Terapia génica
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Terapias génicas
Un intento de definición
• Estricta:– La administración deliberada de material genético en
un paciente humano con la intención de corregir un defecto genético específico
• Amplia:– Técnica terapéutica mediante la cual se inserta un gen
funcional en las células de un paciente humano para corregir un defecto genético o para dotar a las células de una nueva función
Una apuesta de futuro
• Muchas expectativas y pocas realidades
• Por tipo de célula– somática– germinal (no autorizada)
• Por método de aplicación– ex vivo– in vivo
• in situ
Estrategias
• Inserción génica o terapia de aumento génico (GAT)– Enfermedades recesivas
• Recuperar el fenotipo normal
• Corrección dirigida de mutaciones (gene targeting)– cirugía genética sobre el gen o la parte mutada– Poco fiable
Otras estrategias
• Supresión dirigida de células específicas– Inserción de genes suicidas o estimuladores de
la respuesta inmune– Ensayado en tumores cancerosos
• Inhibición dirigida de al expresión génica– Bloqueo de ADN, ARN o proteínas– Cáncer, enfermedades infecciosas y hereditarias
dominantes
Condiciones de aplicabilidad
• Tipo de herencia– Mendeliana mejor que multifactiorial
• Patrón de herencia– recesivas mejor que dominantes
• Naturaleza de la mutación– Pérdida o ganancia de función
• Control de la expresión génica– Sin excesivo control mejor que con control
• (Beta talasemia)
• Tamaño de ADN codificante a insertar• Extracción de células
Procedimiento estándar
• Identificación, aislamiento y amplificación del gen
• Extracción y cultivo in vitro de las células
• Transferencia del gen terapéutico mediante un vector– Promotor que permite su expresión – Marcador para identificar las células tratadas
El paso crucial: el vector
• Virus– retrovirus, adenovirus, herpes virus…
• Liposomas
• Bombardeo de partículas
• Inyección de ADN desnudo
Retrovirus
• Alta eficacia de transferencia génica
• Integran el ADN transferido a los cromosomas de la célula tratada
• Pero…– Integración al azar (dañar genes sanos)– Sólo células que se dividen activamente– No in vivo (eliminados por sistema inmune)
Adenovirus
• Alta eficacia de transferencia génica
• Aptos para in vivo
• Pero…– No integran ADN en cromosomas (efecto no
duradero)– Respuesta inflamatoria e inmunológica
El pasado
• Martin Cline en 1980 y la talasemia– Sin autorización previa– Fracaso y pérdida de trabajo
• El primer legal, 1989– Niña con deficiencia en adenosina desaminasa– Introducir el gen ADA en linfocitos T
cultivados– Repetir tratamiento cada 1-2 meses y 3-6 meses
El futuro cercano
• Enfermedades hereditarias– Fibrosis quística– Hipercolesterolemia familiar– Distrofia muscular
• Ensayos– NIH - más de 500 (91% en EEUU)– Cáncer y sida
• Curación definitiva– Hospital Necker de París– 5 niños con inmunodeficiencia severa– Célula madre de médula ósea (hematopoyéticas)
Problemas
• Sospecha sobre la seguridad de los ensayos– Muerte en 1999 de un chico de 18 años– Ocultamiento de datos cruciales
• En 1999: 1070 sucesos adversos y sólo 39 conocidos por los NIH
• Exigencia de transparencia y estricto control
Exigencias éticas
• Enfermedades graves
• No hay otras alternativas o son de mayor riesgo
• Segura, beneficiosa y técnicamente aceptable