TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES NEOPLASICAS … · proliferación incontrolada de una clona de células...

TERAPEUTICA EN ENFERMEDADESNEOPLASICAS

INTRODUCCION

Las leucemias agudas (LA) sonenfermedades de origen todavía no muyclaro que se caracterizan por unaproliferación incontrolada de una clona decélulas inmaduras de la hematopoyesis(blastos) que infiltran la médula ósea(MO), impidiendo el crecimiento y ladiferenciación de las célulashematopoyéticas normales e invaden lasangre periférica y otros órganos. Aunquesu curso es habitualmente agudo, lainmadurez de la célula que prolifera es loque define a una leucemia como aguda yla distingue de las leucemias crónicas, queafectan a células más diferenciadas de lahematopoyesis.

Las LA pueden clasificarse segúndiversos criterios:

– Por su historia natural (primarias ysecundarias).

– En relación a la serie hematopoyéticaafectada (linfoblásticas y mieloblásticas).

– Según los marcadoresinmunológicos de la superficie celular.

Las leucemias agudas linfoblásticas(LAL) se clasifican basándose en elexamen morfológico de la MO almicroscopio óptico y en la mayoría de loscasos siguiendo los criterios establecidospor el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB). Se reconocentres variedades: LAL1, LAL2 y LAL3. Laprimera predomina en la infancia, encambio la segunda es más habitual enadultos.

Las manifestaciones clínicas de la LALson debidas principalmente a lasustitución de las células hematopoyéticasnormales de la MO por las células leucé-micas. Inicialmente los síntomas sonsimilares a una infección vírica.Normalmente aparece anorexia, irritabilidady letargia asociados con palidez y fiebre. Enla exploración física puede aparecerhepatoesplenomegalia y linfoadenopatías.El recuento de linfocitos normalmente es

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LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA INFANTIL

VALLES FERNANDEZ, R. (FIR II)

Coordinadora: FRIAS LOPEZ, M.a CARMEN Consorci Hospitalari del Parc Taulí (Sabadell)

inferior a 10.000/mm3 aunque a vecespueden presentarse cifras de hasta100.000/mm3 y respecto al número deplaquetas habitualmente es menor a100.000/mm3. En el hemograma suelenaparecer linfoblastos y los pacientespresentan una ligera anemia.

En la LAL infantil el tratamientodependerá del grupo al que pertenezca elpaciente según los factores pronósticos.Los enfermos con riesgo elevado recibenuna terapia más intensiva que los deriesgo estándar. La terapia esfarmacológica, además de radiación enalgunos casos concretos o en últimainstancia el transplante de MO.

OBJETIVOS

Conocer el protocolo terapéutico de laLAL infantil: fármacos utilizados, pautasde administración, efectos adversosoriginados por la quimioterapia y sutratamiento.

METODOLOGIA

– Estudio del protocolo de tratamientode la leucemia aguda linfoblástica enpediatría.

– Conocimiento del paciente (tipo deLAL, edad, datos antropométricos,tratamiento farmacológico y si padeceotro tipo de enfermedades).

– Análisis de la prescripción decitostáticos:

• Selección correcta de los fármacos.• Dosis, tiempo y vía de

administración adecuados.• Compatibilidad con el tipo y volumen

de suero en que se diluyen loscitostáticos.

• Interacciones medicamentosas.• Contraindicaciones.

– Protocolización y control de calidaden el proceso de preparación decitostáticos.

– Seguimiento clínico y terapéutico delpaciente.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

A.H.F.S. Drug Information. Bethesda: American Societyof Health-System Pharmacists, 1997.

FARRERAS-ROZMAN. Medicina interna, vol. II. 13.a ed.,Mosby-Doyma Libros S.A., Madrid, 1995.

FERNANDEZ-RAÑADA, et al. Terapia enoncohematología, I.M.&C., Madrid, 1993.

KODA-KIMBLE AND YOUNG. The clinical use of drugs,15.a ed. Vancouver: Applied Therapeutics, 1992.

ROBERT B. CAMERON. Practical Oncology, 1.a ed.Connecticut: Prentice-Hall International Inc., 1994.

Protocolo LAL SHOP 94.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Niña de 7 años que ingresa porpresentar astenia, cefaleas de un mes deevolución y palidez desde hace 10 días. Enla exploración física se observanadenopatías cervicales yhepatoesplenomegalia de 2 cm. En elhemograma se detecta anemia yplaquetopenia. Tras punción medular esdiagnosticada de leucemia linfoblásticaaguda tipo 1 de la clasificación FAB,fenotípicamente de tipo común.Inmediatamente comienza el protocolo detratamiento LAL SHOP 94 para el grupo

Manual de Farmacia Hospitalaria

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de bajo riesgo y diseñado para la terapiade la LAL en el niño menor de 16 años:

Fase de inducción a la remisión

Se le administra quimioterapia en unperíodo de 4 semanas, con la finalidad deconseguir la desaparición de los signosclínicos y síntomas de la enfermedad. Eneste protocolo la duración prevista paraesta fase es de 28 días con la siguientepauta terapéutica:

Prednisolona (PDN) EV u OR 60mg/m2/día en 3 dosis desde el día 1 hastael 28; vincristina (VCR) EV 1,5 mg/m2 (dosismáxima 2 mg), días 1, 8, 15 y 22;daunorubicina (DNR) EV 120 mg/m2, eninfusión continua de 48 h días 2 y 3; L-asparaginasa (ASP) IM o EV 10.000u/m2/día, desde el día 16 hasta el 20 y desdeel día 23 hasta el 27, quimioterapia intratecal(TIT) días 1 y 15 según pauta de la tabla 1.

Tabla 1TERAPIA TRIPLE INTRATECAL (TIT)

Edad > 3años

Methotrexate (MTX) 12 mgHidrocortisona 20 mgArabinósido de citosina (Ara-C) 30 mg

Fase de consolidación

Esta fase también es común para losgrupos de alto y bajo riesgo. Se iniciainmediatamente después de la faseanterior, si el estado hematológico delpaciente lo permite ( neutrófilos > 1,0 x109/ l), para reducir la enfermedad

residual. La duración prevista es de 56días y su intensidad dependerá del riesgode recidiva. La pauta que se le administraa la paciente es la siguiente, según elprotocolo anteriormente descrito:

MTX EV 3 g/m2 , días 29, 43 y 57 eninfusión de 24 h seguido de rescate conácido folínico 15 mg/m2; Ara-C EV 1 g/m2

días 71 y 72 en infusión de 3 h cada 12h; filgastrim (G-CSF) SC 5 mcg/Kg/día, seinicia a las 24 h de finalizar el Ara-C hastaconseguir cifras de neutrófilos superioresa 1 x 109/ l; mercaptopurina (6-MP) OR60 mg/m2/día, desde el día 29 hasta el70; TIT días 29, 42, 56 y 70; PDN OR30 mg/m2/día, desde el día 29 hasta el33, posteriormente 15 mg/m2/día desdeel día 34 hasta el 38.

Profilaxis y tratamiento de la afectacióndel sistema nervioso central (SNC)

El objetivo es reducir la tasa derecidivas neuromeníngeas. El tratamientointratecal se inicia ya en la fase deinducción, se prosigue en la deconsolidación o intensificación y secompleta en la fase de quimioterapia decontinuación o mantenimiento. En nuestrapaciente se ha administrado 10 dosis deTIT durante los primeros 6 meses, ademásde Ara-C y MTX a altas dosis.

Fase de mantenimiento

Siguiendo el protocolo LAL SHOP 94,se le administra 6-MP en dosis única diaria(nocturna antes de la cena) a dosis inicialde 60 mg/m2 y MTX IM semanal a dosisinicial de 20 mg/m2, ajustando la misma

Terapéutica en enfermedades neoplásicas

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en función de la cifra de leucocitos a finde mantenerlos en valores comprendidosentre 2,5 y 4,0 x 109 / l. La duración fuede 21 meses según los tratamientos deinducción y de consolidación.

Durante el primer año después deldiagnóstico se le administra reinduccionescada 4 semanas con VCR 1,5 mg/m2

(máximo 2 mg) EV y prednisona 40mg/m2/día por vía oral durante 7 días (sesuprime la 6-MP durante esta semana, asícomo la dosis semanal de MTX).

A parte de los fármacos incluidos en elprotocolo, en nuestro caso clínico se leañaden los siguientes medicamentos a lapauta terapéutica:

– En los 10 primeros días de la fase deinducción alopurinol 300 mg/24 h.

– Durante toda la fase de inducción yde consolidación y hasta la segundaadministración de TIT de la fase demantenimiento, 80 mg trimetoprim + 400mg sulfametoxazol /12 h OR.

– Terapia antiemética: ondansetron4 mg/8 h EV los siguientes días:

• fase de inducción: el día 1 hasta eldía 8.

• fase consolidación: día 29 hasta el34 / del 42 hasta el 45 / del 56 hasta el60 / día 70.

La toxicidad presentada comoconsecuencia de la quimioterapia es la quese describe a continuación:

– Fase inducción: toxicidadhematológica (anemia, neutropenia ytrombopenia) necesitando dostransfusiones de concentrado dehematíes y toxicidad hepática conaumento de las transaminasas.

– Fase consolidación:• Toxicidad MTX: hepática y medular

con vómitos.• Toxicidad Ara-C: medular.• Toxicidad TIT: vómitos.

– Fase mantenimiento: toxicidadmedular y hepática moderada.

Al cabo de un año aproximadamentede haber iniciado el tratamiento se lediagnosticó varicela que fue tratada conaciclovir EV 350 mg/8 h, cotrimoxazol EV300 mg/8 h y eritromicina EV 350 mg/8h.

La paciente respondió bien altratamiento de la LAL con remisióncompleta en la fase de inducción y sinnecesidad de salir del protocolo a causade la toxicidad. Al cabo de dos años delinicio de la terapia se le dio el alta demedicación siendo controladaperiódicamente a través de consultasexternas.

CUESTIONES

– ¿Por qué se le administra alopurinolsolamente en la fase de inducción?

– Comentar la administración decotrimoxazol y el tratamiento de lavaricela.

– Analizar la toxicidad presentada y laterapia antiemética aplicada.

– ¿Porqué se incluye la hidrocortisonaen la terapia triple intratecal?

DISCUSION

El paciente con LAL necesita, aparte


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de la quimioterapia, la aplicación de unaestrategia general para el tratamiento yprevención de las complicacionesmetabólicas, hematológicas e infecciosasque pueda presentar. Todos los enfermosdeben recibir una correcta hidratación,alcalinización y alopurinol profiláctico. Laacelerada degradación de nucleoproteínasque sigue a la lisis de las célulasleucémicas en la fase de inducción,normalmente produce un incremento dela producción de ácido úrico, que es lacausa más común de fallo renal enpacientes leucémicos. El alopurinol actúasuprimiendo la formación de este ácido alinhibir el enzima xantinooxidasa y laalcalinización de la orina evita laprecipitación del ácido úrico en los túbulosrenales.

La profilaxis y el manejo de lasinfecciones en esta patología es muyimportante ya que todos los enfermospresentan neutropenia tras el inicio de laquimioterapia. Está demostrada la eficaciade la administración de cotrimoxazol comoprofilaxis para Pneumocistis carinii (se havisto que es preferible administrarloúnicamente 2 a 3 veces por semanadurante todo el período que dure eltratamiento quimioterápico en lugar detodos los días como en el caso clínicoanteriormente expuesto), de todasmaneras cada centro debe decidir su

política de profilaxis de acuerdo con suexperiencia y características de su floramicrobiana hospitalaria. La administraciónde aciclovir para el tratamiento de lavaricela está indicada en pacientesneutropénicos.

La aparición de vómitos es un efectoadverso común en ciertos citóstaticos quese resuelve administrando ondansetrón yotras drogas antieméticas, pero evitandoel uso de metoclopramida ya que laincidencia de reacciones extrapiramidaleses más frecuente en niños. La toxicidadmedular se intenta paliar con la utilizaciónde filgastrim de forma sistemática dentrodel protocolo de tratamiento de laenfermedad.

Finalmente se administra lahidrocortisona en la TIT para disminuir lairritación meníngea producida por losquimioterápicos y aumentar lapermeabilidad de la membrana a losfármacos.


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INTRODUCCION

La Leucemia Aguda (LA) es unaneoplasia maligna que se origina en lacélula madre (stem cell) linfopoyética(Leucemia Linfoblástica Aguda – LLA–) oen la célula madre hematopoyética(Leucemia Aguda No Linfoblástica oLeucemia Mieloide Aguda –LANL oLMA–). Afecta a la médula ósea y estáconstituida por la proliferación de célulasindiferenciadas o inmaduras (linfoblastos omieloblastos). Las células blásticas seacumulan en la médula ósea y suprimenla diferenciación y proliferación de lascélulas hematopoyéticas normales.

En la etiología de la enfermedadpueden influir factores genéticos(cromosomopatías), inmunodeficiencias(agammaglobulinemias), factoresambientales (radiaciones ionizantes,fármacos,...) e incluso se plantea laposible etiología viral.

En cuanto a la epidemiología, aparecen2-3 casos/100.000 hab/año de leucemias

agudas.Es la neoplasia más frecuente en la

infancia.Predomina en varones.Existen picos de frecuencia entre 2-5

años de edad (por la LLA) y en mayoresde 30 años (por la LANL).

El manejo de un paciente con LAincluye no sólo la administración dequimioterapia, sino la aplicación de unaestrategia general para el tratamiento yprevención de las complicacionesmetabólicas, hematológicas e infecciosas(transfusiones de concentrados dehematíes y de plaquetas, profilaxisantibiótica, hidratación adecuada,alcalinización de la orina...).

La LLA es una hemopatía malignaresultado de una proliferación clonal conla consiguiente acumulación de célulaslinfoides. El clon leucémico puede mostrarrasgos de células B o T.

La clasificación empleada de formageneral es la del grupo cooperativoFranco-Americano-Británico (FAB),

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REACCION ALERGICA A L-ASPARRAGINASA DE E. COLIEN NIÑOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA

GARCIA MARTINEZ, L. (FIR III), GARRIDO MARTINEZ, M.T. (BECARIA), CREMADES DE MOLINA, J.M. (BECARIO)

Coordinador: YNFANTE MILA, J.I.Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva)

basada exclusivamente en criteriosmorfológicos de las células blásticas(tabla I).

Según el fenotipo inmunológico de losblastos puede ser de estirpe B (pre preB,común, preB, B-madura) y de estirpe T(preT, cortical, madura).

Algunas características de la LLA sehan identificado como poseedoras de unimpacto pronóstico; no obstante, segúnse acoplan las diferentes terapias a losdiferentes subgrupos específicos depacientes, estas características puedenperder su importancia. El conocimiento deestos factores pronósticos permiteestablecer grupos de riesgo (tabla II).

El tratamiento de la LLA se suele dividiren varias fases:

1.° Fase de inducción.2.° Fase mantenimiento.3.° Fase de reinducción.

El tratamiento de la inducción a laremisión no está estandarizado por loque existen varios protocolos. Noobstante, los fármacos más utilizadosson: vincristina, prednisona, L-asparraginasa y una antraciclina comola daunorrubicina o la doxorrubicina. En

algunos protocolos, sobre todo enadultos, se añade también laciclofosfamida. Al mismo tiempo seinicia el tratamiento sobre el SNC condosis intratecales de metotrexato con osin citarabina e hidrocortisona.

La fase de mantenimiento consiste enla administración de mercaptopurina diariay metotrexato semanal, con pulsosmensuales de vincristina y prednisona enalgunos protocolos.

La fase de reinducción estácondicionada por la presencia de losdiferentes factores de riesgo.

OBJETIVO

Analizar la posible reacción alérgica alpreparado L-asparraginasa de Escherichiacoli y planteamiento de actuación.

METODOLOGIA

– Identificación del problema junto conel médico.

– Información de las medidas deactuación.

– Planteamiento de alternativas


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Tabla ICLASIFICACIÓN DE LAS LLA SEGÚN EL GRUPO COOPERATIVO FAB:

Rasgos citológicos LAL1 LLA2 LLA3

Tamaño celular Células pequeñas Grandes y heterogéneas Grandes, homogéneasCromatina Homogénea Variable, heterogéneas Homogénea, punteadoForma del núcleo Regular Irregular +/- hendido Regular, redondo u ovalNucléolos No visibles � 1 visibles � 1 muy visiblesCitoplasma Escaso Variable Bastante abundanteBasofilia citoplasmática Ligera Variable, a veces intensa Muy intensaVacuolización Variable Variable Intensa

terapéuticas.


AHFS Drug Information 93. American Society ofHospital Pharmacist, Inc. Bethesda (USA), 1993.

ASSELIN, B.L.; WHITIN, J.C.; COPPOLA, D.J.; RUPP,I.P.; SALLAN, S.E., y COHEN, H.J. «ComparativePharmacokinetic Studies of three asparaginasepreparations». J Clin Oncol, 1993; 11:1780-6.

BARGAY, J. «Leucemias agudas linfoblásticas». EnAbad, A.; Lluch, A.; Martin, M.; Mendiola, C.(eds.). Protocolos en Oncología, 10.a ed., Madrid:Ediciones Ergón, 1994, pp. 225-40.

BILLET, A.L.; CARLS, A.; GELBER, R.D., y SALLAN,S.E. «Allergic reactions to Erwinia asparaginase inchildren with Acute Lymphoblastic Leukemia whohad previous allergic reactions to Escherichia coliasparaginase». Cancer, 1992; 70: 201-6.

BOOS, J.; WERBER, G.; AHLKE, E.; SCHULZE-WESTHOFF, P.; NOWAK-GOTTL, U.;WURTHWEIN, G.; VERSPOHL, E.J.; RITTER, J., yJURGENS, H. «Monitoring of asparaginase activityand asparagine levels in children on differentasparaginase preparations». Eur J Cancer, 1996;32A(9): 1544-50.

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SCHEINBERG, D.A., y GOLDE, D.W. «Las leucemias».En ISSELBACHER, K.J.; BRAUNWALD, E., WILSON,


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Tabla IIFACTORES PRONÓSTICOS

Factor pronóstico Favorable Desfavorable

Edad Niños: 1-9 años Niños < 1 y > 10 añosAdultos: 16-35 años Adultos > 35 años

Sexo Femenino Masculino

Síndrome «linfomatoso» Sí

Infiltración del SNC Sí

Leucocitos (x 109/ l) < 50 >= 50

Inmunofenotipo Pre B común Pre pre B, B

Citogenética Hiperdiploidía > 50 Hipodiploidía < 46Indice DNA > 1,15 Translocaciones:

t (9;22), t (4;11), t (1;19), t (8;14), t (2;8), t (8;22)

Blastos en MO el día 14 del tratamiento < 5% > 25%

Remisión completa (RC) en 4-5 semanas Sí No

J.D.; MARTIN, J.B.; FAUCI, A.S.; KASPER, D.L.(eds). Harrison. Principios de Medicina Interna.13.a ed. Madrid. Mc Graw-Hill, Inc., 1994,pp. 2030-39.

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Trissel. Handbook on injectable drugs, 60.a ed. ASHP,1990.

CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 4 años de edad que enmarzo de 1997 se le diagnostica unaleucemia linfoblástica aguda compatiblecon LLA2 tipo pre B. Sin antecedentesfamiliares. Antecedentes personales:prácticamente sin enfermedad salvo unainfección de oído por la que estuvoingresada 2 años antes.

Fue inducida a remisión según elprotocolo BFM-81 (grupo Berlín-Frankfurt-Münster) con prednisona (45 mg x 28 días),vincristina (1 mg x 4 días), daunoblastina(20 mg x 4 días), L-asparraginasa de E.coli (3.600 UI x 21 días). El día 291 se leadministró ciclofosfamida (750 mg x 1día) y 6-mercaptopurina desde ese díahasta el día 551. También recibióprofilaxis del SNC con metotrexatointratecal (12 mg) y citarabina (50 mg x4 días) los días 35, 36, 37, 38 - 42, 43,44, 45 - 49, 50, 51, 52 - 56, 57, 58, 59.

Dos semanas más tarde debería haberempezado el ciclo de mantenimiento, peroante el dato de neutrófilos, se decidióesperar una semana más.

WBC = 2,5 x 109 / l (18%segmentados que corresponde a 450neutrófilos)

El tratamiento de mantenimiento

consistió en: 6-mercaptopurina 50mg/m2/día vía oral (3/4 de comprimido) ymetotrexato 20 mg/m2/semana vía oral (6comprimidos) durante 8 semanas.

Dos semanas más tarde de finalizar lafase de mantenimiento inicia lareinducción en Hospital de Día según elmismo protocolo y para un riesgoestándar. Tres horas más tarde de laprueba intradérmica con 50 UI/0,1 ml deL-asparraginasa de E. coli (LOTE: TI 404,MAN: 04/97, EXP: 04/99) se comenzócon la infusión de L-asparraginasa (6.900UI en 250 ml de suero salino 0,9%) yaparece un cuadro de leve reacciónautolimitada con inyección conjuntival,rubefacción del lóbulo de la oreja yeritema en piernas, pero sin prurito nidisnea. Tras consultar con el Servicio deFarmacia rápidamente se suspende lainfusión de L-asparraginasa. Media horadespués, ante la persistencia del cuadrose administró 3/4 de ampolla dedexclorfeniramina. Los síntomasdesaparecieron y la paciente pudo irse acasa.

Al día siguiente acude al Servicio deUrgencias por cuadro de fiebre 38-38,51C, cefalea frontal y dolor abdominal. Trasla exploración: buen estado generalaunque algo decaída, no signosmeníngeos. Los resultados del análisis desangre fueron: Hemoglobina 13 g/dl;Hematocrito 37,9 %; Leucocitos6.000/mm3 (C= 1; S= 85; L= 4,3; M=8,1; E= 1,3; B= 0,3); Plaquetas153.000/mm3; Sedimento de orinanormal.

La paciente ingresó para ver evolución.Alta a la mañana siguiente y resto deltratamiento de reinducción según elprotocolo, pero empleando otra L-


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asparraginasa (de Erwinia carotovora) sinninguna incidencia. Actualmente siguehasta completar su tratamiento.

CUESTIONES

– ¿De qué tipo de reacción se trata?– Ante este tipo de reacción ¿cómo se

debería actuar?– ¿De qué alternativas terapéuticas

disponemos?– ¿Podrían aparecer reacciones

anafilácticas con la nueva L-asparraginasa?

– Ambas asparraginasas ¿tienen lasmismas propiedades terapéuticas?

– ¿Se emplean las mismas dosis?

DISCUSION

Se sabe que la L-asparraginasa inhibeel crecimiento de ciertos tumoresasparraginaso-dependientes. Laadministración del enzima conduce a ladisminución de la L-asparragina en plasmainduciendo, por lo tanto, la muerte decélulas neoplásicas que no puedensintetizar este aminoácido (carecen desuficiente actividad asparragina sintetasa).Este fármaco, obtenido bien a partir deEscherichia coli o del patógeno de plantasErwinia carotovora (o Erwiniachrysantemi) ha probado serextremadamente eficaz en el tratamientode muchos casos de LLA humana. Laterapia, sin embargo, está a menudoacompañada de efectos secundariosimportantes, de los cuales uno de los másimportantes es la toxicidad inmunológicaque oscila desde unas reacciones alérgicas

suaves como el sarpullido al shockanafiláctico. El tratamiento de este tipo dereacciones implica el uso deantihistamínicos (comodexclorfeniramina), corticoides yadrenalina. Existen estudios quedemuestran que las preparaciones deErwinia tienen una eficacia comparable yno presentan reacciones dehipersensibilidad cruzada. La L-asparraginasa de Erwinia esinmunológicamente distinta de la obtenidade E. coli. Se ha demostrado que laprimera tiene menor inmunogenicidad quela segunda. Sin embargo, aunque laincidencia de reacciones alérgicas con laL-asparraginasa de Erwinia sea menor,éstas también pueden aparecer. Por elloes necesario realizar test dehipersensibilidad para cada vial (inclusotratándose del mismo lote) antes decomenzar el tratamiento. En cuanto a lasdosis empleadas en los test dehipersensibilidad la bibliografía consultadano es homogénea. En algunos casos serecomienda una dosis de 2 UI en 0,1 mlen inyección intradérmica observando elpunto de inyección durante, al menos 1hora y en otros, como en la ficha técnicade la L-asparraginasa de Erwiniarecomienda 50 UI en 0,1-0,2 mlobservando durante 3 horas.

La menor toxicidad ha permitido lasustitución del preparado de E. coli por elderivado de Erwinia en caso de reacciónalérgica. Se acepta que la dosis yfrecuencia para el preparado de Erwiniasea idéntico al usado para la L-asparraginasa de E. coli, pero a la vista delos resultados de estudiosfarmacocinéticos que demuestran lamenor t1/2 de la L-asparraginasa de


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Erwinia, pueden no tener el mismo efectoterapéutico. Los cambios entre lasdiferentes preparaciones requierenobservación cuidadosa y posiblemonitorización farmacocinética.

Existe un tercer producto de L-asparraginasa, la enzima de E. colimodificada por un enlace covalente depolietilenglicol (PEG-L-asparraginasa opegaspargasa) que reduce lainmunogenicidad del enzima y prolonga sut1/2. En terapia de inducción, 2.500 UI/m2

reemplazaría a la dosis de 6.000 UI/m2 deL-asparraginasa de E. coli. Este preparadono está disponible, mientras que los dosanteriores los podemos obtener a travésdel Servicio de Medicamentos Extranjeros.


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INTRODUCCION

Reciben el nombre de linfomas lostumores malignos que se localizanpreferentemente en los ganglios linfáticos.Se dividen en dos grandes grupos:linfomas de Hodgkin y linfomas nohodgkinianos.

Los linfomas de Hodgkin, tambiénconocidos como enfermedad de Hodgkin,se caracterizan por una afecciónpredominante de las cadenas ganglionaressupradiafragmáticas y, por la presencia decélulas gigantes denominadas Reed-Stenberg. Su etiología se desconoce,aunque participan factores de tipo vírico,inmunológico y genético. Existen 4variedades histológicas: predominiolinfocítico, esclerosis nodular, celularidadmixta y, depleción linfocítica. Laenfermedad se presenta con una o variasadenopatías superficiales indoloras,localizadas preferentemente en la zonacervicosupraclavicular. Puede habertambién fiebre, sudoración nocturna y

prurito. El diagnóstico se basa en: lahistoria clínica, examen físico y examende muestras biópsicas de gangliosafectados. La clasificación clínica másutilizada es la de Ann Arbor (1971) queestablece 4 estadíos (I, II, III, IV)subclasificados en A y B según la ausenciao presencia de síntomas generales. Loslinfomas Hodgkin se tratan en sus formaslocalizadas con radioterapia, y en susformas diseminadas con pautas dequimioterapia combinada, asociada o nocon radioterapia. En casos de múltiplesrecaídas la alternativa terapéutica puedeser el trasplante autólogo de progenitoreshemopoyéticos, tras altas dosis dequimioterapia/radioterapia.

Los linfomas no Hodgkin forman ungrupo heterogéneo de tumores malignosque pueden desarrollarse a partir decualquiera de los elementos celulares queintegran los ganglios linfáticos y/o lasrestantes estructuras linfoides delorganismo. Su etiología se desconoce,pero existen factores que pueden

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LINFOMAS

FAUS CALAFORRA, M. (FIR I), PASCUAL JIMENEZ, E. (FIR II)

Coordinador: MARTINEZ SANCHEZ, B.Hospital Universitari Dr. Josep Trueta (Girona)

contribuir a su desarrollo: virus,radiaciones ionizantes, agentes químicos,alteraciones inmunológicas, bloqueomadurativo, oncogenes. La enfermedad sepresenta en forma de adenopatías encualquier localización. Puede acompañarsede síntomas generales: anorexia, pérdidade peso, sudoración, etc. Las afectacionesextraganglionares son mucho másfrecuentes que en la enfermedad deHodgkin. Otros síntomas son loscompresivos, hepatomegalia,esplenomegalia, dolores óseos,complicaciones metabólicas. Eldiagnóstico se basa en la biopsiaganglionar. La clasificación más utilizadaes la conocida como Working Formulationque agrupa los linfomas no Hodgkin en 3categorías clínicas: bajo grado, gradointermedio y alto grado, según sea demejor a peor pronóstico. Cada categoríase diferencia en 4 estadíos (I, II, III, IV).

El pronóstico, en general, es menosfavorable que para la enfermedad deHodgkin. El tratamiento debe tener encuenta la categoría clínica, el estadío, laedad, la localización, el volumen de lasmasas ganglionares, y el estado generaldel paciente. La pauta de quimioterapiamás utilizada es la denominada CHOP(ciclofosfamida, adriamicina, vincristina yprednisona).

OBJETIVOS

Estudio de las manifestaciones clínicas,diagnóstico y tratamiento de una pacientecon Linfoma de Hodgkin.

METODOLOGIA

– Determinación de lasmanifestaciones clínicas.

– Conocimiento de parámetrosanalíticos.

– Protocolo de hematología de nuestrohospital.


FARRERO, S.; ORTEGA, G.; RICCOBENE, A., yRUBIO, D. «Enfermedades oncohematológicas». EnJUVE E. Enfermería Oncohematológica, Masson,S.A., Barcelona, 1996.

FERNANDEZ-MARTOS, C., y GUILLEN, V.«Enfermedad de Hodgkin». En DIAZ-RUBIO, E.;GUILLEM, V. Guía de Prescripción. OncologíaMédica. I.M.&C., 1995.

MONTSERRAT, E. «Enfermedades ganglionares». EnROZMAN, C. Medicina Interna, 12.a ed., EdicionesDoyma, S.A., Barcelona, 1992.

YOUNG, R.C.; GLATSTEIN, E.; LONGO, D.L.; OZOLS,R.F.; SIMONE, J.V., y STEELE, G. Year book ofoncology, 1992. Mosby-Year Book, Inc., Chicago,1992.

Fármacos de elección para la quimioterapiaanticancerosa. The Medical Letter, 1997 (Ediciónespañola); 9(19): 33-40.

CASO PRACTICO

Mujer de 24 años alérgica a AAS,fumadora de 2-3 cigarrillos al día, sinhábitos alcohólicos, acude al servicio deurgencias por presentar cuadro de pruritogeneralizado y adenopatíaslaterocervicales. Sin antecedentespatológicos de interés salvoapendicectomía a los 14 años.

Analítica realizada en el servicio deurgencias:

– Hematíes: 3,6·1012/L.– Hemoglobina: 109 g/L.– Hematocrito: 34%.


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– VSG: 87 mm/h.– Leucocitos: 9,8·109/L.– T. Quick: 100%.– BQ: Normal.En base a las manifestaciones clínicas,

y a los datos analíticos de hematíes,hemoglobina y hematocrito disminuidos yal valor de VSG aumentado, laorientación diagnóstica que se sugiere esde linfoma, por lo que se ingresa a lapaciente en el servicio de MedicinaInterna para la realización de pruebascomplementarias.

Se le practica biopsia del gangliosupraclavicular, observándose nódulosseparados entre sí por tractos fibrosos.Dichos nódulos presentan una celularidad

polimorfa constituida por células de Reed-Sternberg y de Hodgkin, así como célulaslacunares y momificadas yacompañándose de infiltrado inflamatoriolinfocitario y eosinófilos. Se confirma eldiagnóstico de Enfermedad de Hodgkintipo esclerosis nodular, siendo este tipohistológico de buen pronóstico.

Se traslada a la paciente al Servicio deHematología para diagnóstico deextensión y tratamiento. Se le practicabiopsia ósea y hepática para descartar laexistencia de infiltraciones.Teniendo encuenta que la paciente tiene enfermedadde Hodgkin tipo esclerosis nodular deestadío II (afección de dos o más regionesganglionares situadas a un mismo lado del


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PROTOCOLO 92

Peso: S. Corporal: Diagnóstico: Nombre:

Talla: Edad: Servicio: Cama: N. Historia:

QUIMIOTERAPIA: ENFERMEDAD DE HODGKIN.ABVD (CICLOS C/ 28 D)

C1D1 C1D15 C2D1 C2D15

Medicamento Reconstitución Tiempo perf. Estab. Fecha

DOXORUBICINA 25 mg/m2 vial 10 mg/5 ml 3-5’ PL(Directo IV) vial 50 mg/25 ml TA

BLEOMICINA 10 mg/m2 vial 15 U/amp. 10 ml SF o API 30’ PL(SG 5% 100 ml PVC) TA

VINBLASTINA 6 mg/m2 vial 10 mg/10 ml SF 3-5’ PL(Directo IV) TA

DACARBAZINA 375 mg/m2 vial 100 mg/amp. 10 ml API 1 h PL(SG 5% 500 ml PVC) N

Firma DUE/Farmacéutico/a:


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diafragma), perteneciente a la categoría B(presencia de síntomas generales) se iniciaquimioterapia con pauta ABVD segúnprotocolo:

La superficie corporal de la paciente es1,85 m2, y la dosis de la pauta dequimioterapia es:

– Doxorubicina: 45 mg.– Bleomicina: 18 mg.– Vinblastina: 11 mg.– Dacarbazina: 690 mg.

No se requiere ajuste de dosis.

La paciente tolera muy bien eltratamiento. Está asintomática. Es dadade alta y se programa para la 2.a parte del1.° ciclo de la quimioterapia y ciclossiguientes.

CUESTIONES

– Comentar la no aplicación deradioterapia.

– ¿Por qué se elige esta pauta dequimioterapia?

– Analizar el pronóstico de laenfermedad.

DISCUSION

– La radioterapia se aplica cuando elpaciente presenta estadío tipo l (afección

de una sola región ganglionar).– Existen otras pautas de quimioterapia

como: MOPP (mecloretamina, vincristina,procarbacina, prednisona), MOPP/ABVD, C-MOPP (ciclofosfamida, vincristina,procarbacina, prednisona), BCVPP (BCNU,ciclofosfamida, vinblastina, procarbacina,prednisona). La experiencia ha demostradoque la pauta con ABVD presenta la mismaeficacia que la MOPP, es mejor tolerada, ytiene menor probabilidad de producirneoplasias secundarias y esterilidad.

– Los factores que indican malpronóstico son:

• edad > 40 años;• tipo histológico celularidad mixta o

depleción linfocítica;• estadíos avanzados;• presencia de síntomas generales.

Al tratarse de una paciente joven, conescleroris nodular como tipo histológico, conestadío tipo II, y con muy buena respuestaal tratamiento, el pronóstico es favorable.

INTRODUCCION

Los linfomas son un grupo heterogéneode enfermedades linfoproliferativas conamplia variabilidad en su biología, gradode malignidad y respuesta al tratamiento.El factor etiológico más sugestivo es elviral, pero no está suficientementedemostrado.

Se clasifican en dos grandes grupos: laenfermedad de Hodgkin (LH) y loslinfomas no Hodgkin (LNH). Los LNHengloban un amplio grupo de neoplasiasde células linfoides de las que existendiversas clasificaciones. Los LNH máshabituales son el linfoma linfoblástico, elcutáneo de células T, el de Burkitt y elasociado al SIDA.

Los LNH son tumores hematológicoscuya mayor incidencia se observa enadultos mayores de 50 años y en niñosmenores de 4 años. En el LH resalta laalta incidencia entre los jóvenes y adultosde mediana edad, que aumenta enestudios de familiares afectos, y la mayor

frecuencia de aparición en hombres queen mujeres (60%-40%).

El LH, en el que nos vamos a centrar,es una hipertrofia maligna de causadesconocida del tejido linfoadenoideo queproviene de diversos tipos celulares:linfocitos, histiocitos o células madresreticulares. Originado habitualmente en unganglio linfático, se disemina a otrosganglios, bazo, médula ósea e hígado. Adiferencia de los LNH, un origenextraganglionar es infrecuente. Presentaun patrón histológico típico, caracterizadopor la presencia de las células de Reed-Sternberg.

La sintomatología clínica es inespecífica:malestar general, anorexia y síntomas B(fiebre, sudoración nocturna y pérdida depeso >10% en los últimos 6 meses). Másdel 75% de los pacientes adultos reciéndiagnosticados con LH son curables conradioterapia (RT) y/o regímenes dequimioterapia (QT) combinada. Lasupervivencia a los 10 años es de un 95%en el estadío IA y desciende a un 50% en

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LINFOMAS. ENFERMEDAD DE HODGKIN

OLLOQUIEGUI BIURRARENA E. (FIR III), LICEAGA CUNDIN G. (FIR II), ODRIOZOLA CINCUNEGUI B. (FIR I)

Coordinador: LOPEZ ARZOZ, G.Hospital Ntra. Sra. de Aranzazu (San Sebastián)

el IV.Son criterios pronósticos

fundamentales la extensión del tumor y elgrado de diferenciación histológica. Laclasificación de Ann Arbor define segúnla afectación ganglionar los estadios de laenfermedad (I, II, III, IV), que a su vez sesubdividen en subtipo A o B por laausencia o presencia de síntomas B. Lostipos histológicos del LH son cuatro:predominio linfocítico, esclerosis nodular,celularidad mixta y deplección linfocítica.

OBJETIVOS

– Familiarizarse con la terminologíarelacionada con los linfomas en cuanto aclasificaciones, estadiaje, factorespronósticos, síntomas y signos máscaracterísticos.

– Conocer los criterios diagnósticosdel LH, sus característicasanatomopatológicas e histopatológicas.Estadiaje de la enfermedad y surepercusión en el pronóstico, tratamientoy supervivencia.

– Valorar los tratamientos disponibles:radioterapia y/o quimioterapia.

– Prever o resolver las complicacionesdel tratamiento: toxicidad de losfármacos, y tratamiento de las recidivas.

METODOLOGIA

– Interpretar los datos de la historiaclínica del paciente con un LH:

• Exploración física: presencia deadenopatías, hepato y/o esplenomegalia.

• Pruebas diagnósticas: TAC, Rx,

biopsias (ganglionares, de médula ósea).• Pruebas de laboratorio: bioquímica

completa incluyendo LDH, hemograma,VSG, proteinograma, tiempo deprotrombina.

• Estadiaje de Ann Arbor:

I: Afectación de una sola regiónganglionar.

II: Dos o más regiones ganglionaresafectadas al mismo lado del diafragma.

III: Afectación en ambos lados deldiafragma.

IV: Afectación difusa o diseminada deuno o más tejidos u órganosextralinfáticos.

• Presencia de síntomas B comofactores de mal pronóstico.

• Evolución.

– Valorar el tratamiento establecido enfunción del estadío de la enfermerdad.

• Radioterapia.• Quimioterapia. Esquema y número

de ciclos administrados.

– Respuesta al tratamiento: remisiónparcial, remisión completa, curación.

– Prevención y monitorización deposibles complicaciones y efectossecundarios:

• Sobre el sistema hormonal: funcióntiroidea y gonadal.

• Sobre el sistema cardiorrespiratorio.• Náuseas y vómitos.• Segundas neoplasias.

– Determinar posibles alternativas ante


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un tratamiento fallido: QT, trasplantemédula ósea, trasplante de célulasprogenitoras periféricas.


BONFANTE, V.; SANTORO, A.; VIVIANI, S.; DEVIZZI,L.; BALZAROTTI, M.; SONCINI, F., et al. «Outcomeof patients with Hodgkin’s disease failing afterprimary MOPP-ABVD. J Clin Oncol, 1997; 15(2):528-534.

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CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente varón de 18 años

diagnosticado en julio de 1996 de LH, tipoesclerosis nodular, estadío II-B (sudoracióny pérdida de peso) con masa bulkymediastínica. Se inició QT con esquemaC-MOPP/ABV del que se dieron 4 ciclos.Tras 2 ciclos se consigue una notablereducción de las adenopatías, pero en elTAC se aprecia solo una mejoría parcial,por lo que se decide cambiar de esquemaquimioterápico, comenzando a aplicar elprotocolo CEVD en diciembre de 1996.

En enero de 1997 se plantea laposibilidad de realizar más adelantetrasplante de células progenitorasperiféricas, por lo que se realizamovilización con G-CSF (10 mcg/kg/día) yaféresis. Tras 2 ciclos de CEVD seobserva en el TAC la presencia residual deuna adenopatía pretraqueal derecha de 3cm. Esta adenopatía sigue persistiendotras el cuarto ciclo, mientras que de lamasa mediastínica bulky se objetivaremisión parcial.

En julio de 1997 se realizaacondicionamiento con el esquemaBEAM, y posterior trasplante autólogo decélulas progenitoras periféricas (TACPP).Actualmente el paciente se encuentra enremisión completa de la enfermedad.

CUESTIONES

– Valoración global del tratamiento.– Identificación de factores de riesgo,

asociados al paciente o al tratamiento, deaparición de efectos secundarios.

– Pauta de actuación del farmacéutico.

DISCUSION


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Estamos ante un LH en un estadioinicial (II) con presencia de síntomas B, ymasa bulky mediastínica, ambos factoresconsiderados de mal pronóstico. En estascircunstancias está recomendada laterapia combinada. Uno de lostratamientos quimioterápicos de elecciónes el esquema híbrido C-MOPP/ABV, queha demostrado una gran eficacia, si bienla toxicidad también es importante,fundamentalmente la aparición deneutropenia febril. Se podría plantear laaplicación del esquema ABVD, con menortoxicidad gonadal, puesto que se trata deun paciente joven, y la incidencia deazooespermia que provoca laquimioterapia administrada es de hasta un33% de los casos, que puede ser enocasiones irreversible.

Cuando con el tratamiento inicial no seconsigue lograr la remisión completa serecomienda utilizar un nuevo esquemaquimioterápico. Con el esquema CEVDsólo se consiguió una remisión parcial dela masa bulky. En esta situación se puedeoptar por un trasplante de médula ósea(TMO) o bien por el TACPP, previoacondicionamiento con RT y QT,utilizando en este paciente el esquemaBEAM. En este caso se ha escogido elTACPP, que siempre que se hayademostrado su eficacia, y que esta seacomparable con el TMO, es la alternativaa elegir, fundamentado en que: es unproceso más sencillo de realizar, menos

agresivo para el paciente, puesto que nonecesita anestesia general ni es unatécnica invasiva que precisa de múltiplespinchazos en médula ósea. Además,posibilita una recuperación medular másrápida, con menor incidencia de mucositisy de otras complicaciones asociadas a laneutropenia que aparece, la cual, por otraparte, tiene una duración menor. Tambiénse ha comprobado que es menos costosaeconómicamente.

La función del farmacéutico implicacontrolar y revisar la QT a administrar, enel sentido de que los citostáticos prescritossean los que corresponden al esquemautilizado, las dosis sean correctas enfunción del peso o superficie corporal,función renal y hepática, y determinadosparámetros hemáticos y bioquímicos, y quela periodicidad del ciclo es la quecorresponde. También debe contribuir adetectar factores de riesgo para laaparición de reacciones adversas, prevenirlas mismas, y en caso de que aparezcanestablecer el modo más adecuado detratarlas.

INTRODUCCION

El carcinoma de mama inflamatorioconstituye una enfermedad con unabiología que difiere sustancialmente de losotros tipos de carcinoma de mama. Sucomportamiento clínico es más agresivo,con actividad proliferativa y riesgo elevadode inducir metástasis.

En general, los citostáticos presentanuna relación dosis-respuesta tantorespecto a su actividad antitumoral comoa su toxicidad. La curva de dosis-respuesta es ascendente para la mayoríade citostáticos, y la pendiente se relacionacon la sensibilidad tumoral. En tumoresmuy sensibles, la curva tendría unapendiente muy importante, incluso seríalineal. Diferentes ensayos realizados encáncer de mama avanzado, analizaron laintensidad de dosis (mg/m2/semana)recibida por pacientes sometidos aregímenes de quimioterapia similares,concluyendo que la respuesta obtenidaera proporcional a la dosis administrada.

En el trasplante de médula ósea (TMO)autólogo, la médula ósea del propiopaciente es extraída para poder aplicaruna terapéutica con intención erradicativadel tumor e injertarla después comorescate hematopoyético. Trasplantar a unpaciente con sus propias célulashematopoyéticas forma parte de laestrategia oncológica, ya que las célulastumorales son más sensibles aconcentraciones más elevadas defármacos; las células son asimismo mássensibles cuando el tiempo de duplicaciónes más rápido, lo que implica un mayornúmero de células en ciclo.

Preservando la médula ósea es posiblela administración de dosis superiores a lasconvencionales, cuyo límite es la toxicidadextrahematopoyética. La reinfusión decélulas progenitoras de médula permiteque el paciente se recobre másrápidamente del efecto mielodepresor deltratamiento.

La intensificación con quimioterapia aaltas dosis y el rescate con trasplante

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QUIMIOTERAPIA DE INTENSIFICACION Y TRASPLANTEAUTOLOGO DE CELULAS GERMINALES HEMATOPOYETICAS

MARQUES MIÑANA, M.R., GARCIA PELLICER, J. (FIR III), SANZ ALIAGA, S.A. (FIR II)

Coordinador: LOPEZ BRIZ, EDUARDOHospital Universitari La Fe (Valencia)

autólogo de células germinales sepresentan adecuados para los tumoressólidos, debido a la sensibilidad quepresentan a las dosis de quimioterapiaconvencional.

OBJETIVO

Optimización del esquema terapéutico,dosificación y pauta de hidratación.Confirmación y seguimiento de la pautaantiemética. Realizar un seguimiento delpaciente a fin de detectar y solucionarcualquier tipo de problemafarmacoterapéutico.

METODOLOGIA

Revisión retrospectiva de la historiaclínica. Estudio y validación del protocolofarmacoterapéutico y protocolo de pautasantieméticas.


ANTMAN, K.; EDER, V.; ELIAS, A., et al. «High-dosecyclophosphamide, thiotepa and carboplatinintensification with autologous bone marrowsupport in patients with breast cancer respondingto standar dose induction therapy». Proc. ASCO,1990; 9:10 (abstr. 33).

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CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 55 años, diagnosticada enjunio de 1984 de carcinoma ductalinfiltrante de mama derecha, estadio III-B(pT4, N1b/5/18,MO), receptoresestrogénicos positivos. Tratada conmastectomía radical modificada, 8 ciclosde quimioterapia CA (ciclofosfamida,adriamicina), radioterapia locoregional yhormonoterapia con tamoxifeno durante1 año. Permaneció libre de enfermedadhasta enero de 1996. En esta fecha sediagnostica metástasis ósea única enarticulación sacroilíaca izquierda,comprobada mediante rastreo óseo ypunción aspirado con aguja fina (PAAF)confirmatoria. Tras estudio de extensiónhabitual, estudio ecocardiográfico yecodoppler dentro de la normalidad, seinicia el tratamiento quimioterápico conpaclitaxel, del que se administran 6 ciclos


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con buena respuesta clínica. Asimismorecibe radioterapia sobre la lesión ósea.

Se realizan aféresis con los siguientesrendimientos:

CN: 6,64 x 108/kg, CFU: 16,1 x104/kg, CD 34: 1,96 x 106/kg

Ingresa en julio de 1996 paratrasplante autólogo con progenitores desangre periférica. Se programaacondicionamiento para esquema deintensificación, siendo la infusión el día7/8/96. La pauta quimioterápica y la pautade hidratación, alcalinización urinaria ydiuresis forzada, se detallan acontinuación:

– Ciclofosfamida: 1.500 mg/m2,mesna: 1.500 mg/m2, tiotepa: 125 mg/m2

y carboplatino: 200 mg/m2, todos ellosdiaramente desde el día (-7) al (-4).

– Suero glucosalino: 3 litros/m2,cloruro potásico: 90 meq/m2, furosemida:30 mg/m2 y bicarbonato: 240 meq/m2,todos ellos por día, desde el día (-8) al día(0).

El día (-7) se inicia terapia antieméticacon granisetrón (3 mg/12 h), sin embargoel día (-5) presenta una emesisimportante que no cede con estefármaco. Se añade dexametasona IV(6 mg/12 h). Los vómitos continuaronhasta el día (-2), que comienzan a remitir,retirándose la dexametasona. De formasecundaria a la emesis se suspendió laprofilaxis desde el día (-5) hasta el día (-2), en el que reinicia ingesta oral.

Desde el día (+1) muestra epigastralgiaimportante. El día (+3) pico febril sinfocalidad, que alcanzó apirexia el día (+5)tras tratamiento con piperacili-na/tazobactam (4 g/6 h) más amikacina(1.500 mg/24 h). En el día (+13)reapareció la fiebre que no se controló a

pesar de añadir vancomicina (1g/12 h) yanfotericina B. Alcanzó apirexia trasretirada del catéter de Hickman el día(+19), sin haberse hallado aislamientosmicrobiológicos.

La epigastralgia iniciada el día (+1) semantiene con el paso de los días,aumentando de intensidad hastamanifestarse de forma exacerbada trasingesta en el día (+5). Se le pauta dietablanda de protección gástrica. El día (+6)mantiene dieta absoluta y el (+7) inicianutrición parenteral total (NPT), que seretira el día (+20).

En el día (+8) comenzó orinasoscuras e ictericia cutáneomucosa condisminución paulatina de hemoglobinaglicosilada y prueba de Coombs (+). Elhematocrito alcanzó la cifra de 8% conbuena tolerancia por parte de laenferma, referenciándose en la historiaclínica una posible anemia hemolítica.

CUESTIONES

– ¿Cuál sería la secuencia másadecuada de la pauta de administraciónde la quimioterapia?

– ¿Cuáles son los aspectos másimportantes a tener en cuenta en la pautade hidratación?

– ¿Cuál es la función del mesna?– ¿Era adecuada la pauta antiemética

inicial del paciente?– ¿Cuál puede ser el motivo de la

epigastralgia? ¿Está indicada la NPT eneste caso?

– ¿Está relacionada la anemiahemolítica con la medicación?


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DISCUSION

El protocolo de quimioterapia intensivacomprende la administración en infusióncontinua de tres agentes citostáticos, asícomo el mesna durante 4 días. Lasecuencia más adecuada queda definidapor la administración conjunta deciclofosfamida y mesna en glucosa al5%, a pasar en T con carboplatino englucosa al 5%. Por otro lado se optimizóla preparación de tiotepa en ClNa al 3%,para poder administrarse en T junto conla hidratación. Así, con esta secuenciade administración se consigue utilizar elmenor número de vías posibles, dejandoen caso necesario la posibilidad de otrasvías para NPT, pruebas diagnósticas, etc.

En la pauta de hidratación hay unaserie de aspectos importantes a tener encuenta. Uno de ellos es que por cada1.000 ml de suero glucosalino estépresente un mínimo de 30 meq debicarbonato para que el pH de lahidratación sea compatible con la infusiónde tiotepa. La furosemida se utiliza paraforzar la diuresis, facilitando así laeliminación renal de los agentescitotóxicos.

Aunque la incidencia de cistitishemorrágica asociada a ciclofosfamida esmenor que la asociada a ifosfamida, elmesna se utiliza como agenteuroprotector, al reaccionar en la vejiga conla acroleína proveniente del metabolismode la ciclofosfamida.

La asociación de un antiserotonérgicocon un corticoide es la pauta antieméticamás efectiva y menos tóxica para laprevención de vómitos inducidos porquimioterapia altamente emetógena, altener esta combinación una actividad

superior a la terapia con altas dosis demetoclopramida, y carecer de sus efectosextrapiramidales. Inicialmente se instauróen la paciente una pauta antiemética congranisetrón en monoterapia cada 12horas, la cual no resultó adecuada altratarse de una pauta quimioterápicaaltamente emetógena. Así, la emesis fueimportante y no cedió, por lo que seasoció dexametasona IV (6 mg/12 h), conla que se consiguió la remisión.

La aparición de epigastralgia a partirdel día (+1) hizo pensar en un posibleorigen yatrogénico, aunque en la literaturacientífica no se refleja dicho efectoadverso. Sin embargo, la incidencia deefectos adversos de tipo gastrointestinal,así como náuseas y vómitos, es mayor enpacientes en tratamiento con carboplatinojunto con ciclofosfamida, quecarboplatino solo. Además, la literatura síhace referencia a dificultades en ladeglución que impidieron la ingesta oral,e incluso hizo necesaria la instauración dela NPT, en unos pocos pacientes con elmismo tipo de tratamiento. El objetivo delsoporte nutricional en estos pacientes esmantener o prevenir la disminución de losdepósitos proteicos. Los efectosgastrointestinales asociados al TMOcondicionan una pobre tolerancia a lanutrición enteral. Asimismo, la necesidadde mantener una vía de acceso centralpara administrar quimioterapia,hemoderivados y otros fármacos, haceconveniente proveer el soporte nutricionalcomo NPT.

La anemia hemolítica no estáreferenciada en la bibliografía comoefecto adverso en el esquema terapéuticoutilizado (ciclofosfamida, carboplatino ytiotepa), aunque sí está descrito un


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síndrome urémico hemolítico, comocomplicación tardía, para el esquema dealtas dosis con cisplatino, ciclofosfamiday carmustina. Este síndrome, que ocurreen menos de un 10% de pacientes, secaracteriza por una aparición repentinacon trombocitopenia, anemia conhemólisis, alteración del estado mental,hipertensión, función renal alterada e

insuficiencia respiratoria. Del mismomodo, ciclofosfamida puede produciranemia tras dosis elevadas o terapiaprolongada, y de forma menos frecuentepuede producir anemia hemolítica contest de Coombs (+).

INTRODUCCION

El cáncer de mama es la neoplasiamaligna más frecuente en la mujer. Apesar del aumento en la tasa deincidencia, el índice de mortalidaddisminuye gracias a los progresosalcanzados tanto en el diagnóstico precozcomo en la estrategia terapéutica.

Actualmente, la investigación se centraen mejorar el tratamiento del cáncer demama a través de la intensificación de lasdosis, la modulación bioquímica, la revisiónde la resistencia a múltiples fármacos, y laidentificación de nuevos y activos agentescitotóxicos. La quimioterapia decombinación es más efectiva que laquimioterapia simple, de modo que,protocolos como CMF (ciclofosfamida,metotrexato, 5-fluorouracilo) y FAC (5-fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida)consiguen resultados favorables en cuantoa la prolongación de la supervivencia.Paclitaxel, recientemente integrado en losesquemas terapéuticos utilizados en el

carcinoma de mama, presenta índices derespuesta entre el 56%-62% y, encombinación con otros fármacoscitotóxicos, mejora la supervivencia de lospacientes.

OBJETIVO

Evaluar y validar el esquemafarmacoterapéutico utilizado en pacientecon carcinoma de mama avanzado:quimioterapia de combinación, medidas deprevención de efectos adversos yaplicación del protocolo de actuación anteuna extravasación de fármacoscitostáticos.

METODOLOGIA

– Revisión retrospectiva de laevolución clínica de la paciente a partir delos datos de la historia clínica.

– Análisis del régimen quimioterápico:

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QUIMIOTERAPIA INTENSIVA EN CANCER DE MAMA:PACLITAXEL/CISPLATINO

SAN MARTIN CIGES, M.D. (FIR II), ESTEBAN MENSUA, M.J., APARICI BOLUFER, J.V.

Coordinador: LOPEZ BRIZ, E.Hospital La Fe. Valencia

dosificación, modo de administración yefectos adversos.

– Valorar la calidad de las medidas deprevención de las reacciones adversas yprotocolo de extravasación.


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CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 58 años de edad,diagnosticada e intervenida por neoplasiade mama en mayo-92 con histología de

carcinoma ductal infiltrante, estadío III-A(pT3, N1b, MO, receptores estrogénicosnegativos) y tratada con quimioterapiaadyuvante (6 ciclos del esquema FAC:ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluorouracilo). En mayo-95 presentarecaída ósea y pericárdica tratada convinorelbina y mitoxantrona, con respuestaparcial y posterior tratamiento contamoxifeno y radioterapia. En noviembre-96 presenta agudización de clínicadolorosa con afectación del estadogeneral y elevación de marcadores juntocon múltiples imágenes metastásicasóseas, por lo que se propone tratamientocon paclitaxel/cisplatino.

Ingresa para la administración delprimer ciclo. La exploración física nomuestra hallazgos relevantes desde elpunto de vista oncológico. Analítica: CEA261, CEA-15,3 mayor de 300.Hemograma: Hto 32, Hb 10,9. Leucocitos7.800 y Plaquetas 194.000. Glucemia122, Fosfatasa alcalina 507 y resto deparámetros bioquímicos dentro de lanormalidad.

Con fecha 18-12-96 la pacienteingresa y recibe la pauta de hidrataciónconsistente en 1.000 ml de suerofisiológico con 20 mEq de potasio cada 8horas y 1,5 g de sulfato de magnesio(12,5 mEq de magnesio). Además, antesy después de la administración decisplatino se administran 125 ml demanitol 20%.

La premedicación del paclitaxel sigue elesquema siguiente:

Día 0: Dexametasona, 20 mg iv a las24 horas (12 horas antes del paclitaxel).

Día 1: Dexametasona, 20 mg iv a las6 horas (6 horas antes del paclitaxel).


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Dexclorfeniramina, 5 mg iv a las 11.30horas (30 minutos antes del paclitaxel).

Cimetidina, 300 mg iv a las 11.30horal (30 minutos antes del paclitaxel).

El día 19-2-97 se le administra elprimer ciclo de quimioterapia: paclitaxel135 mg/m2 (220 mg dosis total) eninfusión de 3 horas y, a los 30 minutos,cisplatino 100 mg/m2 (160 mg dosis total)en 1 hora. El control de la tensión arterial,pulso y frecuencia respiratoria cada 15minutos durante la 1.a hora revela unaleve reacción de hipersensibilidad quecursa con hipotensión y enrojecimientofacial y que va desapareciendo durante la20 y 30 horas tras la administración depaclitaxel. La pauta antiemética consisteen 3 mg de granisetron iv, antes de laadministración del cisplatino, y 1 mg oralcada 12 horas durante tres días.

Se contacta con el Servicio deFarmacia para consultar la necesidad ypauta de aplicación de medidasespecíficas para la extravasación delcisplatino. Se aplican infiltracionessubcutáneas de 0,2 ml de tiosulfatosódico 1/6 M y se reinicia laadministración de cisplatino por otra víadada la liviandad de la extravasación.

La paciente no presenta síntomas detoxicidad aguda inmediata tras el 1.er ciclode quimioterapia; sin embargo, al finalizarel 2.° ciclo presenta neurotoxicidad grado2, mucositis grado 2 y alopecia grado 3.

CUESTIONES

– ¿Por qué es necesario el tratamientode hidratación previo a la administraciónde cisplatino?

– Respecto al paclitaxel: ¿Es correctala premedicación que recibe la pacientepara evitar la reacción de hipersensibilidadasociada a la especialidad farmacéuticaTaxol®?) Qué ventajas conlleva laperfusión de paclitaxel en 3 horas frentea la perfusión continua de 24 horas?) Porqué es importante que se respete el ordende administración entre el paclitaxel y elcisplatino?

– Los protocolos antieméticosutilizados dependen del potencialemetógeno del citostático. ¿Estaríajustificada la pauta antiemética prescritaen este caso?

– ¿Están descritos en la bibliografía losefectos secundarios que presenta lapaciente al finalizar el 20 ciclo dequimioterapia?

– Problemática relacionada con laextravasación del cisplatino.

DISCUSION

Los esquemas de quimioterapiautilizados en la paciente sufrenmodificaciones en función de la evolucióny respuesta clínica. Así, el último escalónde tratamiento implica el empleo depaclitaxel, fármaco perteneciente a unanueva generación de antineoplásicos, lostaxanos. El paclitaxel es uno de loscitostáticos más recientementeintegrados en la quimioterapia decombinación de la enfermedadmetastásica que, junto con el cisplatino,consigue mejorar la supervivencia y lacalidad de vida de los pacientes.

La toxicidad más importante delcisplatino tiene lugar a nivel renal. Puedeproducirse una insuficiencia renal aguda


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dependiendo de la dosis total administraday que conduce a una reducciónsignificativa (30-60%) del aclaramiento decreatinina. Esta nefrotoxicidad delcisplatino, así como el peligro de apariciónde lesiones vesicales, puede disminuir odesaparecer con una buena hidratación.La paciente recibe correctamente la pautaestandarizada de hidratación, consuplementos de potasio y magnesio paraprevenir la hipomagnesemia e hipokaliemiacomo consecuencia de lesiones a nivel deltúbulo renal.

Las características físico-químicas delpaclitaxel (insoluble en agua) obliga a lautilización del excipiente graso Cremophor®

(aceite de ricino polioxietilenado), al quese le imputan reacciones dehipersensibilidad causadas por unaliberación local de histamina a partir delos mastocitos. Para evitar estasreacciones, los pacientes recibenpremedicación antes de iniciar cada unode los ciclos con Taxol®. Aunque lapaciente recibe premedicación, presentauna leve reacción de hipersensibilidaddurante la primera hora de infusión queno obliga a interrumpir la administracióndel citostático, manteniéndose el controlde las constantes vitales durante el restode la infusión.

Otro punto a tratar es la optimizacióndel tiempo de infusión de paclitaxel.Estudios clínicos demuestran que lainfusión en 3 horas, frente a la perfusióncontinua de 24 horas, reduce la incidenciade neutropenia grave y la eliminación deneutropenia febril, principales efectossecundarios dosis dependientes delfármaco. A su vez, esta nueva pauta deadministración favorece la administración

ambulatoria con las correspondientesventajas tanto para el personal deenfermería como para el paciente.

La quimioterapia de combinaciónpaclitaxel-cisplatino requiere manteneruna secuencia de administración, primeropaclitaxel y posteriormente cisplatino, yaque el aclaramiento plasmático depaclitaxel disminuye cuando éste seadministra después del cisplatino, con elconsiguiente aumento de toxicidad. Estomotiva que la paciente reciba el paclitaxelantes de la dosis de cisplatino.

La quimioterapia empleada en lostumores de mama conlleva un riesgo deemesis elevado. En nuestro caso, elesquema terapéutico lleva protocolizadala pauta antiemética en función delpotencial emetógeno de los citostáticosimplicados. Dado que el cisplatino a altasdosis es muy emetógeno, el empleo de unantagonista de la 5-hidroxitriptamina,granisetron, junto con dexametasona(incorporada en la premedicación delpaclitaxel) estaría plenamente justificado.

Uno de los inconvenientes inherentes acualquier esquema de quimioterapia es latoxicidad. Así la neurotoxicidad en grado2, descrita tras el 20 ciclo dequimioterapia, está imputada tanto alpaclitaxel como al cisplatino, siendo lafrecuencia y gravedad de lasmanifestaciones neurológicas dosisdependientes. Por otra parte, la mucositissuele presentarse en los tratamientos conpaclitaxel con una tasa de incidencia queoscila alrededor del 30%. Asimismo, laalopecia aparece frecuentemente despuésdel 11 ciclo de administración depaclitaxel.

Uno de los riesgos de la administración

intravenosa de los citostáticos es suextravasación. La paciente sufre unaextravasación de cisplatino y, trascontactar con el Servicio de Farmacia, seaplican las medidas específicas que señalael protocolo de extravasaciones.Actualmente, el tiosulfato sódico 1/6M noestá comercializado en España.


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INTRODUCCION

El cáncer colorrectal (CCR), es, tras elde pulmón en el hombre y el de mama enla mujer, el segundo en incidencia ymortalidad.

ETIOLOGIA

En efecto, en los países occidentalesafecta a una de cada 20 personas y entrelos factores etiológicos se ha descrito unacierta predisposición en individuos conantecedentes familiares o historia depoliposis familiar, así como también se hademostrado, por estudios experimentalesy epidemiológicos, la estrecha relacióncon determinados hábitos alimentarios,tales como ingesta abundante deproteínas y grasas animales, altocontenido en azúcares refinados y pobreen fibra.

Todo ello provoca una alteración de laflora intestinal, un aumento del

colesterol y ácidos y sales biliares, loscuales, al alcanzar el intestino sontransformados en productospotencialmente carcinógenos. La falta defibra disminuye el volumen de las hecesy enlentece el tránsito intestinal,aumentando la concentración de esosproductos y el tiempo de contacto con lapared intestinal.

Tabla ICLASIFICACIÓN TNM

T0 No hay evidencia de tumor primitivo.Tis Tumor «in situ».T1 Tumor invade submucosa.T2 Tumor invade muscular propia.T3 Tumor llega hasta la subserosa en tejidos

perirrectales o pericólicos.T4 Invasión de la cavidad peritoneal u

órganos contiguos.N0 Ausencia de metástasis ganglionares.N1 1 a 3 ganglios infiltrados.N2 4 o más ganglios infiltrados.N3 Metástasis en ganglios centrales.M0 No hay metástasis a distancia.M1 Metástasis a distancia.

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ESQUEMA DE TRATAMIENTO DEL CANCER COLORRECTAL

YNFANTE MILA, J.I. (FCO. ADJUNTO), GARCIA MARTINEZ, L. (FIR III), CREMADES DE MOLINA, J.M. (BECARIO), GARRIDO MARTINEZ, M.T. (BECARIA)

Coordinador: YNFANTE MILA, J.I.Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva)

CLASIFICACION

A lo largo del tiempo se han idomodificando los estadíos, siendo laexpresada en la tabla I, la más aceptadaactualmente. En la tabla II, se indican lasequivalencias entre distintasclasificaciones.

Tabla IIEQUIVALENCIA DE CLASIFICACIONES

0 T1-3 N0 M0

I T1-2 N0 M0 Estadío A de DukesII T3-4 N0 M0 Estadío B de DukesIII T N1-3 M0 Estadío C de DukesIV T N M1 Estadío D de Dukes

3. TRATAMIENTO

El tratamiento siempre pasa por lacirugía, bien sea con intención curativa opaliativa y salvo en el caso de estadío A de

Dukes, se acompaña de quimioterapia y enalgunas ocasiones de radioterapia.

4. PRONOSTICO

Hay determinados factores queestadísticamente juegan en contra de lasupervivencia de los pacientes como son:

– Edad (peor cuanto más joven).– Estadío preoperatorio (peor cuanto

más avanzado).– Número de ganglios infiltrados (peor

si pasa de tres).– Elevación preoperatoria de CEA

(Antígeno Carcino-Embrionario).– Grado de diferenciación del tumor

(peor si poco diferenciado).– Tipo de quimioterapia (mejor con los

esquemas actuales).– «Performance status» (peor cuanto

más bajo Índice de Karnofsky) (tabla III).


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Tabla IIITABLA DE VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD FÍSICA (PERFORMANCE STATUS)

Indice de Karnofsky100 Actividad normal.090 Algunos signos o síntomas.080 Actividad normal pero con esfuerzos.070 Se cuida por sí sólo, pero es incapaz de una actividad normal.060 Requiere asistencia ocasional.050 Requiere asistencia frecuente.040 Requiere asistencia especial; está encamado.030 Precisa hospitalización.020 Hospitalizado; precisa tratamiento de sostén.010 Moribundo.Escala de Zubrod-ECOG-OMS0 No evidencia clínica de enfermedad (Karnofsky 90-100).1 Paciente sintomático, pero con actividad normal (Karnofsky 70-80).2 Se cuida por sí sólo pero no puede trabajar (Karnofsky 50-60).3 Frecuentes cuidados médicos (> 50 % del tiempo encamado) (Karnofsky 30-40).4 Incapacitación grave. Encamado permanentemente (Karnofsky 10-20).

OBJETIVO

Promover el acercamiento de una delas patologías tumorales más frecuentesen el mundo occidental, con especialhincapié en su relación etiológica con loshábitos dietéticos, su clasificación y sutratamiento. Estudio de un caso queilustra varias alternativas terapéuticas y laintervención farmacéutica en la mejora dela calidad asistencial.

METODOLOGIA

– Descripción de la patología.– Consideraciones terapéuticas.– Papel de la modulación bioquímica.– Conocimiento de los procedimientos

de administración.– Posibilidad de actuación

farmacéutica.


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CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Paciente de 43 años, fumador, bebedornormal, le gusta sobre todo la carne y lascomidas «con mucho pique» y mucha sal,apenas si toma fruta ni verduras. Peso 90kg.

Diagnosticado de adenocarcinomamucinoso de ciego, es intervenidoquirúrgicamente en mayo de 1991. Labioquímica, hemograma, RX de tórax yecografía abdominal preoperatorias, fueronnormales.

Inicia tratamiento, según esquematerapéutico vigente entonces, con tegafur100 mg +uracilo 224 mg (1-1-1-1) x 21días y revisiones cada 6 meses.

Continúa asintomático hasta diciembrede 1993, sólo es de resaltar aumento depeso, colesterol y triglicéridos. En esafecha se aprecia elevación de CEA (11ng/ml) y en TAC de control «imagencompatible con recidiva local entre psoasy asa intestinal».


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Se practicó segunda intervención enfebrero de 1994 y una tercera endiciembre de 1994, esta vez paliativa porencontrar zonas tumorales en retroperitoneo, consideradas irresecables.

Ante la evidencia, comprobada porTAC, de progresión del tumor, en abril de1995, reinicia quimioterapia, esta vez con5-fluoro uracilo (5-FU) + ácido folínico(AF) a dosis bajas en esquema detratamiento semanal, tolerando bien eltratamiento.

Se mantiene estable, hasta que ennoviembre de 1996 se comprueba nuevaprogresión de la recidiva, por lo que sedecide utilización de CPT-11 (irinotecán)conseguido como medicamentoextranjero, en enero de 1997 a dosis de612 mg (peso 74 kg, S.C.: 1,75 m2). Espreciso añadir posteriormente granisetron,loperamida y atropina.

En marzo de 1997 es ingresado porcuadro diarreico agudo, fiebre y lipotimia.

En el hospital se suspende irinotecán yse instaura tratamiento radioterápico ycambio de quimioterapia a 5-FU eninfusión continua a dosis de 260 mg/m2,con la que sigue actualmente.

CUESTIONES

– Comentarios al tratamiento.– Papel del ácido folínico, granisetron,

loperamida y atropina.– Alternativas terapéuticas.– ¿Es preciso mantener ingresado al

paciente para el tratamiento actual?

DISCUSION

El tratamiento inicial de este pacientecon la asociación de uracilo + tegafur,actualmente, ha cambiado su indicaciónprincipal hacia el carcinoma gástrico yademás no es muy eficaz.

Desgraciadamente el CCR mantiene unalto grado de quimiorresistencia, yprácticamente desde hace más de 30años el 5-FU es el citostático de elecciónen la primera línea de tratamiento. Lo quese ha ido modificando con el tiempo sonlas dosis, forma de administración yasociaciones. Centrándonos en el cáncerde colon, se ha pasado de laadministración en embolada, másmielotóxica, debido a las altasconcentraciones alcanzadas en pocotiempo, a la infusión continua, muchomejor tolerada y más efectiva al mantenerel fármaco más tiempo en contacto conel tumor.

En cuanto a las combinaciones conotros citostáticos, aunque se hanensayado muchas, ninguna se hamostrado más efectiva.

El concepto de modulador se puedeentender como la adición de otro fármaco,citotóxico o no (diferencia consinergismo), que aumenta la actividadterapéutica del citostático, alterandofarmacológicamente sus vías metabólicasintracelulares. Para el 5- FU, esto sepuede llevar a cabo:

– Inhibiendo la DHFR (Dihidro folatoreductasa) Aumenta el FdUMP(metabolito activo del 5-FU)

• Además de enlentecer recuperaciónde folatos por:

* Incremento de los poliglutamatos(metotrexato).

* Incremento de los pirofosfatos


– 759 –

(PALA (fosfoacetilaspártico)).

– Potenciando la inhibición de laTimidilato Sintetasa (TS) (ácido folínico)

Sí han demostrado su validez envarios ensayos clínicos las asociacionescon levamisol(L), un antihelmíntico, queprovoca un aumento de la inmunidad enpacientes en los que está alterada(efecto inmunorrestaurador), y con el(AF), cuya presencia favorece laformación de un complejo ternario con elFdUMP en su acción inhibidora de la TS.

Con las pautas terapéuticasintroducidas en los últimos años se ha

logrado reducir el riesgo de recidiva localen un 33% y aumentar la supervivenciadesde un 55% a un 71 %.

En esencia se pueden encontrarresumidas en la tabla IV, los esquemas,que se han mostrado eficaces en elestadío III. Aún hay cierta controversia ensi emplearlos en el estadío II.

Con respecto a la primera línea detratamiento, el hecho de que coexistanvarias pautas indica que ninguna esclaramente superior; hoy en día continúanen marcha varios ensayos clínicos, quetratan de dilucidarlo. El escoger una u otraestá en función de preferencias personalesy algunas consideraciones:


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Tabla IVESQUEMAS ACTUALES DE TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON

Línea Citostático Modulador Duración Toxicidad (%) Denominación

1.a 5-FU LEVAMISOL 1 año Náuseas (56)450 mg/m2/semana 150 mg po x 3 días/2 Diarreas (47)

semanas Estomatitis (28)

5-FU AC. FOLÍNICO 6 semanas Diarreas (40) Dosis alta, 500 mg/m2/7 días 600 mg/m2 semanal

5-FU AC. FOLÍNICO Diarreas (14) Dosis alta, 400 mg/m2 x 5 días 200 mg/m2 Estomatitis (14) mensual

Hematológ. (12)

5-FU AC. FOLÍNICO Estomatitis (26) Dosis baja425 mg/m2 x 5 20 mg/m2 Diarreas (14)d/mes

5-FU 70 días S. Mano-pie (23) Infusión 250-300 mg/m2/días Estomatitis (3) continua diaria

5-FU Mucositis (11) IC 2 días/semana3,5 g/m2/48 h/7 días Diarrea (12)

2.a IRINOTECAN Neutropenia350 mg/m2/21 días Diarrea

VómitosS. Colinérgico

RALTITREXED Diarrea (14)3 mg/m2/21 días Leucopenia (14)


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A igualdad de efectividad es preferiblela pauta de AF frente a la de L por la menorduración y en general por la seguridad decumplimiento de la administración iv deAF, frente a la toma por vía oral del L.

La toxicidad de los distintos esquemasde asociación 5-FU+AF varía y suele serla responsable de elegir uno u otro.

En el caso que nos ocupa el pacientemostró progresión tumoral a pesar de laprimera línea de tratamiento por lo que seintentó con la segunda, irinotecán. Elespectro de toxicidad de este fármaco fueel causante de su hospitalización y retiradaprematura, éste incluye, entre otrosnáuseas y vómitos (granisetron), diarreas–aunque cedieron al principio a loperamida,se fueron agravando (hasta 7deposiciones/día) y provocando infección,fiebre y deshidratación, motivo delingreso– y un cuadro específico de estefármaco, el síndrome colinérgico, razón porla que se incluyó atropina en eltratamiento.

Otra posible alternativa terapéuticapuede constituirla un nuevo fármaco, elraltitrexed, pero con una toxicidad tambiéngastrointestinal, por lo que no se utilizó.

Para la administración intravenosacontinua se precisaba mantenerhospitalizado al paciente, por lamanipulación de equipos, soluciones y

vías o utilizar alguna bomba de infusióncontinua, generalmente muy cara y deescasa disponibilidad. A sugerencia de laUnidad de Manipulación de Citostáticosdel Servicio de Farmacia, se utilizó uninfusor, ya empleado en la Unidad delDolor, que permite la administracióncontinuada durante 5 días sin ningunamanipulación. Se trata de un cilindro quealoja un globo de látex y gracias a lacombinación de la presión ejercida por elglobo y un capilar en el extremo del tubo,que regula perfectamente la salida a unritmo de 0.5 ml/h, se consigue el efectodeseado, pudiendo permanecer elpaciente en su domicilio, como es el casode nuestro paciente.

Aunque existen infusores de 24 h, noson tan útiles pues la frecuencia es muchomayor y de 7 días, que no son tan bienaceptados por su mayor tamaño ydificultad en disimularlo.

INTRODUCCION

El carcinoma colorrectal (CCR) constituyeun importante problema de salud pública. Suincidencia ha permanecido constante durantelos últimos 30 años, con unas tasas de 45-50 casos por 100.000 habitantes/año, siendola segunda neoplasia más frecuente tras elcáncer de pulmón en el hombre y el de mamaen la mujer. En los países occidentales afectaa una de cada 20 personas.

El cáncer colorrectal presenta un patrónde diseminación que incluye la vía linfática,la vía hematógena, la diseminación local yla implantación, hechos que sondeterminantes en la historia natural de laenfermedad. Sin embargo es importantediferenciar la enfermedad colónica de larectal, ya que el patrón de recaídas esdiferente. El cáncer de colon suele recaera distancia en peritoneo o hígado y raravez presenta una recurrencia local,característico del cáncer rectal, debido a ladificultad para obtener márgenesquirúrgicos de seguridad suficientes.

A pesar de los avances en el diagnósticoprecoz, la mortalidad por este tumor hasufrido sólo un pequeño descenso, demanera que la supervivencia a los cincoaños permanece en un 45%. En elmomento del diagnóstico el 38% de lospacientes presentan diseminación regional yun 21% debuta con enfermedadmetastásica. Asimismo, un elevadoporcentaje de los casos que se considerancurados con la cirugía, van a recaer en los2-3 años siguientes a la intervención, por loque independientemente de los tratamientosadministrados, casi la mitad de los pacientescon cáncer colorrectal siguen muriendo deenfermedad metastásica o recurrente.

OBJETIVOS

Los objetivos del estudio son:

– Valorar las pruebas diagnósticas rea-lizadas y su papel en el diagnóstico yestablecimiento del estadio tumoral.

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FARMACOLOGIA DEL CARCINOMA COLORRECTAL

FERRIOLS LISART, F. (BECARIO), PEREZ JIMENEZ, M., FUENTES ORTIZ, M.a D.

Coordinador: MAGRANER, J.Hospital Clínica Universitario, Valencia

– Valoración de la cirugía yquimioterapia en el tratamiento del CCR,identificándose aquel agente que poseeuna mayor efectividad.

– Valoración de las diferentes pautasde administración del 5-Fluorouracilo (5-FU), ya sea solo o junto con laadministración de diferentes moduladores.

– Valoración del Irinotecan comoalternativa al 5-FU en pacientesquimiorresistentes a este fármaco.

METODOLOGIA

La identificación del caso se realizómediante la revisión de las diferentespeticiones de quimioterapia recogidas en elServicio de Farmacia durante 1997.Fueron seleccionadas aquellas peticionesdirigidas al tratamiento del carcinomacolorrectal, escogiéndose aquella que enprincipio podría dar una visión más ampliade la posibilidades farmacoterapéuticas enel tratamiento del CCR, así como unavisión global de las diferentes pruebasdiagnósticas realizadas. Previamente sehabía realizado una revisión bibliográficasobre las diferentes posibilidadesterapéuticas utilizadas en el tratamientodel CCR, lo que nos permitió identificar yjustificar cada una de las pautasfarmacoterapéuticas aplicadas en nuestrocaso.


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CASO PRACTICO

Varón de 48 años de edad. Fumador demás de un paquete/día. Refiere indicios desíndrome gripal con fiebre muy elevada(>40°C). Fue tratado ambulatoriamentecon antitérmicos y reposo en cama nomejorando.


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En el momento del ingreso tambiénpresenta tos seca y sudoración intensa,con convulsiones febriles, dolor en ambasfosas renales y pérdida de peso (más de12 kg). Refiere desde hace más de un añoepisodios intermitentes de rectorragiasque han ido acentuándose durante los dosúltimos meses.

Exploración: Impresiona de gravedad.Tensión arterial: 80/40. Frecuenciacardiaca: 88. Auscultación cardiaca:Ruidos rítmicos sin soplos. Auscultaciónpulmonar: Crepitantes en base izquierda.Abdomen blando y depresible con dolor ala presión en ambas fosas ilíacas.Hepatomegalia de 5 cm. Maniobrasmeníngeas: negativas. Radiografía yecografía abdominal: hígado aumentadode tamaño con múltiples imágenesnodulares. Tacto rectal: Hemorroides.Enema opaco: Se observan lesiones enmordedura de manzana a nivel del colonsigmoideo. Colonoscopia: Se confirmaneoplasia en sigma. Biopsia: Se confirmala presencia de un adenocarcinomamoderadamente diferenciado que invadeestructuras adyacentes sin afectaciónganglionar.

Pruebas de laboratorio: Bioquímica:CEA: 360.0 ng/ml. LDH: 315 mU/ml.GGT: 72 mU/ml. GPT: 28 mU/ml. GOT:21 mU/ml. Fosfatasa alcalina: 134 mU/ml.Proteínas totales: 4,7g/dl. Resto deparámetros bioquímicos normales.

Hematograma: Leucocitos 27,87 x 109/l(Neutrófilos 90,6%, linfocitos 3,9%,Monocitos 4,1%). Hematíes: 3,97(1012/l.Hemoglobina: 11,4 g/dl. Hematocrito:35%. Resto de parámetros dentro de lanormalidad.

Diagnostico: Neoplasia de sigma, conmetástasis hepáticas. Estadio D de Duke.

Shock séptico de foco no filiado.En primer lugar se trata el shock séptico

que se consigue superar con laadministración de dopamina, expansoresplasmáticos y tratamiento antibiótico.Posteriormente es intervenidoquirúrgicamente para la extirpación de lamasa neoplásica colónica mediante unaresección anterior y es citado en oncologíapara tratamiento quimioterápico. En primerlugar se le administra 5-FU: 400 mg/m2 yLeucovorin: 200 mg/m2, durante cinco díasconsecutivos en infusión de 15’-2 horas,repitiéndose este esquema cada 28 días.En principio se observa una respuestaparcial con disminución de las lesioneshepáticas, manteniéndose la enfermedadestable hasta el ciclo 20, donde se observaprogresión de la misma, decidiendo sustituireste esquema por la administración deIrinotecan 350 mg/m2 en perfusión de 90’,administrándose un total de 6 ciclos,permaneciendo actualmente en estadoestacionario. Durante la administración delos esquemas con 5-FU se observa unperformance status (PS) de 0 (según escalaZubrod-ECOG-OMS), sin aparición deefectos tóxicos graves, mientras que el PSes de 1 tras la administración del Irinotecan.

CUESTIONES

1. ¿Qué función tienen las pruebasdiagnósticas realizadas?

2. ¿Por qué en el momento deldiagnóstico se debe definir claramente elestadio tumoral?

3. ¿Cuál es el papel de la cirugía en elcarcinoma colorrectal (CCR) avanzado:

4. ¿Qué papel desempeña laquimioterapia en el CCR?


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5. ¿Qué agentes citotóxicos presentanmayor actividad en el CCR?

6. ¿Cuál es el esquema óptimo deadministración del 5-FU?

7. ¿Cuál es el papel del ácido folínicoen los esquemas con 5-FU?

8. ¿Qué función desempeña lapoliquimioterapia en el tratamiento delCCR avanzado?

9. ¿Qué ventajas puede presentar elIrinotecan en el tratamiento del CCRavanzado en pacientes refractarios al 5-FU?

10. Papel de la radioterapia (RT) en eltratamiento del CCR

DISCUSION DE LAS CUESTIONES

Cuestión n.° 1. Las diferentes pruebasrealizadas se pueden agrupar según sufinalidad en dos grupos, aquellasencaminadas a determinar el diagnósticode certeza y aquellas encaminadas adeterminar la extensión de la enfermedad.Entre las del primer grupo (diagnóstico decerteza), encontramos el examen físico,bioquímica sanguínea, presencia derectorragias, enema opaco colonoscopiapositivos. La confirmaciónanatomopatológica se consigue mediantebiopsia de la lesión. Entre las pruebasencaminadas a determinar la extensión dela enfermedad encontramos: bioquímicahepática, presencia elevada de marcadorestumorales (CEA: 360 ng/ml) o la presenciade una radiografía o ecografía patológicaque muestre presencia de metástasis, etc.

Una vez comprobada y revisadas todaslas pruebas se confirma el diagnóstico yla extensión de la enfermedad.

Cuestión n.° 2. El estadio no sólo va

a servir como factor pronóstico en el CCRsino que la clasificación del tumor en suestadio correspondiente es fundamentalya que de éste va a depender la utilizaciónde un determinado tratamiento. Así laclasificación errónea de un tumor comotumor avanzado, cuando realmente no loes, limita no sólo las posibilidadesterapéuticas aplicables, sino que incluso lafinalidad del tratamiento es distinta,aplicándose un tratamiento decaracterísticas paliativas, cuando por eldesarrollo evolutivo real del tumor lecorrespondería un tratamiento curativo,limitando así las perspectivas desupervivencia del paciente.

En nuestro caso el estado evolutivotumoral corresponde al estadio D de Dukeque correspondería al estadio IV en laclasificación TNM, en los que se incluiríanlos tumores con metástasis a distancia enel momento del diagnóstico. Eltratamiento indicado en estos casos seríacirugía local y posterior tratamientoquimioterápico basado en laadministración de fluorouracilo.

Cuestión n.° 3. La cirugía es el únicotratamiento con intención curativa en elCCR, por lo que jamás debe ser omitido,incluso en los casos en los que laenfermedad se presenta de maneraavanzada de entrada, los pacientes debenser intervenidos quirúrgicamente a fin deevitar posibles complicaciones futuras.

Cuestión n.° 4. El papel de laquimioterapia es distinto según seadministre ante un CCR avanzado olocalizado, en este segundo caso, laadministración de quimioterapiaadyuvante tiene como objetivo evitar laaparición y desarrollo de posiblesmicrometástasis, así como evitar posibles


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recidivas locales (sobre todo en el casode cáncer rectal).

Sin embargo, la quimioterapia en elCCR avanzado, no tiene potencialcurativo, sino que su empleo tiene unafinalidad meramente paliativa,proporcionando una mejor calidad de vidaal paciente, aunque estudios recientes handemostrado un pequeño beneficio en lasupervivencia, estadísticamentesignificativa, frente a aquellos a los que nose les ha administrado.

Cuestión n.° 5. Una de las principalescaracterísticas de este tipo de tumor es suelevada quimiorresistencia, sobre todo algrupo de citostáticos antibióticos(bleomicina), resistencia mediada por elgen MDR-1, o al grupo de agentesalquilantes (ej: ciclofosfamida, cisplatino,etc.) mediada por la presencia de elevadosniveles de glutation-S-transferasa. Laaparición de estas resistencias no escaracterística de las células tumorales,sino que parece ser que se encuentran yapresentes en la mucosa colónica normal,como un mecanismo de protección frentea la absorción de diferentes sustanciastóxicas presentes en el tracto intestinal.Sin embargo el grupo de lasfluropirimidinas (5-FU) no se ve afectadopor estos mecanismos de resistencia, porlo que son el grupo de agentes actualesmás eficaces en el tratamiento del CCR;así, el 5-FU ha sido el citostático másempleado en el tratamiento de este tipo detumor. Su acción radica en la inhibición dela timidilato-sintetasa, enzima necesariapara la síntesis de pirimidinas, y por tantobásica para la síntesis de ADN.

Cuestión n.° 6. Se han observado unamplio intervalo de respuestas con el 5-FU. Con los esquemas actuales, los

índices de respuestas oscilan sobre el 30-35%. Aunque las respuestas no son muyimportantes, la mejoría de la calidad devida que se observa, hace que suadministración valga la pena, siempre queel régimen tenga una escasa toxicidad. Seha observado que conforme se incrementala dosis, se incrementa también elporcentaje de respuestas, pero a expensasde un aumento de su toxicidad, por lo quesu administración debe ser juiciosa, yaque se trata de un tratamiento paliativo.Actualmente podemos encontrar dosesquemas tipo de administración de 5-FU:a) en forma de bolo/perfusión corta o b)en perfusión continua.

a) Bolo: Dentro de este esquemapodemos encontrar: 1) Administraciónsemanal, con una dosis de 5-FU que oscilaentre los 500 mg/m2 una vez a la semanadurante seis semanas y 2) Administraciónmensual: con una dosis de 5-FU de 400mg/m2 durante cinco días consecutivos,repitiéndose cada 28 días.

El índice de respuestas es similar enambos esquemas, no encontrándosediferencias estadísticamentesignificativas. Actualmente, se consideraque la verdadera tasa de respuesta enesquemas de administración de 5-FU enbolo o perfusión corta no supera el 10%.

b) Una de las característicasfarmacocinéticas del 5-FU es su corta vidamedia, por lo que se sugirió laadministración del 5-FU en perfusióncontinua, consiguiéndose de esta formauna mayor inhibición enzimática (de latimidilato sintetasa), y una mayorintensidad de dosis, ya que esta forma deadministración es menos mielotóxica,pudiéndose alcanzar dosis que oscilanentre 2-3,5 g/m2 a la semana, siendo la


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perfusión de 48 horas. El límite detoxicidad viene determinado por laaparición de mucosistis o el síndromemano pie. Los índices de respuesta paraestos esquemas de perfusión continuaoscilan sobre el 30-35% (frente al 10%obtenido en la administración en bolo) .Este índice de respuesta ha quedadoreflejado en diversos estudios, sinembargo no se han obtenido diferenciasestadísticamente significativas en lasupervivencia al comparar laadministración del 5-FU en bolo vs.perfusión continua.

Actualmente, para el tratamiento de lasmetástasis hepáticas, se están realizandodiversos ensayos clínicos basados en laadministración del 5-FU intrahepática (através de la arteria hepática) en vez de suadministración sistémica, ya que este tipode metástasis poseen una vascularizacióndependiente de la arteria hepática,mientras que el resto de parénquima senutre de la vena porta. Los resultadosobtenidos, en términos de respuestaobjetiva, son mejores que los resultadosobtenidos con quimioterapia sistémica,pero su influencia sobre la supervivenciano está demostrada.

Por tanto, hoy en día no existe todavíaun esquema de administración para el 5-FU definido, que presente claramenteunas mejores respuestas en cuanto asupervivencia frente al resto deesquemas, por lo que la utilización de unaestrategia u otra depende de otroscriterios clínicos.

Cuestión n.° 7. El ácido folínico actúacomo modulador de la actividad del 5-FU.Su administración junto al 5-FU permite laformación de un complejo entre latimidilato sintetasa, el fluorodeoxiuridilato

y el metilentetrahidrofolato, el cual enpresencia de folatos reducidos, produceun mayor bloqueo de la timidilatosintetasa.

Diferentes estudios han puesto demanifiesto el mayor índice de respuestasy supervivencias conseguido mediante laadministración de los diferentes esquemascon 5-FU/Ac. folínico que con únicamente5-FU, siendo estas diferenciasestadísticamente significativas. Sinembargo, actualmente no se ha podidodeterminar cuál es la dosis precisa de ác.folínico necesaria para obtener unasmayores repuestas y supervivencias. Así,en un estudio realizado por la Clínica Mayose observó que los protocolos queempleaban 5-FU/ácido folínico obteníanmejores porcentajes de respuestas quecon el empleo de 5-FU solo, siendo estasrespuestas mayores cuando las dosis deácido folínico son bajas. Sin embargo noestá claro todavía el papel del 5-FU/ácidofolínico cuando se intenta compararsupervivencias, existiendo hoy en día tra-bajos contradictorios que apoyan tanto elincremento de la supervivencia con laadministración de este esquema, como lano existencia de diferencias desupervivencia entre ambos esquemas (5-FU/ácido folínico vs. 5-FU).

Actualmente se están estudiando otrosposibles moduladores del 5-FU comopueden ser los interferones, el levamisol oel ácido fosfonoacetilaspártico (PALA), quesin embargo no mejoran los resultadosobtenidos con la asociación 5-FU/ácidofolínico y sí potencian la toxicidad deltratamiento.

Hoy en día los esquemas másampliamente utilizados en el tratamientodel CCR avanzado son las combinaciones


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de 5-FU/ácido folínico o 5-FU en perfusióncontinua.

Cuestión n.° 8. Debido al bajoporcentaje de respuestas obtenidos con elfluorouracilo, se han realizado diversosestudios donde a éste se le han asociadodiversos agentes antineoplásicos, sinembargo estas asociaciones no hanmejorado los resultados obtenidos con el5-FU o 5-FU/ácido folínico. Entre losagentes ensayados se encuentran elcisplatino, metrotexato o nitrosureas.

Cuestión n.° 9. La potencial utilidaddel Irinotecan (CPT-11) en el tratamientodel CCR avanzado, se puso de manifiestodesde las primeras fases de su desarrollo,debido a su capacidad de inhibir latopoisomerasa I, enzima que se encuentrasobreexpresado en los pacientes con CCR.Ensayos clínicos en fase II realizadosposteriormente en EEUU, Japón y Europapusieron de manifiesto la actividad delCPT-11 en el CCR.

Las tasas de respuesta objetivaobtenidas en estos estudios oscilabanentre el 17-27%, similares a las obtenidasmediante la administración de 5-FU enmonoterapia. Pero la principal ventaja quese ha deducido de estos estudios es elelevado índice de respuestas obtenidas enpacientes con CCR refractarios al 5-FU,tasa de respuestas que oscilan entre 15-30%, similar a la obtenida en pacientes notratados con quimioterapia. Esta similituden las tasas de respuestas obtenidas enpacientes tratados y no tratados con 5-FUinciden sobre la posibilidad de la ausenciade resistencias cruzadas entre el 5-FU yel CPT-11.

La aportación del CPT-11 comotratamiento alternativo a la quimioterapiabasada en el 5-FU es muy importantesobre todo para los pacientes con CCRavanzado refractarios al 5-FU. En laactualidad el tratamiento para este tipo depacientes consistía en la administracióndel 5-FU junto con diferentes moduladoreso en poliquimioterapia, obteniéndose unastasas de respuesta que apenas alcanzabanel 10%. La administración a estospacientes del CPT-11 se va a traducir enla obtención de tasas de respuestasobjetivas muy superiores, siendo éstas delorden del 15-30% con una mediana en laduración de la respuesta de alrededor de7-8 meses. No hay sin embargo unesquema de administración claramentedefinido para el CPT-11, variando ésteentre 150 mg/m2 cada dos semanas hasta350 mg/m2 cada tres semanas.

Así, pues, pese a los resultadosfavorables obtenidos con el CPT-11 ydebido a la ausencia de resultadosconcluyentes que determinen quéesquema posee una relacióneficacia/toxicidad más óptima, serecomienda la utilización de este fármacocomo segunda alternativa al tratamientocon 5-FU, hasta que estudios posterioresle sitúen en el lugar que le correspondedentro del arsenal farmacoterapéutico enel tratamiento del CCR avanzado.

Cuestión n.° 10. La administración deRT se limita únicamente al carcinomarectal debido a los diferentes patrones derecaídas que presenta el cáncer de colon(a nivel de peritoneo e hígado) frente alcarcinoma rectal, siendo en este más

frecuentes las recaídas locales. Así,actualmente la indicación más habitual dela radioterapia en cáncer CCR es lairradiación postoperatoria del cáncer derecto, con el fin de evitar la aparición dedichas recaídas locales, aunque losmejores resultados se obtienencombinando ésta con quimioterapia (5-FU).


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INTRODUCCION

El cáncer de próstata es el segundocáncer en frecuencia detrás del de pulmónen los países desarrollados.

Se trata de un tumor típico de ancianosy se calcula que cuando es causa demuerte, ésta ocurre en mayores de 75años en el 60% de los casos. Por ello laedad y la esperanza de vida sonfundamentales a la hora de elegir untratamiento.

La forma de expansión, puede serlocal, con invasión de las estructurasvecinas como las vesículas seminales o elcuello vesical, regional, a través de losconductos linfáticos obturatriz e iliacos, odiseminación hemática a los huesos,pulmón o glándulas suprarrenales.

ESTADIAJE

El sistema más utilizado es elpropuesto por la Unión Internacional

Contra el Cáncer (UICC), conocido comoclasificación TNM, al que se le añade unsistema de gradación histológica (G).

Los métodos diagnósticos que seutilizan para realizar el estadiaje clínicoson habitualmente: el tacto rectal, ladeterminación de antígeno prostáticoespecífico (PSA) en sangre, la ecografíaprostática transrectal, la TAC abdominal yla gammagrafía ósea.

CLASIFICACION TNM

T-TUMOR PRIMARIO

• TX: No se puede evaluar el tumorprimario.

• T0: No existen signos de tumorprimario.

• T1: Tumor evidente clínicamente, nopalpable o visible mediante técnicas deimagen.

– T1a: Tumor detectado comohallazgo fortuito en una extensión menor

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TRATAMIENTO DEL CANCER DE PROSTATA

SEDANO FERNANDEZ, J., MACHUCA SANTA-CRUZ, I.

Coordinador: VILLALOBOS, J.L.Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria (Málaga)

o igual al 5% del tejido resecado.– T1b: Tumor detectado como

hallazgo fortuito en una extensión mayordel 5% del tejido resecado.

– T1c: Tumor identificado mediantepunción biópsica (por ejemplo aconsecuencia de un PSA (Antígenoprostático específico) elevado.

• T2: Tumor limitado a próstata.– T2a: Tumor que afecta a la mitad de

un lóbulo o menos.– T2b: Tumor que afecta a más de la

mitad de un lóbulo, pero no a los doslóbulos.

– T2c: Tumor que afecta a los doslóbulos.

• T3: Tumor que se extiende a travésde la cápsula prostática.

– T3a: Extensión extracapsularunilateral.

– T3b: Extensión extracapsular bilateral.– T3c: Tumor que invade la vesícula

seminal.• T4: Tumor fijo que invade

estructuras adyacentes diferentes a lasvesículas seminales.

– T4a: Tumor que invade alguna delas siguientes estructuras: cuello vesical,esfínter externo, recto.

– T4b: Tumor que invade el músculoelevador del ano y/o está fijado a la paredpélvica.

N-GANGLIOS LINFATICOS REGIONALES

• NX: No se pueden evaluar losganglios linfáticos regionales.

• N0: No se demuestran metástasisganglionares regionales.

• N1: Metástasis en un solo gangliolinfático, de diámetro máximo menor o

igual a 2 cm.• N2: Metástasis en un solo ganglio

linfático, de diámetro máximo mayor de 2cm, pero menor o igual a 5 cm, o envarios ganglios linfáticos, ninguno de ellosmayor de 5 cm de diámetro máximo.

• N3: Metástasis en un gangliolinfático de diámetro máximo mayor de 5cm.

OPCIONES DE TRATAMIENTO

ESTADIO T1A

El tratamiento ideal en este estadio esel expectante, que consiste en larealización de un seguimiento clínico contacto rectal y PSA.

En pacientes jóvenes (menores de 60años) pueden estar justificadas laprostatectomía radical o la radioterapia.

ESTADIOS T1B Y T2

El tratamiento estándar en el cáncer depróstata localizado es la prostatectomíaradical.

La radioterapia es otra opciónterapéutica con resultados similares a lacirugía radical en cuanto a supervivencia amedio plazo, pero no en cuanto a largoplazo (más de 15 años). La criocirugía notiene todavía un papel definido en eltratamiento del cáncer de próstatalocalizado. La actitud expectante es muydiscutida y quedaría reservada parapacientes mayores de 70 años concarcinomas bien diferenciados.

ESTADIO T3


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Las posibilidades de curación concualquier forma de tratamiento en esteestadio son escasas. No existe ningunaforma demostrada de tratamiento que solao combinada sea superior a las otras.

La prostatectomía radical sigue siendodefendida por algunos autores,generalmente asociada a una o variasformas de tratamiento (radioterapia uhormonoterapia). Se ha propuesto lahormonoterapia neoadyuvante (previa a lacirugía), por espacio de tres meses, con laintención de reducir el estadio, sinembargo, hasta ahora no se ha logradodemostrar beneficio alguno.

La resección transuretral de la próstatase ha utilizado para mejorar lasintomatología obstructiva. La radioterapiaexterna es para otros autores eltratamiento de elección en este estadio.La quimioterapia neoadyuvante confosfato de estramustina está en fase deestudio. La manipulación endocrina precozno tiene posibilidades curativas pero síreduce en un 70% de los casos lasintomatología obstructiva, retrasa laaparición de metástasis y puede prolongarligeramente la supervivencia.

ESTADIO T4

No existen posibilidades de tratamientocurativo en este estadio, sólo tratamientopaliativo:

– Manipulación endocrina precoz. Esel método con menor número decomplicaciones.

– Radioterapia pelviana, para mejorarla obstrucción de la salida vesical y laobstrucción uretral.

– Resección transuretral de próstata.

ESTADIO N+ (N 1-3)

Las curaciones se deben consideraranecdóticas ya que se trata de unaenfermedad metastásica al igual que laradioterapia externa.

La prostatectomía radical no mejora lasupervivencia, pero sí el control local dela enfermedad.

La manipulación endocrina precoz espor el momento el mejor tratamiento.

ESTADIO M1

El tratamiento primario del cáncermetastásico es principalmente lamanipulación hormonal.

Los estudios demuestran un ligerobeneficio con el tratamiento precoz(paciente asintomático) frente al tardío(dolores óseos o sintomatología urinaria).

Habitualmente el 70% de los cánceresde próstata van a responder al tratamientohormonal, pero sólo por un período detiempo que oscila entre uno y tres años.

Más que alargar la vida del paciente, delo que se trata es de mejorar la calidad deésta.

TRATAMIENTO HORMONAL

El objetivo de este tratamiento es elde frenar el estímulo androgénico sobrelas células cancerosas de la próstata. Losprincipales andrógenos circulantes son latestosterona y la dihidrotestosterona.


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Esto se puede conseguir por varías vías:

ABLACION DE LAS FUENTESENDOCRINAS

Orquiectomía: Dado que el 90% de latestosterona circulante en sangre estáproducida en los testículos, laorquiectomía produce una marcadareducción de sus niveles e induce unaremisión clínica en la mayoría de lospacientes.

Suprarrenalectomía: Se utilizó parasuprimir los andrógenos procedentes dela corteza suprarrenal en pacientes quehabían recidivado tras el tratamientoendocrino primario. Sólo se obtuvieronrespuestas subjetivas. Actualmente no seutiliza.

Hipofisectomía: Su finalidad es la defrenar la secreción de ACTH aunque seha especulado también en que produceuna alteración de los niveles deendorfinas que influyen en la percepcióndel dolor.

SUPRESION DE LA SECRECIONHIPOFISARIA DE LH

Estrógenos:

Suprimen la secreción hipofisaria deLH, aumentan los niveles de la proteínatransportadora de testosterona (SEBG),disminuyen la síntesis de esteroides en eltestículo, aumentan la secreción deprolactina y, en concentraciones muyelevadas, disminuyen la síntesis de ADNde las células cancerosas de la próstata.

El preparado más utilizado ha sido el

dietilestilbestrol (DES) a dosis de 1,3 y5 mg. Su utilización ha sido muy discutidadebido al alto índice de complicacionescardiovasculares que producía queestaban relacionadas con la dosis.Actualmente no se utiliza en España.

Otros estrógenos que han sidoutilizados como el clorotrianiseno (24mg/día), el fosfato de poliestradiol (40mg/mes), la premarina (2,5 mg/8 horas) yel etinil estradiol (0,6 mg/día) también sehan dejado de utilizar por terapias másmodernas, con menos efectossecundarios y más cómodas deadministrar.

Progestágenos:

Los efectos principales, además deinhibir la secreción de LH, son su capacidadde actuar como antiandrógenos al unirse alos receptores de la testosterona y bloquearla 5-alfa-reductasa (enzima que conviertela testosterona en dihidrotestosterona) yaumentar la actividad de la testosterona-reductasa en el hígado. No producenginecomastia como los estrógenos, niretención de sal y agua y no estánrelacionados con fenómenostromboembólicos.

Los más utilizados han sido, el acetatode medroxiprogesterona (30-500 mg/día),acetato de megestrol (20-120 mg/día) y elcaproato de hidroxiprogesterona (1,5 g 2veces por semana).

Análogos de la LH-RH

Son decapéptidos con algunosaminoácidos diferentes a los de la LH-RH


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y compiten con ella por los receptoreshipotalámicos, consiguiendo unahipofisectomía química. Durante las dosprimeras semanas de tratamiento sedeben asociar a un antiandrógeno ya queproducen un incremento inicial de losniveles de testosterona. Actualmenteestos compuestos son la base deltratamiento endocrino del cáncer depróstata. Entre los inconvenientes seencuentran que producen sofocos y elprecio elevado.

Los más utilizados son el acetato deleuprorelina (15 mg/2 meses), latriptorelina (11,2 mg/3 meses), labuserelina (cada 2 meses) y la goserelina(10,8 mg/3 meses).

INHIBICION DE LA SINTESISDE ANDROGENOS

La testosterona se sintetiza a partir delcolesterol y el acetato a través de unaserie de reacciones bioquímicas en las queactúan cinco enzimas. Los inhibidores deestas cinco enzimas interferirán en lasíntesis de la testosterona y por lo tantopueden ser útiles en el tratamiento delcáncer de próstata.

Los que más se han utilizado son, laaminoglutetimida (500-1.000 mg/día) queinhibe la 20,21 desmolasa y la 20 α-hidroxilasa, el acetato de ciproterona(100-300 mg/día) que inhibe la 17,20desmolasa, la espironolactona que inhibela 17 α-hidroxilasa, y el ketoconazol(1.200 mg/día) que inhibe la 17,20desmolasa.

INHIBICION DE LA ACCION

DE LOS ANDROGENOS

Los antiandrógenos pueden seresteroideos como el acetato deciproterona, que además inhibe la síntesisde testosterona y suprime el estímulohipofisario de la LH, y no esteroideoscomo la flutamida (250 mg/3 veces aldía), la nilutamida (150 mg 1 vez al día) yla bicalutamida (50 mg 1 vez al día). Entrelos efectos secundarios destacan laginecomastia, la diarrea (20% de lostratados con flutamida), náuseas,intolerancia al alcohol, o la disminución dela adaptación a la oscuridad (nilutamida).Con todos ellos ocurre el fenómeno del«síndrome de la retirada deantiandrógenos», que consiste en laapreciación de una mejoría clínica yanalítica tras la supresión selectiva deagentes en los que median receptoreshormonales esteroideos, en pacientes queestán siendo controlados en niveles decastración de testosterona y que presentanuna progresión de la enfermedad.

INHIBICION DEL SINERGISMOANDROGENICO

Para ello utilizamos agentes queinhiben la secreción de prolactina por lahipófisis. Se han utilizado la levodopa y labromocriptina en estudios clínicos peroninguno ha producido respuestasdramáticas o duraderas.

OBJETIVOS

– Conocer los métodos diagnósticosdisponibles para poder realizar el estadiaje


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clínico.– Manejar la clasificación TNM para

poder estadiar el tumor y así conocer lasdistintas opciones de tratamiento delcáncer de próstata según el estadio en elque se encuentre.

– Conocer las distintas opcionesterapéuticas para el tratamiento del cáncerde próstata.

METODOLOGIA

– Tacto rectal.– Determinación de PSA.– Ecografía prostática transrectal.– TAC abdominal.– Gammagrafía ósea.


CATALONA, W.J. Prostate cancer. Grune & Stratton,Inc. Orlando, 1984.

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CASO PRACTICO

PLANTEAMIENTO

Varón de 73 años de edad condificultad miccional de 6 meses deevolución que presentó cuadro deretención aguda de orina, por lo que eraportador de sonda vesical.

Al tacto rectal se apreció una próstatade mediano tamaño, irregular, biendelimitada, con aumento de laconsistencia de ambos lóbulos y móvil.

La cifra de antígeno prostáticoespecífico (PSA) en sangre fue de 17,6ng/ml.

En la ecografía transrectal se aprecióuna masa hipoccogénica en las regionescentral y periférica con posible afectaciónde vesícula seminal.

Se realizó biopsia prostáticaecodirigida, obteniéndose 3 cilindros decada lóbulo. El resultadoanatomopatológico fue deadenocarcinoma prostático Gleasson 7(4+3) en los seis cilindros.

La gammagrafía ósea no detectómetástasis.

Se decidió realizar reseccióntransuretral de la próstata (RTU)desobstructiva. El tejido resecado pesó30 gramos y el informe histológicoconfirmó la presencia de unadenocarcinoma prostático Gleasson 7(4+3) en la mayoría de los fragmentos.

Al mes de la intervención quirúrgica seenvió al paciente al servicio deradioterapia para recibir 60 Gy sobrepelvis y próstata en los siguientes 3meses.

Al año de finalizar la radioterapiaexterna el paciente se encontraba


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asintomático, realizando miccionesnormales; el tacto rectal mostró unapróstata pétrea y fija. Se realizó nuevabiopsia prostática, siendo el informeanatomopatológico de adenocarcinomaprostático Gleasson 8 (4+4). Las cifrasde PSA fueron de 70 ng/ml por lo que serealizó nueva gammagrafía ósea, en laque se apreciaron 5 depósitos decaptación sugestivos de metástasis encolumna lumbar, huesos ilíacos y unacostilla. En este tiempo se iniciatratamiento hormonal consistente enbloqueo androgénico completo contriptorelina (3,75 mg/28 días) y flutamida(250 mg/8h) por tiempo indefinido. A lostres meses de iniciado el bloqueohormonal las cifras de PSA bajaron a 0,55ng/ml.

A los 24 meses de iniciar eltratamiento hormonal se comienza adetectar un aumento progresivo de lascifras de PSA que llegan a 10 ng/ml,mientras, clínicamente el paciente seencuentra asintomático. Se decide retirarla flutamida y realizar nuevo control dePSA al mes siendo éste de 5 ng/ml,manteniéndose estable durante 4 meses.A los 6 meses de retirar la flutamida lascifras de PSA ascienden a 40 ng/ml y elpaciente comienza con dolores óseos queceden con la administración deanalgésicos no opiáceos, comenzándosea la vez la administración de prednisona(15 mg/día) obteniendo cierta mejoríasubjetiva durante 4 semanas con cifrassimilares de PSA. Pasado este tiempo, elpaciente presenta un deterioro progresivodel estado general, anemia y dolores

óseos generalizados que precisan laadministración de analgésicos opiáceoscon cifras de PSA de 100 ng/ml,falleciendo a los dos meses.

CUESTIONES

– ¿Cuál es el estadio clínico inicial?– ¿Por qué se optó por la RTU y

posterior radioterapia local?– ¿Qué otras opciones de tratamiento

existían?– ¿Por qué se optó por un bloqueo

androgénico total?– De haber fallado el tratamiento

analgésico utilizado, ¿qué fármacos omedidas terapéuticas habría tomado?

DISCUSION

Según los datos que nos aportan todaslas pruebas diagnósticas podríamos deducirque el estadio clínico inicial del cáncer depróstata del paciente es T3 N0 M0.

Al tratarse de un estadio localmenteavanzado, con PSA elevada que sugiere lapresencia de metástasis ocultas nodemostradas, con obstrucción del tractode salida vesical en un paciente de 73años con una esperanza de vida inferior a10 años, se optó por la RTU y posteriorradioterapia local; sin embargo, existíanotras opciones de tratamiento como son:

Hormonoterapia neoadyuvante aradioterapia, radioterapia externa conposterior retirada de la sonda,hormonoterapia neoadyuvante a cirugía

radical, RTU desobstructiva yhormonoterapia diferida y hormonoterapiainmediata. Ninguna de ellas ha demostradoser superior a las otras.

La razón por la que se optó por unbloqueo androgénico total es porque lasupervivencia aumenta ligeramente enaquellos pacientes con enfermedadmetastásica mínima.

En el caso de que hubiese fallado eltratamiento analgésico utilizado, sehabrían adoptado otras medidasterapéuticas como son los bifosfonatos(clodronato), inyección de isótopos comoel estroncio o el samario y la radioterapialocalizada a metástasis óseas.


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INTRODUCCION

El cáncer de ovario es el cáncerginecológico más frecuente y la cuartacausa de muerte por cáncer en EstadosUnidos. El 60-80% de los casos sepresenta en estadio III o IV (afectaciónabdominal o metastásica). Gracias a lacirugía citorreductora y a laquimioterapia sistémica con regímenescon cisplatino un 30% de los pacientesen estadio III obtienen una remisiónpatológica completa. Sin embargo, el70% de éstas presentan recidivaperitoneal y las opciones terapéuticasson poco esperanzadoras (1).

El cáncer de ovario de célulasepiteliales normalmente es asintomático ose asocia con molestias leves como náu-seas y alteraciones abdominales de lazona inferior, que a menudo desapareceno se tratan sintomáticamente. Cuando lossíntomas aparecen, es indicativo de que laenfermedad está avanzada. El dolorabdominal es inespecífico y puede

aparecer sensación de compresión en laespalda y recto (2).

El marcador tumoral que se puededetectar es el CA125 (glucoproteínaasociada al epitelio celómico) que presentavalores elevados en el 82-96% de lasenfermas con tumores epiteliales ováricos(especialmente en adenocarcinomaseroso). El valor normal es de hasta 35U/ml y su especificidad es del 97%, ysólo se detecta en el 1% de personassanas. En el seguimiento de las enfermasoperadas presenta una correlación del90% con la respuesta al tratamiento y larecidiva. El grado de descenso tras eltratamiento tiene valor pronóstico, y suelevación precede a la manifestaciónclínica del 60 al 94% de los casos (3).

El tratamiento de elección del cáncer deovario de células epiteliales es el siguiente:1.a elección: cisplatino o carboplatino +paclitaxel; 2.a elección: cisplatino ocarboplatino + ciclofosfamida ±doxorrubicina; 3.a elección: ifosfamida +mesna; 4.a elección: topotecan (4).

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TERAPEUTICA EN EL CANCER DE OVARIO

DURAN PARRONDO, C. (FIR II), VALLE GINER, I. (FIR II), TORRES BONDIA, F.I.(FIR I),

GISBERT GONZALEZ, S.L. (FIR III), CARMONA IBAÑEZ, G.

Coordinador: MARTI BONMATI, E.Hospital General Universitario de Valencia (Valencia)

OBJETIVO

Evaluación del tratamientoquimioterápico, antiemetógeno yantibiótico de una paciente afecta decistoadenocarcinoma ovárico en faseavanzada.

METODOLOGIA

– Identificación del problema: ¿Esadecuado el tratamiento citostáticopautado a la paciente?

– Consideraciones farmacológicas.– Evaluación y tratamiento de los

efectos secundarios del tratamientoquimioterápico.

– Evaluación de los parámetrosanalíticos en relación con el tratamiento.

– Análisis global del proceso.


ERIKSON, J.H., y WALCZAK, J.R. «Ovarian cancer».Sem Oncol Nurs, 1990; 6: 214-217.

MONTAG, T.W. «Tumor markes in gynecologiconcology». Obstet Gynecol Surv., 1990; 45: 94-105.

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CASO PRACTICO

DCS es una mujer de 29 años queacude al Hospital por acusar dolor ehinchazón abdominal así como pérdida depeso (6 kilos en 3 meses), náuseas,vómitos y estreñimiento agudo.

La paciente se encuentranormocoloreada e hidratada presentandohipertensión arterial ocasional y obesidad.

Los datos de laboratorio son lossiguientes:

Hematológicos: Leucocitos:12,6.103/µl; Linfocitos (%): 21,3;Monocitos (%): 9,1; Granulocitos (%):69,6; Linfocitos totales: 2,7.103/µl;Eritrocitos: 4,6.106/µl; Hemoglobina: 11,4g/dl; Plaquetas: 519.103/µl. Bioquímicos:Urea: 17 mg/dl; Glucosa: 111 mg/dl;Proteínas totales: 8,6 g/dl; Sodio: 137mEq/l; Potasio: 4,3 mEq/l; Creatinina: 0,6mg/dl; GPT: 30 U/l.

La exploración física revela: abdomenglobuloso distendido y ausencia dehepatomegalia. La exploración ecográficaabdominal y ginecológica permite eldiagnóstico de ascitis ycistoadenocarcinoma seroso papilarbilateral de grado III afectando ambos


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Figura I

ovarios. Además, en el ovario derecho seaprecia tumoración multiquística con áreaspapilares, zonas sólidas y quiste decontenido mucoso (Figura I).

Tras confirmación del diagnósticomediante laparatomía infraumbilical sedecide practicar histerectomía total condoble anexectomía.

El tratamiento postoperatorio fue:Cefuroxima intravenosa 750 mg cada 8horas, Metoclopramida cada 8 horas (víaoral), Dipirona cada 8 horas (vía oral),Naproxeno cada 12 horas (vía oral).Posteriormente, la paciente es sometida aquimioterapia con cisplatino (70 mg/m2) yciclofosfamida (700 mg/m2) concluyendoel tratamiento y recibiendo el alta médica.

A los dos meses DCS acude aurgencias por referir disnea. Se practicaexploración radiográfica detectándoseopacificación del hemitórax izquierdo. Enlas pruebas ecográficas no se visualiza elpáncreas apareciendo ascitis,hepatomegalia y derrame pleural izquierdomasivo con atelectasia por compresión delpulmón izquierdo. Tras citología del líquidopleural se llega al diagnóstico deadenocarcinoma en fase IV.

La paciente es sometida a quimioterapiade segunda línea con taxol (175 mg/m2) ycisplatino (70 mg/m2) para posteriormenteoptar por el tratamiento con topotecan (1,5mg/m2/día).

El seguimiento de la evolución de laenfermedad así como de la efectividad deltratamiento se efectuó a través delmarcador tumoral CA 125.

Como consecuencia de laquimioterapia la paciente presentanáuseas y vómitos así como mucositis porlo que se decide pautar ondasetrón siendosustituido posteriormente por

metoclopramida debido a las fuertescefaleas referidas por la paciente duranteel tratamiento con el primer antiemético.El tratamiento de la muscositis consistióen la aplicación local de un preparadocompuesto por ketoconazol,hicrocortisona y lidocaína.

CUESTIONES

– ¿Cúal es el tratamiento antibióticode elección tras practicar unahisterectomía total?

– Cuando el tratamiento del dolor einflamación no se controla con un soloAINE ¿Es adecuado asociarle otro AINE?Comentar la oportunidad de la pauta condipirona en una paciente sometida aquimioterapia.

– Discutir la conveniencia deltratamiento citostático instaurado asícomo el cálculo de la dosis administradateniendo en cuenta que la paciente esobesa (peso: 90 kg; altura: 151 cm).

– ¿Qué efectos secundarios sonpresumibles tras el tratamiento citostáticoinstaurado a la paciente? ¿Quétratamiento sería el adecuado para paliardichos síntomas?

DISCUSION

a) Quimioterapia y tratamientoantibiótico

Tras el diagnóstico de adenocarcinomaovárico de grado III (CA 125 = 395.47), lapaciente fue intervenida quirúrgicamentereseccionando el tumor primario y posiblesmetástasis ya que cuanto menor es el


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residuo la respuesta a la quimioterapia esmás satisfactoria. Tras la intervenciónquirúrgica DCS recibió como profilaxisantibiótica cefuroxima iv 750 mg cada 8horas durante 3 días. Aunque la eleccióndel antibiótico fue correcta la pautaposológica más adecuada hubiera sido1,5 g de cefuroxima cada 12 horas (5).Para la prevención del dolor e inflamaciónpostquirúrgica se instauró tratamientofarmacológico con dipirona y naproxeno.En principio hubiera sido suficiente laadministración de naproxeno y en caso depersistencia del dolor se podría haberadministrado paracetamol más codeína. Eneste caso, la dipirona no está indicada yaque su principal reacción adversa son lasdiscrasias sanguíneas.

Tras la resección quirúrgica laquimioterapia es el tratamiento máshabitual del cáncer de ovario avanzado.Los agentes alquilantes, melfalán,ciclofosfamida, clorambucilo y tioepaproducen respuestas similares, pero elcisplatino es uno de los fármacos másactivos en este tipo de cáncer. Eltratamiento de elección es una terapiacombinada de cisplatino + paclitaxel, eneste caso se inició la quimioterapia concisplatino + ciclofosfamida ya quecuando la paciente comenzó con eltratamiento citostático el paclitaxel era unfármaco en investigación nocomercializado. Por otro lado, elcarboplatino aunque es un compuestodosis limitante por mielosupresión esmenos nefrotóxico y emetógeno que elcisplatino. La dosis de carboplatino de400 mg/m2 es equivalenteterapéuticamente a 100 mg/m2 decisplatino de la remisión de la enfermedad.Al finalizar 6 ciclos de quimioterapia el

marcador tumoral fue de 2 U/ml.La paciente presentó metástasis (CEA

125 = 378.39) y fue tratada con unasegunda línea de quimioterapia (Cisplatino+ paclitaxel), al finalizar el marcadortumoral siguió elevado (319.34) por loque se consideró resistencia al cisplatinoy sin respuesta al paclitaxel. Alcomercializarse el topotecan (6) se reinicióla quimioterapia con el mismo y en laactualidad presenta CEA 125 = 75 U/ml.

Para el cálculo de la dosis a administrarde los diferentes fármacosquimioterápicos puede calcularse lasuperficie corporal con la siguientefórmula:

SC = peso(kg)0,5378. altura (cm)0,3964 .0,024265

b) Tratamiento de las efectossecundarios asociados a la quimioterapia

Las náuseas y los vómitos inducidospor medicamentos citostáticosconstituyen un efecto secundariofrecuente en la quimioterapia,considerándose como una complicaciónimportante y ocasionalmente dosis-limitante. El cisplatino es uno de losfármacos más emetógenos causandonáuseas y vómitos que se prolonganincluso más de 24 horas. El fármaco deelección en este caso es el ondasetrón yaque antagonizando de forma selectiva losreceptores 5-HT3, consigue reducir lasnáuseas y vómitos asociados al cisplatino(7). Además, este fármaco es de fáciladministración y las reacciones adversasson mínimas. No obstante, nuestrapaciente presentaba cefaleas intensas


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con este tratamiento por lo que se optópor metoclopramida obteniéndose unbuen control de la emesis si bien hubierasido conveniente adicionardifenhidramina como profilaxis frente alas reacciones de tipo extrapiramidalinducidas por este antiemético a dosisaltas.

No fue necesario utilizar lorazepamporque la paciente no refería vómitosanticipatorios tal vez como consecuenciade que la terapia antiemética se instauróantes de comenzar el primer ciclo dequimioterapia. Por otra parte, no se optópor el granisetrón ya que los estudioscomparativos entre este fármaco y elondasetrón no ponen de manifiesto laexistencia de grandes diferencias en loque a la potencia emetógena se refiere ylas reacciones adversas son muysimilares.

Otro efecto tóxico importante deltratamiento con citostáticos es la depresiónde la médula ósea y por tanto la apariciónde discrasias sanguíneas. En concreto, elcisplatino y la ciclofosfamida deprimen lamédula ósea, si bien la depresión causadapor la ciclofosfamida es más reversible quela producida por otros agentes alquilantesy afecta menos a las plaquetas. El taxol yel topotecan pueden producir trombopenia,neutropenia y anemia. A pesar de locomentado anteriormente, la paciente norefirió alteración en los valores delhemograma si bien es necesario destacarque tras el primer ciclo de quimioterapia el

valor de los leucocitos disminuyó hasta3,3.103/µl pero esta cifra fue aumentandoprogresivamente hasta alcanzar un valorconstante de 8,6.103/µl.

Dada la nefrotoxidad del cisplatino seprestó especial interés a los valores decreatinina sérica de la paciente sinencontrarse ninguna cifra que mostraseindicio de fallo renal. La causa de estafalta de afectación renal es posible quesea debido a la buena hidratación de lapaciente si bien hubiera sido convenientepara preservar la función renal lautilización de diuréticos osmóticos comoel manitol.

Los efectos citotóxicos de laquimioterapia sobre la división de lascélulas del epitelio de la mucosa puedeocasionar estomatitis cuyo tratamiento esimportante por ser una excelente vía deentrada para los organismos patógenos yporque dificulta la ingesta adecuada defluidos y nutrición. La utilización deanestésicos tópicos como la lidocaínaayuda a aliviar el dolor asociado con lasúlceras aunque si éste persiste esconveniente utilizar analgésicos sisté-micos.

INTRODUCCION

La quimioterapia antineoplásica haexperimentado un importante desarrolloen los últimos años. Los nuevosmedicamentos citostáticos (paclitaxel,docetaxel, irinotecan, gemcitabina,raltitrexed, etc.) proporcionan, en algunoscasos, una mayor efectividad terapéutica,pero también conllevan un alto grado detoxicidad, que puede provocar unadisminución en la calidad de vida delpaciente, así como un cambio del régimenposológico y, en último caso, lasuspensión del tratamiento.

Con el fin de prevenir, controlar ominimizar los efectos secundariosproducidos por los medicamentoscitostáticos se recurre a la denominadaterapia de soporte.

Desde el punto de vista del paciente,las náuseas y vómitos (toxicidad a nivelgastrointestinal) se consideran como unode los efectos adversos más limitantes ypueden conducir el abandono de la

terapéutica. A nivel clínico, ocasionancomplicaciones severas (alteracioneshidroelectrolíticas, ansiedad, depresión,etc.).

Como terapia de soporte antiemética,y en función del poder emetógeno delesquema terapéutico, se utilizanantiserotoninérgicos 5-HT3 (ondansetron,granisetron, tropisetron), metoclopramiday corticosteroides.

Las complicaciones más comunes anivel hematológico son neutropenia yanemia. La neutropenia incrementa lamorbi/mortalidad (infecciones) y, enocasiones, obliga a una modificación delrégimen posológico (disminución de lasdosis administradas, alargamiento de losperíodos interciclos). Para prevenir y/oreducir la duración de la neutropenia y laincidencia de neutropenia febril enpacientes a tratamiento conquimioterapia, se utilizan factoresestimulantes de colonias (CSF), queregulan la proliferación, diferenciación yactivación funcional de las células

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TERAPIA DE SOPORTE PARA EL TRATAMIENTOCITOSTATICO EN EL PACIENTE ONCOHEMATOLOGICO

BUSTO FERNANDEZ, F.; SALVADOR GARRIDO, M.P.

Coordinador: CUNA ESTEVEZ, B.Hospital Juan Canalejo. La Coruña

hematopoyéticas progenitoras. Seclasifican en función de la línea celularque estimulan: GM-CSF (granulocitos ymacrófagos) y G-CSF (granulocitos).

La eritropoyetina es una glucoproteínaindicada para corregir la anemia enpacientes adultos onco/hematológicossometidos a terapia con derivados delplatino (cisplatino y carboplatino).

La utilización de una terapia de soporteefectiva permite la administración de laquimioterapia en régimen ambulatorio(hospital de día) en la mayoría de lospacientes.

OBJETIVO

Conocer los efectos secundarios másimportantes de los principales esquemasterapéuticos utilizados en diferentesneoplasias, así como la terapia desoporte para su prevención y/o control.Identificar los factores predisponentesasociados al paciente, esquematerapéutico y/o a la propia enfermedadneoplásica. Establecer comunicación conel paciente y con el médico. Diseñar unprotocolo de seguimiento de lospacientes.

METODOLOGIA

– Validación de la prescripción:

• Datos del paciente (edad, superficiecorporal –en su defecto peso y talla).

• Tipo de neoplasia y estadio.• Esquema terapéutico y terapia de

soporte prescritos.

– Consulta de la historia clínica delpaciente:

• Datos bioquímicos y hematológicos.• Esquemas terapéuticos

anteriormente utilizados.

– Conocer los efectos secundariosmás importantes del esquema terapéuticoprescrito, así como los factores que losfavorecen, y la terapia de soporteprotocolizada para su prevención y/ocontrol.

– Adecuación de la prescripciónmédica de la terapia de soporte(posología, duración del tratamiento, víade administración, etc.) a los protocolosestablecidos. En caso de discordancia, seestablece comunicación con el médicopara conocer el motivo de desviación delprotocolo y ratificar o cambiar laprescripción.

– Información al paciente: a)Información escrita: presentacióncomercial, forma de administración,almacenamiento y efectos secundarios; b)Entrevista personal farmacéutico-paciente.

– Evaluación de la terapia de soporte:

• Impreso de seguimiento porpaciente.

• Entrevista con el paciente y consultaperiódica de la historia clínica.

• Diseño de un método de valoraciónde los efectos secundarios por el propiopaciente y de un circuito de comunicaciónfarmacéutico-médico-paciente.

– Reevaluación, en caso necesario, dela terapia de soporte conjuntamente conel médico.


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DIAZ-RUBIO, E., y GUILLEM PORTA, V. (dir.).Oncología Médica. Guía de Prescripción. Madrid,1995.

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CASO PRACTICO

En el Servicio de Farmacia, procedentedel Hospital de Día (paciente ambulante),se recibe la siguiente prescripción médicapara la elaboración del tratamientocitostático (tabla 1):

– Nombre: JTG.– Diagnóstico: Cáncer de mama

metástasico. – Días 3-7: ondansetron 8 mg OR

cada 12 horas. – Repetir el ciclo cada 21 días.– Datos del paciente: Mujer de 44

años y 1,62 m2 de superficie corporal. – Consulta de la historia clínica:

• Terapéutica previa: Esquema CAF(Ciclofosfamida, adriamicina yfluorouracilo) cada 21 días; número total

de ciclos: seis; presenta progresión de laenfermedad. Un mes después del últimociclo, se prescribe el actual esquematerapéutico.

• Los datos analíticos (hematológicosy bioquímicos):

Antes tratamiento

Hemoglobina 11,8 g/dlHematocrito 30,9 %Plaquetas 285 x 10 3 /mm3

Leucocitos 5 x 10 3 /mm3

Neutrófilos 2,24 x 10 3/mm3

Creatinina 1,1 mg/dl

– Se realizará un control analítico eldía 8 tras la administración del ciclo.

CUESTIONES

a) Indicar los posibles efectossecundarios más destacados de este cicloy valorar los factores predisponentes en lapaciente.

b) Discutir la terapia de soporteprescrita.

c) Valorar la posible utilización deeritropoyetina. Si se considera necesaria,indicar régimen posológico.

d) ¿Se debería de prescribir un factorestimulante de colonias? Razonar la


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Tabla 1

DÍA 1 DÍA 2

ESQUEMA TERAPÉUTICO Paclitaxel (PAC) 150 mg/m2: Cisplatino (CDDP) 75 mg/m2: 240 mg 121 mg

TERAPIA DE SOPORTE 20 mg de dexametasona IV 32 mg de ondansetron IV5 mg de dexclorfeniramia IV 20 mg de dexametasona IV20 mg de metoclopramida IV 50 mg de ranitidina IV

50 mg de ranitidina IV


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respuesta.

DISCUSION

El esquema paclitaxel + cisplatino seutiliza en cáncer de ovario en primera ysegunda línea, así como en segunda líneaen cáncer de mama previamente tratadocon antraciclinas.

En esta paciente se prescribe esterégimen terapéutico en segunda línea,después de la administración de un ciclocon antraciclinas (adriamicina).

a) Los potenciales efectos secundariosson: emesis, ototoxicidad e insuficienciarenal (cisplatino), y neuropatía periférica yreacciones de hipersensibilidad(paclitaxel). Asimismo, ambos puedenproducir mielotoxicidad, principalmente,neutropenia y anemia. Un factorpredisponente importante es laadministración de quimioterapia previaque puede favorecer la existencia devómitos anticipatorios, neutropenia, etc.

b) Análisis de la terapia de soporteprescrita:

– Día 1: El paclitaxel tiene unpotencial emetógeno moderadamentebajo y puede producir reaccionesalérgicas. La terapia de soporte debeincluir antihistamínicos, un antiemético(en este caso estaría indicada lametoclopramida), corticosteroides (parapotenciar el efecto antiemético de lametoclopramida) y un antagonistas H2,como la ranitidina (para proteccióngástrica).

– Día 2: Debido al carácter altamenteemetógeno (emesis aguda y retardada) delcisplatino, se utilizaránantiserotoninérgicos 5-HT3 (ondansetrón)asociados a corticosteroides, durantecinco días.

c) Tanto el paclitaxel como elcisplatino pueden producir anemia. Porello, se realiza un seguimiento analíticotras su administración de forma que si lacifra de hemoglobina desciende a valoresentre 8-9,5 g/dl, estaría indicada lautilización de eritropoyetina, según elsiguiente esquema posológico: dosisinicial de 150 UI/kg, tres veces porsemana, por vía subcutánea hastaalcanzar valores normales (12 g/dl).

d) La neutropenia producida por elpaclitaxel es más acusada que la delcisplatino, y tiene su nadir a los 12-15días después de su administración. Si elnivel de neutrófilos disminuye tras el cicloa niveles próximos a 500 mm3, estáindicado la utilización de un factorestimulante de colonias (G-CSF) (p. ej.,filgrastim a dosis de 5 mcg/kg/día, por víasubcutánea) hasta el restablecimiento devalores normales. En ciclos posteriores, sedebe de utilizar, como profilaxis, el factorestimulante de colonias (p. ej., filgrastima dosis de 5 mcg/kg/día, por víasubcutánea, durante 7 días).

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