Temas 2 Y 3. PreformulacióN. Consideraciones BiofarmacéUticas2

Concepto de preformulación. Consideraciones biofarmacéuticas.

Susana Cascales Pérez.

División Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Universidad Miguel Hernández

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Preformulación.

1. Concepto de preformulación.

2. Consideraciones previas en el desarrollo del

medicamento.

3. Consideraciones biofarmacéuticas

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1. Concepto de Preformulación.

PA comercialización

seguro y eficaz

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Dos etapas en la vida del medicamento: diseño y

producción.

DISEÑO

PROTOTIPO ENSAYOS CLÍNICOS

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PRODUCCIÓN

Objetivo principal del diseño: lograr respuesta terapéutica previsible a un fármaco que forma parte de una formulación y que pueda fabricarse a gran escala con calidad reproducible.


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Para asegurar la calidad del producto han de cumplirse unas

condiciones:

– Estabilidad química y física.

– Conservación adecuada frente a contaminación microbiana.

– Uniformidad de las dosis del fármaco.

– Aceptabilidad por los usuarios.

– Envasado y etiquetado idóneos.


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Desarrollo del medicamento: se toman decisiones en relación con:

– Vía de administración*.

– Forma galénica.

– Excipientes.

– Material de acondicionamiento.

– Procedimiento de fabricación.

– Controles.

– Condiciones de conservación.

Requiere conocimiento completo del principio activo.


7Cuando se diseña una forma farmacéutica, hay que tener en cuenta los factores que rigen la elección de la vía de administración y los requisitos específicos de dicha vía que influyen en la absorción del fármaco.

Tabla 1.

Formas farmacéuticas para las distintas vías de administración.


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Estudios de preformulación.

Trabajo que abarca el conocimiento de las características

básicas (biofarmacéuticas y fisicoquímicas) que van a influir en

la elección y desarrollo de la forma farmacéutica final del

medicamento.

Aplicación de los conceptos biofarmacéuticos a las

características físico-químicas del PA para diseñar la forma

farmacéutica adecuada.


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Tabla 2.

Aspectos a tener presentes en la etapa de preformulación.

Aspectos que afectan al desarrollo de un medicamento


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Propiedades farmacodinámicas.

Finalidad terapéutica

Efectos tóxicos

Reacciones adversas

Dosis

Características farmacocinéticas

Frecuencia de administración

Características de los enfermos a los que se dirige.

Aceptación y comodidad del medicamento

Coste

2. Consideraciones previas en el desarrollo del medicamento.

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3. Consideraciones biofarmacéuticas.

Efecto terapéutico → necesario que PA llegue al lugar de acción.

La respuesta farmacológica:

viene definida por El efecto y la duración del efecto

depende de características: del fármaco (físicoquímicas) de la formulación (farmacotécnicas)

Están relacionadas e influyen en propiedades biofarmacéuticas del F.

Preformulación: conocimiento de estas características.

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Biodisponibilidad

Vía de administración

Características biofarmacéuticas de la formulación

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3.1. Biodisponibilidad.

Biofarmacia: estudia características de liberación del PA incluido en la

formulación y su absorción a través de membranas.

Biodisponibilidad: cantidad y velocidad de llegada del PA a la

sangre.

Objetivo en Biofarmacia: conseguir que la cantidad de medicamento

que entre en el organismo produzca el máximo efecto terapéuticomáximo efecto terapéutico.

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Figura 1. Curva de concentraciones plasmáticas a distintos tiempos después de la administración oral.

AUC = Biodisponibilidad.

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Figura 2. Curva de concentraciones plasmáticas a distintos t después de la administración oral de dos

formulaciones.

Los estudios biofarmacéuticos permiten desarrollar las formulaciones de los F a partir de

sus características farmacocinéticas.

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3.2. Características fisiológicas de la vía de administración.

- Cada vía de administración → características fisiológicas distintas → diferentes

condicionantes biofarmacéuticos → importante en el desarrollo de la forma

farmacéutica.

- Excipientes y peculiaridades de formulación dependen de vía de administración.

- Presentaciones farmacéuticas se diseñan para dar al medicamento forma

adecuada para su absorción a través de cada vía de administración.

- Características biofarmacéuticas (liberación y absorción) del PA condicionan dosis

y forma farmacéutica final del M.

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3.2. Características fisiológicas de la vía de administración.

- Patrón de absorción diferente según vía de administración.

Ej; Figura 3. Concentraciones plasmáticas obtenidas tras la administración del mismo F, a

la misma dosis, por vía oral, intramuscular e intravenosa.

IV

IM

Oral

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3.3. Factores limitantes de la absorción.

La absorción de fármacos se produce como consecuencia de los procesos:

– Disgregación de la forma farmacéutica: liberación del PA– Disolución del PA en el medio acuoso fisiológico.– Absorción a través de membrana y paso a circulación sistémica.

La velocidad de absorción depende del proceso más lento.

Factor limitante de la absorción es el proceso que se produce más lentamenteproceso que se produce más lentamente.

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Figura 4. Procesos implicados en la absorción de medicamentos.

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A. Disgregación.

Medicamento en contacto con un medio acuoso pierde su forma y queda

disuelto o en suspensión de partículas sólidas.

Paso previo a disolución y afecta a biodisponibilidad del PA, aunque no se

correlaciona siempre de forma directa.

B. Disolución.

Una sustancia química se disuelve en un disolvente.

Medios biológicos → medio acuoso. Suele ser previa a absorción sistémica.

PA con baja solubilidad → Vdisolución factor limitante de absorción.

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B. Disolución.

Vdisolución condicionada por parámetros relacionados con ecuación de Noyes-Whitney:

dc/dt = KA (Cs-C)

dc/dt: velocidad de disolución;

K: constante de velocidad que describe su difusión al medio;

A: superficie del sólido a disolver;

Cs: concentración a saturación en el medio líquido que rodea el sólido a disolver;

C: concentración en el disolvente.

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B. Disolución.

Figura 5. Disolución de una partícula sólida en un disolvente.

Cinética de disolución depende de:

- características físicoquímicas de PA- características de la formulación y del disolvente.

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3.4. Características físicoquímicas implicadas en la disolución.

Propiedades que más pueden afectar a la disolución :

- Tamaño de partícula ( a la cinética de solubilidad).

- Coeficiente de solubilidad.

- Cristalinidad.

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3.4. Características físicoquímicas implicadas en la disolución

- Tamaño de partícula afecta a la superficie de la partícula y por tanto a la Vdisolución. Si

↓ el tamaño ↑ Vdisolución.

- Coeficiente de solubilidad depende de: si la molécula está ionizada o no, si se utiliza

una sal, el tipo de sal, si es una forma anhidra o hidratada (más solubles las anhidras).

- Que el PA esté cristalizado o no también afecta: generalmente las formas amorfas son

más solubles que las cristalinas. También el tipo de polimorfo.

Necesario buena caracterización físicoquímica.

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3.5. Factores de formulación que influyen en la disolución.

Excipientes pueden afectar a la disolución del PA → afectan a biodisponibilidad.

Tabla 3. Efectos de distintos excipientes utilizados en formulaciones de administración oral en algunas características

biofarmacéuticas.

Estudios de preformulación deben estudiar características de Vdisolución del PA solo y

combinado con distintos excipientes.

Ensayos in vitro tipificados y estandarizados en las farmacopeas.

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3.6. Ensayos de velocidad de disolución in vitro.

El fármaco debe estar disuelto en la ventana de absorción, para que sea activo.

ENSAYOS IN VITRO permiten

1. Determinar Vdisolución y la cantidad total disuelta

2. Conocer si existe interacción entre excipiente y PA que afecte a Vdisolución

3. Sirven como método predictivo de las características biofarmacéuticas in vivo

4. Sirven como control rutinario de los lotes industriales

Necesario establecer relaciones entre los estudios de cesión y disolución in vitro

y las experiencias in vivo.

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3.7. Correlación in vitro/in vivo.

El método de estudio de la Vdisolución debe servir para correlacionar resultados in vitro con

características biofarmacéuticas de absorción (in vivo).

En F con PA en los que la absorción tiene como etapa limitante la Vdisolución.

Correlación entre varios parámetros: Vdisolución in vitro/Vabsorción in vivo, % de F disuelto/%

absorbido, cantidad de F disuelto/concentraciones plasmáticas...

En general: ↑ Vdisolución, ↑ absorción y biodisponibilidad.

- PA con proceso de absorción oral rápido, pequeños cambios que alteren Vdisolución → cambios

en absorción y niveles plasmáticos.

- PA que absorción es etapa limitante, alteraciones que afecten a disolución del PA pueden no

verse reflejadas in vivo.

M sin buena correlación in vitro/in vivo → no tienen sentido estos estudios in vitro.

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