Terapia medicamentosa y lactancia materna

Thomas W. Hale

Introducción

La leche humana proporciona la primera y mejor opción del bebé para la protección contra las

enfermedades infecciosas durante el primer año de vida. No sólo está perfectamente adaptada al

tracto gastrointestinal (GI) del lactante, sino que sus numerosos factores de crecimiento estimulan

el crecimiento y la maduración del relativamente permeable tracto GI. Los beneficios nutricionales e

inmunológicos de la leche humana son excepcionales y actualmente muchas organizaciones

nacionales e internacionales de salud recomiendan enfáticamente que todos los bebés sean

amamantados (Academia Americana de Pediatría, 2005). Los beneficios clave para el bebé

incluyen nutrición perfecta, mejor desarrollo neuro-cognitivo, función inmune más fuerte y

significativa reducción de enfermedades infecciosas como infecciones respiratorias superiores,

otitis media, síndrome de muerte súbita infantil y enterocolitis necrotizante (Cochi et al, 1986a,

1986b; Ford et al, 1993; Goldman, 1993; Goldman et al, 1994; Pisacane et al., 1992).

Aunque estudios recientes han sugieren que el número de mujeres que decide amamantar está

aumentando, el número de mujeres que abandonan la lactancia materna con el fin de tomar un

medicamento es demasiado elevado. Encuestas realizadas en países occidentales indican que 90

a 99 por ciento de las mujeres que amamantan recibirá un medicamento durante la primera

semana posparto (Bennett, 1996). Otro estudio de mujeres escandinavas sugiere que el uso de

medicamentos es una de las principales razones para discontinuar la lactancia y que entre el 17 y

el 25% de las mujeres lactantes había tomado alguna medicación en las 2 semanas previas.

(Matheson, Kristensen y Lunde, 1990). Las drogas utilizadas más frecuentemente incluyen

analgésicos, hipnóticos y metilergometrina. Sin excepción, casi todas las madres lactantes

consumirán algún medicamento, entonces no es sorprendente que una de las preguntas más

comunes hechas a los profesionales de la salud sea sobre lactancia y medicamentos. Aunque no

se conoce cuántas mujeres suspenden la lactancia debido a preocupaciones asociadas al uso de

varios medicamentos, por lo menos un estudio escandinavo sugiere que el uso de medicamentos

es una de las principales razones para que las madres interrumpan la lactancia materna

prematuramente (Matheson, 1985). A menudo los médicos recomiendan interrumpir la lactancia

mientras la madre está usando un medicamento, simplemente porque no saben si es seguro.

Desafortunadamente, discontinuar la lactancia es a menudo la decisión equivocada y muchas

madres podrían tomar la medicación y continuar amamantando sin riesgos para el infante. Muchos

fabricantes con frecuencia desalientan la lactancia en los prospectos de los medicamentos para

evitarse los riesgos de demandas. Algunos incluso sugieren que no se dispone de datos, cuando

docenas de trabajos publicados muestran claramente la seguridad de su producto. Sin embargo,

algunas veces la seguridad de un producto no está absolutamente definida. Esto es

particularmente cierto para los medicamentos nuevos, que nunca tienen datos de lactancia.

Sabemos que determinados parámetros fármaco-cinéticos se pueden utilizar para ayudar a

distinguir entre medicamentos seguros e inseguros. Los datos más útiles disponibles son estudios

que revelan la cantidad de droga que entra a la leche, pero con nuevos medicamentos rara vez se

dispone de esta información. Por tanto, el profesional de salud debe a veces utilizar las

herramientas disponibles para evaluar el riesgo global para el lactante.

La siguiente revisión está diseñada para ayudar a los lectores en la evaluación de los

medicamentos en las madres que dan de lactar y para darles una visión actual de este campo. Se

espera que los consultores de lactancia y otros profesionales de salud puedan utilizar estos datos

para evaluar la situación de la madre y determinar el verdadero riesgo para el bebé de la

medicación. En este capítulo se utilizan las categorías de riesgo de la lactancia (ver Cuadro 5-1),

una herramienta para determinar los posibles riesgos asociados con tomar un medicamento

durante la lactancia.

La sub-unidad alveolar

El parénquima de la mama consiste en aproximadamente 10 a 15 regiones de conductos, que en

última instancia drenan hacia el pezón (Figura 5-1). Los conductos migran a través de la grasa

mamaria durante el embarazo conforme aumentan las progestinas, los estrógenos y el lactógeno

placentario. Los conductos en formación se canalizan a través del colchón de grasa durante el

primer y segundo trimestre del embarazo, terminando en última instancia en grandes grupos

lóbulo-alveolares, tapizados por epitelio alveolar que produce la leche (Neville et al., 1998).

Cuadro 5-1 Descripción de categorías de riesgo de la lactancia

● L1 La más segura: La droga ha sido

tomada por un gran número de madres que

amamantan sin observarse un aumento de

los efectos adversos en el bebé. Los

estudios controlados en mujeres que

amamantan no demuestran riesgo para el

bebé y la posibilidad de daño al bebé

lactante es remota o el producto no es

biodisponible por vía oral en un bebé.

● L2 Más segura: La droga se ha estudiado

en un número limitado de mujeres que dan

de lactar sin efectos adversos en el niño.

Y/o, la evidencia de un riesgo demostrado

que sea probable de presentarse con el uso

de este medicamento en una mujer que

amamanta, es remota.

● L3 Moderadamente segura: No hay

estudios controlados en mujeres que

amamantan; sin embargo, el riesgo de

efectos adversos en un lactante es posible,

o estudios controlados muestran sólo un

mínimo de efectos adversos no peligrosos.

La droga debe darse sólo si el beneficio

potencial justifica el riesgo potencial para el

bebé.

● L4 Posiblemente peligrosa: Hay positiva

evidencia de riesgo para el lactante o para la

producción de leche, pero los beneficios de

su uso en las madres que amamantan

pueden ser aceptables a pesar del riesgo del

niño (por ejemplo, si el medicamento se

necesita en una situación que amenaza la

vida o por un grave enfermedad para la cual

no pueden utilizarse drogas más seguras o

no son efectivas).

● L5 Contraindicada: Estudios realizados en

las madres que amamantan han demostrado

que hay riesgo significativo y documentado

para el bebé sobre la base de la experiencia

humana, o bien, se trata de un medicamento

que tiene un alto riesgo de causar daño

significativo al bebé. El riesgo de usar la

droga en mujeres que amamantan supera

claramente cualquier posible beneficio de la

lactancia materna. El fármaco está

contraindicado en mujeres que están

amamantando a un bebé.

Fuente: Adaptado de Hale, 2002.

FIGURA 5-1. Estructura de la subunidad

alveolar, con el flujo sanguíneo y otras

estructuras

La unidad alveolar está tapizada por células epiteliales especializadas llamadas lactocitos. Toda la

unidad alveolar está bien irrigada con capilares y linfáticos y está inervada con nervios pequeños.

Muchos capilares que están muy yuxtapuestos a la membrana basal de los alvéolos, son la fuente

principal de las inmunoglobulinas, grasas y muchos otros componentes (incluidos los

medicamentos) necesarios para la producción de la leche humana (Figura 5-2). Durante el

embarazo, el tamaño y el número de complejos alveolares aumentan significativamente, debido al

alto nivel de estrógenos, progesterona, lactógeno placentario, prolactina y oxitocina, de la madre,

los cuales actúan directamente en la glándula mamaria para dar lugar a cambios en el desarrollo

(Neville et al., 2002). En esta etapa, los altos niveles de progestágenos suprimen, en gran medida,

la producción de leche. Con la expulsión de la placenta, los progestágenos y los estrógenos

desaparecen rápidamente del plasma de la madre y el lactocito comienza un rápido cambio, de un

estado de reposo a un estado de plena actividad secretora (lactogénesis).

Durante las primeras etapas de la lactancia (fase calostral), cuando los lactocitos son pequeños y los espacios intercelulares son grandes, sustancias derivadas de la madre, incluidos medicamentos, linfocitos, inmunoglobulinas, proteínas y otras sustancias plasmáticas, pueden transferirse fácilmente a la leche materna a través de estos grandes espacios intercelulares. Pero con la caída de los progestágenos, el lactocito crece y consecuentemente se reducen los espacios intercelulares, cerrándose la mayoría de ellos eventualmente. Como puede verse en la transición del calostro a leche madura, estos cambios en la leche se producen debido al rápido crecimiento de los lactocitos, que termina en el cierre de las uniones estrechas entre las células. Treintaiséis horas después del parto, se produce uno de los principales cambios en los componentes de la leche, que se completa 5 días después del parto. Con el cierre de los espacios intercelulares, se reduce bastante la transferencia de los medicamentos maternos y otras proteínas de la madre a la leche. Transferencia de drogas a la leche humana Las drogas se transfieren a la leche humana, en gran medida, como una función de sus características físico-químicas, que incluyen peso molecular, liposolubilidad, unión a proteínas y pKa de alcalinidad (Atkinson y Begg, 1990; Hale et al, 2007b). Los factores maternos incluyen los niveles plasmáticos del medicamento; con mayor transferencia en el pico máximo de concentración en el compartimiento plasmático materno (Cmax). De estos muchos factores, los más influyentes son los siguientes:

● Niveles plasmáticos maternos del fármaco, con mayor transferencia en Cmax.

● Peso molecular de la medicación, con mayor pasaje a menor peso molecular del fármaco.

● Biodisponibilidad oral del medicamento en la madre y en el lactante.

● Unión de la medicación a las proteínas, con mayor transferencia de las drogas no unidas a

proteínas.

Contenido graso de la leche materna, con mayor pasaje de drogas liposolubles.

FIGURA 5-2. Transporte de drogas y otras sustancias a través de la célula epitelial alveolar

Difusión pasiva de las drogas a la leche La transferencia de los medicamentos a la leche humana suele ser facilitada por difusión pasiva, por una gradiente de concentración formada por una droga libre, no ionizada, a cada lado de la membrana semipermeable (Miller et al., 1967). Normalmente, las drogas se transfieren de zonas de alta concentración a zonas de baja concentración (difusión pasiva). Como se describió anteriormente, la tasa global y el grado de transferencia pueden inicialmente ser afectados por la etapa de desarrollo alveolar y el estado de la unión de los lactocitos. En los primeros 2 a 3 días, con la producción de pequeños volúmenes de calostro, la estructura del epitelio alveolar de la mama es muy abierta y porosa, lo que permite una fácil transferencia de las proteínas, los lípidos, las inmunoglobulinas, y los medicamentos de la madre al compartimiento de la leche. A menudo, los niveles del fármaco en la leche alcanzan un equilibrio con el compartimento de plasma (relación o tasa L/P = 1). A medida que el lactocito comienza a hincharse, los espacios intercelulares se cierran. Esto luego lleva a niveles mucho menores de las drogas en el compartimento de la leche después de la primera semana posparto. Aunque es cierto que la transferencia de medicamentos o cualquier sustancia a la leche puede ser mayor durante las primeras etapas de la lactancia temprana, la cantidad absoluta de calostro producido suele ser bastante baja (50-60 ml/día en los días 1 y 2), lo que significa que la dosis clínica de medicamento que se administra al bebé durante este tiempo es realmente muy baja. La leche y el plasma materno deben verse como compartimentos distintos y separados. La mayoría de las drogas, que se transfieren dentro y fuera del compartimento de la leche, lo hacen por difusión pasiva. Aunque existen algunos sistemas de transporte activo para inmunoglobulinas, electrolitos y particularmente yoduros, los sistemas de transporte facilitados son más bien limitados. Conocemos menos de 10 drogas que son selectivamente transportadas a la leche humana. Los sistemas de transporte activo para los medicamentos pueden ser indicados por drogas que tienen altas tasas leche/plasma, aunque muchos medicamentos son atrapados por iones en la leche debido a un pH más bajo y un pKa más alto del medicamento (ver abajo). Independientemente, en caso de mayores tasas leche/plasma, es evidente que la droga es atrapada por iones o es bombeada hacia la leche a niveles más altos (por ejemplo, los ioduros). Los medicamentos entran y salen del compartimento de la leche, en gran medida como una función de fuerzas de equilibrio (gradiente de concentración). La difusión retrógrada de las drogas desde la leche de nuevo hacia el plasma está bien documentada y probablemente está controlada por los mismos factores cinéticos del ingreso (Schadewinkel- Scherkl et al., 1993). A medida que el nivel plasmático de los medicamentos aumenta en la madre, también lo hace la transferencia a la leche. Luego, conforme la madre metaboliza o elimina los medicamentos y sus niveles plasmáticos empiezan a caer, la mayoría de las drogas difunden fuera del compartimiento de la leche y regresan al compartimiento del plasma materno para ser eliminados por la madre (Figura 5-3). Siguiendo este razonamiento, es obvio que las fuerzas de difusión que empujan los medicamentos a la leche son más altas en el Cmax (pico) en la madre y más bajas durante el período de baja presión en el que la madre está eliminando el medicamento. Así, con medicamentos de vida media más corta, puede evitarse una mayor exposición a los medicamentos evitando la lactancia materna cuando los niveles en el plasma materno son los más altos y en su lugar, amamantar cuando los niveles son mucho más bajos. Aunque esto funciona para algunos medicamentos, no funcionará para los medicamentos con vida media larga, porque el período de tiempo entre la Cmax (pico) y la baja concentración es prolongado.

Figura 5-3: Representación de compartimentos de la transferencia de drogas desde el compartimento del plasma al de la leche

Atrapamiento iónico Debido a que el pH de la leche es ligeramente más ácido que el plasma (pH de la leche = 7.2; pH del plasma = 7,4), ciertas bases débiles (pKa> 8) pueden polarizarse más y por lo tanto no difundir de regreso al plasma una vez en la leche. Por lo tanto son "atrapados" en la leche (atrapamiento por iones) y pueden producir mayores tasas leche/plasma (Rasmussen, 1971). El atrapamiento iónico, probablemente se produce con medicamentos como los barbitúricos, ranitidina, y muchos otros. Por el contrario, un ácido débil es a menudo atrapado en el compartimiento del plasma, donde es más polar y pasa a la leche pobremente debido a su estado polarizado. Así, es incapaz de pasar a través de la membrana de doble capa lipídica del lactocito debido a su alta polarización.

Peso molecular Con el cierre de las brechas intercelulares, la mayoría de los medicamentos deben pasar a través de la vía "transcelular". Para ello deben entrar en la membrana basal del lactocito, difundir suavemente a través de la célula y salir a través de la membrana luminal. Cuanto menor es el peso molecular del medicamento (300 daltons o menos) y mayor su liposolubilidad, mayor es la difusión a través de estas membranas de doble capa lipídica. Aunque medicamentos de bajo peso molecular atraviesan fácilmente las memebranas, cuando el peso molecular del medicamento excede los 500-800 daltons, es más difícil que difunda a través de la membrana de doble capa y entre a la leche. Así, medicamentos que exceden los 1 000 daltons rara vez entran al compartimiento de la leche en cantidades clínicamente importantes. Medicamentos tales como heparina, insulina, interferón (Kumar et al., 2000) y otros medicamentos de alto peso molecular simplemente no pasan a la leche en cantidades clínicamente relevantes. Un medicamento como el litio, que no se une a las proteínas y es de bajo peso molecular, fácilmente se transfiere a la leche (Sykes et al., 1976). Muchas de las drogas psicotrópicas como las anfetaminas son de bajo peso molecular y muy solubles en lípidos, lo que explica su rápido ingreso al sistema nervioso central, así como su mayor tasa leche/plasma en la leche humana. Lipofilia Aunque el plasma contiene lípidos, su concentración es relativamente baja en comparación con el 5 al 15% de triglicéridos que se encuentra en la leche humana. Por ello, algunos medicamentos que son liposolubles pueden sumergirse en la fracción grasa de la leche y concentrarse allí. En realidad sabemos muy poco acerca de la difusión hacia dentro y fuera de la fracción lipídica de la

leche, pero se sabe que por la extracción selectiva de la fracción lipídica de la leche, ciertos medicamentos se encuentran en concentraciones más altas. Algunos medicamentos, durante su transferencia a través del lactocito, se disuelven en las gotitas de lípidos y, posteriormente, se vuelcan a la luz alveolar. Otros en realidad pueden transferirse completamente a través de la célula y, posteriormente, pasar a las gotas de lípidos. Para drogas muy solubles en lípidos, como muchos medicamentos neurolépticos (diazepam, clorpromazina, etc), la gran mayoría de la droga se encuentra en la fracción lipídica (Syversen y Ratkje, 1985). Aunque científicamente interesante, el uso clínico de esta información es relativamente pequeño. La característica más importante de la liposolubilidad es que cuanto más soluble en lípidos es la medicación, más probable es que se transfiera a la leche humana. Una característica más práctica de esto es que la mayor parte de los fármacos activos en el sistema nervioso central (SNC) son de bajo peso molecular y muy solubles en lípidos, dos parámetros cinéticos que les permiten la transferencia a través de la barrera hematoencefálica, así como a la leche humana. Por lo tanto, debe tenerse mayor preocupación con el niño si se trata de fármacos activos en el SNC. Tasa leche/plasma La relación entre la concentración del fármaco en la leche y aquella en el plasma se conoce como la relación leche/plasma (L/P). La relación L/P es muy útil en la determinación de la transferencia relativa de los medicamentos a la leche, pero hay dificultades significativas para medirla con precisión. Debido a las diferencias en la tasa de transferencia de las drogas, las concentraciones de los medicamentos en el plasma y en la leche no siempre se suceden una a otra y el momento en que se extraen las muestras se convierte en increíblemente importante. La relación L/P puede ser 1.14 en el tiempo cero y 0.31 tres horas después de la administración (Hale et al., 2002). Como resultado, la relación L/P refleja en realidad la tasa diferencial de entrada del fármaco en plasma y en la leche y cambia a menudo de hora en hora (Sykes et al., 1976). Lo más importante, la relación L/P es de limitado uso clínico en la evaluación de la probabilidad de que una dosis clínicamente significativa se transfiera al bebé durante la lactancia. Incluso con los medicamentos que tienen una alta L/P (por ejemplo, ranitidina, cimetidina), la dosis total transferida al niño es subclínica. En última instancia, es la concentración de la droga en la leche (dosis relativa del lactante) y el volumen de leche ingerido, los que determinan la dosis clínica transferida al bebé. Por esta razón, relaciones L/P bajas sugieren que muy poca droga ingresa a la leche. Por el contrario, las tasas L/P altas pueden o no indicar altos niveles en la leche porque estos dependen en última instancia del nivel plasmático del medicamento. Niveles plasmáticos maternos En definitiva, uno de los factores cinéticos más importantes en la determinación de la transferencia de drogas al lactante es el derivado de los niveles plasmáticos maternos de la droga. Las concentraciones plasmáticas de las drogas varían en función de la dosis administrada, la vida media del medicamento, el volumen de distribución, la biodisponibilidad oral y su unión a proteínas. Las drogas varían enormemente en potencia, algunas sólo requieren dosis de microgramos, mientras que otras requieren enormes dosis (gramos). Debido a la enorme diferencia en la potencia, los niveles plasmáticos de varias drogas pueden variar de nanogramos por mililitro a miligramos por mililitro. En general, cuando las concentraciones molares de un medicamento en solución aumentan, el gradiente de concentración también empuja más a la droga hacia otros compartimientos. Así, cuanto más presente la droga, mayor es la fuerza que la empuja al compartimiento de la leche. Por esta única razón, el grado y la velocidad de transferencia de un fármaco a la leche en general, se correlaciona con la curva de concentración plasmática. A medida que la concentración en el plasma llega a su pico (C max), es bastante común que luego los niveles en la leche, lleguen a su máximo también. Aunque esto no es siempre así - por ejemplo, como sucede con metformina (Hale et al., 2002) - la mayoría de las drogas presentan esta característica. Por lo tanto, es importante entender que si un medicamento no se absorbe en la madre o se agota rápidamente de su compartimiento plasmático hacia otros compartimientos (rápida redistribución), la transferencia al compartimiento de la leche será muy baja. Las drogas con vida media breve serán eliminadas tan rápido que rara vez representan un grave riesgo para el bebé, a menos que el bebé mame en la Cmax.

Biodisponibilidad La biodisponibilidad de un medicamento generalmente se refiere a la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica después de la administración. En función de la vía de administración (oral, IV, IM, SC, tópico), los medicamentos en última instancia, deben pasar a la circulación sistémica antes de llegar a su sitio de acción o al compartimento de la leche. Afortunadamente, muchos medicamentos son inestables en el medio gástrico o no se absorben completamente en los niños. La mayoría de medicamentos tópicos, aunque no todos, se absorben mal transcutáneamente, por lo que rara vez alcanzan niveles significativos en plasma. Si se administran por vía oral, el hígado a menudo secuestra o metaboliza muchos medicamentos, evitando su entrada en el compartimiento del plasma. Así, la escasa biodisponibilidad de muchos productos reduce el nivel de exposición de los lactantes amamantados. Dado que los bebés reciben medicamentos a través de la leche materna, la biodisponibilidad oral es de gran importancia en la evaluación de potenciales riesgos para el bebé. La dosis total de una medicación recibida a través de la leche debe disminuir por el porcentaje de biodisponibilidad oral. Obviamente, los medicamentos poco biodisponibles son ideales para madres lactantes, ya que su absorción en el bebé es probable que sea escasa. El Cuadro 5-2 incluye medicamentos que prácticamente no se absorben por vía oral y es poco probable que causen problemas en un bebé. En algunos casos, sin embargo, la medicación activa puede concentrarse en el tracto gastrointestinal del lactante y causar problemas. La diarrea y las aftas son complicaciones frecuentes tras el uso de diversos antibióticos. Cuadro 5-2 Medicamentos con poca biodisponibilidad oral y bajo riesgo 1. Heparina 2. Proteínas de gran peso molecular 3. Insulina 4. Infliximab 5. Etanercept 6. Interferones 7. Antibióticos aminoglucósidos 8. Cefalosporinas de tercera generación 9. Omeprazol 10. Lansoprazol 11. Esteroides inhalados 12. Agonistas beta inhalados Metabolitos de las drogas Normalmente, la función principal del metabolismo de los fármacos es hacer una droga más soluble para que se excrete por el sistema renal. Sin embargo, en muchas situaciones la droga original (pro-droga) es en realidad metabolizada a una droga activa. Este es el caso del valaciclovir, la codeína, la hidroxizina, la fluoxetina, y muchos otros. Algunos de estos metabolitos en realidad tienen vida media mucho más larga que la pro- droga , como por ejemplo, la norfluoxetina, (de Prozac), normeperidina (de Demerol) y cetirizina (de Atarax, hidroxizina) . Así, en algunos casos, tanto el metabolito como el fármaco de origen deben ser evaluados por sus niveles en la leche y efectos secundarios. En el caso de la meperidina, es el metabolito (normeperidina) el que se cree es responsable de algunos de los efectos tóxicos de esta droga. Cálculo de la exposición del lactante Tal vez el parámetro clínico más importante es calcular la dosis real recibida por el niño (Dinf). Para ello, la concentración real de la medicación en la leche y el volumen de leche transferido debe conocerse. Siendo que para algunas drogas esta información no siempre está disponible, en otros casos se han publicado estudios que proporcionan las concentraciones máximas ( Cmax) o la concentración promedio (Cav) de la droga. En muchos estudios previos, la Cmax fue el valor más comúnmente reportado. Desafortunadamente, esto con frecuencia sobreestima la cantidad de droga efectivamente entregada al bebé. Estudios más recientes ahora calculan el valor del área

bajo la curva (AUC) del medicamento (Hale et al., 2002). Esta metodología estima en forma precisa el consumo promedio diario del bebé y es mucho más precisa que los estimados de la Cmax. El volumen de leche ingerido es muy variable y depende de la edad del bebé y de la medida en que el bebé recibe lactancia materna exclusiva. Muchos médicos utilizan la cifra de 150 cc/kg/día para estimar la cantidad de leche ingerida por el bebé. La siguiente fórmula calcula la dosis clínica que recibe el bebé: Dinf = concentración de fármaco en la leche (en la Cmax o Cav) x volumen de leche ingerido. Sin embargo, el método más simple para determinar la seguridad de un medicamento es relacionar la dosis según el peso recibida con aquella usada en pediatría cuando se cuenta con este dato específico. Por ejemplo, si la dosis habitual de una droga que recibiría la madre es de 10mg/kg/día, y el infante recibe 1mg/kg/día a través de la leche, entonces se puede estimar que la dosis infantil relativa (RID) es el10% de la dosis materna. Por lo tanto, la más útil y precisa medida de exposición es calcular la dosis infantil relativa: Dosis infantil relativa = Dinf (mg/kg/día) / dosis materna (mg/kg/día) Este valor se expresa generalmente como porcentaje de la dosis de la madre. Proporciona un método estándar de relacionar la dosis del niño con la dosis de la madre. En los recién nacidos a término, Bennett (1996) recomienda que una dosis infantil relativa mayor del 10 por ciento debe ser el "nivel de preocupación" teórico para la mayoría de los medicamentos. Sin embargo, el nivel de preocupación del 10 por ciento es relativo y cada situación debe evaluarse individualmente de acuerdo con la toxicidad global de la medicación. En bebés prematuros, este nivel de preocupación puede tener que reducirse adecuadamente, en función de la medicación. En este sentido, siempre hay que recordar que muchos recién nacidos pueden haber estado expuestos in útero a medicamentos tomados por sus madres y que tal exposición puede ser de una magnitud mayor que la recibida a través de la leche materna. Es por esa razón que los niños expuestos in útero a la metadona presentan un síndrome de abstinencia significativo después del parto, incluso cuando amamantan. Factores propios del lactante Un buen examen clínico del bebé es obligatorio para evaluar el riesgo relativo del medicamento para el niño. Todos los recién nacidos deben ser clasificados como de riesgo bajo, moderado o alto para el medicamento de interés. Los bebés con bajo riesgo son, en general, los niños mayores (6 a 18 meses), que pueden metabolizar y manejar medicamentos en forma relativamente eficiente. Las madres en la etapa final de la lactancia (> 1 año) a menudo producen relativamente bajas cantidades de leche. Por eso, la dosis clínica total transferida es a menudo baja a nula. Los niños de riesgo moderado son aquellos menores de 6 meses de edad, que sufren de diversos problemas metabólicos tales como las complicaciones del parto, apnea, anomalías GI o problemas metabólicos. De alto riesgo son los bebés prematuros, recién nacidos, bebés inestables o niños con mala función renal. A los pacientes pediátricos se les llama a menudo "huérfanos terapéuticos" debido a la falta de estudios fármaco-dinámicos en recién nacidos y lactantes. Menos de 1% de todos los agentes terapéuticos que hoy se usan han recomendado pautas de dosificación para el recién nacido o para el prematuro. El tracto GI del bebé está sufriendo cambios dinámicos en el período postparto temprano. Durante la primera semana existe un estado de relativa aclorhidria y el pH continúa disminuyendo lentamente hacia los valores de los adultos en los siguientes dos años. Los medicamentos que son ácidos débiles pueden tener una absorción reducida (fenobarbital) y las bases débiles pueden tener mejor absorción. Puesto que la exposición del bebé es a través de la vía oral, la biodisponibilidad oral de la medicación es de suma importancia. Drogas con alto metabolismo del primer paso (morfina) se eliminan rápidamente de la circulación portal por el hígado, incluso en niños. Las drogas con poca estabilidad en el intestino (aminoglucósidos, insulina, heparina) se degradan rápidamente en el estómago o en el intestino. La mala función biliar posteriormente conduce a la mala absorción de lípidos y relativa esteatorrea en niños recién nacidos o prematuros. Por lo tanto, las drogas liposolubles, aún si están presentes en la leche tienen poca biodisponibilidad. El tiempo de vaciamiento gástrico es muy prolongado en los bebés prematuros y en algunos casos puede alterar la cinética de absorción total - los valores del agua corporal total son mayores en los recién nacidos que en los adultos, la unión a las

proteínas está disminuida en neonatos, y la capacidad oxidativa y de conjugación del hígado está muy reducida en los recién nacidos (Besunder et al., 1988). Curiosamente, mientras que la capacidad metabólica del hígado está reducida en un primer momento, aumenta rápidamente y en realidad se aproxima a la capacidad del adulto a los 9-12 meses (Morselli et al., 1980). En última instancia, la evaluación de la inocuidad de los medicamentos en la leche materna depende de por lo menos cuatro factores principales: la cantidad de medicamento presente en la leche, la biodisponibilidad oral de la medicación, la toxicidad inherente a la droga y la capacidad del niño para eliminar el medicamento. La Tabla 5-1 proporciona una lista de medicamentos de especial riesgo para los bebés recién nacidos o prematuros. Mientras que conocemos los niveles que alcanzan cientos de fármacos en la leche y su aproximada biodisponibilidad, la capacidad del niño para eliminar el medicamento es muy variable y requiere una evaluación individual por el médico. Begg y col. (2000) estimó la depuración de los bebés en 5, 10, 33, 50, 66 y 100 % de los niveles maternos adultos en 24-28, 28-34, 34-40, 40-44, 44-68, y más de 68 semanas de edad post concepcional, respectivamente.

TABLA 5-1 Drogas a evitar en madres que amamantan a recién nacidos o prematuros

Droga Posible efecto colateral Acebutolol Tiene el potencial de causar hipotensión en

lactantes (Boutroy et al., 1986). Inhibidores de la ECA Puede causar hipotensión neonatal; esperar

varias semanas después del parto (Hale y Berens, 2003).

Alcohol Puede reducir significativamente la producción de leche (Mennella y Beauchamp, 1991).

Anfetaminas Se reportaron niveles potencialmente altos en la leche; puede producir estimulación del bebé (Steiner et al, 1984).

Agentes anticancerosos Citotoxicidad, se ha reportado inmunosupresión (Hale y Berens, 2003).

Cafeína Niveles bajos en la leche, pero vida media neonatal larga, los síntomas incluyen temblores, estimulación (Stavchansky et al, 1988; Nehlig y Debry, 1994).

Cocaína Potenciales niveles altos en la leche, se ha reportado intoxicación y estimulación de los bebés (Chasnoff, Lewis y Squires, 1987).

Demerol Se ha reportado sedación; retraso neurológico en recién nacidos (Wittels, Scott y Sinatra, 1990).

Dostinex Reduce la producción de leche por inhibición de la prolactina (Caballero-Gordo et al., 1991).

Ergotamina Reduce producción de leche por inhibición de la prolactina (White y White, 1980).

Estrógenos Pueden reducir la producción de leche (Booker y Pahl, 1967; Booker, Pahl y Forbes, 1970; Gambrell, 1970).

Fluoxetina Se ha reportado temblor, cólico, llanto, hipotonía (Lester et al., 1993).

Yodo Altos niveles reportados en la leche, puede inhibir la función tiroidea en el recién nacido

(Postellon y Aronow 1982). Litio Niveles altos en la leche, alto riesgo para el

bebé a menos que se monitoree estrechamente (Llewellyn, Stowe, y Strader, 1998).

Marihuana Puede suprimir la prolactina y/o la producción de leche, el bebé será positivo a la prueba de drogas durante largos períodos (Hale y Berens, 2003; Pérez-Reyes y Wall, 1982).

Parlodel Reduce la producción de leche por inhibición de la prolactina (Spalding, 1991; Canales et al, 1981).

Progestinas El uso precoz después del parto puede reducir la producción de leche (Hale, 2002).

Pseudoefedrina Puede inhibir la producción de leche (Aljazaf et al., 2003).

Sulfonamidas Desplaza la bilirrubina de sitios de unión; posible hiper bilirrubinemia, no utilizar en la deficiencia de G6PD (Hale y Ilett, 2002).

Factores maternos El compartimiento del plasma es la única fuente de medicamentos para el compartimento de la leche. Si las drogas no son absorbidas por la madre y no producen niveles plasmáticos significativos, entonces no son de riesgo para el bebé. Los medicamentos que no son biodisponibles por vía oral en la madre (por ejemplo, vancomicina oral, hidróxido de magnesio, sulfato de magnesio y muchos otros) no alcanzan niveles plasmáticos significativos y por tanto no son peligrosos para un lactante. Esto también incluye a la mayoría, pero no a todos, los preparados tópicos. Muchos esteroides tópicos, antibióticos y retinoides utilizados sobre superficies mínimas no se absorben bien transcutáneamente y son prácticamente indetectables en el compartimiento del plasma. Inyecciones de una sola vez de anestésicos locales, tales como los que se utilizan para procedimientos dentales ofrecen tan poca droga que los niveles plasmáticos son minúsculos. Por lo tanto, el uso agudo de muchos medicamentos no suele ser problemático dado que la dosis total transferida al bebé es baja en el tiempo. La cantidad de leche que produce la madre es muy importante también. La producción de leche el primer o segundo día después del parto es tan baja que la dosis total de medicamentos transferida es generalmente insignificante. Las madres que tienen 1 a 2 años post parto generalmente tienen un volumen de leche significativamente reducido y sus hijos son mucho mayores. Por tanto, la dosis clínica transferida en la etapa final de la lactancia a menudo se reduce también. Por lo tanto el riesgo de un medicamento en una madre con un bebé de 18 meses de edad es relativamente pequeño a menos que la droga sea extraordinariamente tóxica (drogas radioactivas o anticancerosas). Minimizando el riesgo Los siguientes factores pueden reducir profundamente la exposición a los medicamentos y el riesgo en el bebé: ● Evitar amamantar al bebé o bombear la leche materna en la Cmax. Debido a que los niveles de la leche son invariablemente una función de los niveles plasmáticos de la madre, la recolección/el amamantamiento en el pico (Cmáx) siempre producirá niveles más altos del fármaco en la leche. Si bien es útil para medicamentos de vida media más corta, es de dudosa utilidad con medicamentos de larga vida media. ● Suspender temporalmente la lactancia materna durante breves exposiciones. Si la madre puede almacenar suficiente leche para una breve exposición a la medicación, entonces se elimina el riesgo para el bebé. La leche producida durante la exposición puede ser bombeada y descartada.

● Elegir medicamentos que produzcan concentraciones mínimas en la leche. Por ejemplo, los antidepresivos sertralina (Zoloft) o paroxetina (Paxil) producen niveles en la leche mucho menores que la fluoxetina (Prozac) (Bennett, 1996; Kristensen et al, 1998; Kristensen et al, 1999;. Wisner et al, 1998). ● Escoger medicamentos que se usan comúnmente en pacientes pediátricos y considerados seguros. ● Elegir medicamentos con alta unión a proteínas (warfarina) ya que los niveles en el tejido y la leche serán menores. ● Elegir medicamentos con poca penetración al SNC dado que usualmente producen niveles menores en la leche. ● Escoger medicamentos con pesos moleculares más altos (heparina) ya que este factor reduce mucho la transferencia a la leche.

Efectos de los medicamentos en la producción de leche Drogas que pueden inhibir la producción de leche Algunos medicamentos son bien conocidos por afectar la tasa de producción de leche. Dado que el aumento de peso y el desarrollo se relacionan directamente con la producción de leche, aún pequeños cambios en la producción de leche pueden producir complicaciones importantes en el crecimiento del bebé. Los fármacos que pueden potencialmente inhibir la producción de leche son los alcaloides del ergot - bromocriptina, cabergolina (Dostinex), ergotamina - los estrógenos (Treffers, 1999; Sweezy, 1992), progestágenos, pseudoefedrina (Aljazaf et al., 2003) y en menor grado, el alcohol (Mennella y Beauchamp, 1991). El Cuadro 5-3 presenta una lista de drogas que afectan negativamente la producción de leche. Cuadro 5-3 Drogas que pueden reducir la

producción de leche ● Progestinas ● Estrógenos ● Etanol ● Bromocriptina

● Ergotamina ● Cabergolina ● Pseudoefedrina

Los estrógenos tienen una larga, pero mal documentada historia de supresión de la leche (Booker y Pahl, 1967; Booker et al., 1970; Gambrell, 1970). Si bien puede no tener ningún efecto en algunas madres, otras pueden ser muy sensibles a ellos. El inicio puede ser rápido o lento y la mayoría de las madres no notan fácilmente el cambio. En cualquier caso, debe advertirse a las madres que toman anticonceptivos que contienen estrógeno sobre los posibles efectos en la producción de leche. Cuando sean necesarios, deben utilizarse sólo anticonceptivos orales de progestina sola. Aunque incluso éstos pueden suprimir la producción de leche en algunas madres después del parto si se utilizan demasiado pronto. El momento más sensible para la supresión es el posparto temprano antes del establecimiento de la producción de leche. Se recomienda esperar el mayor tiempo posible (semanas a meses) antes de su uso. Se debe advertir a las madres que en algunos casos puede reducirse la producción de leche y deben estar atentas a dichos cambios. Algunos miembros de la familia del cornezuelo del centeno son bien conocidos por suprimir los niveles de prolactina. En el pasado se usó la bromocriptina para reducir la congestión e inhibir la producción de leche, aunque se asoció a numerosos casos de arritmias cardíacas, de derrame cerebral, sangrado intracraneal, edema cerebral, convulsiones, e infarto de miocardio (Dutt et al., 1998; Iffy et al, 1998; Pop et al, 1998; Webster, 1996). Un análogo más reciente, la cabergolina, ha demostrado ser mucho más seguro y se recomienda tanto para la hiperprolactinemia como para la inhibición de la lactancia (Ferrari et al., 1995; Webster et al., 1992). La dosis de 1 mg administrada precozmente posparto inhibe completamente la lactancia. Se ha encontrado que en la lactancia establecida, 0,25 mg dos veces al día durante 2 días inhiben completamente la lactancia (Anónimo, 1991; Caballero-Gordo et al, 1991). Hay sugerencias recientes de que el descongestionante nasal

pseudoefedrina puede suprimir la producción de leche (Aljazaf et al., 2003a). Los estudios todavía están en marcha, pero las madres deben tener cuidado con el uso de la pseudoefedrina, en particular durante la última etapa de la lactancia (> 8 meses), o si tienen una baja producción de leche. La Tabla 5-2 proporciona una lista de medicamentos que están usualmente contraindicados en las madres que amamantan.

TABLA Drogas a evitar en madres que amamantan a recién nacidos o prematuros

5-1 Droga Posible efecto colateral Amiodarona Alto riesgo de acumulación debido a la larga

vida media y al alto volumen de distribución; los riesgos cardiovasculares son altos, el riesgo de supresión tiroidea es alto (Brackbill, Kane, y Manniello, 1974a; Chatterton, 1978).

Agentes antineoplásicos Algunos agentes antineoplásicos pueden usarse y luego extracción y descarte de la leche; otros no.

Cloranfenicol Discrasias sanguíneas, anemia aplásica, etc posibles en la madre pero no reportados como resultado de lactancia materna (Kuhnert et al., 1979b).

Doxepina Se ha reportado sedación peligrosa y paro respiratorio.

Ergotamina, cabergolina, alcaloides del cornezuelo de centeno

Se ha reportado envenenamiento de ergotismo (vómitos y diarrea) informó, puede inhibir la secreción de prolactina; reduce la producción de leche; la cabergolina, en particular, es un potente inhibidor de la producción de leche.

Yoduros Se concentran en la leche, se ha observado supresión de la tiroides, Se deben evitar duchas de Betadine.

Metotrexate e inmunosupresores Potencial para una serie de síntomas asociados con la supresión del sistema inmunológico; la ciclosporina parece ser de bajo riesgo (Kuhnert et al, 1979a, 1980.); el metotrexate se puede concentrar en las células neonatales GI.

Litio RID alta (18-23%) alto potencial de toxicidad; monitorear los niveles del plasma y la función tiroidea de forma rutinaria.

Radiofármacos Se recomienda la breve interrupción completa de la lactancia materna.

Ribavirina No se han reportado los niveles en la leche, pero tras el uso crónico puede causar anemia hemolítica, se recomienda tener cuidado.

Tetraciclina (crónica) Se puede utilizar brevemente (<3 semanas), no se recomienda el uso crónico.

Pseudoefedrina Puede reducir la producción de leche; se recomienda precaución.

Fuente: Adaptada de Hale e Ilet (2002)

Drogas que pueden estimular la producción de leche La hormona prolactina de la pituitaria es una de las principales determinantes de la producción de leche. Es bien sabido que, si bien los niveles de prolactina deben ser elevados para que ocurra la producción de la leche, mayores niveles de prolactina no necesariamente van a aumentar la producción (Chatterton et al., 2000). En esencia, hay que tener suficiente prolactina para mantener la síntesis de leche. Por lo tanto, los niveles de prolactina y la producción de leche no están necesariamente relacionados. Inicialmente los niveles prenatales de prolactina son muy elevados (200 ng/ml o más) y a continuación, en los próximos seis meses disminuyen considerablemente a niveles ligeramente elevados en el rango de los 70 ng/ml. Las madres cuyos niveles de prolactina caen a los de antes de la gestación, en el rango de las que no amamantan de < 20 ng/ml, pueden sufrir de baja síntesis de leche. En algunas madres, especialmente las que tienen bebés prematuros, los niveles de prolactina puede no ser suficientes para apoyar la lactancia adecuada. En estas pacientes, los medicamentos que inhiben a los receptores de dopamina en el hipotálamo (metoclopramida, domperidona) pueden o no estimular la producción de leche. La dopamina del hipotálamo inhibe la liberación de prolactina de la pituitaria. Cualquier droga que inhiba a la dopamina, en última instancia, aumentará la liberación de prolactina. Se sabe bien que los antagonistas de la dopamina como la domperidona, metoclopramida, risperidona, o los neurolépticos fenotiazínicos, estimulan la producción de leche en algunas pacientes. Los dos más utilizados son la metoclopramida (Reglan) (Booker y Pahl, 1967; Booker et al., 1970; Budd et al, 1993; Ehrenkranz y Ackerman, 1986; Kaupila et al, 1981; Gambrell, 1970; Kauppila et al, 1983) y la domperidona (Motilium) (Hofmeyr y Van Iddekinge, 1983; Hofmeyr et al, 1985; Petraglia et al, 1985). La metoclopramida es el agente más frecuentemente usado y en algunos casos, estimula intensamente la producción de leche hasta en un 100 por ciento. Por desgracia, puede inducir una depresión significativa si la terapia se continúa por más de 1 mes. El efecto estimulante de la prolactina de la metoclopramida está relacionado con la dosis, se requieren dosis de 10 a 15 mg tres veces al día para su eficacia. La cantidad transferida a la leche es pequeña, va desde 28 hasta 157 μg/L en el puerperio inmediato (Kauppila et al, 1981), que es mucho menor que la dosis clínica administrada directamente a los niños (800 μg/kg/d). El más importante efecto secundario de la metoclopramida son los síntomas extrapiramidales, calambres gástricos, y en algunos casos, depresión importante. La domperidona es otro antagonista de la dopamina que estimula los niveles de prolactina. Aparentemente es mucho más seguro, ya que no penetra la barrera hemato-encefálica y por lo tanto no causa efectos secundarios del SNC. Sin embargo, lamentablemente no se encuentra en los Estados Unidos, excepto a través de farmacias de preparados. Un reciente estudio de domperidona sugiere un aumento promedio del volumen de leche de 44,5 por ciento en 7 días. Los niveles de domperidona en la leche fueron sólo 1,2 ng/ml (da Silva et al, 2001). Estos agentes al parecer no siempre estimulan la producción de leche en las pacientes con niveles de prolactina que ya están por encima de lo normal o en las pacientes con tejido mamario insuficiente. Sin embargo, en muchas madres de bebés prematuros, pueden ser muy eficaces. Debido a que la producción de leche depende de los niveles “elevados” de prolactina, un retiro súbito de estos agentes puede resultar en una pérdida significativa de producción de leche. En general, se recomienda un retiro lento, durante varias semanas a un mes para evitar la pérdida de producción de leche. Los agonistas de la dopamina menudo se utilizan de manera inapropiada para estimular la producción de leche en las madres con moderada a baja producción de leche. Antes de emplear estos agentes, debe aconsejarse a las madres amamantar con más frecuencia, bombear la leche después de la lactancia y reducir los intervalos entre las lactadas. En los casos en que los niveles de prolactina materna están probablemente ya elevados, los agonistas de la dopamina a menudo no funcionan en absoluto. La estimulación de la producción de leche con el uso de hierbas es una terapia sumamente común en la actualidad. Sin embargo, no hay buenos datos, o son mínimos, que sugieren que estos agentes estimulan la producción de leche. El fenogreco o alholva es la hierba más comúnmente utilizada para este fin. En un reciente reporte de 10 mujeres que ingirieron tres cápsulas tres veces al día, la producción promedio de leche durante la semana aumentó significativamente de 207 ml/día (rango de 57-1057 ml) a 464 ml/día (rango 63-1140 ml) (Swafford y Berens, 2000). No se observaron efectos adversos; sin embargo, se informó que no era un estudio ciego o controlado.

Revisión de clases de drogas seleccionadas Analgésicos Los analgésicos son los medicamentos más comúnmente usados en las madres que amamantan. Mientras que los agentes anti-inflamatorios no esteroides (AINES) son de uso más frecuente, los opiáceos como la morfina la codeína y la hidrocodona son los más comúnmente dados durante el período postparto temprano para aliviar el dolor. En la Tabla 5-3, se revisan analgésicos seleccionados. Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) De la familia AINES el ibuprofeno y el ketorolaco son tal vez los agentes ideales con baja dosis relativa para lactantes (<0,6 %). El ibuprofeno no sólo está autorizado para su uso en niños, sino que sus niveles en la leche son generalmente subclínicos. El naproxeno es adecuado para uso a corto plazo (unos días), pero se ha reportado el sangrado, la hemorragia y la anemia aguda en un recién nacido de 7 días de edad (Figalgo, 1989). Datos recientes de investigación de nuestros laboratorios sobre los nuevos inhibidores de la COX2 tal como el celecoxib, sugieren que los niveles son muy bajos en la leche, mucho menos de 66 μg/L. Mientras que el uso de esta familia es algo controvertido, la familia de coxibs puede todavía llegar a ser alternativa útil y adecuada a los antiguos AINES. La aspirina, debido a su asociación causal con el síndrome de Reye, no se recomienda generalmente en las madres que amamantan. Dada su cortísima vida media (31 minutos), la transferencia de aspirina a la leche es baja a nula. La dosis infantil relativa varía mucho y se reporta desde 0.04% hasta 10% de la dosis materna (Bailey et al., 1982). Sin embargo, la cantidad de aspirina en la leche es usualmente baja y podría utilizarse en baja dosis materna (82 mg/d) para inhibir la función plaquetaria, pero esto implica algún riesgo para el bebé. No sabemos si la incidencia del síndrome de Reye está relacionada con la dosis de aspirina. ¿Podría una dosis única de 82 mg/día aumentar el riesgo de síndrome de Reye? No lo sabemos, pero podría ser muy remoto. La mayoría de casos de síndrome de Reye son en niños de 10 a 13 años expuestos a dosis terapéuticas de aspirina. Ha sido raramente reportado en bebés. Metadona La metadona se utiliza ampliamente en el tratamiento de la adicción a los opiáceos y es comúnmente usada en pacientes embarazadas. Los niveles de metadona en la leche dependen de la dosis, pero generalmente alcanza un rango de 2.8 a 5% de la dosis materna (Begg et al, 2001; Wojnar-Horton et al, 1997). Debido a estos bajos niveles en la leche, el síndrome de abstinencia neonatal puede ocurrir en un alto porcentaje de recién nacidos amamantados cuyas madres tomaron metadona durante el embarazo (Ostrea et al, 1976; Strauss et al, 1974). En un estudio reciente realizado por McCarthy (2000), las concentraciones de metadona en la leche variaron desde 27 hasta 260 μg/L en pacientes que recibieron 25 a 180 mg/d (McCarthy y Posey, 2000). Suponiendo una ingesta de leche de 475 ml/día, el niño promedio recibiría sólo 50 mg/d o 0,97% de la dosis materna en estos estudios. Morfina y congéneres Los datos sobre la morfina desafortunadamente son un poco variados. Estudios antiguos indican que la cantidad de morfina en la leche fue mínima o indetectable. En un estudio de morfina epidural, la concentración en la leche después de dos dosis epidurales de 4 mg fue sólo 82 μg/L (Wittels et al, 1990) Otros estudios (Robieux et al, 1990) sugieren niveles más altos (10-100 μg/L). Combinada su escasa biodisponibilidad oral (<25 por ciento) con los niveles mínimos en la leche, la morfina no parece ser muy peligrosa para la mayoría de los bebés amamantados, siempre y cuando la dosis materna sea baja a moderada y el niño esté estable. Pero todos los niños deben ser monitoreados estrechamente por dificultad respiratoria, sedación o mala alimentación. La codeína y la hidrocodona son sin duda los analgésicos opiáceos más utilizados en las madres que amamantan. Aunque algunos casos de sedación y apnea neonatal se han reportado con la codeína, la mayoría de bebés no son afectados por estos agentes. Si bien los estudios sobre estas drogas son pobres, sugieren que después de 48 horas de la exposición a 12 dosis de 60 mg de codeína, la dosis estimada de codeína en 2000 ml de leche fue sólo 0,7 mg o 0,1 por ciento de la dosis materna.

Una reciente sobredosis fatal en un niño se ha reportado, aunque fue en una madre que era una metabolizadora rápida de la codeína (Koren et al., 2006 a) Bennett (1996) sugiere que la dosis infantil relativa es de 1,4 por ciento. Aparte de un caso fatal, se han reportado pocos problemas, aunque puede ocurrir sedación infantil. Parece que la hidrocodona no está sujeta a variaciones genéticas en su metabolismo. Por tanto, probablemente es una mejor elección que la codeína en la mayoría de las madres. Meperidina El uso de meperidina en el período perinatal es cada vez más controvertido. Aunque el uso de meperidina en obstetricia es común, está ganando descrédito dado que cada vez se reporta más y más sedación y mala lactancia en los recién nacidos. Se ha encontrado que la administración de meperidina a la madre produce depresión respiratoria neonatal, disminución de la calificación de Apgar, menor saturación de oxígeno, acidosis respiratoria, y calificaciones neuroconductuales anormales (Brackbill et al., 1974a, 1974b; Hodgkinson et al, 1978, 1979). La meperidina se metaboliza a normeperidina, que es a la vez activo y tiene una vida media de aproximadamente 62 a 73 horas en los recién nacidos. Debido a esta prolongada vida media, la depresión neonatal después de la exposición a la meperidina puede ser profunda y prolongada (Brackbill et al., 1974a). Se secretan pequeñas pero significativas cantidades de meperidina y normeperidina en la leche humana (Quinn et al., 1986) y se ha encontrado que produce cambios en la función neurocognitiva en algunos niños (Wittels et al., 1990). Fentanilo La transferencia de fentanilo a la leche humana es baja. En mujeres que recibieron dosis variables de 50 a 400 μg por vía intravenosa durante el parto, la cantidad en la leche fue muy baja (<0,05 mg / L), por lo general por debajo del límite de detección (Leuschen et al., 1990). Antibióticos Además de los analgésicos, la clase de medicamentos más utilizada en las madres lactantes son los antibióticos. Prácticamente todas las penicilinas y cefalosporinas han sido estudiadas y se sabe que producen sólo niveles de trazas en la leche (Blanco et al., 1983; Kafetzis et al., 1980, 1981; Matsuda, 1984; Shyu et al, 1992; Yoshioka et al, 1979; Bourget et al., 1993). Son de esperar algunos cambios en la flora intestinal (Tabla 5-4) TABLA Dosis infantil relativa y significado clínico

de los antibióticos 5-4 Droga Dosis infantil

relativa (%) Significado clínico Categoría de

Riesgo de Lactancia

Aciclovir 1.1, 1.5 Dosis infantil baja; segura.

L2

Amoxicilina 1.3 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Ampicilina 0.24 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Azitromicina 5.8 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L2

Cefazolina 0.8 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Cefepima 0.3 Observar cambio en la flora intestinal;

L2

compatible. Cefoperazona 0.9 Observar cambio en

la flora intestinal; compatible.

L2

Cefotaxima 0.3 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L2

Cefoxitina 0.2 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Cefprozil 0.3 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Ceftazidima 0.9 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Ceftriaxona 0.9 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L2

Cefalexina 0.5 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Ciprofloxacino 2.6, 2.0 Recientemente aprobado por la AAP, un caso de colitis pseudo membranosa, observar cambio en la flora intestinal.

L4

Clindamicina (oral) 1.6 Observar cambios en la flora intestinal; colitis pseudo membranosa en un bebé; probablemente segura.

L3

Cloxacilina 0.8 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L2

Dicloxacilina 1.2 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L1

Doxiciclina 4 Dosis baja para bebés; escasa biodisponibilidad; segura para uso agudo, no utilizar en forma crónica.

L3 L4 crónica

Eritromicina 1,4 Observar cambio en la flora intestinal; compatible; estenosis pilórica hipertrófica en un caso.

L1

Fluconazol 12,6 Seguro, sin efectos L2

adversos reportados.

Gentamicina 2.1 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L2

Isoniazida 13.5 Atención, se recomienda vigilar al bebé por toxicidad hepática y neuritis.

L3

Metronidazol 13, 9.9, 12.6, 29 Niveles en la leche moderadamente altos, pero significativamente menores que la dosis terapéutica pediátrica (15mg/kg/d); con altas dosis, interrumpir la lactancia materna durante 12-24 horas después de la dosis.

L2

Nitrofurantoína 0,7 Segura, sin efectos adversos reportados, con cuidado para niños con G6PD

L2

Ofloxacina 3.2 Probablemente seguro, pero observar cambios en la flora intestinal.

L3

Rifampicina 11 Probablemente segura; mínimos datos disponibles.

L2

Estreptomicina 0.6 Observar cambio en la flora intestinal; compatible.

L3

Tetraciclina 1.35 Uso seguro a corto plazo; biodisponibilidad en la leche es baja a nula; precaución con el uso a largo plazo.

L2

Vancomicina 6,6 Segura; biodisponibilidad oral de baja a nula; observar cambios en la flora intestinal.

L1

Fuente: Adaptado de Hale e Ilett, 2002; Hale, 2008. La transferencia de las tetraciclinas más antiguas a la leche materna es muy baja. Además, cuando se mezclan con sales de calcio, la biodisponibilidad de las tetraciclinas se reduce significativamente y es poco probable que el bebé absorba los niveles minúsculos presentes en la leche. Sin embargo la absorción de la doxiciclina se retrasa, no es bloqueada y su absorción puede ser significativa. La administración a corto plazo de estos compuestos durante hasta 3 semanas es

admisible. El uso a largo plazo, tales como el tratamiento para el acné, no se recomienda en madres que dan de lactar, debido a la posibilidad de tinción de la dentadura del niño y reducción de la tasa de crecimiento en las placas de crecimiento epifisarias. Las fluoroquinolonas son un tanto controvertidas. Aunque la dosis recibida a través de la leche es muy baja como para producir artropatía, se ha reportado colitis pseudomembranosa, aunque esta puede ocurrir con cualquier antibiótico (Harmon et al., 1992).Las concentraciones de ciprofloxacina varían en un amplio rango. Estudios de nuevas fluoroquinolonas sugieren que las concentraciones de ofloxacina (y sus derivados) en la leche humana son probablemente las más bajas. Las concentraciones de ciprofloxacina varían en un amplio rango, pero son generalmente bastante bajas (2.1-2.6%) (Cover y Mueller, 1990; Gardner et al., 1992; Giamarellou et al., 1989). Recientemente la Academia Americana de Pediatría ha aprobado el uso de ciprofloxacina en madres que dan lactancia materna

(Academia Americana de Pediatría, 2001). Los productos oftálmicos de ciprofloxacina se absorben poco y la dosis es baja, de modo que estos productos se pueden usar en madres que dan de lactar. El metronidazol es un antimicrobiano de uso común en pacientes pediátricos. Anteriores estudios en roedores que sugieren que el metronidazol puede ser mutagénico nunca se han duplicado en los seres humanos. Después de una dosis oral de 400 mg tres veces al día, la máxima concentración en la leche fue en promedio 15,5 mg/L (Passmore et al., 1988). Las dosis relativas infantiles reportadas son moderadas, aproximándose al 13.9 % de la dosis materna. Hasta el momento no se han reportado efectos adversos en un bebé amamantado excepto por un sabor metálico de la leche. Alta dosis maternas (PO) como de 2 g para el tratamiento de la tricomoniasis pueden potencialmente producir altos niveles en la leche. En estos pacientes se recomienda una breve interrupción de la lactancia materna de 12 a 24 horas. Después del uso de metronidazol por vía intravenosa, no se han reportado los niveles en la leche. Sin embargo, con un corto período de suspensión de 2- 3 horas para evitar el pico, los niveles del plasma materno rápido caen a niveles similares a los de administración oral. La aplicación tópica e intravaginal no produce niveles plasmáticos significativos y no requiere cambios en las recomendaciones de la lactancia materna. Los niveles en la leche de la eritromicina y la azitromicina son bastante bajos. Después de una dosis diaria de 2 g de eritromicina, los niveles en la leche variaron de 1.6 a 3.2 mg/L de leche (Knowles, 1972). La transferencia de azitromicina a la leche es mínima y produce una dosis clínica de aproximadamente 0,4 mg/kg/día (Kelsey et al., 1994). La eritromicina puede no ser una buena elección en las madres en la etapa postnatal temprana ya que se sabe que aumenta el riesgo de estenosis pilórica, aún en bebés amamantados (Sorensen et al., 2003). Las sulfonamidas desplazan a la bilirrubina del sitio de unión de la albúmina y por lo tanto no deben ser utilizados en los recién nacidos. Sin embargo, pueden usarse más tarde, generalmente después de 22 días de vida en la mayoría de bebés cuando los niveles de bilirrubina caen a los basales. Los niveles de sulfisoxazol en la leche son bajos y sólo el 1 por ciento de la dosis materna se transfiere al bebé (Kauffman et al., 1980). La transferencia de trimetoprima, que se utiliza habitualmente en productos de las sulfonamidas, es mínima. El uso de antifúngicos en las madres que amamantan es muy popular debido a las sugerencias de candidiasis tópica e intraductal. Sin embargo, reciente evidencia sugiere que la Candida albicans puede no estar presente en el sistema de conductos de la mujer que amamanta (Hale et al., 2007 a). Otros han sugerido que este dolor puede estar asociado más bien a infecciones por Staphilococcus aureus. No sabemos con certeza que la C. albicans no está presente en el pezón de la mujer lactante. Sin embargo, muchos médicos permanecen firmes en que la C. albicans puede de hecho afectar el sistema de conductos en las mujeres. Hasta que esto se aclare, los médicos seguirán usando comúnmente el fluconazol. Se ha estudiado la transferencia de fluconazol y se informó que es menor de 12% de la dosis materna. Esta sigue siendo considerablemente inferior a la dosis clínica comúnmente utilizada en los recién nacidos. Si bien existe cierto riesgo de elevación de las enzimas hepáticas, no se ha reportado después de la exposición al fluconazol en la leche materna. Los antifúngicos tópicos como la nistatina, el clotrimazol o el miconazol son a menudo usados tópicamente para tratar la candidiasis y se consideran seguros mientras se apliquen cantidades mínimas para limitar la absorción oral del bebé. Antihipertensivos Los antihipertensivos se utilizan comúnmente en el posparto temprano y a veces más tiempo en las madres que dan de lactar, pero como una familia que requiere un mayor grado de cautela. Se

ha informado que varios betabloqueantes (atenolol, acebutolol,) producen peligrosas cianosis, bradicardia e hipotensión en algunos bebés amamantados (Boutroy et al., 1986). Los bebés deben tener un estrecho seguimiento de estos síntomas durante la terapia. Ciertos betabloqueantes son más seguros que otros y se recomienda la cuidadosa selección de una medicación adecuada. En el período postparto temprano, algunos niños tienen dificultades para controlar su presión arterial. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), deben usarse con cautela en las madres que dan de lactar hasta que sus bebés puedan mantener un control adecuado de su presión arterial. Por lo tanto, se recomienda que la familia de inhibidores de la ECA se evite por lo menos durante varias semanas después del parto en las madres que amamantan y no deben usarse en prematuros. Después, el captopril y el enalapril se prefieren debido a los niveles más bajos en la leche. De los antagonistas del calcio, se ha estudiado el nifedipino y su concentración en la leche es bastante baja. También se ha utilizado ampliamente para controlar la presión arterial en pacientes hipertensas que dan de lactar y para tratar el fenómeno de Raynaud del pezón. Si bien la cantidad en la leche varía en función del estudio, la dosis clínica que recibe el niño es por lo general menos de 8 μg/kg/día (Penny y Lewis, 1989). Otros cuatro estudios de la transferencia de verapamilo a la leche han reportado dosis infantil relativa de 0,1 a 1% (Andersen, 1983; Anderson et al, 1987; Inoue et al., 1984; Miller et al., 1986). Otros antihipertensivos como la hidralazina y la metildopa son de uso común en pacientes embarazadas. Los estudios sugieren que los niveles en la leche materna son muy bajos y no producen cambios clínicos en los lactantes amamantados (Jones y Cummings, 1978; Liedholm et al, 1982; White et al, 1985). Agentes psicoterapéuticos Sedantes e hipnóticos. Los sedantes más comúnmente utilizados son las benzodiacepinas. La mayoría de los ansiolíticos benzodiacepínicos han sido ampliamente estudiados en las madres que amamantan. Se han reportado los niveles de diazepam (Wesson et al., 1985), lorazepam (Whitelaw et al., 1981; Summerfield y Nielsen, 1985) y midazolam (Matheson et al., 1990) y son bastante bajos (Tabla 5-5). Sin embargo, algunos en esta familia tienen vida media más prolongada y algunos medicamentos se transfieren al niño como lo demuestran los leves síntomas de abstinencia. El uso intermitente de diazepam, midazolam o lorazepam no se ha asociado con sedación importante en niños amamantados. En un estudio prospectivo de 42 mujeres que ingirieron sedantes durante la lactancia, sólo hubo tres informes de sedación ligera en sus hijos (Ito et al., 1993). El lorazepam tiene una vida media más corta que el diazepam (12 horas). Cuando se administró como premedicación en dosis oral de 3,5 mg, las concentraciones en la leche fueron sólo 9.8 μg/L, que es demasiado bajo para ser clínicamente relevantes (Summerfield y Nielsen, 1985). Otros estudios sugieren niveles altos (23-82 μg/L), pero se no se informó que produzcan efectos neuroconductuales en los lactantes amamantados (McBride et al., 1979).

TABLA Dosis infantil relativa y significado clínico de las drogas psicotrópicas

5-5 Droga Dosis materna Dosis infantil

relativa (%) Significado clínico

Categoría de Rieso de Lactancia

Citalopram 20-60 mg / d 3.7 Niveles infantiles muy bajos, se reporta somnolencia, la mayoría de los estudios no muestran efectos adversos.

L3

Diazepam 30 mg / d 30 mg / d

3.0 2.7 Sedación mínima, uso agudo u ocasional aceptable, evitar la exposición prolongada

L3 L4 crónica

Fluoxetina 20-80 mg / d (0,51 mg / kg / d) 7-65 mg / d (0.17-0.85 mg / kg / d)

3.4 4.4 Fluoxetina y norfluoxetina encontradas en 55-77% de los niños, no se recomienda en prematuros o recién nacidos muy pequeños, o en dosis materna alta.

L2 en lactantes de más edad L3 en recién nacidos

Fluvoxamina 200 mg / d (2,86 mg / kg / d) 100 mg / d

0.5 0.52 No se observaron efectos adversos en 2 niños; probablemente seguro.

L2

Haloperidol 10 mg / d 29 mg / d

2.4 0.2 Dosis infantil mínima, no se observaron efectos adversos, se recomienda precaución.

L2

Litio 15 mmol / d 56 Sedación severa en algunos niños; monitoreo obligatorio de las concentraciones en leche y en suero del bebé; niveles plasmáticos en los niños varían de 30-40% de los niveles maternos 2 semanas postparto.

L4

Lorazepam 5 mg / d 3,5 mg / d

2.5 2.8 Dosis infantil baja, no se observaron efectos adversos en los lactantes; observar por sedación.

L3

Midazolam 15 0.6 Niveles bajos en la leche, no se observó

L3

sedación en los niños; usar con cuidado, probablemente seguro.

Olanzapina 15 mg / d 1.05 No se notaron efectos adversos, pero los datos son preliminares, probablemente seguro.

L3

Paroxetina 20-30 mg / d 10-50 mg / d

1.4 1.7-2.3 Mínimamente detectada en varios niños; no efectos adversos; seguro.

L2

Risperidona 6 mg / d 0.84 Caso único; no hay datos para lactantes, usar con precaución.

L3

Sertralina 50 mg / d 25-200 mg / d

0.9 0.3-1.9 Niveles bajos en la leche, niveles muy bajos en algunos niños, no efecto adverso; preferido, seguro.

L2

Temazepam 10-20 mg / d No hay datos Las concentraciones en la leche en 9 madres fueron muy bajas, dependiendo de la dosis, sería relativamente seguro.

L3

Venlafaxina 150-450 mg / d (6,1 mg / kg / d) 225-300 mg / d (2,9 mg / kg / d)

3.5 3.2 No se observaron efectos adversos, usar con cautela.

L3

Fuente: Adaptado de Hale e Ilett (2002). En una madre que recibió 0.5 mg de alprazolam 2-3 veces al día (vo) durante el embarazo, se reportó un síndrome de abstinencia en el bebé amamantado, la primera semana después del parto (Anderson y McGuire, 1989). Estos datos sugieren que la cantidad de alprazolam en la leche materna es insuficiente para prevenir un síndrome de abstinencia después de la exposición prenatal. Por otra parte, en otro caso de la exposición infantil únicamente a través de la leche materna, la madre tomó alprazolam (dosis no especificada) por 9 meses, mientras que amamantaba y ella misma retiró la medicación durante un período de 3 semanas (Anderson y

McGuire, 1989). En este caso, la madre informó síntomas de abstinencia en el niño, incluyendo irritabilidad, llanto y problemas de sueño. Así, el uso a corto plazo de ciertas benzodiacepinas (O sea, diazepam, midazolam o lorazepam) por 1 ó 2 semanas es poco probable que produzca problemas, pero la exposición diaria a largo plazo podría ser problemática. Se ha sugerido que el uso de sedantes fenotiazínicos, tales como prometazina (Fenergan) o clorpromazina (Thorazine) puede aumentar el apnea del sueño (Kahn et al., 1985) y el riesgo de Síndrome de Muerte Súbita del Lactante (SIDS) (Cantú, 1989), y probablemente se debe evitar en las madres que amamantan, si es posible. La transferencia de fenobarbital es moderada, con un promedio de 2,74 mg/L después de una dosis de 30 mg cuatro veces al día (Nau et al. 1982). Los niveles en el plasma materno e infantil deben monitorearse de vez en cuando y mantenerse en niveles normales para prevenir los niveles altos en el bebé. El fenobarbital no suele ser un problema importante en los recién nacidos o en los bebés prematuros, ya que la biodisponibilidad del fenobarbital en los bebés prematuros generalmente se considera baja, pero se recomienda precaución. Antidepresivos La incidencia de depresión postparto ha aumentado notablemente o se informa más a menudo. En la actualidad, alrededor de 10-15% de las mujeres después del parto informan depresión clínica, aunque aproximadamente el 80% después del parto presenta tristeza o “blues” (O'Hara et al., 1990). En el pasado, se desalentó el uso de antidepresivos en las madres que amamantan. Sin embargo, la información reciente sugiere que la depresión en sí misma tiene importantes implicancias negativas para los niños y que puede interferir con la crianza óptima produciendo retraso significativo neuroconductual en los lactantes (Lee y Gotlib, 1991; Sinclair y Murray, 1998; Zekoski et al, 1987). Muchas mujeres que presentan síntomas de depresión pueden no requerir tratamiento farmacológico. Pronto después del parto, la falta de sueño y el estrés son normales y apoyo general puede ser todo lo que se requiere. Pero en algunas pacientes con depresión severa, la terapia está claramente indicada. Por estas razones, es importante que la depresión mayor en las mujeres que amamantan sea seguida estrechamente y, si es necesario, tratada. En los últimos años, los antidepresivos tricíclicos fueron la base del tratamiento de depresión. Aunque han sido estudiados a fondo en madres que dan de lactar y generalmente se consideran seguros, el mal cumplimiento de la paciente y un perfil de importantes efectos secundarios por lo general se oponen a su uso. El aumento de peso, la sedación y síntomas anticolinérgicos como sequedad de boca, visión borrosa y estreñimiento son los principales inconvenientes para su uso como antidepresivos. Sin embargo, todavía tienen un uso prominente en la prevención de la migraña y en los síndromes de dolor crónico. Usados en estas afecciones, las dosis bajas al acostarse son suficientes y tienden a reducir los efectos no deseados de esta familia. Por ello, todavía se usan comúnmente para el dolor y la prevención de la migraña. Con la introducción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), el uso de antidepresivos ha aumentado enormemente. En general, los SSRI son bien tolerados y altamente eficaces, y hay un número creciente de estudios que muestran que son relativamente seguros en las madres que amamantan. Los estudios clínicos de sertralina (Zoloft) y de paroxetina (Paxil) sugieren claramente que la transferencia de estos agentes a la leche es mínima y prácticamente no se han reportado efectos secundarios en numerosos bebés amamantados (Altshuler et al, 1995; Kristensen et al, 1998; Stowe et al, 1997; 2000). Se ha reportado la abstinencia en recién nacidos con sertralina, paroxetina y otros SSRIs (Sanz et al., 2005). Se han notificado por lo menos tres reportes de casos de cólico, llanto prolongado, vómitos, temblores, y otros síntomas tras el uso de fluoxetina (Prozac) en mujeres que amamantan (Hale et al., 2001; Lester et al., 1993, Spencer y Escondido, 1993)), aunque estas cifras son probablemente bastante pequeñas en comparación con los miles de niños que han amamantado sin efectos secundarios. Además, hay algunas preguntas sobre si estos signos surgen por la abstinencia de la fluoxetina o de la sobrecarga serotoninérgica. La venlafaxina, un inhibidor mixto de la recaptación de serotonina y norepinefrina, se ha estudiado en 9 mujeres que amamantan (Ilett et al., 1998; 2002). En los nueve bebés, la dosis infantil relativa de la venlafaxina fue en promedio 3.5% y de su metabolito activo (o-desmetilvenlafaxina), 6,8%. Por otra parte, no se notaron efectos adversos en sus hijos a pesar de concentraciones en la leche de hasta 8,2 mg/kg/día. Otro reporte ha sugerido que los bebés nacidos de madres que consumen venlafaxina pueden tener mayor riesgo de un síndrome de

abstinencia más severo y que estos síntomas pueden realmente ser reducidos por la lactancia materna (Koren et al., 2006 b). El citalopram es un nuevo antidepresivo SSRI similar en efecto, al Prozac y Zoloft, aunque más selectivo para el sitio receptor. En un excelente estudio de siete mujeres que recibieron una media de 0,41mg/kg/día de citalopram, el nivel de pico promedio (Cmáx) de citalopram fue de 154 μg/L y 50 μg/L para el demetilcitalopram (Rampono et al., 2000). Sin embargo, las concentraciones promedio de leche (AUC) fueron más bajas y un promedio de 97 μg/L para el citalopram y 36 μg/L para demetilcitalopram durante el intervalo de la dosificación. Bajas concentraciones de citalopram (alrededor de 2 a 2,3 μg/L) fueron detectadas en sólo 3 de 7 plasmas de los niños. No se encontraron efectos adversos en ninguno de los niños. Los autores estiman que la ingesta diaria es aproximadamente 3.7% de la dosis materna. El metabolito activo del citalopram, el escitalopram (Lexapro), se ha estudiado recientemente. En el reporte de un caso de una madre que tomaba escitalopram (5 mg/día), mientras amamantaba a su recién nacido a la semana de edad, el nivel reportado en la leche fue 24.9 ng/ml. La dosis diaria del bebé era de 3.74 μg/kg. A las 7.5 semanas de edad, la madre estaba tomando 10 mg/día y el nivel de concentración en la leche era 76.1 ng/ml. La dosis diaria del bebé era 11.4 μg/kg. No se reportaron efectos adversos en el bebé (Castberg y Spigset, 2006). Otro estudio de 8 mujeres lactantes que tomaban un promedio de 10 mg/día mostró que la dosis relativa infantil total del escitalopram y su metabolito era de 5.3% de la de las madres. La droga y su metabolito fueron indetectables en la mayoría de los bebés estudiados. No se reportaron efectos adversos en los bebés (Rampono et al., 2006). Tenemos pocos datos sobre el bupropión (Wellbutrin, Zyban), pero se ha reportado que los niveles en la leche son bajos (Briggs et al., 1993). Sin embargo, el autor ha recibido tres informes de casos que sugieren que el bupropión puede reducir la producción de leche. Se sugiere un estrecho seguimiento del aumento de peso infantil y de la producción de leche materna. Se han reportado signos de abstinencia neonatal que se caracterizan por mala adaptación, nerviosismo, irritabilidad y pobre control de la mirada después de la exposición durante la gestación a los SSRIs selectivos, con la fluoxetina (Chambers et al, 1996;. Spencer y Escondido, 1993), sertralina, y paroxetina (Stiskal et al., 2001). Sin embargo, no se han observado cambios a largo plazo en el desarrollo neurológico o psicomotor (Nulman et al., 1997). Preparados antimaníacos El tratamiento del síndrome bipolar en las madres que amamantan es algo controvertido. El litio, el valproato, y la carbamazepina tienen una relativamente bien establecida eficacia en la manía aguda. Sin embargo, debido a la toxicidad significativa del litio, se recomienda alguna precaución. El litio es de bajo peso molecular y libre en el compartimiento del plasma. Como tal, produce niveles relativamente altos en la leche humana y se reporta cierta toxicidad (Llewellyn et al, 1998; Sykes et al., 1976; Tunnessen y Hertz, 1972). Los datos recientes de la investigación sugieren que los niveles plasmáticos del litio en los niños amamantados son moderados, aproximadamente 30-40% del nivel de la madre (Fries, 1970; Sykes et al., 1976; Tunnessen y Hertz, 1972). Sin embargo, los niveles plasmáticos del litio pueden cambiar drásticamente con el estado de hidratación, especialmente en el niño con deshidratación y es muy recomendable que se haga una cuidadosa monitorización de los niveles plasmáticos de litio en la madre y el niño. Dado que el litio afecta la función tiroidea, también deben hacerse pruebas de la tiroides. Los estudios más recientes de ácido valproico sugieren que este medicamento es muy eficaz en el tratamiento de la manía aguda. Más rápido al inicio, dos estudios controlados con placebo, han reportado la superioridad clínicamente significativa de valproato sobre el placebo (Bowden et al. 1994, Pope et al., 1991). La transferencia de ácido valproico a la leche se considera en general muy baja. En un estudio de seis mujeres que recibieron 9,5 a 31 mg/kg/d de ácido valproico, los niveles promedio en la leche fueron 1.4 mg/L, mientras que los niveles en suero materno fueron en promedio 45,1 mg/L (Nau et al., 1981). El promedio de proporción leche/suero era de 0.027. La mayoría de los autores coinciden en que la cantidad de ácido valproico transferida al niño a través de la leche es baja. La lactancia materna parece segura. Sin embargo, el niño debe ser estrechamente monitorizado por cambios en el hígado y las plaquetas. Así, en las madres con manía que amamantan, el ácido valproico puede ser más eficaz y seguro que el litio. La lamotrigina (Lamictal) ha sido recientemente aprobada para el tratamiento de la manía. En muchos estudios de madres que amamantan, las dosis relativas infantiles variaron de acuerdo a la dosis, pero con dosis de 200-400 mg/día, la RID

varió desde 7.6 a 13% (Page-Sharp et al., 2006; Rambeck et al., 1997; Tomson et al, 1997; Ohman et al., 2000). Antipsicóticos La literatura publicada sobre la transferencia de los antipsicóticos a la leche es limitada, pero está en aumento. Sin embargo, datos anteriores parecen sugerir que las fenotiazinas y los tioxantenos se transfieren a la leche en cantidades limitadas. En un pequeño número de estudios (Blacker, 1962; Wiles et al., 1978; Ohkubo et al., 1993; Uhlir y Ryznar, 1973; Critterio, 1964), la RID de la clorpromazina de la leche materna varió desde 0.25% a 0.14% después de dosis únicas de 1 200 mg y 40 mg, respectivamente. En general, se ha reportado desarrollo neurológico normal en bebés expuestos a clorpromazina vía la leche materna (Ayd, 1973; Kris y Carmichael, 1957), aunque se ha reportado somnolencia y letargo en un bebé que ingirió leche que contenía 92 μg/L de clorpromazina (Wiles et al. 1978). Sin embargo, en otro estudio tres bebés expuestos a clorpromazina y haloperidol vía la leche materna, mostraron retraso en el desarrollo y un bebé expuesto sólo a clorpromazina no fue afectado (Yoshida et al., 1998). No obstante, la clorpromazina y otras fenotiazinas se han asociado con apnea neonatal y SIDS, y son una mala elección en para usar en las madres que amamantan (Boutroy, 1994; Kahn et al., 1985; Pollard y Rylance, 1994). Por estas razones, las antiguas fenotiazinas y las tiozantinas probablemente se deben evitar en las mujeres que dan lactancia materna. El haloperidol se transfiere a la leche en concentraciones moderadamente bajas y la RID varía de 0.12 a 11.2% (Whalley et al., 1981; Stewart et al., 1980; Ohkubo et al., 1992; Sugawara et al., 1999). Mientras que los efectos adversos han sido mínimos en por lo menos 2 casos (Whalley et al., 1981; Yoshida et al., 1998), en por lo menos otros tres casos después de la exposición a haloperidol y clorpromazina vía la leche materna, no se alcanzaron las metas de los hitos del desarrollo (Yoshida et al., 1998). Los nuevos antipsicóticos atípicos pueden ser la mejor elección para el tratamiento de madres que amamantan. Estos incluyen a la olanzapina, la risperidona y la quetapina. La transferencia de la olanzapina a la leche humana sólo se ha estudiado en un total de 14 casos. Las RID variaron desde 0.9 a 1.6%, después de dosis maternas de 2.5 a 20 mg diarios (Gardiner et al., 2003 a; Croke et al., 2002; Ambresin et al., 2004; Kirchheiner et al., 2000). En siete de los niños, la olanzapina fue indetectable en el suero. La transferencia de quetiapina a la leche materna se ha estudiado en un total de 8 casos. Las RID variaron de 0.09 a 0.27% (Lee et al., 2004; Misri et al., 2006; Rampono et al., 2007). En ninguno de los casos reportados se advirtieron efectos colaterales en el bebé amamantado. La transferencia de la risperidona a la leche humana también es baja y ha sido descrita en 5 mujeres y en 4 parejas de madre-bebé. Se reporta que los niveles de risperidona son muy bajos, con un estimado de dosis infantil relativa de 4,3% (Hill et al., 2000). El metabolito fue detectado en el plasma infantil en un caso (Aichhorn et al., 2005) y tanto la risperidona como su metabolito estuvieron por debajo del límite analítico de detección en otro caso (Ilett et al., 2004). No se detectaron efectos adversos en los 4 bebés expuestos estudiados (Ilett et al., 2004; Ratnayake y Libretto, 2002; Aichhorn et al., 2005). Corticoides Los corticoides, en general, parecen no transferirse bien a la leche humana. Tras moderadamente altas dosis de prednisona (80 mg), la dosis transferida a través de la leche es sólo 10 μg/kg, que es aproximadamente 10 por ciento de la producción endógena (Ost et al., 1985). Se ha encontrado que la transferencia de la prednisona y la prednisolona a la leche es limitada, incluso con dosis mayores (Berlín, 1979). Aún después de dosis crónicas de metilprednisolona (6-8 mg/d), no se observaron efectos secundarios adversos en los niños (Coulam et al., 1982). Los esteroides que se usan por inhalación, como la fluticasona o la budesonida, no representan problema alguno para la madre que lacta y su bebé. Los niveles del plasma materno son bajos y los niveles en la leche serían más bajos aún, aunque todavía no existen estudios en madres que amamantan. Estas drogas fueron diseñadas para tener potentes efectos locales, pero absorción mínima o nula. En el caso de altas dosis por vía intravenosa, (1-2 g de prednisona) tal como para esclerosis múltiple o reacciones inmunes agudas, los niveles plasmáticos de estos esteroides disminuyen rápidamente

debido a la redistribución. Una breve interrupción de hasta doce horas debería ser suficiente para limitar la exposición en la leche (Hale e Ilett, 2002). Con la mayoría de esteroides tópicos de menor potencia, la absorción transcutánea es generalmente mínima. Sin embargo, tras el uso de esteroides tópicos de alta potencia sobre una superficie corporal grande, son medibles importantes niveles plasmáticos. En estos casos, puede requerirse una evaluación del riesgo frente al beneficio en relación con la lactancia materna, sobre todo porque estos agentes son muy potentes. Esencialmente, se debe usar esteroides tópicos de potencia baja a moderada, si es posible. Medicamentos tiroideos y antitiroideos El objetivo principal del tratamiento de pacientes con suplementos de tiroides es aumentar su tiroxina plasmática a niveles en el rango eutiroideo. Por lo tanto, debería ser obvio que una vez conseguida, la suplementación con tiroxina no es diferente a la lactancia materna en una madre eutiroidea normal. En cualquier caso, la cantidad de tiroxina transferida a la leche humana es siempre baja (Mizuta et al, 1983; Oberkotter, 1983). No hay contraindicaciones a la lactancia materna y el uso de suplementos de tiroides siempre y cuando se mantengan niveles normales de tiroxina en el plasma materno. En los estados de hipertiroidismo, el propiltiouracilo (PTU) y el metimazol han sido ampliamente estudiados. Los niveles de PTU en la leche son por lo menos diez veces más bajos que el nivel de plasma materno. A raíz de una dosis de 400 mg, la cantidad promedio de PTU transferida en 4 horas fue sólo 99 μg (Kampmann et al., 1980). Usando PTU marcado, se transfirió sólo el 0,08 por ciento de la dosis materna a la leche en 24 horas (Low et al., 1979). Hasta el momento no se han reportado cambios en la función tiroidea del recién nacido. El carbimazol se metaboliza al metabolito activo, metimazol. Los niveles dependen de la dosis materna, pero parecen demasiado bajos para producir un efecto clínico. En un estudio de una paciente tratada con 2,5 mg de metimazol cada 12 horas, la dosis para el bebé se calculó entre 16 y 39 μg/d (Tegler y Lindstrom, 1980). Esto equivale a 16.7% de la dosis materna. En un estudio de 35 mujeres lactantes que reciben 5 a 20 mg/día de metimazol, no se observaron cambios de la función tiroidea en ningún niño, incluso en aquellas madres con dosis más altas (Azizi, 1996). Por otra parte, en un estudio de 11 mujeres que fueron tratados con el carbimazol, derivado del metimazol (5 a 15 mg al día, equivalente a 3,3 mg a 10 mg de metimazol), los 11 recién nacidos tenían una función normal de la tiroides después del tratamiento materno (Lamberg et al., 1984). En un amplio estudio de más de 139 madres lactantes tirotóxicas y sus hijos, incluso a dosis de 20 mg/día de metimazol, no se observaron cambios en la TSH infantil, T4 o T3 en 12 meses de estudio (Azizi y cols., 2000). Drogas de adicción Es imposible determinar si una madre que es drogadicta continuará siéndolo mientras amamanta. Ciertas drogas de abuso son de gran riesgo para un bebé amamantado y es necesario advertir a las madres que el riesgo de la droga es simplemente demasiado alto para continuar con la lactancia. La determinación del riesgo/beneficio en una mujer con historia de drogadicción que quiere amamantar es enormemente difícil. Cada proveedor de cuidado de la salud debe evaluar el riesgo relativo de la madre vuelva a utilizar las diferentes drogas. Si bien con algunos de estos fármacos el riesgo general de la medicación pueden ser más bajos, algunos fármacos de abuso pueden ser terriblemente perjudiciales para los bebés que amamantan. En estos casos, la evaluación del riesgo es, pues, muy importante. Cuando se trata de madres para quienes no parece probable que se adhieran a una existencia libre de drogas probablemente debería recomendárseles la alimentación artificial. Dado que la mayoría de las drogas de abuso son psicotrópicos, pasan fácilmente al cerebro y, en la mayoría de casos, al compartimento de la leche materna también. Los compuestos más peligrosos son los alucinógenos, como el LSD y la fenciclidina. A las madres a las que tienen resultados positivos en las pruebas de tamizaje para estas sustancias, debe advertírseles enfáticamente que estos agentes son los más peligrosos de este grupo y presentan un riesgo significativo para sus hijos. Las anfetaminas y el metilfenidato pasan a la leche, pero los niveles pueden no ser lo suficientemente altos para representar un importante peligro para la mayoría de los bebés, aunque esto todavía no está claro. Las tasas leche/plasma de las anfetaminas tienen un rango de 3 a 7 (Steiner et al., 1984). Es interesante,

que no se han reportado los niveles de cocaína en la leche. Sin embargo, de su cinética se puede deducir con certeza que la cocaína pasa ávidamente a la leche sin duda alguna. El efecto de la marihuana en las madres que amamantan no está claro. Hasta ahora, no se han reportado efectos neuroconductuales en los niños incluso en grandes fumadoras (Pérez-Reyes y Wall, 1982). La marihuana sale rápidamente del compartimento plasmático y entra en el tejido adiposo. Debido a esta redistribución rápida, los niveles en la leche son aparentemente bajos. La marihuana se almacena en los tejidos grasos por largos periodos (semanas a meses). Se ha documentado que ocurre una pequeña a moderada secreción hacia la leche (Pérez-Reyes y Wall, 1982).El análisis de la leche materna en una usuaria crónica reveló una acumulación en la leche de 8 veces comparada a la del plasma, aunque la dosis recibida fue insuficiente para producir efectos colaterales significativos en el niño. Los estudios han mostrado absorción y metabolismo significativo en bebés, aunque las secuelas a largo plazo son conflictivas. En un estudio de 27 mujeres que fumaban marihuana rutinariamente durante la lactancia, no se encontraron diferencias en el crecimiento, desarrollo mental ni motor (Tennes et al., 1985). En otro estudio, la marihuana en la leche materna mostró asociarse a una leve disminución en el desarrollo motor infantil al año de edad, especialmente cuando se usó en el primer mes de lactancia (Astley y Little, 1990). Los hallazgos de este estudio se confundían, sin embargo, por el uso de marihuana durante el primer trimestre del embarazo. Interesantemente, en este estudio, el uso materno de la marihuana durante el embarazo y la lactancia no tuvo efecto detectable en el desarrollo mental del niño al año de edad. La ingestión de heroína en las madres que amamantan no ha sido bien estudiada. La heroína es casi instantáneamente desacetilada a su metabolito, la morfina. Aunque la morfina se considera una buena opción analgésica para los bebés amamantados, el principal problema con la ingestión de la heroína es la enorme dosis utilizada a veces por los adictos. Por lo tanto, los niveles del metabolito (morfina) en la leche pueden ser potencialmente muy grandes y por lo tanto un riesgo para el bebé. Las madres deben saber que todos estos medicamentos psicotrópicos de abuso fácilmente pasan a la leche y que sus hijos pueden estar en alto riesgo de sedación, apnea o muerte, si la dosis es suficientemente alta. Además, todas las madres deben saber que, independientemente del efecto clínico en el niño, sus hijos tendrán resultados positivos para drogas durante muchos días, quizás semanas, después de su uso. Se sugieren periodos de extracción y descarte en la Tabla 5-6.

TABLA Duración sugerida de la interrupción de la lactancia después del uso de drogas de adicción

5-6 Droga Interrupción de la lactancia Anfetaminas, éxtasis, MDMA 24-36 horas Barbitúricos 48 horas Cocaína, crack 24 horas Etanol una hora por bebida, o hasta que esté sobrio Heroína, morfina 24 horas LSD 48 horas Marihuana 24 horas Fenciclidina, PCP 1-2 semanas Fuente: Adaptado de Hale e Ilett, 2002.

Radioisótopos El uso y la transferencia de las sustancias la radio-marcadas es de gran importancia para las madres que amamantan. Comúnmente utilizados como herramientas de diagnóstico, la mayoría de estos compuestos radiactivos tienen bastante breve vida media y no representan un problema importante para las madres que dan de lactar. Ellas simplemente pueden extraer y desechar su leche durante 12 a 24 horas y continuar con la lactancia. Sin embargo, con el uso de I-131, de Galio-67, o Talio-201, pueden necesitarse períodos más largos de extracción y pueden impedir por completo la lactancia materna. Un resumen muy completo de la actual literatura sobre la

transmisión de los radioisótopos a la leche humana está disponible en la Tabla 5-7. El radioisótopo más peligroso es el Iodo 131. Se concentra en la leche humana (aproximadamente 16 a 23 veces), puede potencialmente destruir la tiroides del lactante o, en última instancia, podría aumentar el riesgo de carcinoma de tiroides en el niño expuesto a este isótopo través de la leche. La NRC recomienda descontinuar la lactancia materna por completo. Las mujeres que requieren altas dosis de I-131 probablemente deberían dejar la lactancia materna durante varias semanas antes de su uso para evitar alta exposición a sus pechos. Sustancias de radiocontraste Los agentes de radiocontraste o agentes radiopacos, se usan para mejorar la visualización de los compartimentos de tejido diferentes. Se utilizan dos tipos: un grupo contiene altas concentraciones de yodo, el otro grupo contiene el ion gadolinio. Los grupos yodados se utilizan para tomografías (TAC) mientras que los productos de gadolinio se utilizan para obtener imágenes de resonancia magnética (RM) exploraciones. En general, no recomendamos el uso de productos que contienen yodo a las madres que amamantan. Pero en el caso de los agentes de contraste radiológico, la molécula de yodo está unida covalentemente a la estructura y sólo se libera mínimamente. Así, después del uso de agentes de contraste radiológico, la cantidad de yodo libre es mínima y que no se considera un riesgo para los bebés con lactancia materna. Además, la vida media plasmática de estos agentes es bastante corta, menos de 1 hora para la mayoría, y la biodisponibilidad oral es prácticamente nula. Por lo tanto la absorción de cantidades de relevancia clínica en los bebés con lactancia materna es baja. La Tabla 5-8 proporciona los datos fármaco-cinéticos y las concentraciones en la leche de algunos agentes de contraste radiológico. Si bien, la mayoría de los prospectos de estos productos indican 24 horas de extracción y descarte de la leche, esto es, obviamente, innecesario. El Colegio Americano de Radiología ha publicado una guía sobre este tema y sugiere que los agentes de contraste radiológico no están contraindicados en madres que amamantan (ACR Commitee on Drugs and Contrast Media, 2001). TABLA Guías reguladoras nucleares sobre

radioisótopos y lactancia 5-7 Radiofármaco Actividad sobre la cual se

requieren las instrucciones Ejemplos de la duración recomendada de la interrupción de la lactancia *

Mbq mCi I-131 NaI 0,01 0,0004 Cese completo (para

este lactante o niño) I-123 NaI 20 0,5 I-123 OIH 100 4 I-123 mIBG 70 2 24 horas para 370

Mbq (10 mCi) 12 horas para 150 Mbq (4 mCi)

I-125 OIH 3 0,08 I-131 OIH 10 0,30 Tc-99m DTPA 1000 30 Tc-99m MAA 50 1,3 12,6 horas para 150

Mbq (4 mCi) Tc-99m pertecnetato 100 3 24 horas para 1.100

Mbq (30 mCi) 12 horas para 440 Mbq (12 mCi)

Tc-99m HAM 400 10 Tc-99m MIBI Tc-99m DISIDA 1000

Tc-99m MDP Tc-99m Glucoheptonato 1000 Tc-99m PYP 900 25 Marcado de glóbulos rojos in vivo con Tc-99m

400 10 6 horas para 740 Mbq (20 mCi)

Marcado de glóbulos rojos in vitro con Tc-99m

1000 30

Tc-99m azufre coloidal

300 7 6 horas para 440 Mbq (12 mCi)

Tc-99m DTPA en aerosol 1000 30 Tc-99m MAG3 1000 30 las células blancas de la sangre Tc-99m

100 4 24 horas a 1.100 Mbq (5 mCi) 12 horas para 440 Mbq (2 mCi)

Ga-67 citrato 1 0.04 1 mes para 150 Mbq (4 mCi) 2 semanas para 50 Mbq (1,3 mCi) 1 semana para 7 de Mbq (0,2 mCi)

In-111glóbulos blancos

10 0.2 1 semana para 20 Mbq (0,5 mCi)

T1-201 cloruro 40 1 2 semanas para 110 Mbq (3 mCi)

* La duración de la interrupción de la lactancia materna se ha seleccionado para reducir la dosis máxima para un recién nacido a menos de 1 milisievert (0,1 rems), aunque el límite reglamentario es 5 milisieverts (0,5 rem). Las dosis reales que recibirían la mayoría de los bebés sería muy inferior a 1 milisievert (0,1 rem). Por supuesto, el médico puede usar su discreción en la recomendación, aumentando o disminuyendo la duración de la interrupción. Notas: Las actividades se redondean a una cifra significativa, excepto cuando se consideró apropiado el uso de dos cifras significativas. Detalles de los cálculos se muestran en el NUREG-1492, Análisis Regulador sobre los criterios para la liberación de los pacientes a los que se administró material radiactivo (Ref. 2). Si no hay una recomendación en la Columna 3 de esta tabla, la actividad máxima administrada normalmente está por debajo de las actividades que requieren instrucciones sobre la interrupción o suspensión de la lactancia materna. Fuente: Adaptado de Hale, 2008. En imágenes por resonancia magnética, se utilizan compuestos que contienen gadolinio. Se reporta que los niveles de gadopentato en la leche son muy bajos (Rofsky et al., 1993). Sólo un 0,23 por ciento de la dosis materna se excretó en 24 horas de exposición. Por otra parte, la biodisponibilidad oral de los productos de gadolinio es cerca de 0.8 por ciento.

TABLA Agentes de radiocontraste y sus concentraciones reportadas en la leche

5-8 Droga Dosis Leche

(Cmax) Significado clínico

Biodisponibilidad

Categoría de Riesgo de Lactancia

Gadopentetato 6.5 g 3.09 μmol / L Sólo 0.023% de la dosis materna, dosis total = 0,013 μmol/24 horas, seguro.

Iohexol 0,755 g / kg, 35 mg / L Nivel promedio en la leche de sólo 11.4 mg / L; prácticamente no se absorbe, seguro.

<0.1% L2

Ácido ipanoico

2,77 g 20,8 mg/19-29 horas

Sólo 0,08% de la dosis materna; prácticamente no se absorbe; seguro.

Nula L2

Metrizamida 5,06 g 32,9 mg / L Sólo el 0,02% de la dosis materna recuperada en 44,3 horas; pobre absorción oral; seguro.

0,4% L2

Metrizoato 580 mg 4 mg / L Nivel promedio en la leche 11,4 mg/24 h, sólo 0,3% de la dosis materna; seguro.

Nula L2

Fuente: Adaptado de Hale e Ilett, 2002 R e s u m e n Los datos que apoyan los beneficios de la lactancia materna para la salud, son ahora significativos y están fuertemente respaldados por muchas academias nacionales y organizaciones de cuidados de la salud. Con demasiada frecuencia, se aconseja a las madres dejar la lactancia materna para que puedan tratarse con un medicamento. En la gran mayoría de estas situaciones, el consejo es inexacto y es dado simplemente por ignorancia en este campo. En la mayoría de los casos, las drogas son totalmente seguras para que las madres lactantes las tomen y se aconseja al profesional de salud buscar consejo preciso antes de alterar el amamantamiento. Es cierto que todos los medicamentos se transfieren a la leche humana. Sin embargo, la gran mayoría lo hacen en niveles que son increíblemente bajos, casi siempre subclínicos, y no representan un riesgo real para la mayoría de niños. Sin embargo, todos los niños deben ser evaluados por el riesgo antes de ser expuestos a los medicamentos utilizados por sus madres y los niños considerados de alto riesgo sólo se deben exponer a los medicamentos que llevan un mínimo riesgo asociado con su uso. En realidad, tenemos una extensa base de datos sobre drogas y su transferencia a la leche materna. Mediante la comprensión de los diversos mecanismos de transferencia y los medicamentos que presentan el mayor riesgo, el médico generalmente puede desarrollar estrategias que pueden proporcionar para el uso seguro de medicamentos en las madres que amamantan a sus bebés. Estas estrategias implican utilizar un medicamento más seguro o la

lactancia materna cuando el medicamento es bajo en el plasma de la madre, o como último recurso, el bombeo y el descarte de la leche mientras que la madre se trata. Se aconseja a los médicos y a las pacientes a escoger cuidadosamente aquellos con dosis infantiles relativas (RID) bajas y perfiles de efectos secundarios limitados. Pero esto no siempre es posible y cada médico y madre debe, como un equipo, determinar la mejor elección para su caso individual. Casi siempre, con la elección apropiada del medicamento, la madre puede continuar amamantando mientras recibe el tratamiento medicamentoso. C o n c e p t o s c l a v e ● Evitar el uso de medicamentos cuando no es absolutamente necesario. Esto incluye la mayoría de los medicamentos a base de hierbas. ● Elegir fármacos con vidas medias más breves sobre los que tienen vida media más prolongada. ● Elegir fármacos con menos toxicidad y los comúnmente utilizados en los bebés. ● Elegir las drogas con pobre biodisponibilidad para reducir la absorción oral en los bebés. ● Elegir drogas para las que hay publicados estudios en la leche. ● Evaluar los medicamentos del niño. Ver si hay interacción entre drogas. ● Evaluar la edad, la estabilidad, y el estado del niño con el fin de determinar si puede controlar la exposición al medicamento ● Los recién nacidos prematuros o inestables, pueden ser más susceptibles a efectos adversos de los medicamentos debido a que sus mecanismos de eliminación no han madurado. ● Entender que es probable que las drogas que entran al SNC también entrarán a la leche materna. Se recomienda un mayor nivel de preocupación. ● Aconsejar siempre a la madre que observe los cambios en la producción de leche con varias drogas. Las madres prevenidas son mejores observadoras de cambios sutiles. ● La mayoría de las drogas pueden usarse con seguridad en las madres que amamantan, pero una evaluación del riesgo versus beneficio se requiere siempre antes de usarlas. ● Sólo pocos medicamentos no son seguros en cualquier circunstancia. ● Una dosis infantil relativa menor al 10% se considera generalmente compatible con la lactancia. _______________________________________

Traducción libre del capítulo 5 del libro: Breastfeeding and human lactation. Jan Riordan. Tercera edición. 2005