Terapias Biologicas Cancer Colorectal

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Terapias Biológicas en Cáncer Terapias Biológicas en Cáncer Colorectal Metastásico Colorectal Metastásico Dr. Alejandro Juárez. Dr. Alejandro Juárez. Servicio Oncología Médica Servicio Oncología Médica

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Ponencia de la Sesiòn Médica presentada en el Centro Oncológico Estatal el día Miercoles 02 de Junio 2010. Dr. Horacio Astudillo Vega Dr. Alejandro Juarez Ramiro

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Page 1: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Terapias Biológicas en Cáncer Terapias Biológicas en Cáncer Colorectal MetastásicoColorectal Metastásico

Dr. Alejandro Juárez.Dr. Alejandro Juárez.Servicio Oncología MédicaServicio Oncología Médica

Page 2: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Evolución de los resultados con las opciones de Evolución de los resultados con las opciones de tratamiento para el CCyRmtratamiento para el CCyRm

SupervivenciaSupervivencia(mediana)(mediana)

MesesMeses

1980s1980s 1990s 1990s 2000s 2000s

CetuximabCetuximab 5,65,6

IrinotecanIrinotecan 11

capecitabinacapecitabina 22

OxaliplatinoOxal iplatino 33

BevacizumabBevacizumab 44

5-FU5-FU

PanitumumabPanitumumab 77

1515

1010

55

00

2020

2525

3030

1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 20094. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem et al, NEJM 2009

7. Van Cutsem, et al. JCO 2007 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007

Page 3: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

El equipo multidisciplinarioEl equipo multidisciplinario

CirujanoCirujano

RadioterapeutaRadioterapeuta

OncólogoOncólogo

EnfermeraEnfermera

PatólogoPatólogo

““La elección estratégica determina la opción terapéutica”La elección estratégica determina la opción terapéutica”

Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

Page 4: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Blancos terapéuticos explorados Blancos terapéuticos explorados

Vías de AngiogénesisVías de Angiogénesis

Bloqueo de los receptores del factor Bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmicode crecimiento epidérmico

Page 5: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

AngiogénesisAngiogénesis

Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–102002;3:401–10

Tumor pequeño (1-2 mm Tumor pequeño (1-2 mm diámetro)diámetro)

AvascularAvascular

inactivoinactivo

Tumor más grandeTumor más grande

vascularvascular

con potencial de con potencial de metástasismetástasis

Activación Activación AngiogénicaAngiogénica

Resultado de la Resultado de la sobrexpresión de sobrexpresión de

señales pro-señales pro-angiogénicas, como angiogénicas, como

el VEGFel VEGF

Page 6: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Bevacizumab Bevacizumab

Anticuerpo monoclonal Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado recombinante humanizado que se une al VEGF. que se une al VEGF.

93% humanizado y el 7% 93% humanizado y el 7% murino.murino.

11Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

Page 7: Terapias Biologicas Cancer Colorectal
Page 8: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Sobrevida l ibre de Sobrevida l ibre de progresiónprogresión

RG DE 44 VS 34 %RG DE 44 VS 34 %

N Engl J Med 2004;350:2335-42N Engl J Med 2004;350:2335-42..

Page 9: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Bevacizumab SG como Tx 1ra Línea Bevacizumab SG como Tx 1ra Línea CCMCCM

Median Survival (Months)Median Survival (Months)IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vsIFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs

IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2)HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)

p<0.001p<0.001

Prob

a bili

t y o

f s u

rviv

alPr

oba b

ilit y

of

s urv

ival

Survival (months)Survival (months)

IFL + BevacizumabIFL + Bevacizumab

IFL + placeboIFL + placebo

15.615.6 20.320.3

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

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Page 16: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

N Engl J Med 2004;351:337-45.N Engl J Med 2004;351:337-45.

Page 17: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CRYSTAL: Diseño del estudioCRYSTAL: Diseño del estudio

FOLFIRIFOLFIRI

Irinotecan (180 mg/mIrinotecan (180 mg/m 22) ) + 5-FU 400 mg/m+ 5-FU 400 mg/m 22 bolus + bolus + 2400 mg/m2400 mg/m 22 as 46-h as 46-h continuous infusion) continuous infusion) + FA every 2 weeks+ FA every 2 weeks

Cetuximab + FOLFIRICetuximab + FOLFIRI

Cetuximab IV 400 mg/mCetuximab IV 400 mg/m 22 on day 1, on day 1, then 250 mg/mthen 250 mg/m 2 2 weeklyweekly+ ir inotecan (180 mg/m+ ir inotecan (180 mg/m 22) ) + 5-FU (400 mg/m+ 5-FU (400 mg/m 22 bolus + bolus + 2400 mg/m2400 mg/m 22 as 46-hr as 46-hr continuous infusion)continuous infusion)+ FA every 2 weeks+ FA every 2 weeks

RREGFR-expressing EGFR-expressing mCRCmCRC

Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)

Primary endpoint:Primary endpoint:

Progression-free survival t ime (IRC)Progression-free survival t ime (IRC)

Secondary endpoints:Secondary endpoints:

Overall response rate (IRC)Overall response rate (IRC)

Disease-control rate (CR+PR+SD)Disease-control rate (CR+PR+SD)

Overall survival timeOverall survival time

Quality of l i fe (EORTC QLQ C30)Quality of l i fe (EORTC QLQ C30)

SafetySafety

Page 18: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Objetivo primario SLP Objetivo primario SLP PF

S es

t imat

ePF

S es

t imat

e

1.01.0

0.80.8

0.90.9

0.00.0

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6

0.70.7

Time (months)Time (months)00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020

8.9 mo8.9 mo

8.0 mo8.0 mo 1-year PFS rate:1-year PFS rate:23% vs 34%23% vs 34%

HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998]HR 0.851 [ 95% CI 0.726–0.998]

Stratified log-rank p=0.0479Stratified log-rank p=0.0479

FOLFIRI (n=599)FOLFIRI (n=599)

Cetuximab + FOLFIR,( n=599)Cetuximab + FOLFIR,( n=599)

Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)

Page 19: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Marcador Pronóstico vs. Marcador Marcador Pronóstico vs. Marcador PredictivoPredictivo

Algunos marcadores pueden ser tanto Algunos marcadores pueden ser tanto predictivos como pronósticospredictivos como pronósticos

PronósticoPronóstico

Provee Provee información del información del

resultado resultado independiente de independiente de

la terapia la terapia empleadaempleada

PredictivoPredictivo

Provee Provee información sobre información sobre el resultado con el resultado con

respecto a la respecto a la terapia específ icaterapia específ ica

Page 20: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del Cetuximab + FOLFIRI en el tratamiento del CCyRm: La influencia sobre el resultado de los CCyRm: La influencia sobre el resultado de los

biomarcadores biomarcadores KRASKRAS y y BRAFBRAF : : Actualización del estudio CRYSTALActualización del estudio CRYSTAL

Eric Van Cutsem*, Eric Van Cutsem*,

I. Lang, I. Lang, G. Folprecht, G. Folprecht, M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel,M. Nowacki, S. Cascinu, I. Shchepotin, J. Maurel,

D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, D. Cunningham, P. Rougier, I. Celik, C.H. KöhneC.H. Köhne

Page 21: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

SLP en pts c/ tumores KRAS no mutadoSLP en pts c/ tumores KRAS no mutado

FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI

Mediana SLP

8.4 meses 9.9 meses

[95% IC] [7.4-9.2] [9.0-11.3]

HR [95% IC]

Valor – p

0.696 [0.558-0.867]

0.0012 (log-rank)

– Pro

bab

i lid

ad

de S

LP

Pro

bab

i lid

ad

de S

LP

–Tiempo (meses)Tiempo (meses)

–0.00.0

–0.10.1

–0.20.2

–0.30.3

–0.40.4

–0.50.5

–0.60.6

–0.70.7

–0.80.8

–0.90.9

–1.01.0

–1212–00 –44 –88 –1616 –2200

–Erbitux + FOLFIRIErbitux + FOLFIRI

–FOLFIRIFOLFIRI

Page 22: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Supervivencia en pacientes con KRAS no Supervivencia en pacientes con KRAS no mutadomutado

FOLFIRI Erbitux + FOLFIRI

Mediana S 20.0 meses 23.5 meses

[95% CI] [17.4-21.7] [21.2-26.3]

HR [95% Cl]

Valor – p

0.796 [0.670-0.946]

0.0093 (log-rank)

– Pro

bab

ili d

ad

P

rob

ab

ili d

ad

S

up

erv

iven

cia

Su

perv

iven

cia

–Tiempo (meses)Tiempo (meses)

–0.00.0

–0.10.1

–0.20.2

–0.30.3

–0.40.4

–0.50.5

–0.60.6

–0.70.7

–0.80.8

–0.90.9

–1.01.0

–Erbitux + FOLFIRIErbitux + FOLFIRI

–FOLFIRIFOLFIRI

–1818–00 –66 –1212 –2424 –5544

–3030 –3636 –4242 –4848

Page 23: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Eficacia clínica en tumores Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y KRAS no mutados y el estado mutacional BRAFel estado mutacional BRAF

KRAS nm/BRAF nm

(n=566)

KRAS nm/BRAF mutado

(n=59)

FOLFIRI

(n= 289)

Erbitux +FOLFIRI

(n= 277)

FOLFIRI

(n=33)

Erbitux +FOLFIRI

(n=26)

Supervivencia

[95% CI]

21.6

[20.0–24.9]

25.1

[22.5–28.7]

10.3

[8.4–14.9]

14.1

[8.5–18.5]

HR [95% CI]

Valor – p

0.830 [0.687–1.004]

0.0549

0.908 [0.507–1.624]

0.7440

SLP

[95% CI]

8.8

[7.6–9.4]

10.9

[9.4–11.8]

5.6

[3.5–8.1]

8.0

[3.6–9.1]

HR [95% CI]

Valor – p

0.679 [0.533–0.864]

0.0016

0.934 [0.425–2.056]

0.8656

(%) Respuesta

[95% CI]

42.6

[36.8–48.5]

61.0

[55.0–66.8]

15.2

[5.1–31.9]

19.2

[6.6–39.4]

Valor – p <0.0001 0.9136

–nm = no mutadonm = no mutado

Page 24: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Estudio OPUS; Actualización de datosEstudio OPUS; Actualización de datos FOLFOX4 ± Cetuximab FOLFOX4 ± Cetuximab C. Bokemeyer,C. Bokemeyer,

I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel, I. Bondarenko, J.T. Hartmann, F. De Braud, G. Schuch, A. Zubel, I. Celik, P. KoralewskiI. Celik, P. Koralewski

Page 25: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

–Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079

OPUS – Updated OPUS – Updated Análisis de eficaciaAnálisis de eficacia

Page 26: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

KRAS nm/BRAF nm

(n=164)KRAS nm/BRAF mutado

(n=11)

FOLFOX4

(n= 92)

Erbitux +FOLFOX4

(n= 72)

FOLFOX4

(n=5)

Erbitux +FOLFOX4

(n=6)

(%) Respuesta

[95% CI]

35.9

[26.1–46.5]

59.7

[47.5–71.1]

0

[0.0–52.2]33.3

[4.3–77.7]

Valor – p <0.0029 0.2207

SLP

[95% CI]

7.2

[5.6–7.4]

8.3

[7.3–12.7]

1.7

[0.9–7.9]7.1

[4.2–NA]

HR [95% CI]

Valor – p

0.556 [0.358–0.864]

0.0083

0.449 [0.087–2.303]

0.3255Supervivencia

[95% CI]

19.5

[17.0–23.8]

22.8

[19.3–25.8]

4.4

[0.9–10.1]20.7

[10.3–30.4]

HR [95% CI]

Valor – p

0.894 [0.615–1.301]

0.5582

0.104 [0.011–0.964]

0.0167

Eficacia clínica en tumores Eficacia clínica en tumores KRAS no mutados y KRAS no mutados y el estado mutacional BRAFel estado mutacional BRAF

–nm = no mutadonm = no mutado

Page 27: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Quimioterapia + Cetuximab como 1ª Quimioterapia + Cetuximab como 1ª línea de tratamiento para el CCyRm:línea de tratamiento para el CCyRm:Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y Meta-análisis de los estudios CRYSTAL y OPUS de acuerdo al estado mutacional OPUS de acuerdo al estado mutacional KRAS y BRAFKRAS y BRAF

C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. C.H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, C. Bokemeyer, E. Van CutsemBokemeyer, E. Van Cutsem

Page 28: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CRYSTAL CRYSTAL y y OPUS: Meta-análisisOPUS: Meta-análisis

CRYSTALCRYSTAL OPUSOPUS

Conjunto de datosConjunto de datos(S, SLP, TR)(S, SLP, TR)

ECetuximab + QTECetuximab + QTvs Qt solavs Qt sola

Cetuximab ±Cetuximab ±FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab ±Cetuximab ±FOLFOX4FOLFOX4

Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS:Análisis final, numero de pacientes evaluables para el estado mutacional KRAS: CRYSTAL incremento de CRYSTAL incremento de 45%45% (n=540) a (n=540) a 89%89% (n=1063) (n=1063)

OPUS incremento de OPUS incremento de 69%69% (233) a (233) a 93.5%93.5% (n=315) (n=315)

*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275

S = SupervivenciaS = SupervivenciaSLP = Supervivencia libre de progresiónSLP = Supervivencia libre de progresión

TR = Tasa de respuestaTR = Tasa de respuesta

Page 29: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CRYSTAL y OPUS meta-análisis: CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Supervivencia

Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron Significativamente mayor en pacientes KRAS no mutado que recibieron Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; Qt + Erbitux comparado contra Qt sola (HR 0.81; 95% CI 0.69–0.94; p=0.0062)p=0.0062)

1.01.0 1.31.3 2.02.00.70.70.50.5

Beneficio con Qt solaBeneficio con Qt solaBeneficio con Cetuximab + QtBeneficio con Cetuximab + Qt

Análisis del conjuntoAnálisis del conjunto

EstudioEstudio

KRAS nmKRAS nm(n=845)(n=845)

PoblaciónPoblación

CRYSTALCRYSTAL KRAS nmKRAS nm(n=666)(n=666)

OPUSOPUS KRAS nmKRAS nm(n=179)(n=179)

0.810.81[0.69–0.94][0.69–0.94]

HR [95% CI]HR [95% CI]

0.800.80[0.67–0.95][0.67–0.95]

0.850.85[0.60–1.22][0.60–1.22]

19% reducción de riesgo de muerte19% reducción de riesgo de muerte

*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275

Page 30: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

0.00.0

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4

0.50.5

0.60.6

0.70.7

0.80.8

0.90.9

1.01.0

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 6060

Tiempo (meses)Tiempo (meses)

Pro

bab

i lid

ad

para

su

perv

iven

cia

Pro

bab

i lid

ad

para

su

perv

iven

cia

FOLFIRI / FOLFOX4FOLFIRI / FOLFOX4Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4Cetuximab + FOLFIRI / FOLFOX4

SupervivenciaSupervivencia[95% CI][95% CI]

5454

QTQT(n=447)(n=447)

19.519.5[17.8–21.1][17.8–21.1]

Erbitux + QTErbitux + QT(n=398)(n=398)

23.523.5[20.7–25.7][20.7–25.7]

*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275

HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94]HR (95% CI): 0.81 [0.69–0.94]valor – p = 0.0062valor – p = 0.0062

CRYSTAL y OPUS meta-análisis: CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Supervivencia KRAS WT KRAS WT

Page 31: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34% Reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad en 34% (HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES(HR 0.66; 95% CI 0.55–0.80; p<0.0001) 7.6 VS 9.6 MESES

1.01.0 1.31.3 2.02.00.70.70.50.5

Análisis del Análisis del conjuntoconjunto

EstudioEstudio

KRAS nmKRAS nm(n=845)(n=845)

PoblaciónPoblación

CRYSTALCRYSTAL KRAS nmKRAS nm(n=666)(n=666)

OPUSOPUS KRAS nmKRAS nm(n=179)(n=179)

0.660.66[0.55–0.80][0.55–0.80]

HR [95% CI]HR [95% CI]

0.700.70[0.56–0.87][0.56–0.87]

0.570.57[0.38–0.86][0.38–0.86]

34% reducción en el r iesgo para progresión34% reducción en el r iesgo para progresión

*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275

CRYSTAL y OPUS meta-análisis: CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT Supervivencia Libre de Progresión KRAS WT

Beneficio con Cetuximab+ QtBeneficio con Cetuximab+ Qt Beneficio con Qt solaBeneficio con Qt sola

Page 32: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Se incrementa la posibil idad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces Se incrementa la posibil idad de alcanzar una respuesta en más de 2 veces (OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 %(OR 2.16; 95% CI: 1.64–2.86; p<0.0001) 38.5 VS 57.3 %

1.01.0 1.31.3 2.02.00.70.70.50.5

Análisis delAnálisis delconjuntoconjunto

EstudioEstudio

KRAS nmKRAS nm(n=845)(n=845)

PoblaciónPoblación

CRYSTALCRYSTAL KRAS nmKRAS nm(n=666)(n=666)

OPUSOPUS KRAS nmKRAS nm(n=179)(n=179)

2.162.16[1.64–2.86][1.64–2.86]

Odds ratio [95% CI]Odds ratio [95% CI]

2.072.07[1.52–2.83][1.52–2.83]

2.552.55[1.38–4.72][1.38–4.72]

*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275*C.H. Köhne , et al. ASCO GI 2010. Abstract No. 54275

CRYSTAL y OPUS meta-análisis: CRYSTAL y OPUS meta-análisis: Tasa de respuestaTasa de respuesta

Beneficio con Qt solaBeneficio con Qt sola Beneficio con Erbitux + QtBeneficio con Erbitux + Qt

Page 33: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Conclusiones Conclusiones

Hay un beneficio en SG en pacientes Hay un beneficio en SG en pacientes con KRAS WT que reciben Cetuximab con KRAS WT que reciben Cetuximab mas QT vs QT sola.mas QT vs QT sola.

En esta población mejora la SLP y RGEn esta población mejora la SLP y RG

Page 34: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 55 1010 1515 2020 2525 3030

Duration of Survival (months)Duration of Survival (months)

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

AVF2107: OS por AVF2107: OS por K-rasK-ras

Group: Mutant (N=78)Group: Mutant (N=78)

HR=0.69; HR=0.69; PP=0.26=0.26

Group: Wild-Type (N=152)Group: Wild-Type (N=152)

HR=0.58; HR=0.58; PP=0.04=0.04

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 55 1010 1515 2020 2525 3030

Duration of Survival (months)Duration of Survival (months)

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

Median Median OS (mo)OS (mo)

IFL + Placebo IFL + Placebo 13.613.6

IFL + Avastin IFL + Avastin 19.919.9

Median Median OS (mo)OS (mo)

IFL + Placebo IFL + Placebo 17.617.6

IFL + Avastin IFL + Avastin 27.727.7

Ince et al. Ince et al. J Natl Cancer InstJ Natl Cancer Inst. 2005;97:981.. 2005;97:981.Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.Hurwitz et al. GI World Congress. Abstract O-035 and poster.

Page 35: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Estrategias para el Estrategias para el Tratamiento de las Tratamiento de las

Metástasis Hepáticas Metástasis Hepáticas

Page 36: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Su

pe

rviven

ciaS

up

ervive

ncia

Pal iativoPaliativoCurativoCurativo

TiempoTiempo

Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas: Estrategias Onco Quirúrgicas en mets hepáticas: De la paliación a la curaciónDe la paliación a la curación

Page 37: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Metástasis hepáticas no resecables : Metástasis hepáticas no resecables : 20–25% de supervivencia a largo plazo después de 20–25% de supervivencia a largo plazo después de

quimioterapia de inducción y resecciónquimioterapia de inducción y resección

Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–522Colon Cancer Collaborative Group. BMJ 2000;321:521–522Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004;22:229–237; Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

--- BSC--- BSC— — 5-FU5-FU

— — FOLFIRI/FOLFOX6FOLFIRI/FOLFOX6--- FOLFOX6/FOLFIRI--- FOLFOX6/FOLFIRI

— — Mets hepáticas resecablesMets hepáticas resecables — — Resecables luego de QTResecables luego de QT

48%48%

30%30%

23%23%

33%33%2020

4040

6060

8080

100100

00 11 33 4422 55 66 88 9977 1010

Tiempo (años)Tiempo (años)

So

bre

vid

a (

%)

So

bre

vid

a (

%)

00

Page 38: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

% Resección asociado significativamente al % Resección asociado significativamente al % de Respuesta en CCyRm% de Respuesta en CCyRm

Tasa de respuestaTasa de respuesta

0.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.3

Tasa

de R

ese

cció

nT

asa

de R

ese

cció

n

0.60.6

0.50.5

0.40.4

0.30.3

0.20.2

0.10.1

00

Solo metástasis hepáticasSolo metástasis hepáticas

Todos los pacientesTodos los pacientes

Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319

Page 39: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Estrategia para la 1ª l ínea para Estrategia para la 1ª l ínea para CCyRmCCyRm¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva?¿El paciente necesita (o desea) una terapia agresiva?

SI ~85%SI ~85% No ~15%No ~15%

5-FU/capecitabina +/- bev 5-FU/capecitabina +/- bev KRASKRAS

No disponibleNo disponible No mutadoNo mutado mutadomutado

Doblete + bevDoblete + bev Doblete + cetuximabDoblete + cetuximabDoblete + bevacizumabDoblete + bevacizumab

Doblete + bevDoblete + bev

Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

Page 40: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Grupos de pacientes en CCyRmGrupos de pacientes en CCyRm

Grupo 3Grupo 3

Pacientes con Pacientes con enfermedad menos enfermedad menos agresiva o quienes agresiva o quienes no pueden tolerar no pueden tolerar

QT estándarQT estándar

Terapia agresiva Terapia menos agresiva

Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

Grupo 1Grupo 1

Pacientes con Pacientes con metástasis metástasis

potencialmente potencialmente resecablesresecables

Grupo 2Grupo 2

Pacientes con Pacientes con metástasis no metástasis no

resecables, gran resecables, gran masa tumoral y masa tumoral y

síntomas síntomas relacionados al relacionados al

tumortumor

QT=quimioterapiaQT=quimioterapia

Page 41: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Pacientes con CCyRm:Pacientes con CCyRm:

Diferentes estrategias de tratamientoDiferentes estrategias de tratamiento

Presentación clínica

Parámetros Estrategia de Terapia objetivo

• Mets Hígado (± pulmón)

• Pueden hacerse resecables

Disminución tamaño de

metástasis

EL tratamiento mas activo Máxima regresión tumoral

• Múltiples metástasis

• Rápida progresión

• Síntomas relacionados al tumor

• (Riesgo de) deterioro

Respuesta?

Sin toxicidad adicional!

El tratamiento más activo aplicable

Tregresión tumoral , al menos control

• Múltiples metástasis

• Sin posibilidad de resección

• Sin síntomas o riesgo de rápido deterioro

• (Co-morbilidad severa)

PFS Sin toxicidad

Aproximación Secuencial

Estabilización prolongada, enfermedad crónica

–Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107, Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaNCCN v3.2009v3.2009

Page 42: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Pacientes con CCRm :Pacientes con CCRm :Diferentes estrategas de tratamiento Diferentes estrategas de tratamiento

Presentación clínica

Parámetros Estrategia de terapia objetivo

•Metástasis hepáticas (± pulmón)

• Pueden hacerse resecables

Disminución de las metásatasis

EL tratamiento mas activo disponible Máxima regresión tumoral

• Múltiples metástasis

• Rápida progresión

• Síntomas relacionados al tumor

• (Riesgo de) deterioro

Respuesta?

Sin toxicidad adicional !

El tratamiento mas activo aplicable

Regresión tumoral, al menos control

• Múltiples metástasis

• Sin opción de resección

• Sin síntomas de riesgo o rápido deterioro

• (Co-morbilidad severa)

PFS sin toxicidad

Aproximacón secuencial

Estabilización porlongada , enfermedad crónica

Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

NCCN v3.2009NCCN v3.2009UK NICE GuidanceUK NICE Guidance

KRAS mtKRAS mtBevacizumabBevacizumab + doblete de QT + doblete de QT

Tripletes de QTTripletes de QT

KRAS wtKRAS wt1. Cetuximab + QT doblete1. Cetuximab + QT doblete

2. Bevacizumab + QT doblete2. Bevacizumab + QT doblete

Page 43: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CELIMCELIM

AleatorizaciónAleatorización

Endpoint Primario: Tasa de respuestaEndpoint Primario: Tasa de respuesta

Pacientes Pacientes técnicamente no resecables / técnicamente no resecables / ≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática≥ 5 metástasis hepáticas sin enfermedad extra hepática

CETUXIMABCETUXIMAB+ FOLFOX6+ FOLFOX6

CETUXIMABCETUXIMAB+ FOLFIRI+ FOLFIRI

Terapia: 8 ciclos (~4 meses)Terapia: 8 ciclos (~4 meses)

Bechstein WO, et al. J Cl in Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091Bechstein WO, et al. J Cl in Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091

Page 44: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CELIM: Gran respuesta y resección hepáticaCELIM: Gran respuesta y resección hepática

Tasa de respuestaTasa de respuesta

Patie

nts (%

)P

atien

ts (%)

7070

Tasa de respesta R0 Tasa de respesta R0

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

3434

Patie

nts (%

)P

atien

ts (%)

Tasa de resecciónTasa de resecciónR0/R1/RFAR0/R1/RFA

4646

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

Patie

nts (%

)P

atien

ts (%)

4646

RFA=radio frequency ablationRFA=radio frequency ablation

Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, onl ine Nov 25, 2009Folprecht G, et al. thelancet.com/oncology, onl ine Nov 25, 2009

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

Page 45: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

CCRm grupo 2: Estrategia de CCRm grupo 2: Estrategia de tratamientotratamiento

Presentación clínica

Parámetros Estrategia de terapia objetivo

• Hígado(± pulmón)

• Pueden hacerse resecables

Disminuciópn de las metástasis

El tratamiento más activo disponible Máxima regresión tumoral

• Multiple metastases

• Rápida progresión

• Síntomas tumorales

• (Riesgo de ) deterioro

Respuesta?

Sin toxicidad adicional!

La terapia mas activa disponible

Regresión tumoral , al menos control

• Métastasis múltiples

• Sin opción de resección

• Sin síntomas o riesgo de rápido deterioro

• (Co-morbilidad severa)

PFS sin toxicidad

Terapia secuencial

Lestabilización prolongada, enfermedad crónica

–Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107–Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

Page 46: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de Pacientes CCRm grupo 2: Estrategia de tratamientotratamiento

Presentación clínica

Parámetros Estrategia de tratamiento objetivo

• Hígado(± pulmón)

• Puede hacerse resecable

Downsizing of metastases

EL tratamiento más activo disponible Máxima regresión tumoral

• Metástasis múltiples

• Rápida progresión

• Síntomas tumorales

• (Riesgo de ) deterioro

Respuesta?

Sin toxicidad adicional!

El tratamiento más activo disponible

Regresión tumoral , al menos control

• Metástasis múltiples

• Sin opción de resección

• Sin síntomas de riesgo de rápido deterioro

• (Co-morbilidad severa)

PFS sin toxicidad

Aproximación secuencial

Estabilización prolongada, enfermedad crónica

–KRAS mtKRAS mt–BevacizumabBevacizumab + QT doblete + QT doblete

–QT tripleteQT triplete

–KRAS wtKRAS wt–1. Cetuximab+ QT doblete1. Cetuximab+ QT doblete

–2. Bevacizumab + QT doblete2. Bevacizumab + QT doblete

–Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107–Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

–NCCN v3.2009NCCN v3.2009

Page 47: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Pacientes de CCRm grupo 3: Pacientes de CCRm grupo 3: Estrategia de tratamientoEstrategia de tratamiento

Presentación clínica

Parámetros Estrategia de tratamiento objetivo

• Hígado (± pulmón)

• Pueden hacerse resecables

Disminución de tamaño

de metástasis

El tratamiento más activo disponible Máxima regresión tumoral

• Múltiples metástasis

• Rápida progresión

• Síntomas tumorales

• (Riesgo de ) deterioro

Respuesta?

Sin toxicidad adicional!

El tratamiento más activo aplicable

Regresión tumoral , al menos control

• Múltiples metástasis

• Sin posibilidad de resección

• Sin síntomas o riesgo de rápido deterioro

• (Co-mobilidad severa)

SLP Sin toxicidad

Abordaje secuencial

Estabilización prolongada , enfermedad crónica

Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, BarcelonaExpert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona

Page 48: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

NCCN 2009NCCN 2009

Page 49: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Conclusiones: Conclusiones:

El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el El uso de QT mas Anticuerpos aumenta el porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.porcentaje de resecabilidad mets hepáticas.

Mejora la SG de los pacientes y se reportan Mejora la SG de los pacientes y se reportan casos de curación. casos de curación.

Hasta este momento el mayor % de Hasta este momento el mayor % de resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT resecabilidad en pacientes CCRM KRAS WT se ha obtenido con Cetuximab mas QT se ha obtenido con Cetuximab mas QT

Page 50: Terapias Biologicas Cancer Colorectal

Si puedes curar, Si puedes curar, cura, si no puedes cura, si no puedes curar, calma, y si curar, calma, y si

no puedes calmar, no puedes calmar, consuelaconsuela

Dr. Augusto Morri Dr. Augusto Morri 1841-19321841-1932

GRACIASGRACIAS