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TESIS DE MAESTRIA EN FISICA MEDICA

EVALUACION DEL DESPLAZAMIENTO DE LASFUENTES Y LOS CAMBIOS DE DOSIS-VOLUMEN

DESPUES DEL IMPLANTE PERMANENTE DEBRAQUITERAPIA DE BAJA TASA DE DOSIS PARA

TUMORES DE PROSTATA

Lic. Rodrigo Cardenas SzigetyMaestrando

Lic. Judith KesslerDirectora

Miembros del JuradoDra. Silvia Adamo

Mgter. Pablo AndresDr. Fernando Saravı

Diciembre de 2013

Instituto Balseiro-Instituto de Oncologıa Angel H. Roffo

Instituto BalseiroUniversidad Nacional de Cuyo

Comision Nacional de Energıa AtomicaArgentina

Indice de contenidos

Indice de contenidos iii

Indice de figuras v

Abstract vii

Resumen ix

1. Introduccion 1

1.1. Motivacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2. Conceptos de radioterapia y dosimetrıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.2.1. Dosimetrıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.2.2. Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.3. Cancer de prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.3.1. Glandula prostatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.3.2. Adenocarcinoma de prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.4. Introduccion a la braquiterapia permanente de prostata . . . . . . . . . 9

1.4.1. Braquiterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.4.2. Procedimiento quirurgico en braquiterapia permanente de prostata 10

1.4.3. Post-implante de braquiterapia permanente de prostata . . . . . 11

1.4.4. Edema de prostata inducido por braquiterapia . . . . . . . . . . 12

1.5. Conceptos de radiobiologıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.5.1. Dosis biologicamente efectiva (BED) . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.5.2. Modelo lineal-cuadratico (LQ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1.6. Actualidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.6.1. Modelado del edema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2. Analisis de datos clınicos 17

2.1. Braquiterapia permanente de prostata en el Instituto Oncologico Angel.

H. Roffo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.1.1. Ingreso de pacientes y procedimientos pre-operatorios . . . . . . 17

2.1.2. Fuentes de braquiterapia y calculo de dosis . . . . . . . . . . . . 18

iii

iv Indice de contenidos

2.1.3. Procedimiento intra-operatorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.1.4. Dosimetrıa post-operatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.2. Estudio de la dependencia de la magnitud del edema con parametros del

procedimiento quirurgico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

2.2.1. Discusion de resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3. Simulaciones utilizando el modelo de Waterman 29

3.1. Incorporacion del modelo a la dosimetrıa . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3.2. Calculo numerico de la dosimetrıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.2.1. Limitaciones en el calculo de dosis en braquiterapia . . . . . . . 34

3.3. Simulaciones obtenidas con distintos parametros de edema . . . . . . . 34

3.3.1. Distribuciones de dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.3.2. Indices de calidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

3.3.3. Comparacion con datos clınicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

3.3.4. Discusion de resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

4. Conclusiones 47

5. Apendice 49

5.1. Independencia del tiempo en la orientacion de un punto respecto de una

fuente lineal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Referencias 51

Indice de figuras

1.1. a) Esquema general de un acelerador de teleterapia. b) Planificacion de

tratamiento de prostata con teleterapia (IMRT). . . . . . . . . . . . . . 5

1.2. Ejemplo de DVH cumulativo para varias estructuras y organos irradiados. 6

1.3. Ubicacion anatomica de la prostata y sus organos cercanos . . . . . . . 8

1.4. Biopsia de tejido prostatico con adenocarcinoma de prostata. Notese las

formaciones acinares caracterısticas diseminadas en todo el tejido. . . . 9

1.5. a) Procedimiento de insercion de las semillas radioactivas en braquite-

rapia de prostata. b) Radiografıa de rayos X que muestra la ubicacion

de las semillas radioactivas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.6. a) Curvas de supervivencia celular para cuatro tipos de celulas tumo-

rales humanas irradiadas a alta tasa de dosis. HX142 neuroblastoma;

HX58 pancreaticas; HX156 cervix; RT112 carcinoma de vejiga. (De G.

G. Steel, Radiotherapy Oncology 20, (1991)). b) Datos experimentales

de supervivencia de gliomas humanos mostrando comportamiento hiper-

sensitivo. El parametro de pendiente inicial del modelo de reparacion

inducida muestra ser mayor que para el modelo LQ. (De S. C. Short et

al., International Journal of Radiation Biology 75, (1999)) . . . . . . . 13

2.1. a) Dimensiones de las semillas de 125I utilizadas en braquiterapia de

prostata. b) Formato de las semillas usadas en implantes permanentes

(stranded seeds). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.2. Geometrıa de una fuente lineal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.3. Dispositivo de colocacion de agujas dotado de grilla de posicionamiento,

transductor de TRUS y stepper. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.4. Agujas utilizadas para la colocacion de semillas. . . . . . . . . . . . . . 22

2.5. a) Planificacion intraoperatoria de un implante de prostata y marcacion

de estructuras relevantes. b) Obtencion de las curvas de isodosis en la

planificacion intraoperatoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

2.7. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

v

vi Indice de figuras

2.8. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.1. a) Ilustracion de la condicion de isotropıa del modelo de Waterman. b)

Cinematica del modelo de Waterman para dos puntos. Por simplicidad,

se tomo el centro C como origen del sistema de referencia. . . . . . . . 30

3.2. En las filas se ordenan los resultados calculados a diferentes tiempos

de screening. En columnas se muestran tres cortes transversales de la

prostata (considerada como un elipsoide) y mostrada en cada imagen

como una elipse. El codigo de colores expresa la escala de 0 a 200 % la

dosis prescripta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.3. DVH cumulativos para las simulaciones realizadas. En la columna iz-

quierda se muestran las variaciones del DVH con el tiempo de vida me-

dio de edema a una magnitud de edema dada. En la columna derecha

se muestran las variaciones del DVH con la magnitud de edema para un

tiempo de vida medio de edema dado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.4. DVH diferenciales para las simulaciones realizadas. En la columna iz-

quierda se muestran las variaciones del dDVH con el tiempo de vida

medio de edema a una magnitud de edema dada. En la columna derecha

se muestran las variaciones del dDVH con la magnitud de edema para

un tiempo de vida medio de edema dado. . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.5. DVH naturales para las simulaciones realizadas. En la columna izquierda

se muestran las variaciones del NDVH con el tiempo de vida medio

de edema a una magnitud de edema dada. En la columna derecha se

muestran las variaciones del NDVH con la magnitud de edema para un

tiempo de vida medio de edema dado. El eje de dosis esta en escala

logarıtmica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.6. Tiempos de screening optimos en funcion de la magnitud del edema para

los ındices de calidad CI, DHI, DNR y ODI. . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.7. Comparacion entre los CI obtenidos clınicamente y con simulaciones. La

recta azul indica la identidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.8. Comparacion entre los DHI obtenidos clınicamente y con simulaciones.

La recta azul indica la identidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.9. Comparacion entre los DNR obtenidos clınicamente y con simulaciones.


3.10. Comparacion entre los ODI obtenidos clınicamente y con simulaciones.


Abstract

Waterman et al. have observed existence of prostatic edema after perform of ther-

apeutic or palliative permanent prostate brachytherapy for prostate adenocarcinoma.

The edema produces changes on prostate volume and movement of implanted radioac-

tive sources. These changes affect the calculated dosimetry of the treatment. The

edema decreases exponentially and it can be characterized by two parameters: magni-

tude of edema and the time in which edema resolves.

In this thesis, data of patients treated with permanent prostate brachytherapy with125I seeds in Instituto Oncologico Angel H. Roffo were analyzed in order to determinate

the correlation between edema magnitude with surgical and patient-dependent param-

eters and with intensity of radiation implanted. Also, numerical simulations performed

by a developed MATLAB code were done. The code incorporates to the brachytherapy

dosimetry a prostate edema model. On this way, simulations were performed varying

the edema parameters and studies of their impact on dosimetry and the quality indices

CI, DHI, DNR and ODI were done. With this tool, quality indices were simulated

for studied patients and these results were compared with their intraoperative and

post-implant dosimetry. Finally, were calculated the optimum screening time in which

post-implant quality indices are equal to those calculated taking edema into account.

Keywords: PROSTATE EDEMA, BRACHYTHERAPY, QUALITY INDICES

vii

Resumen

Waterman et al. han observado la existencia de edema prostatico luego de la realizacion

de implantes permanentes de braquiterapia de prostata como tratamiento terapeutico

y/o paliativo de adenocarcinoma de prostata. Este edema provoca el cambio de vo-

lumen prostatico y el movimiento de las fuentes implantadas. Los cambios afectan la

dosimetrıa planificada para el tratamiento. El comportamiento del edema es decrecien-

te en forma exponencial con el tiempo y puede ser descripto mediante dos paramtros

que son su magnitud y su tiempo de resolucion.

En este trabjo se analizan los datos de pacientes tratados con braquiterapia per-

manente de prostata con semillas de 125I en el Instituto Oncologico Angel H. Roffo

para determinar la correlacion de la magnitud del edema con paramtros quirurgicos,

del paciente y de la dosis administrada. Tambien se realizaron simulaciones numericas

mediante un codigo desarrollado en MATLAB que incorpora a la dosimetrıa de bra-

quiterapia el efecto del edema. De esta forma, se realizaron simulaciones variando los

parametros del edema y evaluando como impacta el edema en la dosimetrıa general y

en los valores de los ındices de calidad del tratamiento CI, DHI, DNR y ODI. Con esta

herramienta se simularon los ındices de calidad para los pacientes estudiados conside-

rando el edema y se compararon estos resultados con las dosimetrıas intraoperatoria

y de post-implante. Por ultimo se realizo una evaluacion del tiempo de post-implante

para el cual se obtendrıan los mismos valores de ındices dosimetricos calculados consi-

derando el edema.

Palabras clave: EDEMA DE PROSTATA, BRAQUITERAPIA, INDICES DE CA-

LIDAD

ix

Capıtulo 1

Introduccion

1.1. Motivacion

El cancer es la octava causa de muerte a nivel mundial provocando mas de 1,3

millones de muertes al ano y la segunda en la Republica Argentina con mas de sesenta

mil muertes al ano [1,2]. De los multiples tipos de cancer que existen, el adenocarcinoma

de prostata es el segundo con mayor incidencia en personas del sexo masculino a nivel

mundial y el segundo con mayor causa de muerte por tumores en la poblacion argentina

masculina, siendo superado solo por el cancer de pulmon que manifiesta su elevada

incidencia debido al consumo del tabaco [3].

Los tratamientos para el cancer de prostata generalmente dependen de la severidad

del mismo y pueden comprender cirugıa, terapia con radiaciones u otros menos frecuen-

tes como terapia hormonal o quimioterapia. Dentro del tratamiento con radiaciones, la

braquiterapia es uno de los tratamientos mas utilizados para el cancer de prostata de

bajo riesgo debido a que minimiza la exposicion a radiaciones de tejido sano y tiene

una satisfactoria respuesta terapeutica. Dado que la exposicion de un paciente a las

radiaciones con fines terapeuticos es una practica que esta justificada por el beneficio

que recibe el paciente a dicha exposicion, la publicacion 105 de la ICRP recomienda la

optimizacion del tratamientos de manera que se reciba la dosis terapeutica sin exponer

en exceso al paciente a una irradiacion innecesaria [4].

En este tipo de tratamientos es de vital interes el calculo preciso de la dosis deposi-

tada sobre el tumor. Dado que la distribucion de materia es compleja por la diversidad

de tejidos y celulas presentes, el calculo de dosis es llevado a cabo por simulaciones

Montecarlo, metdos empıricos o semiempıricos y teniendo en cuenta la respuesta te-

rapeutica que se estima mediante modelos biologicos del tumor y de la radiosensibilidad

de los tejidos basados en experimentos [5].

Un efecto particular del tratamiento de braquiterapia de prostata es la edema-

tizacion (hinchazon) de la glandula prostatica. Este efecto modifica el volumen de

1

2 Introduccion

irradiacion y la dosis depositada a las celulas tumorales del tejido prostatico [6]. Es

por esto que resulta de interes comprender el problema del impacto del edema en la

braquiterapia de prostata con el objetivo de optimizar el tratamiento.

1.2. Conceptos de radioterapia y dosimetrıa

1.2.1. Dosimetrıa

Definiciones y magnitudes

En esta seccion se definiran magnitudes utilizadas en la dosimetrıa y que seran de

uso corriente en el presente trabajo.

Kerma

Sea un punto P en un volumen de material sometido a un campo de radiacion, se

define el kerma en el punto P como

K=dEtrdm

(1.1)

donde dEtr el valor medio de la energıa transferida por el campo de radiacion a partıcu-

las cargadas por diferencial de masa dm de un volumen infinitesimal que incluye al pun-

to P , incluyendo la energıa perdida por radiacion por parte de las cargas y excluyendo

la energıa transferida de una carga a otras. La unidad de kerma en el SI es el gray [Gy].

Es importante notar que para una misma irradiacion, el kerma depende del material

considerado, puesto que las propiedades del material determinan el tipo de interaccion

que se da con el campo de radiacion y, por lo tanto, determina los mecanismos de

deposicion de energıa en un volumen de masa [7].

Si la fluencia de radiacion de energıa E en un material de numero atomico Z en un

punto es Ψ, el kerma en ese punto esta dado por

K = Ψ

(µtrρ

)E,Z

(1.2)

siendo(µtrρ

)E,Z

el coeficiente masico de transferencia de energıa. Analogamente para

la energıa absorbida por partıculas cargadas se define(µenρ

)E,Z

que es el coeficiente

masico de absorcion de energıa [7].

1.2 Conceptos de radioterapia y dosimetrıa 3

Dosis

Sea un punto P en un volumen de material sometido a un campo de radiacion, se

define la dosis absorbida en el punto P , o simplemente dosis como

D=dE

dm(1.3)

donde dE es el valor medio de la energıa depositada por el campo de radiacion en un

volumen infinitesimal que incluye al punto P y que tiene una masa dm. Vale aclarar

que la diferencia con el kerma radica en que no se incluye en dE la energıa radiada por

partıculas cargadas, por lo tanto, solo se incluye la energıa que se transfiere a la materia

en forma de excitaciones y ionizaciones, que son los efectos que tienen correlacion con

el dano biologico. De aquı el interes de esta magnitud para el estudio del efecto de las

radiaciones sobre elementos biologicos.

Al igual que para el kerma, la dosis depende del material en que se la considere.

Para los casos tratados, la dosis sera calculada en tejidos pero en ocasiones es practico

considerar la igualdad con la dosis absorbida en agua ya que los tejidos estan compues-

tos en mayor parte por agua [7]. Las unidad de dosis en el SI, al igual que el kerma es

el Gy.

Tambien se puede hablar de las cantidades anteriores por unidad de tiempo, en tal

caso se habla de tasa de kerma y tasa de dosis notadas K y D respectivamente.

1.2.2. Radioterapia

La Radioterapia es el empleo de radiaciones ionizantes con fines terapeuticos. El

mayor espectro de aplicacion de esta disciplina esta avocado principalmente al trata-

miento de neoplasias de forma curativa o paliativa. Su desarrollo completo invocura

investigacion y desarrollo de nuevas tecnologıas y metodos; mantenimiento, control

y puesta a punto de equipos utilizados para tratamiento; interaccion entre medicos,

tecnicos y fısicos medicos y planificaciones de los tratamientos de terapia radiante.

El objetivo de la radioterapia consiste en administrar una cierta distribucion de

dosis a un volumen determinado a irradiar. La justificacion de este accionar consiste en

que la dosis administrada produce un efecto biologico sobre el tejido que se administra.

Justificacion del tratamiento con radiaciones

El mantenimiento y renovacion de los tejidos (y por lo tanto, el mantenimiento de

sus funciones) depende de la existencia de un pequeno numero de celulas madre. Estas

son celulas con una gran capacidad de proliferacion y diferenciacion en tejidos especia-

lizados. Los carcinomas son producto de celulas madre alteradas (celulas neoplasicas).

Su capacidad de diferenciacion hace que los tumores malignos mantengan muchas de

4 Introduccion

la caracterısticas del tejido cercano. Vale destacar que no todas las celulas en un tu-

mor son neoplasicas, de hecho, los carcinomas contienen muchas celulas normales que

forman el tejido de sosten de los organos. Por lo tanto, las celulas madres neoplasicas

son las que promueven el crecimiento del tumor y las que deben ser erradicadas para

detener el comportamiento maligno del mismo.

La exposicion de tejidos biologicos a radiacion ionizante produce la ionizacion y exci-

tacion de sus atomos constituyentes. Como resultado de estas excitaciones en moleculas

se generan lo que se conoce como radicales libres. Los radicales libres son altamente

inestables y tienden a reaccionar con moleculas cercanas produciendo dano quımico a

sustancias como proteınas, enzimas, componentes de biomembranas, entre otros. Estos

procesos de reaccion con otras moleculas se desarrollan en tiempos del orden de mili-

segundos en condiciones fisiologicas.

El componente biologico que resulta crıtico para la alteracion de las funciones de

una celula es el ADN. Esta es una molecula formada por carbohidratos y bases ni-

trogenadas que codifican quımicamente las funciones de la celula en terminos de las

secuencias de bases. La alteracion de la secuencia de bases por reacciones quımicas con

radicales libres es la razon por la cual el ADN es la parte mas vulnerable a radiacio-

nes de una celula. Un dano genetico fatal a una celula involucra que esta no pueda

reproducirse o mantener las funciones necesarias para seguir viva [8]. Sin embargo, la

distincion fundamental que justifica el tratamiento de cancer con radiaciones es la ra-

diosensibilidad de las celulas tumorales frente a las celulas normales. Durante el ciclo

de division celular existen estadıos de control y reparacion de posibles errores produ-

cidos en la replicacion del ADN. En las celulas tumorales este perıodo de control es

mucho menor que en celulas normales dada la acelerada frecuencia de duplicacion de

las celulas neoplasicas. Por lo tanto, es mas probable que persistan errores geneticos en

celulas tumorales que en celulas de tejido normal produciendo mayor necrosis (muerte

de celulas) de las primeras [8].

Tipos de tratamientos con radiaciones

En general existen dos tipos de tratamientos de radioterapia, terapia de irradiacion

externa (teleterapia) y de irradiacion cercana o interna (braquiterapia). Para el cancer

de prostata la radioterapia de irradiacion externa se realiza con haces de fotones con

campos antero-posteriores y laterales, pasando por la incorporacion de campos oblicuos

y en ocasiones campos rotacionales con dosis suplementarias a la prostata dependien-

do del caso. En general, en estos casos se utilizan protecciones que suelen ser bloques

de cerrobend o colimadores multilaminares que se adaptan al contorno del volumen a

irradiar. Estos ultimos dispositivos se pueden utilizar dinamicamente para tratamien-

tos de teleterapia con intesidad modulada o IMRT (Figura 1.1). La planificacion del

1.2 Conceptos de radioterapia y dosimetrıa 5

tratamiento consiste en determinar la posicion, orientacion y tiempo de exposicion de

los haces desde el punto de vista clınico y fısico. La planificacion es simulada compu-

tacionalmente mediante imagenes medicas donde se realizan los contorneos digitales

en estudios de Rayos X, Tomografıa Computarizada (CT) o de Resonancia Magnetica

(MRI) de la prostata y las estructuras anatomicas adyacentes.

En la seccion 1.4 se presentara la tecnica de braquiterapia aplicada al cancer de

prostata que es la tecnica de tratamiento ananlizada en la presente tesis. La ventaja

de este tipo de tratamiento frente a la teleterapia es la irradiacion localizada del tumor

evitando irradiaciones innecesarias a tejidos no comprometidos con el cancer.

a)

b)

Figura 1.1: a) Esquema general de un acelerador de teleterapia. b) Planificacion de tratamientode prostata con teleterapia (IMRT).

Caracterizacion de tratamientos

Los tratamientos de terapia radiante deben ser planificados, esto es, a partir de las

caracterısticas del paciente y la enfermedad que posee debe disenarse la forma en que

se administrara la dosis. Dependiendo de la tecnica de irradiacion seran los parame-

tros que se ajustaran. En terapias radiantes de irradiacion externa algunos de estos

parametros son la ubicacion de los haces de irradiacion respecto de la ubicacion del

paciente, la cantidad de tiempo y energıa de irradiacion por mencionar algunos. En

braquiterapia algunos de estos parametros pueden ser la posicion de las fuentes res-

pecto del volumen a tratar y la intensidad de las fuentes. Usualmente la planificacion

se realiza ingresando estos parametros en un algoritmo de calculo de dosis (puede ser

computacional o manual). En dichos algoritmos se encuentra modelizada la deposicion

de dosis en los tejidos. Finalmente el resultado es el valor de dosis en un punto del

volumen o una distribucion de dosis en el volumen irradiado. En funcion de este resul-

tado se evalua si el tratamiento planificado es satisfactorio. Para esto, el resultado de

6 Introduccion

la planificacion debe ser tal que el volumen a irradiar este adecuadamente cubierto con

la dosis prescripta y que tejido sano cercano no reciba niveles de radiacion que pueden

ser perjudiciales. La decision de aprobacion del tratamiento recae en la responsabilidad

y criterio profesional del medico.

Para caracterizar la calidad de un tratamiento existen formas de presentar los re-

sultados de una planificacion de forma sintetica y completa que se presentan a conti-

nuacion.

Histogramas de dosis-volumen

Los histogramas de dosis-volumen (DVH) dan cuenta de la proporcion de un vo-

lumen dado (usualmente un organo o estructura anatomica) que recibe ciertos niveles

de dosis. Usualmente se distinguen tres tipos de DVH: cumulativo, diferencial (dDVH)

y natural (NDVH). El cumulativo (simplemente denominado DVH) se obtiene grafi-

cando la proporcion de un volumen dado que recibe una dosis mayor o igual que D

frente al valor de D (Figura 1.2). El dDVH se obtiene graficando la proporcion de un

volumen dado que recibe una dosis el el rango de D a D + δ en funcion de D siendo

δ un incremento de dosis fijo. Por ultimo el NDVH es escencialmente un histograma

dosis-volumen diferencial pero graficado en funcion de la variable −D− 32 . Mediante este

cambio de varible se pueden visualizar de mejor manera los gradientes de dosis que se

dan en un volumen dado para valores de dosis altos [9].

Figura 1.2: Ejemplo de DVH cumulativo para varias estructuras y organos irradiados.

1.3 Cancer de prostata 7

Indices de calidad

Los ındices de calidad (QI) son cantidades que permiten evaluar la calidad de un

tratamiento. En general se definen como [10]

QI =TVDref

TV(1.4)

siendo TVDrefla fraccion del volumen objetivo que recibe una dosis mayor o igual que

una dosis de referencia Dref y TV el volumen objetivo total. De la misma manera, un

ındice de calidad tambien puede definirse como la fraccion del volumen objetivo que

recibe una dosis en cierto rango. Notese que la primera definicion es igual a tomar un

punto en el DVH a una dosis Dref .

Cuatro ındices que seran de utilidad definir son el ındice de cobertura (CI), defi-

nido como la fraccion del volumen objetivo que recibe una dosis mayor o igual a la

prescripta; el ındice de homogeneidad de dosis (DHI), definido como la fraccion del

volumen objetivo que recibe una dosis en el rango de 1 a 1.5 veces la dosis prescripta;

el ındice de dosis no uniforme (DNR), definido como la fraccion del volumen objetivo

que recibe una dosis mayor que 1.5 veces la dosis prescripta y el ındice de sobredosado

(ODI), definido como la fraccion del volumen objetivo que recibe una dosis mayor que

2 veces la dosis prescripta.

1.3. Cancer de prostata

1.3.1. Glandula prostatica

La prostata es una glandula accesoria del sistema reproductor masculino que se

encuentra en la region abdomino-pelvica alrededor de la uretra masculina entre la base

de la vejiga y el diafragma urogenital. Posee una forma ovoide achatada y suele medir

aproximadamente 4cm desde el lateral izquierdo al derecho, 3cm desde el extremo su-

perior al inferior y cerca de 2cm desde su extremo anterior al posterior (figura 1.3). No

obstante, estas medidas pueden variar con cada individuo y con la edad o alteraciones

como tumores presentes en la glandula. La prostata crece lentamente desde el naci-

miento a la pubertad, luego se expande rapidamente hasta los 30 anos y a partir de esa

edad comunmente permanece estable hasta los 45 anos pudiendose agrandar mas en el

transcurso de los anos posteriores. Histologicamente se encuentra formada por tejido

fibroso, glandular y muscular. Su funcion es la de secretar sustancias que se integran a

la secrecion seminal y contribuyen a la motilidad y viabilidad de los espermatozoides.

Otros organos cercanos a la prostata son la uretra, que pasa a traves de ella en sentido

cefalico-caudal, la vejiga, ubicada anatomicamente sobre ella, las vesıculas seminales

ubicadas en la parte superior de la prostata y el recto del sistema digestivo que es

8 Introduccion

lindero a la parte posterior de la prostata [11].

Figura 1.3: Ubicacion anatomica de la prostata y sus organos cercanos

1.3.2. Adenocarcinoma de prostata

El adenocarcinoma de prostata es uno de los tumores malignos con mayor incidencia

en la poblacion masculina. La histopatologıa del cancer de prostata consiste en forma-

ciones acinares que se desarrollan en todo el tejido. Dichas formaciones pueden ser

observadas mediante biopsia de la prostata, un estudio que es utilizado para diagnosti-

co del cancer de prostata (Figura 1.4). Los estudios morfologicos han mostrado que casi

todos los carcinomas de prostata se desarrollan hacia las glandulas perifericas, inva-

diendo las vesıculas seminales y tejidos periprostaticos y, posteriormente, envolviendo

al cuello de la vejiga o al recto [12]. El tamano y grado de diferenciacion del tumor

son factores de riesgo directos en la probabilidad de metastizar (dispersion del cancer

a otras regiones del cuerpo). La tecnica de palpacion rectal permite diagnosticar la

existencia de masas tumorales en la prostata.

Existen criterios y escalas utilizadas para estadificar un cancer. Por un lado, la

escala TNM clasifica una neoplasia dependiendo de su grado de desarrollo y dispersion

en el cuerpo. Se designa T si la neoplasia se encuentra localizada en un organo, N si

ha migrado hacia nodulos linfaticos y M cuando ya ha metastizado a otras regiones

del organismo. Cada estadıo, a su vez, se puede clasificar en 1, 2 o 3 dependiendo la

1.4 Introduccion a la braquiterapia permanente de prostata 9

magnitud y diferenciacion del tumor [11]. Otra escala utilizada para estadificar cancer

es la escala Gleason. Esta se basa en el grado de diferenciacion e irregularidad del

tejido. Asigna un valor de 1 a 5 (a mayor valor, menor grado de diferenciacion y mayor

irregularidad) a la componente celular y del estroma, donde finalmente se reporta la

puntuacion de cada una y su suma. En particular para el cancer de prostata existe

una manera clınica de diagnosticar y medir el grado de severidad del cancer. Esto se

logra mediante el monitoreo de los niveles de Antıgeno Prostatico Especıfico (PSA),

una sustancia producida por las celulas epiteliales prostaticas cuyo valor normal es de

0,4 a 4ng/ml [13]. Por encima de estos valores se puede sospechar de la presencia de

cancer de prostata y su aumento en el tiempo indica aumento en el desarrollo de la

neoplasia.

Figura 1.4: Biopsia de tejido prostatico con adenocarcinoma de prostata. Notese las formacio-nes acinares caracterısticas diseminadas en todo el tejido.

1.4. Introduccion a la braquiterapia permanente de

prostata

1.4.1. Braquiterapia

El termino braquiterapia1 refiere al tratamiento de tumores a corta distancia, en

contraste con la teleterapia, donde los tumores son tratados a larga distancia desde la

fuente de radiacion. La braquiterapia se lleva a cabo mediante la colocacion de fuentes

radioactivas en los tejidos a irradiar o en su cercanıa.

Historicamente, la braquiterapia se desarrollo en respuesta a la poca efectividad de

la teleterapia para tumores profundos. No obstante actualmente existen tratamientos

que involucran complementariamente teleterapia y braquiterapia [8].

1Del griego brachys que significa “cerca”

10 Introduccion

Los tratamientos de braquiterapia se pueden clasificar respecto de la colocacion de

las fuentes radioactivas en el cuerpo, la duracion del tratamiento y de su tasa de dosis.

En el primer enfoque, los tratamientos de braquiterapia se clasifican en braquiterapia

intracavitaria si las fuentes son colocadas dentro de cavidades del cuerpo; intersticial si

las fuentes son implantadas dentro del tejido; intraluminal si las fuentes son colocadas

dentro del lumen de organos y superficial si la fuente es colocada fuera del cuerpo y

sobre la superficie del tejido a [8]. En cuanto a su clasificacion respecto al tiempo de

tratamiento, la braquiterapia se clasifica en temporaria y permanente. La braquiterapia

temporaria involucra una irradiacion en un corto perıodo de tiempo, en donde las

fuentes radioactivas son removidas despues de lograr la dosis terapeutica. Por otra

parte, la braquiterapia permanente es aquella en que las fuentes son colocadas de forma

permanente en el paciente y la irradiacion se efectua hasta que las fuentes radioactivas

decaen [14].

Los tratamientos de braquiterapia pueden ser clasificados en terminos de su tasa

de dosis. La braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR) comprende tasas de dosis en

el rango de 0,4 − 2 Gy/h, la de media tasa (MDR) en el rango de 2 − 12 Gy/h y la

de alta tasa (HDR) para dosis mayores de 12Gy/h [14]. La braquiterapia de prostata

es intersticial y, en esta tesis, se consideran los implantes permanentes de baja tasa de

dosis. Ejemplos de braquiterapia intracavitaria son en tratamientos de cancer de cuello

uterino y vagina, donde la cavidad considerada es la vagina. En cancer de esofago se

utiliza braquiterapia intraluminal utilizando el mismo esofago como el lumen donde se

efectua la aplicacion. Finalmente, la braquiterapia superficial es usualmente practicada

en melanomas de piel [8].

1.4.2. Procedimiento quirurgico en braquiterapia permanente

de prostata

En general, la colocacion de fuentes radioactivas se hace quirurgicamente en la

prostata. En los implantes permanentes de prostata generalmente de 30 a 60 fuentes

radiactivas (dependiendo del tamano de la glandula) son localizadas quirurgicamente

dentro de la glandula de forma que se logre una dosis terapeutica (110 a 145 Gy) para

ası lograr una dosis potencialmente curativa y minimizar la dosis a los tejidos sanos

circundantes. La planificacion del implante esta basada en imagenes de ultrasonido ad-

quiridas previamente a su realizacion. Con estas imagenes y el sistema de planificacion

se establecen la cantidad y ubicacion de fuentes en la glandula. Para realizar el implante

de las fuentes radioactivas (o tambien conocidas como semillas radioactivas) se realiza

una insercion transperineal guiada por ultrasonido transrectal (TRUS, en sus siglas en

ingles) como muestra la figura 1.5a [14]. La planificacion se realiza de tal manera que

el volumen prostatico sea cubierto en un 90 % por la dosis terapeutica (usualmente

1.4 Introduccion a la braquiterapia permanente de prostata 11

110Gy si la braquiterapia es combinada con un tratamiento de EBRT o 145Gy si es

monoterapaia terapeutica).

a) b)

Figura 1.5: a) Procedimiento de insercion de las semillas radioactivas en braquiterapia deprostata. b) Radiografıa de rayos X que muestra la ubicacion de las semillas radioactivas.

1.4.3. Post-implante de braquiterapia permanente de prostata

Una vez que las semillas han sido implantadas en el paciente en la braquiterapia de

prostata, no es posible alterar su configuracion. No obstante, es util analizar la distri-

bucion de dosis y evaluar la calidad del implante. Por lo tanto, se recomienda realizar

la dosimetrıa de post-implante que es llevada a cabo mediante imagenes de tomografıa

computada tomadas varias semanas despues del implante para permitir la estabiliza-

cion del edema post-implante. La dosimetrıa se realiza evaluando la posicion de las

semillas mediante los cortes tomograficos transversales. Luego, deben ser reportados

los siguiente ındices dosimetricos [8]:

El valor de la dosis prescripta para el tratamiento.

D90, la dosis mınima que cubre el 90 % del volumen prostatico (en la planificacion

debe ser, al menos, igual que la dosis prescripta).

V100, el porcentaje del volumen prostatico que ha recibido una dosis mayor o igual

a la prescripta. Este parametro coincide con el ındice de cobertura definido en la

seccion 1.2.2.

V150, el volumen que recibe 50 % mas que la dosis prescripta. Este parametro

coincide con el ındice de dosis no uniforme definido en la seccion 1.2.2.

12 Introduccion

Es tambien en el post-implante que se puede obtener otra informacion de interes a partir

de la distribucion de las semillas como es, por ejemplo, conocer el desplazamiento de

las mismas respecto de sus posiciones en el momento de ser implantadas.

1.4.4. Edema de prostata inducido por braquiterapia

Los procedimientos quirurgicos usados para el implante de fuentes radioactivas pro-

vocan la hinchazon de la glandula prostatica, hecho que se conoce como edema de

prostata inducido. El edema inducido ha mostrado ser muy variable entre pacientes en

cuanto a su tamano y tiempo de desaparicion [15].

La combinacion del edema de prostata inducido junto con el decaimiento de las

fuentes resulta en un complejo patron temporal de irradiacion dependiente de cada

paciente. Dado que la supervivencia de celulas puede ser muy afectada por la tasa de

irradiacion, el impacto clınico de diferentes patrones temporales debe ser evaluados

cuidadosamente [16].

1.5. Conceptos de radiobiologıa

1.5.1. Dosis biologicamente efectiva (BED)

La dosis biologicamente efectiva (BED) es una cantidad utilizada para comparar

efectos biologicos en diferentes planificaciones y tipos de radioterapia. La BED puede

ser pensada como la dosis teorica fısica que podrıa ser entregada si se administra una

gran cantidad de dosis en pequenas fracciones. Cuantitativamente se define como

BED[Gy] = TD[Gy]RE (1.5)

donde TD es la dosis fısica total y RE es un factor adimensional que tiene en cuenta

otros detalles fısicos del tratamiento (como tasa de dosis o dosis por fraccion) junto

con factores radiobiologicos propios del tejido. Resulta entonces que ante una misma

dosis para dos tejidos distintos, cada uno tendra una BED diferente [8].

1.5.2. Modelo lineal-cuadratico (LQ)

El dano sub-letal al ADN en las celulas puede ser reparado si se espera el tiempo

suficiente. Si un dano mayor se acumula antes de haber sido reparado el anterior,

entonces implica la muerte de la celula. Aunque esta es una explicacion simple del

proceso de reparacion, ayuda a entender varias facetas de la radioterapia clınica.

A partir de 1980 Fertil y Malaise comezaron a estudiar experimentalmente la radio-

sensibilidad de celulas tumorales y la relacion entre dosis entregada y muerte celular.

1.5 Conceptos de radiobiologıa 13

En la figura 1.6 se muestran resultados tıpicos de irradiacion para algunas celulas tu-

morales representativas del humano. Se ha notado que se puede establecer una relacion

de tipo exponencial entre la dosis y la fraccion de celulas supervivientes del tipo

a)

b)

Figura 1.6: a) Curvas de supervivencia celular para cuatro tipos de celulas tumorales huma-nas irradiadas a alta tasa de dosis. HX142 neuroblastoma; HX58 pancreaticas; HX156 cervix;RT112 carcinoma de vejiga. (De G. G. Steel, Radiotherapy Oncology 20, (1991)). b) Datos expe-rimentales de supervivencia de gliomas humanos mostrando comportamiento hiper-sensitivo. Elparametro de pendiente inicial del modelo de reparacion inducida muestra ser mayor que para elmodelo LQ. (De S. C. Short et al., International Journal of Radiation Biology 75, (1999))

S = exp{−αD − βD2} (1.6)

donde S es la fraccion de celulas supervivientes, D es la dosis absorbida y α y β

son parametros que se ajustan experimentalmente. La ec. 1.6 define el modelo lineal-

cuadratico (modelo LQ).

Del modelo LQ puede obtenerse una expresion para la BED. Definiendo el efecto

Eff de la radiacion sobre un tejido como Eff = −ln S, de la ec. 1.6 resulta

Effα

= D

(1 +

β

α

)(1.7)

que de la definicion de BED resulta que

BED = D

(1 +

β

α

)(1.8)

Existe evidencia experimental que para celulas de la lınea de los mamıferos, la

fraccion de celulas supervivientes no es bien predicha el modelo LQ para dosis por

14 Introduccion

debajo de 1Gy. Se ha observado un efecto hipersensibilidad con dosis menores a 1Gy

con una transicion de gran radioresistencia por debajo de 0,2Gy (figura 1.6) que es

contemplado por la correccion al modelo LQ propuesta por Joiner et al. [17]

S = exp

{−αrD

[1 +

(αsαr− 1

)exp

(− D

DC

)]− βD2

}(1.9)

donde DC es la dosis umbral para la transicion radioresistiva, αs es el parametro del

modelo LQ que domina para baja dosis y αr el que domina a alta dosis. La ec. 1.9

tambien se conoce como modelo de reparacion inducida. El mecanismo que subyace

a este comportamiento de baja dosis no ha sido elucidado completamente [18]. Se ha

sugerido que en la region de radioresistencia hay un incremento en la capacidad de

regeneracion del ADN [17].

Este modelado se basa en funciones de Gompertz que son generalizaciones de la

funcion de crecimiento logıstico. El modelo considera poblaciones de celulas que crecen

en confinamiento espacial con disponibilidad limitada de nutrientes, un escenario que

se adapta bien a las condiciones de un tumor [19,20,21].

1.6. Actualidad

1.6.1. Modelado del edema

Las caracterısticas temporales y volumetricas del edema inducido han sido estudia-

das por Waterman [22]. Se ha visto que la evolucion del edema puede ser caracterizada

cuantitativamente mediante la expresion

V (t) = V0 + [Vmax − V0]e−λE(t−tmax) para t ≥ tmax (1.10)

donde V (t) denota el volumen de la prostata al tiempo t despues de la implantacion

de las fuentes radioactivas, V0 volumen de la prostata antes del implante (considerado

como el volumen normal de la glandula), λE es la constante de decaimiento que ca-

racteriza el ritmo de desaparicion del edema (tambien expresada como λE = ln2/T1/2

siendo T1/2 el tiempo de vida medio del edema o tiempo de resolucion del edema) y

tmax es el tiempo en el que el edema alcanza su hinchazon maxima. Este modelo es

totalmente empırico pero se ha mostrado que tiene una concordancia aceptable con los

datos clınicos [22]. Este modelo se aplica a partir de que el volumen prostatico haya

alcanzado su maximo valor y describe la disminucion del edema hasta que se recupera

el volmen normal de la glandula. Se supone que la disminucion del volumen es isotropi-

ca y hacia el centro geometrico de la prostata [23], aunque tambien se ha considerado

una modificacion del modelo donde el cambio de volumen no es isotropico [24]. Mu-

1.6 Actualidad 15

chos autores utilizan este modelo para realizar la dosimetrıa del implante teniendo en

cuenta este efecto y consideran que el volumen maximo de la glandula ocurre luego

de finalizado el implante (tmax = 0) [23,25-28], sin embargo otros trabajos [22,29] han

mostrado que esto no es ası en todos los pacientes y puede existir un aumento durante

la primera semana posterior al implante.

Otro modelo de edema que aparece en la bibliografıa es el lineal [24], donde la

evolucion del volumen con el tiempo es

V (t) = Vmax −(Vmax − V0

T

)t para t ≤ T (1.11)

donde T se denomina el perıodo del edema que es el tiempo en el que la prostata regresa

a su volumen normal.

Un parametro del edema que se suele reportar y analizar es la magnitud del edema

denotada comunmente por ∆ y definida como [25]

∆=Vmax − V0

V0(1.12)

usualmente se expresa esta cantidad en forma de porcentaje.

Capıtulo 2

Analisis de datos clınicos

2.1. Braquiterapia permanente de prostata en el

Instituto Oncologico Angel. H. Roffo

El Instituto de Oncologıa Angel H. Roffo se encuentra localizado en la Ciudad

Autonoma de Buenos Aires y esta avocado a la investigacion y tratamiento del cancer.

Dicha institucion cuenta con una division de Radioterapia encargada de planificar y

llevar a cabo los tratamientos de terapia radiante. Este trabajo se llevo a cabo en el

departamento de Fısica de dicha institucion y se realizo con datos de pacientes que

fueron tratados allı con braquiterapia permanente de prostata desde diciembre de 2006

hasta octubre de 2013. A continuacion se describen los procedimientos que invloucran

el ingreso y el tratamiento del paciente en la institucion.

2.1.1. Ingreso de pacientes y procedimientos pre-operatorios

El diagnostico de los pacientes con cancer de prostata surge del tacto rectal del

volumen prostatico, los estudios de imagenes, estudios bioquımicos de niveles de PSA

y analisis histopatologicos de biopsias. Una vez emitido el diagnostico por un medico

especialista se le informa al paciente de las alternativas de tratamiento (cirugıa, radio-

terapia externa o braquiterapia). En el caso de que el paciente acepte el tratamiento

de braquiterapia se realiza un estudio mediante TRUS del volumen de la prostata. De

esta manera se estima la cantidad de semillas que requerira el implante y son solicita-

das estas a los proovedores. Vale destacar que la recomendacion de braquiterapia de

prostata como terapia definitiva se aconseja para pacientes con score Gleason de 5 a 7

y estadıos T1 a T2.

17

18 Analisis de datos clınicos

2.1.2. Fuentes de braquiterapia y calculo de dosis

Las fuentes de interes para braquiterapia de prostata utilizadas en el Instituto de

Oncologıa Angel H. Roffo son de 125I. Este radionuclido decae por captura electronica

a un nivel excitado del 125Te con un perıodo de semidesintegracion de 59,4 dıas. El nivel

excitado del 125Te decae en el orden de nanosegundos al estado fundamental estable

emitiendo un foton de 35,4keV [30]. Este foton excita electrones de las capas K y L

del teluro que luego se desexcitan resultando en una energıa principal para los fotones

emitidos de 27,4keV . Estos son los fotones de irradiacion usados para la braquiterapia.

Las semillas radioactivas de 125I son del modelo 6711 de Rapid Strand disenado

para implante permanente, contiene una pequena barra de plata de 3mm en la cual

el yodo radiactivo es adsorbido (figura 2.1a). Las tasas de dosis de las semillas son de

7µGy m2h−1 con actividades de 0,5 a 5mCi. La barra de plata es radio-opaca, permi-

tiendo su ubicacion y reconstruccion de la geometrıa del implante mediante imagenes

radiograficas [31].

a) b)

Figura 2.1: a) Dimensiones de las semillas de 125I utilizadas en braquiterapia de prostata. b)Formato de las semillas usadas en implantes permanentes (stranded seeds).

Las semillas se encuentran espaciadas entre sı y unidas por un portador trenzado

como se muestra en la figura 2.1b.

Fuentes lineales y formalismo TG-43

En general, no se practica dosimetrıa in vivo para tratamientos de braquiterapia.

Por esta razon, la dosimetrıa esta basada en calculos de dosis a partir de la distribucion

de fuentes en el tejido que se desea irradiar. Para esto son necesarios metodos de

calculo para abordar el problema de la dosimetrıa. En esta seccion se describen algunos

resultados y geometrıas fundamentales utilizadas en el calculo de dosis para luego

introducir al formalismo de calculo utilizado en braquiterapia.

2.1 Braquiterapia permanente de prostata en el Instituto Oncologico Angel. H. Roffo 19

Fuente puntual

La tasa de dosis, D(r), a una distancia r de una fuente puntual puede ser expresada

en terminos de la tasa de dosis a una distancia rref de la fuente por la relacion [7]

D(r) = Dref

(rrefr

)2f(r) (2.1)

La distancia de referencia usualmente es considerada como 1cm. El factor f(r) es un

factor de correccion por atenuacion y dispresion.

Extension a una fuente lineal

Considerando una actividad distribuida sobre una lınea, esta puede ser descom-

puesta en longitudes elementales dL que irradian como una fuente lineal. Ignorando la

atenuacion y dispersion en agua (recuerdese que la dosis en agua era una buena esti-

macion de la dosis absorbida en tejidos), la tasa de dosis elemental dDP en un punto

P esta dada por [8]

dDP =

(µtrρ

)aguaaire

K ′RdL1

r2(2.2)

donde K ′R es la tasa de kerma en aire (corregida por atenuacion y dispersion) por

unidad de longitud de la fuente a una distancia de referencia de 1cm y(µtrρ

)aguaaire

es el

cociente de los coeficientes de transferencia de energıa masicos entre agua y aire.

Figura 2.2: Geometrıa de una fuente lineal.

La expresion anterior puede ser reescrita en coordenadas polares segun la geometrıa

definida en la figura 2.2 por medio de las relaciones

r = x sec φ y = x tan φ dy = x sec2φ dφ (2.3)

donde la tercera ecuacion desde la izquierda se obtiene por diferenciacion respecto de


φ de la segunda. Luego

DP =

(µtrρ

)aguaaire

K ′R

+L/2∫−L/2

dy

r2=

(µtrρ

)aguaaire

K ′R

x

φ2∫φ1

dφ =

(µtrρ

)aguaaire

K ′R

x(φ2 − φ1) (2.4)

Considerando la atenuacion por la envoltura de la fuente con una constante de atenua-

cion µ, el diferencial de dosis sera [8]

dDP =

(µtrρ

)aguaaire

K ′RdL1

r2e−µt sec φ

e−µt(2.5)

El denominador e−µt aparece como consecuencia de la definicion de la tasa de kerma

K ′R que comprende una medicion en la direccion perpendicular a la fuente lineal. Luego,

pasando a coordenadas polares se tiene que la dosis es

DP =

(µtrρ

)aguaaire

K ′R

xe−µt

φ2∫φ1

e−µt sec φdφ (2.6)

La integral de la ec. 2.6 se conoce como integral de Sievert y solo puede resolverse

numericamente.

Formalismo TG-43

En la seccion 2.1.2 se habıa mostrado la geometrıa de las fuentes de 125I utilizadas

en braquiterapia de prostata era escencialmente lineal. Para una distancia suficiente-

mente grande desde la fuente, el calculo de dosis se reduce a la de una fuente lineal. Sin

embargo, los calculos realizados bajo esta consideracion no representan precisamente la

dosis de fuentes encapsuladas si se desprecian efectos de dispersion [8]. Para mejorar la

precision del calculo es recomendable hacer uso de calculos por simulaciones de Mon-

tecarlo [32]. Nath et al. han propuesto una expresion para el calculo en braquiterapia

que tiene en cuenta la geometrıa, atenuacion, dispersion y anisotropıa de la fuente

D(r, θ) = SkΛG(r, θ)

G(r0, θ0)G(r)F (r, θ) (2.7)

donde D(r, θ) es la tasa de dosis en agua a distancia r del centro de una fuente lineal

y un angulo θ respecto del eje de la fuente (figura 2.2); Sk es la intensidad de kerma

en aire definida como el producto de la tasa de kerma en aire y el cuadrado de la

distancia a la fuente; Λ es la constante de tasa de dosis definida como la tasa de dosis

en agua en la posicion de referencia para una fuente de una unidad de intensidad de


kerma1; G(r, θ) es el factor de geometrıa que representa la contribucion geometrica de

la distribucion de actividad. Los dos casos frecuentes para el factor de geometrıa son

ley de la inversa del cuadrado (ec. 2.1) para el caso de una fuente puntual (ec. 2.1) y

en el caso de una fuente lineal es

G(r, θ) =

β

Lr sinθ, si θ 6= 0

1

r2−(L2 )

2 , si θ = 0(2.8)

siendo β = φ2 − φ1 de la ec. 2.4; G(r) es la funcion de dosis radial definida en el plano

central axial (θ = 90◦) e incluye los efectos de dispersion en agua y atenuacion; r0 y

θ0 son las posiciones de referencia usualmente tomadas como r0 = 1cm y θ0 = 90◦; y

F (r, θ) es el factor de anisotropıa que describe la anisotropıa debido a la atenuacion

dentro de la fuente. Los factores de anisotropıa deben derivarse para cada tipo de fuen-

tes mediante mediciones o calculos [8]. En el caso de aproximacion de fuente puntual,

el factor de anisotropıa puede ser aproximado por una constante φan independiente de

la distancia [32].

El metodo de calculo de dosis dado por la expresion 2.7 recibe el nombre de forma-

lismo TG-43. Cabe aclarar que 2.7 es una expresion para la tasa de dosis en un tiempo

determinado, pero no se incluyen los efectos de decaimiento de la fuente. Para incluir

este efecto debe agregarse el factor de decaimiento e−λI t, siendo λI = ln 2T1/2,I

la constante

de decaimiento del isotopo considerado (T1/2,I es su vida media). De esta manera la

expresion completa resulta

D(r, θ, t) = SkΛe−λI t G(r, θ)

G(r0, θ0)G(r)F (r, θ) (2.9)

2.1.3. Procedimiento intra-operatorio

Una vez que el paciente entra al quirofano se realiza anestesia general que produce

la relajacion de los musculos y su sedacion para evitar incomodidad y reflejos de dolor.

El paciente es colocado en posicion litotomica (ver Figura 1.5a) para realizar el proce-

dimiento quirurgico, el area perineal es desinfectada y es colocado un cateter uretral

para bloquear un eventual flujo de orina hacia la uretra y colectarla de forma externa.

Luego es colocado el dispositivo de colocacion de agujas que consiste en una grilla que

es ajustada en contacto con el perine y permite la ubicacion de cada aguja a colocar y

un sistema de TRUS dotado de un stepper que permite obtener cortes de ultrasonido

cada 0,5cm (Figura 2.3).

El equipo de ultrasonido utilizado es B-K Medical con transductor transrectal.

Mediante calibraciones se logra reproducir la grilla en las imagenes de ultrasonido

1Se nota U como la unidad de intensidad de kerma en aire y se define como U = cGy h−1cm2


Figura 2.3: Dispositivo de colocacion de agujas dotado de grilla de posicionamiento, transduc-tor de TRUS y stepper.

vistas en monitor, lo cual permite tener una referencia de la ubicacion de las agujas

y de las dimensiones de la imagen. La aguja colocada en un orificio de la grilla (ver

Figura 2.4) se carga con el numero de semillas planificadas para dicha posicion. El

medico es quien inserta las agujas en el tejido y las coloca aydado de radioscopıa de

rayos X con arco en “C” en tiempo real.

Figura 2.4: Agujas utilizadas para la colocacion de semillas.

De forma paralela, las imagenes obtenidas con el equipo de ultrasonido son visuali-

zadas en una computadora adicional operada por el fısico medico asignado y presente

en el quirofano. De esta manera, las imagenes para la planificacion de tratamiento son

adquiridas por el fısico junto con las marcaciones de estructuras relevantes para la do-

simetrıa (prostata, uretra y recto) que son realizadas de forma intra-operatoria por los

medicos desde el equipo de ultrasonido (Figura 2.5a).

Una vez adquiridas las imagenes, el fısico medico realiza la planificacion de la ubi-

cacion de semillas de manera que la dosis de prescripcion cubra un mınimo del 90 % del


a) b)

Figura 2.5: a) Planificacion intraoperatoria de un implante de prostata y marcacion de es-tructuras relevantes. b) Obtencion de las curvas de isodosis en la planificacion intraoperatoria.

volumen prostatico (Figura 2.5b). El sistema de planificacion utilizado fue el Vari-Seed

7.1 de Varian. El algoritmo de calculo de dosis se detallara en la seccion 3.2. Vale des-

tacar que este algoritmo se basa en una dosimetrıa estatica, es decir, que no contempla

cambios de volumen en el tiempo. Por lo tanto, la dosis se calcula asumiendo que no

se modifican ni el volumen prostatico ni la ubicacion de las fuentes. Una vez que el

plan es aceptado por el medico especialista, se procede a la realizacion del implante.

Ademas el software de planificacion calcula los volumenes de las estructuras a partir

de las marcaciones de sus contornos en cada imagen [33].

Como se menciono en la seccion 1.4.4, luego de colocadas las semillas se produce el

aumento del volumen prostatico. Ciertos autores han realizado tomografıas computadas

o TRUS luego de realizado el implante o en el dıa posterior al mismo [22,34] (lo cual

tiene la ventaja logıstica de que el paciente todavıa se encuentra en la institucion

medica) para evaluar la magnitud del edema. El ultrasonido inmediatamente despues

de realizado el implante (llamado ecografıa de dıa 0 ) tiene las ventajas sobre el estudio

de tomografıa de que se puede realizar en el mismo quirofano, ofrece una estimacion mas

fiel del volumen maximo del edema y no involucra radiaciones ionizantes, minimizando

la exposicion del paciente. Se ha visto que el ultrasonido es la tecnica que distingue

mejor el tejido prostatico en comparacion con la tomografıa, por esta razon, en imagenes

tomograficas se suele sobreestimar el volumen prostatico [35].

2.1.4. Dosimetrıa post-operatoria

Dados los cambios mencionados en el volumen prostatico que modifican la configu-

racion del implante es recomendable realizar una dosimetrıa post-implante. Esta puede

llevarse a cabo semanas posteriores al implante (usualmente un mes despues) mediante


la realizacion de un estudio de tomografia axial computada o resonancia magnetica por

parte del paciente. En estos estudios se realiza, de manera analoga a la planificacion

intraoperatoria, la marcacion de las estructuras de interes, la ubicacion de las semillas

y nuevamente se calcula como es la distribucion de dosis para la configuracion actual

de semillas y el estado de la prostata bajo condiciones estaticas.

2.2. Estudio de la dependencia de la magnitud del

edema con parametros del procedimiento quirurgi-

co

Se analizaron datos de 31 pacientes tratados con braquiterapia permanente de

prostata en la institucion desde diciembre de 2006 hasta octubre de 2013 con semi-

llas de 125I. Los pacientes fueron diagnosticados con score Gleason de 5 a 7 y estadıos

T1 a T2 de cancer de prostata. 23 pacientes fueron tratados con una dosis terapeutica

prescripta a la prostata de 145Gy. 8 pacientes fueron tratados con una dosis de pres-

cripcion de 110Gy, en este caso el tratamiento de braquiterapia era de rescate ante

una recidiva posterior a radioterapia externa. A todos los pacientes se les realizo do-

simetrıa post-operatoria con tomografıa computada aproximadamente un mes depues

de realizado el implante.

Se analizaron las correlaciones entre la magnitud del edema con parametros quirurgi-

cos, de la tecnica del implante y del paciente. En principio, serıa natural conjeturar

que el trauma en el tejido prostatico que provoca los cambios de volumen se origina

por la insercion de las agujas y la deposicion de semillas. Esto provoca en primer lugar

sangrado, rotura de tejido y derrame de lıquido intersticial, todos efectos que pueden

contribuir al edema. En esta logica, una primera hipotesis serıa que la magnitud del

edema aumenta con la cantidad de punciones hechas a la prostata y esto se traduce en

cantidad de agujas utilizadas en el implante. Otra conjetura surge del hecho de que se

produce edema como respuesta inflamatoria del sistema inmune ante la presencia de

objetos extranos como ser las semillas implantadas [11]. En consecuencia se podrıa hi-

potetizar que la magnitud del edema aumenta con la cantidad de semillas implantadas.

Una posibilidad que podrıa abarcar las dos causas mencionadas es que la magnitud sea

mayor ante mayor volumen prostatico normal. Se puede conjeturar que habra mayor

trauma y respuesta inmunologica mientras se este en contacto con una mayor cantidad

de tejido, por lo tanto, bajo este supuesto la magnitud del edema sera mayor mientras

mayor sea el volumen de la prostata. Por ultimo, es conocido que niveles de radiacion

superiores a 5Gy producen edematizacion de los tejidos y el efecto se acentua mientras

la exposicion sea mas aguda [36,37], por lo tanto puede hipotetizarse que la magnitud

2.2 Estudio de la dependencia de la magnitud del edema con parametros delprocedimiento quirurgico 25

del edema aumenta con la intensidad total de radiacion que es implantada.

Para estudiar la correlacion entre las cantidades mencionadas se utilizaron los coe-

ficientes de correlacion de Pearson y Spearman. El primero mide la correlacion lineal

ρX,Y de dos conjuntos de datos X e Y y se calcula como [38]

ρX,Y =cov(X, Y )

σXσY(2.10)

siendo cov(X, Y ) la covarianza entre X e Y y σX y σY las respectivas desviaciones

estandar. El coeficiente de correlacion de Pearson puede tomar valores entre −1 y +1

siendo −1 correlacion lineal perfecta pero descendente y +1 correlacion lineal perfecta

ascendente. Por otro lado, el coeficiente de Spearman es mas general en cuanto al

tipo de correlacon que mide. Sirve para evaluar cuan bien se correlacionan las variables

monotonamente independientemente de la forma funcional [39]. Para calcularlo, a cada

dato de cada conjunto se le asigna un numero de ranking dependiendo su posicion en

orden ascendente (a mayor valor mayor ranking). Sean xi e yi los valores de ranking

asignados al par de puntos i-esimo y sea di=xi−yi, entonces el coeficente de correlacion

ρ se calcula como

ρ=1− 6∑d2i

N(N2 − 1)(2.11)

donde N es la cantidad de pares de datos analizados. Nuevamente este coeficiente puede

tomar valores entre −1 y +1 siendo −1 correlacion monotona total descendente y +1

correlacion monotona total ascendente.

Dado que no se realizaron estudios inmediatamente posteriores al implante no se

tiene el dato de Vmax que se estima que se alcanza dentro de un margen de tiempo de

un dıa luego de finalizado el implante [22]. Solo se conocen V0 (el volumen prostatico

previo al implante) y el volumen de screening Vscr que es obtenido con la tomografıa

computada un mes luego del implante. Incluso los datos que se tienen son insuficientes

para calcular Vmax segun el modelo de Waterman (Al ser una exponencial se precisan

dos puntos volumen vs. tiempo para obtener todos los parametros, y solo se tiene uno).

Por lo tanto se debera hacer una estimacion de la magnitud del edema prescindiendo

de Vmax. Para esto se utilizara el cociente VscrV0

.

Correlacion entre magnitud del edema y cantidad de agujas

En la Figura 2.6 se muestra un grafico de VscrV0

vs. cantidad de agujas para los 31

pacientes analizados.

Los coeficientes de Pearson y Spearman calculados para estos conjuntos de datos

fueron −0,250 y −0,255 respectivamente, con lo cual se concluye que en estos datos no

se observa correlacion entre magnitud del edema y cantidad de agujas.


Figura 2.6

Correlacion entre magnitud del edema y cantidad de semillas


vs. cantidad de semillas para los 31

pacientes analizados.

Figura 2.7



se observa correlacion entre magnitud del edema y cantidad de semillas implantadas.

2.2 Estudio de la dependencia de la magnitud del edema con parametros delprocedimiento quirurgico 27

Correlacion entre magnitud del edema y tamano normal prostatico


vs. tamano de la prostata en proce-

dimiento intraoperatorio para los 31 pacientes analizados.

Figura 2.8


fueron −0,411 y −0,432 respectivamente, con lo cual se concluye que en estos datos

no se observa una fuerte correlacion entre magnitud del edema y tamano prostatico

normal.

Correlacion entre magnitud del edema e intesidad total de radiacion


vs. intensidad total de radiacion

(calculada como la intensidad de kerma por la cantidad de semillas implantadas) para

los 31 pacientes analizados.



se observa correlacion entre magnitud del edema e intensidad total de radiacion.

2.2.1. Discusion de resultados

Los resultados obtenidos muestran que la magnitud del edema no es dependiente

de parametros quirurgicos, ni del tamano de la prostata, ni de la actividad implantada,

por lo que se puede afirmar que la magnitud del edema es un factor que depende de

cada paciente en lugar de la configuracion del tratamiento. Este resultado ya ha sido

repetido por otros grupos e instituciones [28,40]. Por lo tanto serıa plausible plantear


Figura 2.9

que el edema es dependiente de la respuesta inmune propia de cada paciente. A futuro

podrıa ponerse a prueba esta hipotesis estudiando la magnitud del edema con algun

parametro que de cuenta de la respuesta inmunologica del paciente o viendo si existen

cambios ante la aplicacion de analgesicos o reductores de la respuesta inmunologica

en el momento del implante. Si bien existen trabajos que demuestran la existencia

de correlacion entre la cantidad de agujas utilizadas en el implante y la constriccion

uretral post-implante causante de retencion urinaria [41,42], respecto de la magnitud

del edema no existe no dependencia con el numero de agujas.

Capıtulo 3

Simulaciones utilizando el modelo

de Waterman

3.1. Incorporacion del modelo a la dosimetrıa

El modelo de Waterman intenta describir el cambio de volumen prostatico a partir

del tiempo en que el volumen es maximo. Se modela este cambio de volumen como de-

creciente de forma exponencial con el tiempo y de forma isotropica hacia el centro de la

prostata. El volumen inicial (maximo) de la prostata y el ritmo de decaimiento (Vmax

y λE respectivamente en la ec. 1.11) deben ser obtenidos de datos clınicos como por

ejemplo ultrasonido, tomografıas o resonancias magneticas realizados luego de efectua-

do el implante. Una suposicion del modelo es que a tiempos grandes comparados con

el tiempo de decaimiento, el volumen prostatico regresa a su magnitud intraoperatoria

(V0 de la ec. 1.11).

Para tener en cuenta este modelo de edema en la dosimetrıa, se debe incorporar al

formalismo de calculo TG-43. Suponiendo que las semillas se mueven como si fueran

un punto del tejido, entonces el movimiento de las mismas se relaciona con el cambio

de volumen. Para ver como se incorpora este movimiento en el formalismo de calculo

TG-43 se debe encontrar la expresion analıtica de este movimiento segun el modelo de

Waterman.

Para esto considerese ~rc la posicion del centro de la prostata definido de alguna

manera establecida y ~r1,0 un punto del tejido prostatico que, como se dijo anteriormente,

puede representar la posicion de una semilla. Dado que el modelo considera un cambio

isotropico de volumen respecto del centro de la prostata, la porcion de tejido en ~r1,0 se

movera en la direccion del vector ~r1,0−~rc (Figura 3.1). Luego de un tiempo t, respecto

del centro, la posicion ~r1(t) estara dada segun

~r1(t)− ~rc = (~r1,0 − ~rc)u(t) (3.1)

29

30 Simulaciones utilizando el modelo de Waterman

a) b)

Figura 3.1: a) Ilustracion de la condicion de isotropıa del modelo de Waterman. b) Cinematicadel modelo de Waterman para dos puntos. Por simplicidad, se tomo el centro C como origen delsistema de referencia.

donde u(t) es una funcion escalar que describe la magnitud del movimiento. La posi-

bilidad de expresar el movimiento de un punto de forma separada entre la variacion

temporal y la direccionalidad se debe a que el desplazamiento se da siempre en una

lınea, segun la hipotesis de isotropıa. Considerando el volumen prostatico como un

elipsoide [22] entonces el volumen V sera

V =4

3πabc (3.2)

siendo a, b y c los tres semiejes. En el caso considerado serıan medido desde el centro

de la prostata. Haciendo esa suposicion, siendo a0, b0 y c0 la distancia inicial de los tres

semiejes considerada cuando el volumen prostatico es maximo, por la ecuacion 3.1 se

tendra que la evolucion del volumen respecto del tiempo sera

V (t) =4

3πa0b0c0u

3(t) (3.3)

introduciendo el modelo de Waterman para la evolucion del volumen (ec. 1.11) consi-

derando tmax = 0

V0 + [Vmax − V0]e−λEt =4

3πa0b0c0u

3(t) (3.4)

y siendo que Vmax = 43πa0b0c0

u(t) = 3

√V (t)

Vmax(3.5)

u(t) = 3

√V0Vmax

+

[Vmax − V0Vmax

]e−λEt (3.6)

reemplazando la expresion 3.6 en la 3.1 y resolviendo para ~r(t) se obtiene como es el

movimiento de cualquier punto del tejido prostatico (y de las semillas) bajo el modelo

de Waterman. Notese que si en particular se toma otro punto ~r2(t) y se restan las

3.1 Incorporacion del modelo a la dosimetrıa 31

expresiones 3.1 correspondientes a ambos puntos se obtiene

~r1(t)− ~r2(t) = (~r1,0 − ~r2,0)u(t) (3.7)

Tomando el modulo de la expresion anterior y dado que u(t) > 0 se llega a que

d1−2(t) = d1−2(0)u(t) (3.8)

siendo d1−2(t) la distancia en los puntos 1 y 2 en el tiempo t y d1−2(0) la distancia inicial

(cuando el edema es maximo) entre los puntos 1 y 2. De manera que conociendo la

distancia de dos puntos en el momento de edema maximo se puede describir como sera la

variacion de distancia con el tiempo mediante el modelo de Waterman conociendo

los parametros de la funcion u(t)1. La expresion 3.8 puede incluirse facilmente en el

algoritmo de calculo TG-43. Considerando N fuentes puntuales, la tasa de dosis en un

punto P segun la expresion 2.7 es

D(P ) =N∑i=1

SkΛG(dP−i(t), θp−i(t))

G(r0, θ0)G(dP−i(t))F (dP−i(t), θP−i) (3.9)

donde dP−i(t) es la distancia entre el punto de calculo P y la semilla i que esta dada por

la expresion 3.8. El angulo θP−i entre el eje de la semilla y la recta que une el centro de

la semilla y el punto P se obtiene de las posiciones geometricas relativas y conociendo

la orientacion de las semillas respecto a algun sistema de coordenadas. Vale hacer dos

aclaraciones, primeramente que de esta forma se calcula la tasa de dosis siguiendo la

porcion de tejido que se encuentra en P . Calculando la integral en el tiempo de la

expresion anterior, se obtendra la dosis de la porcion de tejido en P ya que se sigue su

movimiento mediante el modelo de Waterman. El segundo comentario surge de notar

que θP−i no depende del tiempo en el modelo de Waterman y su valor es el mismo de

la condicion inicial, siempre que no haya cambio de orientacion de las semillas. Esta

propiedad se muestra en el apendice 5.1. Resultaran de interes las aproximaciones de

la expresion 3.9 para fuentes puntuales y lineales que son respectivamente (en agua y

considerando la misma intensidad para todas las fuentes)

D(P ) = SkΛr20φan

N∑i=1

G(dP−i)

d2P−i(3.10)

1Se puede llegar al resultado 3.8 de forma directa conociendo la relacion 3.7 y por la aplicacion delTeorema de Tales.


D(P ) =

SkΛ

r0β0

N∑i=1

βdP−i sin(θp−i)

G(dP−i)F (dP−i, θP−i), si θp−i 6= 0

SkΛ(r20 −(L2

)2)N∑i=1

1

d2P−i−(L2 )

2G(dP−i)F (dP−i, 0), si θp−i = 0

(3.11)

entendiendo β0 como el angulo subtendido desde el punto de referencia hacia los extre-

mos de la fuente lineal.

Para el caso de fuente puntual, la dosis total que recibe la porcion de tejido P se

calcula como

D(P ) = SkΛr20φan

∞∫0

N∑i=1

G(dP−i(t))e−λI t

d2P−i(t)dt (3.12)

A partir de la expresion 3.12 se realizo el calculo de dosis para las simulaciones

realizadas con el modelo de Waterman.

3.2. Calculo numerico de la dosimetrıa

Se desarrollo un codigo de calculo dosimetrico incorporando el modelo de edema

Waterman en MATLAB. El mismo recibe como datos iniciales la ubicacion de las

semillas, del centro de la prostata y la medida de los diametros mayores iniciales de

la prostata considerandola como un elipsoide: anterior-posterior, superior-inferior e

izquierda-derecha. Con estos datos se genera una grilla tridimensional con los puntos

en donde se calculara la dosis y se determina el centro de la glandula prostatica. La

dosis en uno de estos puntos representa el dosado de una porcion de tejido en el. El

tamano de la grilla (y por lo tanto la densidad de puntos) es un parametro que se puede

modificar. Para calcular la dosis a un tiempo determinado se evalua la integral 3.12 de

forma numerica para cada punto. Se calcula la dosis en un punto bajo la aproximacion

de fuente puntual como

D(P ) = SkΛr20φan

M∑j=0

N∑i=1

G(dP−i(jδt))e−λIjδt

d2P−i(jδt)δt +

N∑i=1

G(dP−i(∞))

d2P−i(∞)

∞∫Mδt

e−λI tdt

(3.13)

donde δt es un incremento temporal fijo y las cantidades notadas como “evaluadas en

infinito” se entienden como el lımite cuando t→∞ de dP−i(t) que existe por la forma

de la funcion u(t) (ver ec.3.6). Esto se interpreta como la distancia entre el punto P

y la semilla i cuando el edema ha desaparecido. Notese que 3.13 es una aproximacion

numerica de 3.12, en donde se considera la suma de Riemman desde el tiempo 0 a Mδt

en el termino de la izquierda y considerando condiciones estaticas de Mδt a ∞ en el

termino de la derecha. Desarrollando la expresion se obtiene

3.2 Calculo numerico de la dosimetrıa 33

D(P ) = SkΛr20φan

(M∑j=0

N∑i=1

G(dP−i(jδt))e−λIjδt

d2P−i(jδt)δt +

N∑i=1

G(dP−i(∞))

d2P−i(∞)

e−λIMδt

λI

)(3.14)

Para las simulaciones se utilizo δt = 1day, M tal que Mδt sea al menos igual a

6 vidas medias del edema. Para el caso del 125I se tiene que λI−125 = 0,01167day−1.

Los valores de Sk fueron considerados iguales para todas las fuentes ya que el lote de

fuentes implantadas se pide a los proovedores todo junto y son calibradas todas las

fuentes en el mismo momento certificando que tienen la misma intensidad de kerma.

Se adoptaron los valores de protocolo recomendados de [32] para el tipo de semilla e

isotopo utilizado: Λ = 0,88 cGy h−1U−1 y φan = 0,93. Para la funcion radial, tambien

del protocolo TG-43, se tomo la funcion radial de dosis como un ajuste con polinomio

de quinto orden

G(r) = a0 + a1r + a2r2 + a3r

3 + a4r4 + a5r

5 (3.15)

siendo a0 = 1,01376; a1 = 1,22747 10−1; a2 = −1,73025 10−1; a3 = 4,02378 10−2;

a4 = −3,85227 10−3 y a5 = 1,34283 10−4.

Con el algoritmo de calculo de dosis descripto, se calcularon el DVH, dDVH y

NDVH y los ındices de calidad CI, DHI y ODI obtenidos considerando todo el curso

del edema. Tambien se calcularon los ındices de calidad para cada paso temporal j

bajo condiciones estaticas, esto es, para un tiempo jδt se calcularon los ındices de

calidad sin considerar variacion en el volumen en el calculo pero variando el volumen

en V (jδt) = Vmaxu3(jδt) y las semillas en posiciones ~ri = ~ri(0)u(jδt) para cada paso

temporal. De esta forma el calculo de dosis en el punto P se calcula para cada paso

temporal como

D(P ) =SkΛr

20φanλI

N∑i=1

G(dP−i(jδt))

d2P−i(jδt)(3.16)

y a partir de este calculo de dosis se derivan los ındices de calidad.

Calculo de dosis en planificador Vari Seed 7.1

El planificador Vari Seed 7.1 utiliza el siguente algoritmo de calculo de dosis

D(P ) =

∞∫0

D(r, θ)e−λI tdt =D(r, θ)

λI(3.17)

siendo D(r, θ) alguna de las aproximaciones para el formalismo TG-43.


3.2.1. Limitaciones en el calculo de dosis en braquiterapia

A menos que sea llevado a cabo un calculo de Montecarlo completo, la precision de

los calculos de dosis en braquiterapia siempre tienen limitaciones. Por esto es impor-

tante tener en cuenta los factores que pueden limitar la precision [8].

Orientacion desconocida de las fuentes

Para semillas que no estan contenidas en un tubo guıa2, luego de su implante suelen

orientarse de forma aleatoria. Esto resulta en una dosis calculada levemente diferente de

la realmente entregada. Se recomienda que para abordar esta situacion se multiplique

la tasa de dosis en el plano transversal por el valor medio del factor de anisotropıa

promediado sobre todos los valores de θ [32].

Blindaje por otras fuentes

Se ha visto que los calculos efectuados considerando el blindaje de radiacion por

otras fuentes difieren en cerca del 10 % comparadas con calculos sin considerar estos

efectos [43].

Correcciones por inhomogeneidades

Las tablas de valores de G(r) (ec. 2.7) estan basadas en la medicion sobre fantomas

equivalentes de agua. Sin embargo, la presencia de cavidades en el medio pueden dar

diferencias en el calculo de hasta 130 % [44]. Se han propuesto metodos de calculo

simples para corregir el valor de G(r) para geometrıas simples o inclusion de efectos de

dispersion [44,45].

3.3. Simulaciones obtenidas con distintos parame-

tros de edema

Se realizaron simulaciones considerando magnitud de edema de 0,1, 0,2, 0,5, 0,7 y

1 y tiempos de vida medios de edema de 5, 15, 30, 60 y 100 dıas. Como parametros

representativos se establecio que el volumen normal de prostata sea 28,38cm3 y las

semillas implantadas sean 52. Estos valores son los promedios obtenidos de la poblacion

de pacientes tratados con braquiterapia de prostata en el Instituto Oncologico Angel

H. Roffo. La distribucion inicial de semillas consistio en la planificacion cuyos valores

de volumen normal de prostata y cantidad de semillas implantadas eran mas cercanos a

2Este no es el caso en el tipo de braquiterapia analizado en este trabajo ya que se trabaja conimplantes de fuentes atadas colocadas mediante guıas.

3.3 Simulaciones obtenidas con distintos parametros de edema 35

los seleccionados para las simulaciones. La dosis prescripta para todas las simulaciones

fue de 145Gy.

3.3.1. Distribuciones de dosis

En la Figura 3.2 se muestran perfiles de dosis para diferentes cortes transversales

de la prostata y considerando diferentes tiempos de screening. La dosis se calculo bajo

condiciones estaticas considerando diferentes momentos del edema prostatico, excepto

los perfiles de la ultima fila. La simulacion mostrada consiste en una magnitud de

edema de 0,31 y un tiempo de vida medio de edema de 30 dıas.

Figura 3.2: En las filas se ordenan los resultados calculados a diferentes tiempos de screening.En columnas se muestran tres cortes transversales de la prostata (considerada como un elipsoide)y mostrada en cada imagen como una elipse. El codigo de colores expresa la escala de 0 a 200 %la dosis prescripta.

Se muestran tres cortes transversales, a la izquierda un corte inferior de la prostata,


en el centro un corte central y a la derecha un corte superior. La primera fila muestra

el calculo realizado luego de finalizado el implante que es cuando la prostata alcanza su

volumen maximo. La segunda fila muestra el calculo realizado luego de una vida media

de edema, la tercera fila, luego de dos vidas medias de edema (todos los anteriores

calculados mediante la ec.3.16) y la ultima fila muestra el calculo considerando la

evolucion completa del edema hasta que desaparece (mediante la ec.3.14).

Se nota que la distribucion de dosis a partir de dos vidas medias de edema es

practicamente igual que la distribucion obtenida con el calculo completo. Luego de dos

vidas medias el volumen ya ha cambiado mas del 75 % (entendiendo el cambio como

la cantidad 1 − eλEt expresada porcentualmente), por lo tanto los screening estaticos

posteriores seran muy similares ya que posteriormente el cambio de volumen es menor

que el 25 %. Se nota tambien en la Figura 3.2 que hacia la parte anterior de la prostata

existe una zona de menor dosis. Esta es una caracterıstica normal de los implantes de

prostata y esta relacionado a la ubicacion de la uretra. La uretra es uno de los organos

de riesgo ante la dosis terapeutica. Por esto, los implantes se suelen hacer de manera

de ubicar las semillas preferentemente distales respecto de la uretra lo que provoca una

disminucion de la tasa de dosis cercana a ella.

En la Figura 3.3 se muestran los DVH cumulativos para los parametros simulados.

Estos histogramas se calcularon considerando todo el desarrollo del edema (ec.3.14).

Primeramente se nota que con magnitudes de edema pequenas existe una mınima

diferencia en la cobertura del volumen independientemente del tiempo de vida me-

dio. Esto tiene sentido ya que los resultados deberıan tender, para magnitudes muy

pequenas de edema, al resultado obtenido por dosimetrıa estatica sin edema. Pero a

partir de magnitudes de edema mayores de 0,5 se notan diferencias de 10 % de co-

bertura comparando entre tiempos de vida medios de edema de 5, 30 y 100 dıas. La

cobertura disminuye con el aumento de la vida media porque el volumen decrece mas

lentamente y esto permite la distribucion de mayor dosis en las zonas mas lejanas al

centro de la prostata. Conforme se resuelve el edema, la zona cercana al centro de

la prostata se dosa mas por la convergencia de las semillas hacia el centro. Mientras

mas lejos del centro se encuentren las semillas y mayor sea el tiempo de resolucion del

edema, esta zona estara menos dosada y los volumenes cubiertos con altas dosis seran

menores. Esto se refleja en la reduccion de la cobertura para dosis altas al aumentar

el tiempo de resolucion del edema. Algo similar ocurre para tiempo de vida medio de

edema fijo y variando la magnitud. Una magnitud mayor provoca distribucion de dosis

en zonas mas perifericas de la glandula cubriendo menor cantidad de volumen con un

cierto nivel de dosis. Las coberturas se tienden a igualar para todas las magnitudes

para tiempos de vida media cortos, ya que los resultados deben tender al caso lımite

de una reduccion instantanea del volumen desde Vmax hasta V0.

En la Figura 3.4 se muestran los DVH diferenciales para los parametros simulados.


Figura 3.3: DVH cumulativos para las simulaciones realizadas. En la columna izquierda semuestran las variaciones del DVH con el tiempo de vida medio de edema a una magnitud deedema dada. En la columna derecha se muestran las variaciones del DVH con la magnitud deedema para un tiempo de vida medio de edema dado.


Para magnitudes pequenas, los dDVH muestran una cobertura similar. Este hecho

es logico ya que ambos resultados deben tender al caso lımite de dosimetrıa estatica

sin edema. Al aumentar la magnitud del edema se nota que el dDVH correspondiente

al tiempo de vida media mas pequeno (5 dıas) permanece similar al correspondiente

para magnitud de edema pequena. Esto se debe a que pasadas 2 vidas medias de

edema (10 dıas), el volumen ha cambiado en un 75 % y en ese perıodo se ha entregado


Figura 3.4: DVH diferenciales para las simulaciones realizadas. En la columna izquierda semuestran las variaciones del dDVH con el tiempo de vida medio de edema a una magnitud deedema dada. En la columna derecha se muestran las variaciones del dDVH con la magnitud deedema para un tiempo de vida medio de edema dado.

aproximadamente 20 % de la dosis (considerando la deposicion de dosis como 1− eλI t).Luego, la mayor parte de la dosis sera entregada para la variacion del ultimo 25 %

del edema para todas las magnitudes. Luego, la mayor parte de la dosis se distribuye

de forma similar independientemente de la magnitud del edema para tiempos de vida

medios cortos.

Conforme la magnitud de edema es mayor se notan diferencias entre los valores

de dosis para los cuales se dan los maximos del dDVH para distintos tiempos de vida


medio. Para tiempos de vida media altos, la dosis de mayor cobertura es menor que

para tiempos de vida medio cortos. Como se dijo anteriormente esto es consecuencia del

aumento de dosis hacia la zona central de la prostata conforme se resuelve el edema.

Mientras mas rapido se resuelva el edema habra mayor dosis en la zona central de

la prostata y mayor cobertura para valores altos de dosis en comparacion con una

resolucion mas lenta. Estos efectos se acentuan con la magnitud del edema.

En la Figura 3.5 se muestran los DVH naturales para los parametros simulados.


Los NDVH mantienen un comportamiento similar a los dDVH respecto de la posi-

cion relativa de la dosis para el cual se dan los maximos de las curvas, sin embargo, en

los NDVH se aprecian cambios en la forma de las curvas. En los NDVH un pico mas

agudo refleja una cobertura homogenea de dosis. Una mayor falta de homogeneidad

esta representada por un pico superficial mas amplio [9]. Se observa que para magnitud

1, el pico de NDVH correspondiente a tiempos de vida medio de edema pequenos es

mas agudo que para tiempos de resolucion grandes. Al resolverse mas rapido el edema,

las semillas terminan regularmente acomodadas (similar a la planificacion) y distribu-

yen la mayor parte de la dosis de forma mas homogenea comparado con un edema

que se resuelva en mayor tiempo. En este ultimo caso, con las semillas mas separadas

por un lapso de tiempo mayor, habra mayores gradientes de dosis y, por lo tanto, una

distribucion mas inhomogenea de dosis, explicando el pico ancho en el NDVH para

tiempo de resolucion 100 dıas. Lo mismo ocurre para tiempos de resolucion grandes

comparando los NDVH para magnitudes 0,1 y 1. Una magnitud mayor produce una

distribucion mas inhomogenea de dosis por las razones expuestar anteriormente. En el

NDVH esto se refleja como un pico ancho.

3.3.2. Indices de calidad

En las Tablas 3.1, 3.2, 3.3 y 3.4 se muestran los ındices de calidad CI, DHI, DNR

y ODI respectivamente calculados con la dosimetrıa dinamica de la ec.3.14 para los

parametros de edema simulados. Los ındices CI, DNR y ODI al ser puntos de los

DVH como se menciono en la seccion 1.2.2 presentan el mismo comportamiento que se

describio para los DVH en el analisis de histogramas. El DHI al ser la diferencia entre

dos valores de histograma de manera que su compartamiento desde el analisis de los

DVH no es tan directa. Se observa que a tiempo de resolucion de edema fija, el valor

de DHI aumenta con la magnitud de edema y para magnitud fija, el DHI aumenta

conforme aumenta el tiempo de vida medio del edema. Esto corresponde a la diferencia

de los valores de DVH para dosis 150Gy con el valor para 100Gy. De la Figura 3.3 se

nota que a magnitud fija, conforme se aumenta la vida media de edema, se acentua

la pendiente del DVH en el rango de 100 % a 150 % de la dosis prescripta, con lo cual


Figura 3.5: DVH naturales para las simulaciones realizadas. En la columna izquierda se mues-tran las variaciones del NDVH con el tiempo de vida medio de edema a una magnitud de edemadada. En la columna derecha se muestran las variaciones del NDVH con la magnitud de edemapara un tiempo de vida medio de edema dado. El eje de dosis esta en escala logarıtmica.

aumenta el DHI. El mismo comportamiento se da para tiempo de vida de resolucion

fijo y aumentando la magnitud.

En base a los resultados obtenidos se puede encontrar el tiempo optimo de screening

para post-implante. Este es el tiempo de post-implante en donde se computan los

mismos ındices de calidad que se obtienen considerando la evolucion completa del

edema. Esto se hizo para los cuatro ındices de calidad analizados y los resultados se

muestran en las Tablas 3.5, 3.6, 3.7 y 3.8.


Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 91.95 91.04 88.73 87.19 85.3815 91.62 90.45 87.31 85.36 82.2830 91.24 89.72 85.54 82.21 78.4060 90.94 89.00 83.05 77.73 72.11100 90.59 88.15 80.46 74.44 64.36

Tabla 3.1: Valores de CI [ %] obtenidos con simulaciones.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 28.99 29.33 30.93 31.46 32.8315 29.91 31.03 33.93 35.71 37.2830 31.01 32.78 37.87 39.86 41.3960 32.30 35.34 41.36 42.85 44.72100 33.29 36.44 43.61 45.30 43.54

Tabla 3.2: Valores de DHI [ %] obtenidos con simulaciones.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 63.08 61.88 57.80 55.72 52.5515 61.90 59.42 53.38 49.65 44.9930 60.45 56.95 47.67 42.35 37.0160 58.64 53.65 41.69 34.88 27.39100 57.31 51.71 36.85 29.14 20.83

Tabla 3.3: Valores de DNR [ %] obtenidos con simulaciones.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 27.63 26.96 24.41 22.70 21.6715 26.53 25.34 20.89 18.55 16.1130 25.38 23.55 17.28 14.54 12.5060 23.83 21.08 14.22 11.25 8.9100 23.15 19.78 12.44 9.39 7.02

Tabla 3.4: Valores de ODI [ %] obtenidos con simulaciones.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 21 20 21 21 2015 37 41 39 40 4030 46 55 54 55 5660 75 67 68 69 71100 88 92 77 78 79

Tabla 3.5: Tiempos de screening optimos (en dıas posterior al implante) para CI.

Estos datos se muestran de forma grafica agrupados por tiempo de decaimiento del

edema en la Figura 3.6.

A magnitudes de edema mayor, el tiempo de screening para todos los ındices de

calidad tienden a coincidir a partir de una magnitud de 0,5. Excepto en el caso de


Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 28 28 22 21 2115 52 42 40 39 4030 62 55 54 55 5560 76 70 69 69 70100 89 84 74 71 76

Tabla 3.6: Tiempos de screening optimos (en dıas posterior al implante) para DHI.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 28 28 22 21 2115 51 42 39 39 4030 62 55 54 55 5660 76 70 68 69 70100 89 80 77 77 79

Tabla 3.7: Tiempos de screening optimos (en dıas posterior al implante) para DNR.

Te[dıas]/∆ 0.1 0.2 0.5 0.7 15 30 28 21 21 2015 51 42 39 39 4030 62 56 54 55 5660 76 69 69 69 71100 89 80 77 78 80

Tabla 3.8: Tiempos de screening optimos (en dıas posterior al implante) para ODI.

tiempo de vida medio de edema de 100 dıas en donde hay diferencias de 4 a 7 dıas para

el ındice DHI respecto del resto. No obstante, para mayores tiempos de resolucion de

edema, el tiempo de screening para el cual los resultados coinciden es mayor, siendo

de 20 dıas aproximadamente para TE = 5dıas (tiempo de vida medio de edema) a

aproximadamente 70 dıas para TE = 60dıas. Para magnitud de edema por debajo de

0,5 se observa que el tiempo de screening del ındice que mas se diferencia del resto es

el correspondiente al CI con diferencias de hasta 15 dıas.

3.3.3. Comparacion con datos clınicos

Se realizo la comparacion entre valores de ındices de calidad obtenidos de los datos

clınicos de la dosimetrıa intraoperatoria y de post-implante y los obtenidos mediante

simulaciones considerando el posicionamiento inicial planificado para cada paciente. Los

pacientes analizados fueron los mismos analizados en la seccion 2.2. Como estos datos

datos no cuentan con ecografıas de dıa 0 para cada paciente, no se puede caracterizar el

edema completamente (caracterizado por el tiempo de vida medio y la magnitud), por

lo que se supuso un valor de vida medio de edema de 30 dıas (mediana de los valores

simulados) y se calculo la magnitud del edema (calculando el volumen a tiempo t = 0)


Figura 3.6: Tiempos de screening optimos en funcion de la magnitud del edema para los ındicesde calidad CI, DHI, DNR y ODI.

conociendo los valores de volumen normal, volumen en el post-implante y los dıas de

post-implante (aproximadamente 30 dıas). Se muestran los resultados para los cuatro

ındices analizados en las Figuras 3.7, 3.8, 3.9 y 3.10.

Se nota que los valores de ındices de calidad intraoperatorios son mas cercanos a

los resultados simulados con edema que los de post-implante. Los ındices CI, DNR

y ODI son subestimados y el DHI es sobreestimado respecto de la simulacion. Los

errores cuadraticos medios para cada ındice de ambos conjuntos de datos respecto de

los ındices simulados se muestran en la tabla 3.9.


Figura 3.7: Comparacion entre los CI obtenidos clınicamente y con simulaciones. La recta azulindica la identidad.

Figura 3.8: Comparacion entre los DHI obtenidos clınicamente y con simulaciones. La rectaazul indica la identidad.

Indice/Condicion Intraoperatorio Post-ImplanteCI 7 547

DHI 69 180DNR 104 1258ODI 159 670

Tabla 3.9: Errores cuadraticos medios para los ındices obtenidos en screenings intraoperatoriosy post-Implante respecto de los simulados con el modelo de Waterman.

Se observa un menor error cuadratico medio para los valores intraoperatorios. Estos

resultados se pueden justificar considerando los resultados vistos inicialmente en la

seccion 3.3.1 en donde, con presencia de edema, la distribucion final de dosis era similar

a las distribuciones de dosis con screening efectuados a partir de dos vidas medias de

edema, siempre que este sea menor al tiempo de vida medio del isotopo (Figura 3.2).


Figura 3.9: Comparacion entre los DNR obtenidos clınicamente y con simulaciones. La rectaazul indica la identidad.

Figura 3.10: Comparacion entre los ODI obtenidos clınicamente y con simulaciones. La rectaazul indica la identidad.

Para los screening efectuados en el momento en que la prostata es cercana al volumen

normal, se obtendran valores cercanos a los obtenidos con edema. No obstante cabe

aclarar que estos resultados son dependientes de los parametros de edema (que en este

caso fueron hipotetizados y no obtenidos de estudios) y el tiempo de post-implante (que

usualmente es 30 dıas). Si el tiempo de vida media del edema fuera pequeno comparado

con el decaimiento de la fuente, los resultados de screening post-implante se deberıan

acercar a los simulados.

3.3.4. Discusion de resultados

En este capıtulo se incorporo el modelo de edema de Waterman a la dosimetrıa de

braquiterapia y se simularon diferentes condiciones de edema bajo la aproximacion de


fuente puntual. La cobertura es menor mientras mayor sea la magnitud y tiempo de

resolucion del edema. Con las fuentes utilizadas de 125I el impacto en la cobertura solo

es apreciable si el tiempo de resolucion del edema es similar o mayor que el tiempo

de vida medio del isotopo, esto es, 60 dıas. Por lo tanto el tiempo de vida medio del

edema es el parametro dominante que puede afectar la dosimetrıa planificada si este

es mayor o similiar al decaimiento del isotopo. La magnitud determina la intensidad

de este impacto.

Un resultado notable es que los tiempos optimos de screening suelen coincidir para

los ındices analizados para magnitudes de edema superiores a 0,5. Considerando que

comunmente se suele hacer el post-implante a los 30 dıas posteriores al implante, segun

los resultados obtenidos (Figura 3.6), dicho screening darıa resultados optimos para

edemas con tiempo de resolucon entre 15 y 30 dıas. Los tiempos de screening aumentan

para tiempos de resolucion mayores y se reducen para los menores.

No obstante, para que estos resultados puedan tener utilizacion al momento de

evaluar un post-implante, es fundamental conocer los parametros del edema. Esto puede

llevarse a cabo mediante la realizacion de TRUS del dıa 0. De esta forma se puede

estimar Vmax y se puede ajustar λE con este valor, V0 y el estudio de post-implante.

De modo que se recomienda la practica de TRUS posterior al implante en el momento

que el paciente todavıa se encuentra en el quirofano. De esta manera se obtiene el

menor conjunto de datos para caracterizar el edema y con la maxima conveniencia del

paciente y facilidades logısticas.

Capıtulo 4

Conclusiones

Se estudiaron dos aspectos del edema prostatico inducido por el procedimiento de

braquiterapia de prostata permanente con semillas de 125I. En primer lugar, la depen-

dencia de la magnitud del edema con parametros quirurgicos, de la prostata normal y

de la intensidad de kerma implantada. No se observo correlacion entre la magnitud del

edema y la cantidad de agujas y semillas implantadas, el volumen prostatico normal

y la intensidad de kerma total implantada. Ante estos resultados se concluye que la

magnitud del edema es un parametro dependiente del paciente. Particularmente se con-

jetura que es dependiente de la respuesta inmunologica propia de cada paciente. Esto

se deja a consideracion de trabajos futuros. No se realizaron estudios de la dependencia

del tiempo de vida medio del edema por falta de datos necesarios para estimarla. Para

esto se recomienda la realizacion de TRUS posterior al implante. Esto permite estimar

el Vmax y la posibilidad de tener datos para estimar el tiempo de vida medio del edema

junto con el estudio de post-implante.

Por otro lado se estudio mediante simulaciones el impacto del edema en la dosimetrıa

general y en los ındices de calidad de tratamiento CI, DHI, DNR y ODI para diferentes

parametros de edema (magnitud y tiempo de resolucion). Se concluye que el parametro

crıtico a tener en cuenta en para el impacto del edema en la dosimetrıa de planificacion

es el tiempo de resolucion del edema. Se pueden manifestar cambios apreciables en

la dosimetrıa planificada si el tiempo de resolucion del edema es similar o mayor al

tiempo de vida medio del isotopo (en el caso considerado, aproximadamente 60 dıas).

En estos casos la dosimetrıa de post-implante darıa una mejor estimacion de los ındices

dosimetricos. En el caso de un edema de corto tiempo de resolucion, la dosimetrıa que

mejor estima los ındices de calidad es la intraoperatoria ya que la mayor parte de la

dosis se entrega cuando la prostata ya ha cambiado en un 75 % y las variaciones de

distancia entre semillas son menores. Esta configuracion se asemeja a la situacion de

tener la prostata estatica en su volumen normal con las semillas implantadas. De este

analisis tambien se concluye que la dosimetrıa de post-implante comunmente practicada

47

48 Conclusiones

a 30 dıas es optima para estimar los ındices de calidad mencionados para edemas de

tiempo de resolucion entre 15 y 30 dıas y magnitudes a partir de 0,5.

Capıtulo 5

Apendice

5.1. Independencia del tiempo en la orientacion de

un punto respecto de una fuente lineal

En la seccion 3.1 se habıa mencionado que bajo el modelo de Waterman el angulo

θP−i formado entre el eje de la fuente lineal i y un punto P se mantenıa constante en

el tiempo. A continuacion se demostrara esta propiedad y se analizaran en detalle sus

condiciones de validez.

Considerese un sistema de referencia fijo en el cuerpo de un paciente y sea T una

direccion determinada representando la direccion de alineamiento de la semilla i. Sean

ademas ~rP y ~ri los vectores de poscion al momento de edema maximo desde el sistema

de referencia determinado de un punto P y la semilla i respectivamente. Se tiene que

la posicion del punto P respecto de la semilla i sera ~rP − ~ri. Considerando un cambio

de volumen dentro de la prostata segun el modelo de Waterman, se sabe de la ec.3.7 la

evolucion de esta posicion estara dada por (~rP−~ri)u(t). Se calcula entonces el producto

escalar de T con el vector posicion de P respecto de la semilla i para dos tiempos t1 y

t2.

T · ((~rP − ~ri)u(t1)) = ‖T‖ ‖(~rP − ~ri)u(t1)‖ cosθ1 (5.1)

T · ((~rP − ~ri)u(t2)) = ‖T‖ ‖(~rP − ~ri)u(t2)‖ cosθ2 (5.2)

siendo θ1 y θ2 los angulos formados entre T y la direccion entre la semilla y el punto

P en los tiempos t1 y t2 respectivamente. Notese que se supone que T no cambia en

el tiempo lo cual es una de las hipotesis fundamentales para conseguir el resultado a

demostrar. Desarrollando ambas expresiones se llega a que

49

50 Apendice

T · (~rP − ~ri) = ‖(~rP − ~ri)‖ cosθ1 (5.3)

T · (~rP − ~ri) = ‖(~rP − ~ri)‖ cosθ2 (5.4)

de donde se obtiene que cosθ1 = cosθ2. Luego ambos angulos son congruentes en

multiplos enteros de π. Sin embargo, no puede ser que θ1 = θ2 + π ya que eso significa

que las posiciones de P y la semilla i se han permutado y esto no es posible porque

no hay puntos en comun en sus trayectorias. Recuerdese que dos puntos se mueven en

lınea recta hacia el centro de la prostata bajo el modelo de Waterman. Luego, ambos

angulos son iguales y como eso se cumple para valores de tiempo arbitrarios, el angulo

de orientacion es constante.

En la demostracion precedente se utilizo la hipotesis de que la orientacion de las

semillas permanece constante en el tiempo (si bien cada semilla puede tener orientacion

distinta). Como se menciono en la seccion 3.2.1, la orientacion de las fuentes pueden

cambiar dentro del tejido. Sin embargo, suponer que no cambian de orientacion es

una buena aproximacion si se consideran la fuentes enhebradas que se usaron en los

procedimiento de braquiterapia como se menciono en la seccion 2.1.2. La configuracion

de fuentes enhebradas evita los grandes cambios de orientacion dentro del tejido.

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