antisepsia, obturación de caries,

tratamientos del conducto radicular, etc.) y sistémicas (antibióticos). El uso de

opiodes durante un periodo breve, como se hace en odontología, no muestra

interacciones importantes con otros agentes ni requiere la modificación de

otras medicaciones.

3.4.

3.5. Marco conceptual

4. METODO

4.1. Tipo de investigación

Page 211: Tesis made

El presente estudio es de tipo descriptivo transversal, porque se trata de describir

algunos aspectos relacionados con la terapéutica farmacológica en patologías

dentales, en alumnos de clínica de la UJCM en el semestre 2013-II.

4.2. Diseño de la investigación

Para cumplir con los objetivos propuestos, el presente estudio se realizara en cuatro

momentos:

Recolección de la información preliminar

Aplicación de la encuesta a cada alumno de la clínica

Recolección de resultados

Presentación de la investigación

4.3. Población y muestra

4.3.1. Población

La población considera rada para el presente trabajo de investigación estará

constituido por los alumnos de clínica matriculados en las asignaturas de

endodoncia, cirugía y periodoncia de la Carrera profesional de Odontología de la

Universidad José Carlos Mariátegui de Moquegua en el semestre 2013 II.

4.3.2. Muestra

Quedará determinada en forma no probabilística por conveniencia, habiéndose

tomado el total de alumnos que llevan los cursos clínicos de endodoncia y

cirugía.

4.4. Técnicas e instrumentos de recolección de datos

La técnica que se usará en el presente trabajo de investigación será la encuesta, con

lo que se determinará el nivel de conocimiento acerca de la farmacoterapia en

patologías dentales, para lo cual usaremos un cuestionario de preguntas.

4.5. Técnicas de procesamiento y análisis de datos

Para la elaboración de la Base de Datos se utilizará el programa Microsoft Excel

Se hará uso del análisis uní variado y bívariado, mediante cuadros y gráficos que

expresen en porcentajes los resultados.

Page 212: Tesis made

5. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS

5.1. Recursos humanos

INVESTIGADOR : Bachiller Madeley Centeno Venancio.

ASESOR : C.D.

ALUMNOS : 8vo y 10mo Semestre

5.2. Bienes y servicios

Papel bond A 4

Lapiceros

Computadora e impresora.

Page 213: Tesis made

5.3. Cronograma de actividades

Ver anexo 12

5.4. Fuentes de financiamiento y presupuesto

Autofinanciado

6. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

7. ANEXOS

8. INDICE

Page 214: Tesis made

ANEXO 1

ACTIVIDADES

TIEMPO

MES 1 MES 2 MES 3 MES 4 MES 5

Semana Semana Semana Semana Semana

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3

1. Elaboración del Proyecto de Tesis Investigación (*) (*)

2. Elaboración Plan de Tesis (instrumentos de investigación)

3. Recolección de Datos

4. Tratamiento de los datos

5. Análisis de la información

6. Contrastación de la hipótesis de y formulación de conclusiones

7.Formulación de las propuestas de solución

8. Elaboración del informe final de la tesis

9. Corrección del informe final

10. Presentación de la tesis (**)

Page 215: Tesis made

ANEXO 2

Variable Definición Operacional Dimensionalización Indicadores Valoración

Variable

Principal

Nivel de

conocimiento

Lugar que ocupan los conocimientos

de los alumnos sobre

farmacoterapia en patologías

dentales..

Prescripción de antibióticos y analgésicos en

patologías dentales

Muy Bajo

Bajo

Regular

Bueno

Muy Bueno

1

2

3

4

5

Covariables

Semestre

Académico

Ciclos académicos de la carrera

profesional de Estomatología-

Noveno

Décimo

1

0

GéneroCondición orgánica que distingue al

macho de la hembra-

Masculino

Femenino

1

0

Page 216: Tesis made
Page 217: Tesis made

ANEXO 3

Cuestionario

Estimado (a) estudiante de la carrera profesional de odontología UNSAAC:

Este cuestionario es parte fundamental del estudio titulado “CONOCIMIENTOS

SOBRE EL USO DE ANTIBIÓTICOS Y ANALGÉSICOS EN PATOLOGIAS

DENTALES FRECUENTES EN LA CLINIC DE LA UJCM”, cuyo objetivo

principal es el de determinar el nivel de conocimientos sobre el empleo de antibióticos

y analgésicos en el tratamiento de las patologías dentales

No escribas tu nombre, ni tu código en el cuestionario, toda la información será

recolectada anónima y voluntariamente, y será manejada de manera absolutamente

confidencial, por lo que no se difundirá la información individual de tus respuestas.

Te pedimos que respondas a las preguntas de acuerdo a lo que conoces o consideras

correcto.

Responde ordenadamente las preguntas y de manera segura después de haberlas leído

adecuadamente, sin saltarte ninguna de ellas, marcando con una (X) la respuesta que

consideres correcta; solo puedes marcar UNA alternativa y evita corregirlas.

Si tienes alguna duda, pide una aclaración al responsable de la recolección de datos,

que te entrego el cuestionario. Te agradecemos no brindar información falsa, porque

puedes sesgar el estudio.

Si no estás de acuerdo con el llenado del presente cuestionario, devuélvelo a la

persona que te hizo entrega del mismo.

Muchas gracias por tu colaboración.

“CONOCIMIENTOS DE LOS ALUMNOS SOBRE EL USO DE ANTIBIÓTICOS

Y ANALGÉSICOS EN PATOLOGIAS DENTALES FRECUENTES

Semestre académico:

A. PRESCRIPCION DE ANTIBIÓTICOS Y ANALGÉSICOS EN PATOLOGÍAS

BUCALES FRECUENTES

1. Que antibioticos son de uso restringido en niños:

a) Amoxicilina, norfloxacino, azitromicina, vbancomicina

b) Tetraciclinas, cotrimoxazol, cloranfenicol,fluorquinolonas

c) Eritromicina, ampicilina, estreptomicina, nistatina

d) Sulfamidas, cefalexina, clindamicina

Page 218: Tesis made

2. Paciente de 23 años que acude a consulta por dolor agudo intenso, posterior al

examen clínico se le diagnostica pulpitis irreversible aguda, el tratamiento

farmacológico adecuado sería:

a) Amoxicilina + ibuprofeno

b) Amoxicilina + Diclofenaco sódico

c) Clindamicina + naproxeno sódico

d) Solamente Diclofenaco sódico

3. Paciente de 26 años con diagnóstico de Periodontitis apical aguda supurativa,

manifiesta ser alérgico a las penicilinas, además refiere presentar ulcera

gastrointestinal, el tratamiento farmacológico adecuado sería:

a) Amoxicilina + ácido clavulánico adicionado de paracetamol

b) Clindamicina vía oral + Diclofenaco sódico vía oral

c) Clindamicina vía oral + Diclofenaco sódico vía parenteral

d) Eritromicina vía oral + naproxeno sódico

4. El tratamiento ideal para un absceso apical es el Drenaje quirúrgico y

desbridamiento, acompañado de antibioticoterapia. Mencione Ud. cuál de los

siguientes fármacos serían los adecuados:

a) Amoxicilina + clavulánico

b) Clindamicina

c) Penicilinas + Metronidazol

d) Todas son factibles

5. Paciente de 20 años, acude a consulta por una extracción dental, al examen clínico

se observa resto radicular de la pieza 1.4, no se evidencia signos de infección,

tampoco sintomatología dolorosa, realizada la intervención no presentó ninguna

complicación, mencione Ud. cual sería la medicación apropiada para este caso:

a) Clindamicina vía oral + naproxeno sódico

b) Dicloxacilina vía oral + paracetamol

c) Diclofenaco sódico vía parenteral

d) Paracetamol

Page 219: Tesis made

6. En un paciente adulto con diagnóstico de absceso dental agudo evolucionado,

presenta signos y síntomas como dolor espontaneo, moderado y pulsátil, extrusión

dental, dolor a la percusión, edema voluminoso localizado, fluctuante y ausencia de

vitalidad pulpar. ¿Qué antibiótico utilizaría como primera opción?

a) Cefalosporinas

b) Tetracíclinas

c) Penicilinas

d) Macrolidos

7. De los siguientes antibióticos, indicar cuales están en categoría C por presentar

efectos adversos en los fetos:

a) Claritromicina, eritromicina, doxiciclina, ciprofoxacino

b) Amoxicilina, miconazol, vancomicina, azitromicina

c) Nistatina, clindamicina, clotrimoxasol, cefazolina

d) Todos están en categoría B

e) Todos están en categoría A

B. MECANISMO DE ACCION

1. El mecanismo de acción de los AINES es:

a) Bloquean la sinapsis neuronal

b) Inhiben a la enzima ciclooxigenasa

c) Actúan inhibiendo la acción de las endorfinas

d) Evitan la percepción del dolor

2. Marque la alternativa correcta: Es un antibiótico resistente a la hidrólisis por la

penicilinasa del estafilococo.

a) Amoxicilina

b) Clindamicina

c) Dicloxacilina

d) Doxiciclina

3. ¿Cuál de los siguientes analgésicos no posee acción antiinflamatoria?

a) Naproxeno

Page 220: Tesis made

b) Diclofenaco

c) Paracetamol

d) Ibuprofeno

4. En relación a la amoxicilina, marque la respuesta correcta

a) La presencia de alimentos en el estómago interfiere significativamente la absorción

de la amoxicilina.

b) No es estable en medio ácido en presencia de jugos gástricos.

c) Actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana.

d) Atraviesa con facilidad la barrera Hematoencefalica

5. De los siguientes antibióticos, indique cual de ellos es un agente bacteriostático a

concentraciones normales.

a) Amoxicilina

b) Clindamicina

c) Dicloxacilina

d) Cefalexina

C. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

1. La dosis habitual de la Dicloxacilina para una persona mayor 40kg de peso corporal

es:

a) 250 a 550 mg cada 6 horas

b) 250 a 500 mg cada 6 horas

c) 250 a 500 mg cada 8 horas

d) 225 a 555 mg cada 8 horas

2. La dosis habitual del Naproxeno sódico para una persona mayor 40kg de peso

corporal es:

a) 250 a 550 mg cada 8-12 h

b) 275 a 550 mg cada 8-12 h

c) 275 a 500 mg cada 8-12 h

d) 275 a 555 mg cada 8-12 h

Page 221: Tesis made

3. La combinación entre amoxicilina y el ácido clavulánico, puede administrarse

como:

a) Amoxicilina 500 mg + ac. Clavulánico 150 mg

b) Amoxicilina 250 mg + ac. Clavulánico 150 mg

c) Amoxicilina 500 mg + ac. Clavulánico 125 mg

d) Amoxicilina 125 mg + ac. Clavulánico 500 mg

4. La presentación para la administración oral y parenteral del Diclofenaco sódico es:

a) Tabletas de 50 mg; Ampollas de 75 mg

b) Tabletas de 75 mg ; Ampollas de 50 mg

c) Tabletas de 500 mg; Ampollas de 75 mg

d) Tabletas de 50 mg; Ampollas de 250 mg

5. El Metronidazol es un antibiótico indicado en infecciones causadas por

microorganismos anaerobios e infecciones mixtas. En una persona mayor de 40 kg,

debe administrarse _________ cada ________.

a) 500 mg – 6h

b) 500 mg – 8h

c) 500mg – 12h

d) 500 mg – 24h

Clave de respuestas:

1.b

2. d 1. b 1. b

3. c 2. c 2. b

4. d 3. c 3. c

5. d 4. c 4. a

6. c 5. b 5. B

7. a