TEMA 14: PSICONEUROINMUNOLOGA

EL NACIMIENTO DE LA PSICONEUROINMUNOLOGALos procesos inmunitarios no pueden ser estudiados de forma aislada como si fueran total-mente independientes y autnomos, sino q hay q considerar el organismo y el medio externo en el q ste se desenvuelve, as como el medio interno en el q estos procesos tienen lugar.

A finales de los aos 70 naci la Psiconeuroinmunologa, cuyo objeto de estudio son las interrelaciones entre el SN, el sistema endocrino, el sistema inmune y la conducta. La principal premisa q asume la Psiconeuroinmunologa es q el SN, el sistema endocrino y el sistema inmune constituyen un nico e integrado sistema de defensa, cuyo objetivo es lograr la adaptacin del individuo a su medio, lo q en definitiva garantiza su supervivencia y la de su especie.

Aunque cada uno de los componentes de este sistema integrado desempea funcionesespecializadas, recibe y responde a la informacin procedente de los dems componentes del sistema. Las interacciones bidireccionales existentes entre el SN, el sistema endocrino, el sistema inmune y la conducta son complejas: existe una regulacin nerviosa y endocrina de las respuestas del sistema inmune y, viceversa, los acontecimientos q ocurren como parte de las respuestas defensivas del sistema inmune pueden afectar la actividad del SN y del sistema endocrino. Igualmente, los factores psicolgicos/conductuales pueden afectar la funcin inmune y a su vez, el sistema inmune es tambin capaz de modular diferentes aspectos de la conducta.

Las clulas inmunitarias (glbulos blancos o leucocitos) se clasifican en:- Linfocitos: son los leucocitos ms pequeos (20-25% del total) y se clasifican principalmente en linfocitos B y T.- Monocitos: son los ms grandes (3-8% del total) y se convierten en macrfagos ante la presencia de un agente extrao al q destruyen por fagocitosis, siendo capaces de enfrentarse a microorganismos de gran tamao.- Granulocitos: se denominan as por los granulos de su citoplasma y se clasifican segn sus propiedades de coloracin en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los ms numerosos son los neutrfilos (60-70%), se movilizan ante los primeros sntomas de inflamacin y fagocitan las partculas extraas y los microorganismos, especialmente las bacterias. Los eosinfilos (2-4%) parecen estar relacionados con las infecciones parasitarias, siendo ms numerosos en los recubrimientos de los sistemas respiratorio y digestivo, finalmente, los basfilos (0.5%-1%) estn implicados en la respuesta inflamatoria de los tejidos y en las alergias.

UNA VISIN GENERAL DEL SISTEMA INMUNETodos los seres vivos estn expuestos permanentemente a numerosos microorganismos q se encuentran presentes en el medio ambiente en el q viven y q pueden afectar los procesos biolgicos bsicos de los q depende su supervivencia. Estos agentes potencialmente nocivos para el organismo no slo proceden del medio ambiente externo, sino tambin de su propiomedio interno. En el constante proceso de renovacin celular muchas clulas envejecen y otras mueren y, en ocasiones, algunas clulas crecen descontroladamente y se vuelven tumorales. El organismo dispone de mecanismos de defensa contra estos agentes q le mantienen a salvo de enfermedades. Como recordaremos, la homeostasis consiste en el mantenimiento de unas condiciones internas estables en el organismo para garantizar su supervivencia (regulacin de la temperatura corporal, del nivel de glucosa en sangre, de los niveles de Na+ y K+, etc.), las respuestas de defensa contra estos agentes extraos pueden considerarse una parte esencial de esta homeostasis, pues aseguran la integridad del medio interno ante agentes nocivos como bacterias, hongos, virus y parsitos, y ante enemigos internos como las clulas tumorales.

El sistema encargado de desencadenar las respuestas de defensa ante los agentes extraos es el sistema inmune, q se encuentra diseminado por todo el organismo y q permanece en un constante estado de alerta.Comprende una serie de rganos y tejidos q reciben el nombre de linfoides y q funcionan de forma integrada.

Los rganos linfoides primarios, son los rganos donde se originan y diferencian todas las clulas inmunitarias, son:- el timo- la mdula sea: se originan no slo las clulas inmunitarias (glbulos blancos o leucocitos), sino tambin el resto de clulas sanguneas, como los glbulos rojos o hemates y las plaquetas. Una vez originadas y diferenciadas, muchas clulas inmunitarias abandonan los rganos linfoides primarios y circulan por todo el organismo formando parte de la sangre, alcanzando los tejidos corporales y los rganos linfoides secundarios:- el sistema linftico (formado por los vasos linfticos y los ganglios linfticos, distribuidos por todo el cuerpo, sobretodo en el cuello, axilas e ingles. En ellos hay clulas inmunitarias q eliminan de la sangre/ filtran a los agentes extraos q llegan hasta ellos en la linfa q recorre los vasos linfticos. Cuando un agente extrao alcanza los ganglios linfticos, las clulas inmunitarias se activan (razn por la que los ganglios se inflaman).- el bazo (tambin se encarga de eliminar los agentes extraos que llegan a l a travs de la sangre, - el apndice, - las amgdalas (protegen los orificios internos de la nariz y garganta eliminando los agentes extraos q llegan a ellas a travs del aire- ciertos tejidos del tubo digestivo (en la pared del intestino se encuentran las placas de Peyer q protegen al organismo frente a los microorganismos presentes en el tracto intestinal) y de los pulmones.

Aunque todos los seres vivos son capaces de detectar y rechazar los agentes extraos, las respuestas de defensa de algunos de ellos, como las plantas, las esponjas o los insectos, constituyen una respuesta inespecfica (no existe un reconocimiento especfico de cadauno por separado, sino un reconocimiento global de todos ellos como agentes extraos, por lo q tampoco existe una respuesta especfica para cada uno sino una respuesta q es comn para todos). Es, en general, una respuesta rpida q desempea un papel fundamental en la fase inicial de defensa y q se desencadena ante la mayor parte de los microorganismos invasores.

Sin embargo, siguiendo la escala filogentica, aparece por 1 vez en los vertebrados un nuevo tipo de respuesta: la respuesta inmune especfica o adaptativa, aunque permanece tambin la respuesta inespecfica. Todos los vertebrados, a excepcin de los vertebrados ms primitivos, presentan defensas especficas para cada uno de los distintos tipos de agentes extraos, de forma q existen mecanismos especficos de reconocimiento de un determinado agente y respuestas especficas contra ese agente. Este tipo de respuesta es lo q se denomina respuesta inmune y es comn a muchas especies, entre ellas, peces, anfibios y aves, alcanzando su mayor eficacia en los mamferos, entre los q se encuentra el ser humano. Puesto q se trata de una respuesta q requiere un cierto tiempo para su puesta en funcionamiento, la utilidad de la respuesta inespecfica es evidente, siendo dos estrategias de defensa q se ponen en marcha de forma integrada y en las q participan muchas clulas inmunitarias q cooperan entre s para contrarrestar al invasor.

La Respuesta Inmune EspecficaEste tipo de respuesta puede ser provocada por la presencia de cualquier molcula q sea reconocida como extraa al organismo, pudiendo proceder esta molcula tanto del exterior como del interior del organismo. Antgeno: cualquier molcula q, dentro del organismo, pueda ser reconocida por el sistemainmune y sea capaz de desencadenar una respuesta de este sistema. Ahora bien, si estas respuestas no son las adecuadas a cada situacin, pueden dar lugar a diferentes tipos de trastornos; as, en algunas ocasiones, molculas q normalmente no desencadenan una respuesta del sistema inmune y no son nocivas para el organismo, se convierten en antgenos provocando una respuesta de este sistema, como sucede en las alergias (al polen, a losalimentos, etc.). En otros casos, algunas molculas propias del organismo son consideradas molculas extraas,convirtindose en antgenos q el sistema inmune ataca y destruye, originando las enfermedades autoinmunes., como la miastenia gravis, en la q son destruidos los receptores colinrgicos de las clulas musculares, la diabetes tipo I o insulinodependiente (se destruyen las clulas pancreticas productoras de insulina) o la esclerosis mltiple (las clulas inmunitarias destruyen la mielina de los axones).

Frente a la respuesta inespecfica, la respuesta especfica se caracteriza por su: - especificidad: el sistema inmune reconoce de forma particular a un determinado antgeno - eficacia: ponen en marcha respuestas especficas eficaces contra ese antgeno concreto- memoria inmunolgica: la exposicin a un determinado antgeno protege al organismo durante aos e incluso durante toda la vida del individuo ante exposiciones posteriores a ese agente.

Las principales clulas inmunitarias mediadoras de la respuesta especfica son un tipo de leucocitos denominados linfocitos. Existen dos tipos de linfocitos y ambos difieren en la forma en q se enfrentan al agente extrao, originando dos tipos de respuesta especfica:- linfocitos B (cels B) se originan en la mdula sea (B de bone marrow). Respuesta mediada por anticuerpos.- linfocitos T (cels T), logran su estructura y funcin caractersticas en el timo, aunque tambin se originan a partir de clulas madre de la mdula sea. Respuesta mediada por clulas.

La Respuesta mediada por ANTICUERPOSEste tipo de respuesta inmune recibe tambin el nombre de inmunidad humoral, pues tiene lugar en los humores o lquidos corporales entre los q se encuentra la sangre. Como se ha dicho, esta respuesta est mediada por los linfocitos B q no atacan directamente al antgeno sino q pro-ducen anticuerpos q se enfrentan a l y activan mecanismos q desencadenan su destruccin.

Los anticuerpos son protenas q reciben ese nombre pq reconocen de forma especfica a los antgenos o cuerpos extraos al organismo (anti-cuerpos), es decir, aqullos que no son reconocidos como propios.El nombre de antgeno para designar al agente extrao se debe precisamente a su capacidad para generar anticuerpos contra s mismo (antgeno/anticuerposgnesis).

Los anticuerpos son particularmente activos contra las bacterias, los virus y las sustancias txicas q stos producen.Un ej. de respuesta inmune mediada por anticuerpos tiene relacin con los grupos sanguneos. Los glbulos rojos sanguneos presentan varios antgenos en su superficie celular q determinan el grupo sanguneo del individuo. Respecto al sistema ABO, los individuos de un determinado grupo sanguneo presentan en el plasma, por razones an desconocidas, anticuerpos contra los antgenos q no son propios. Si estos individuos reciben una transfusin de un grupo sanguneo q no es el adecuado, se producir la unin de los anticuerpos presentes en el sujeto receptor con los antgenos de los glbulos rojos del donante, haciendo q se aglutinen y puedan taponar los capilares sanguneos e interrupir el flujo de sangre a los diferentes rganos del cuerpo. Respecto al sistema Rh, los anticuerpos slo aparecen si el individuo es expuesto al antgeno, como ocurre con frecuencia durante el primer embarazo de una madre Rh-negativo si el feto es Rh-positivo. En un segundo embarazo, estos anticuerpos originan la denominada anemia hemoltica del recin nacido, al ser destruidos los glbulos rojos del feto si ste es Rh-positivo.

Existe una gran variedad de linfocitos B patrullando por el organismo, siendo cada uno de ellos capaz de reconocer un antgeno especfico, pues portan en sus membranas celulares diferentes tipos de receptores. Cuando un linfocito B reconoce un determinado antgeno, es decir, posee un receptor cuya estructura molecular es complementaria a la del antgeno, establece una unin q produce la activacin de ese linfocito B, q aumenta de tamao y sufre sucesivas divisiones celulares, dando origen a 2 tipos de clulas hijas q producen anticuerpos: - las Clulas Plasmticas: son las responsables de la produccin masiva de anticuerpos contra un antgeno especfico. Los anticuerpos son liberados al exterior celular pasando al plasma sanguneo (anticuerpos circulantes) donde se unen a los antgenos formando el denominado complejo antgeno-anticuerpo q pone en marcha mecanismos para contrarrestar al invasor.

- las Clulas de Memoria: no secretan anticuerpos por s mismas, sino nicamente cuando son nuevamente expuestas al mismo antgeno y son las q esencadenan una respuesta inmune rpida ante una nueva invasin del mismo agente. Esta rpida respuesta es la base de la memoria inmunolgica.

Cada linfocito B es capaz de producir ms de 10 millones de anticuerpos por hora, todos los anticuerpos son idnticos y especficos contra ese antgeno (especificidad y eficacia, caractersticas de la respuesta inmune). Adems de diferir en su capacidad para producir anticuerpos, las clulas plasmticas y las clulas de memoria difieren en la duracin de su ciclo vital, pues mientras las primeras viven slo unos pocos das, las de memoria permanecen en algunos tejidos linfoides con una vida q puede igualar la vida del organismo.

Los anticuerpos circulantes pueden utilizar diferentes mecanismos de actuacin para inactivar a los antgenos: (1) Pueden evitar la unin del antgeno a las clulas a las q infecte; (2) Pueden recubrirlos haciendo q se aglutinen;(3) Favoreciendo la fagocitosis de los macrfagos y los neutrfilos;(4) Pueden iniciar una respuesta inflamatoria y la consiguiente movilizacin de macrfagos;(5) O pueden combinarse con las enzimas del sistema del complemento para inducir la destruccin del antgeno al producir orificios en su pared celular q permiten el paso de agua e iones al interior, de forma q ste se hincha y estalla.

La Respuesta mediada por CLULASComo se acaba de describir, la respuesta inmune mediada por anticuerpos es una respuesta muy espec fica ante un determinado antgeno y es la q, en principio, se crey q constitua la respuesta inmune. Sin embargo, existe otro tipo de respuesta especfica q no est mediada por anticuerpos, sino por clulas q atacan de una forma ms directa al agente extrao, porlo q se denomina respuesta inmune mediada por clulas.Es un tipo de respuesta complementaria a la desencadenada por los linfocitos B, pues los anticuerpos no son capaces de proteger al organismo contra los agentes extraos en todas las situaciones. Los microorganismos causantes de algunas enfermedades, como la tuberculosis o la malaria, pasan rpidamente al interior celular donde establecen la infeccin, de forma q no pueden ser detectados por los anticuerpos circulantes.Algunos virus, bacterias y protozoos parsitos son difcilmente controlables por los anticuerpos, por lo q la respuesta mediada por los linfocitos B no es eficaz, as q el sistema inmune dispone de otros mecanismos q detectan estas clulas infectadas para destruirlas y en ella participan otro tipo de linfocitos, los linfocitos T.Al igual que ocurre con los linfocitos B, los linfocitos T se encuentran patrullando por el organismo y poseen receptores en su superficie celular que estn especializados en el reco-nocimiento de un determinado antgeno, existiendo millones de receptores diferentes. Esteproceso de reconocimiento implica que la estructura molecular del antgeno tiene q ser complementaria a la del receptor de un determinado linfocito T. A diferencia de los linfocitos B, los receptores de los linfocitos T no son capaces de reconocer los antgenos libres, es decir, no se fijan a la molcula completa del antgeno, sino q nicamente reconocen y se unen a pequeos fragmentos del mismo. Esta caracterstica es muy til si, como se ha mencionado, un virus ha infectado una clula y se est replicando en su interior, pues durante este proceso algunos de los fragmentos del virus son exhibidos en la superficie de la clula infectada, pudiendo ser entonces reconocidos por los linfocitos T. De esta forma, los linfocitos T reconocen los antgenos ocultos en las clulas, actuando de forma coordinada con los linfocitos B, cuyosanticuerpos reconocen y contrarrestan los antgenos enteros libres. Puesto q los linfocitosT slo reconocen fragmentos del antgeno, necesitan la colaboracinde otras clulas q les muestren esos fragmentos del antgeno, razn por la q las clulas q cumplen esta funcin reciben el nombre de clulas presentadoras de antgenos, entre las q se encuentran muchas clulas del organismo y clulas inmunitarias (como macrfagos y linfocitos B).

En este proceso de reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T se requiere, adems, q el fragmento del antgeno sea presentado por unas protenas especializadas (las protenas CMH) de estas clulas presentadoras de antgeno y q tambin son reconocidas por receptores especficos en la superficie celular del linfocito T. El sistema inmune reconocea las clulas del organismo como propias gracias a estas protenas localizadas en la superficie de las clulas de todos los mamferos y q estn codificados por genes q forman parte del denominado Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Este complejo ha permanecidoa lo largo de la evolucin ms de 300 millones de aos, lo q da una dea de su importanciabiolgica; en el ser humano recibe el nombre de complejo Antignico Leucocitario Humano o HLA. As, mediante los distintos receptores q poseen los linfocitosT, stos son capaces de reconocer, por una parte, a un determinado antgeno y, por otra, a una clula propia del organismo q, al estar infectada, debe ser destruida. Si no ocurre este doble proceso de reconocimiento, el linfocito T no se activa. La activacin de los linfocitos T desencadena, al igual q sucede en los linfocitos B, sucesivas divisiones celulares q dan origen a dos tipos de clulas hijas, las clulas activas y las clulas de memoria.

Los linfocitosT resultantes de estas divisiones celulares son clulas idnticas al linfocito originalmente activado por el antgeno, por lo q destruirn todas las clulas infectadas por ese antgeno. Entre las clulas T activadas por la presencia del antgeno se encuentran diferentes tipos de linfocitos, algunos de los cuales desempean un papel fundamental en la proliferacin ydiferenciacin de los linfocitos B a clulas plasmticas productoras de anticuerpos y clulas de memoria.

INTERACCIONES ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SISTEMA INMUNEEntre las clulas inmunitarias se establecen complejas interacciones q hacen posible q el sistema inmune pueda desencadenar de forma integrada diferentes tipos de respuestas frentea los agentes extraos. A pesar de esta gran coordinacin, el sistema inmune no es un sistema independiente con funcionamiento totalmente autnomo, sino q forma parte de un sistema integrado de defensa, junto con el SN y el sistema endocrino. El sistema inmune no es un sistema independiente con funcionamiento totalmente autnomo, sino q forma parte de un sistema integrado de defensa, junto con el SN y el sistema endocrino.El SN y el sistema endocrino pueden modular la actividad del sistema inmune y a la inversa el sistema inmune tambin puede afectar la actividad de los sistemas mencionados (interaccin bidireccional).

El SN y el Sistema endocrino como Moduladores de la funcin inmuneLa lesin en diversas reas del hipotlamo, en la amgdala y en el hipocampo, alteraban las respuestas del sistema inmune en animales de experimentacin. El hecho de q las lesiones en el hipotlamo, principal centro regulador del sistema endocrino, produjera alteracionesde la funcin inmune, sugiri tambin una posible relacin entre el sistema endocrino y el sistema inmune. Otros trabajos plantearon la existencia de interacciones entre el SN autnomo y el sistema inmune. Hoy se sabe que el sistema neuroendocrino es capaz de modular la actividad del sistema inmune mediante diversos mecanismos q implican la liberacin de neurotransmisores, de hormonas y de neuropptidos. Entre estos mecanismos cabe destacar la liberacin de neuro- transmisores por parte del SNA y la liberacin de hormonas por parte del sistema endocrino.

En los rganos linfoides existen fibras nerviosas simpticas, q son una va de comunicacin entre el SN y el sistema inmune a travs del SNA. Las inervaciones simpticas de los tejidos linfoides se forman tempranamente en el curso del desarrollo y parecen disminuir en el otro extremo del ciclo vital. Tanto los rganos linfoides primarios -mdula sea y timo- como los secundarios -bazo, ganglios linfticos y otros tejidos linfoides-, estn inervados por fibras nerviosas simpticas noradrenrgicas (fibras postganglionares) q establecen contactos similares a las sinapsis con las clulas inmunitarias localizadas en estos rganos. Adems, diversas clulas del sistema inmune (como los linfocitos, monocitos/macrfagos y granulocitos) poseen receptores noradrenrgicos, por lo q los componentes bsicos (terminales nerviosos y receptores) de esta va de comunicacin han sido localizados.

Adems de la va de comunicacin mediada por el SNA, el sistema neuroendocrino puede modular la actividad del sistema inmune mediante otra va q est mediada por la liberacin de hormonas. Numerosos trabajos han puesto de manifiesto la actividad inmunomoduladorade las hormonas producidas en el SN central (hipotlamo), as como en distintas glndulas del sistema endocrino como la hipfisis, las glndulas suprarrenales, la glndula pineal, la glndula tiroides, las gnadas y el timo. Las neurohormonas y las hormonas liberadas por las diferentes glndulas llegan a travs de la sangre a los diferentes tejidos y rganos del cuerpo, incluidos los tejidos linfoides.

En la superficie de las clulas inmunitarias se han descubierto receptores para diferentes hormonas, entre las q se encuentran la ACTH, las hormonas tiroideas, la hormona del crecimiento (GH), la prolactina (PRL), las hormonas esteroideas (esteroides sexuales y corticosteroides), algunas catecolaminas y varios factores liberadores hipotalmicos. La interaccin entre las hormonas y sus receptores en las clulas inmunitarias puede modular la funcin inmune alterando la actividad celular (mediante la formacin de segundos mensajeros como el AMPc y el GMPc) y la producccin de las sustancias qumicas liberadas por las clulas inmunitarias en el curso de las respuestas del sistema inmune. Generalmente, algunas hormonas parecen poseer un efecto positivo produciendo la activacin del sistema inmune, como la GH, mientras q otras, como los glucocorticoides,parecen desempear el papel contrario, es decir, poseen un efecto inmunosupresor, aunque ste parece depender de los niveles en q estas hormonas se encuentren en el organismo.

Como acaba de describirse, el SN es capaz de influir sobre el sistema inmune mediante la liberacin de los neurotransmisores del SN autnomo y de las hormonas del sistema endocrino. Sin embargo, stas no parecen ser las nicas interacciones posibles, pues tambin se han localizado receptores para otros neurotransmisores en las clulas inmunitarias, entre los q se encuentran la serotonina (5-HT), la dopamina (DA) y la acetilcolina (ACh). Las interacciones entre los neurotransmisores y las clulas inmunitarias son muy complejas, pues losneurotransmisores pueden actuar no slo de forma directa sobre ellas, sino tambin liberando, a su vez, molculas q acten de intermediarias entre los terminales nerviosos y las clulas inmunitarias. Por otro lado, tambin se ha planteado q el SN podra modular la funcin inmune mediante la liberacin de neuropptidos. Se ha descubierto la presencia de pptidos, de fibras nerviosas q liberan pptidos y de receptores para estas sustancias en algunos rganos linfoides.Entre estas sustancias cabe destacar a los pptidos opioides endgenos, como las encefalinas y las endorfinas, localizndose receptores para estas sustancias en diferentes componentes del sistema inmune. Estos parecen modular las respuestas del sistema inmune de diferentes maneras, pudiendo producir una estimulacin de la funcin inmune o el efecto contrario, es decir, inmunosupresin. Importantes clulas inmunitarias (como los macrfagos, los linfocitos ylas clulas asesinas) son muy sensibles a la accin de estas sustancias. La administracin de sustancias opiceas puede afectar las respuestas del sistema inmune desencadenando, mediante su efecto en el SN central, diversos mecanismos inmunosupresores. (estados de inmunosupresin y susceptibilidad a las infecciones observados en sujetos adictos a opiceos como la morfina o la herona).

El Sistema inmune como Modulador de la actividad del SN y del Sistema EndocrinoLa activacin del sistema inmune por la presencia de agentes extraos es comunicada al SN para q ste pueda coordinar las respuestas metablicas, endocrinas y conductuales necesarias para restaurar la homeostasis q el microorganismo ha puesto en peligro. A este respecto, se considera que el hipotlamo es el centro enceflico fundamental en lacomunicacin q se establece entre el sistema inmune, el SN y el sistema endocrino, integrando las respuestas emitidas por estos sistemas.En el curso de las respuestas desencadenadas por el sistema inmune, las clulas inmunitarias liberan diversas sustancias qumicas cuya funcin es regular las interacciones q tienen lugar entre ellas para actuar de forma coordinada. Estas sustancias se denominan,en funcin de su procedencia,- interleucinas si son liberadas por los leucocitos,- linfocinas si son liberadas por los linfocitos - monocinas si son liberadas por los monocitos/macrfagos.

Al comprobarse q tambin eran liberadas por otros tejidos del organismo, incluido el SN, recibieron el nombre ms genrico de citocinas, q coordinan y regulan casi todos los procesosfisiolgicos, y estn tambin implicadas en la modulacin de una gran variedad de conductas y procesos psicolgicos. Las citocinas pueden modular tambin el funcionamiento del SN y del sistema endocrino, produciendo cambios en la actividad nerviosa y hormonal. De hecho, se considera que son los principales mensajeros qumicos liberados por el sistema inmune para transmitir informacin al SN y al sistema endocrino, siendo capaces de afectar a complejoscircuitos neurales implicados en la regulacin de las funciones fisiolgicas y de diversos aspectos de la conducta. Se han descubierto, adems, receptores de citocinas en el SN y en el sistema endocrino, ampliamente distribuidos en diferentes ncleos y estructuras enceflicas, tanto en neuronas como en clulas gliales, as como en clulas secretoras de hormonas. A travs de estos receptores, las citocinas son capaces de producir cambios en los niveles de neurotransmisores y de hormonas, tanto a nivel central (hipotlamo) como directamente en diversas glndulas.

Por otro lado, las clulas del sistema inmune (principalmente linfocitos y macrfagos) tambin liberan pptidos, hormonas y neurotransmisores, entre los q se encuentran los pptidosopioides endgenos, la ACTH, la sustancia P, la serotonina (5-HT), la noradrenalina (NA) y la acetilcolina (ACh). Estos pptidos, neurotransmisores y hormonas liberados desde las clulasinmunitarias pueden constituir otra va de comunicacin por la q el sistema inmune puede modular la actividad del SN central, del SN autnomo y del sistema endocrino, utilizando el mismo lenguaje qumico, y q se sumara a la va principal mediada por las citocinas.

(El SN puede modular la actividad del sistema inmune mediante diversos mecanismos, entre los q se encuentra la activacin del sistema endocrino y del SN autnomo. Existe tambin una va de comunicacin bidireccional entre el hipotlamo y algunos ncleos del tronco del encfalo por la q el SN simptico puede activar al hipotlamo y ste a aqul.)

INTERACCIONES ENTRE EL SISTEMA INMUNE Y LA CONDUCTAEstas interacciones entre el SN, sistema endocrino y sistema inmune se establecen tambin entre el sistema inmune y la conducta, de forma q los factores conductuales pueden afectar la funcin inmune y, viceversa, las sustancias liberadas durante las respuestas del sistema inmune son capaces de modular diversos aspectos de la conducta.

El Sistema inmune como Modulador de la conductaLas citocinas pueden regular diversos tipos de conductas produciendo, entre otros efectos, una disminucin de la actividad general, de la ingesta de comida, de la actividad exploratoria del medio ambiente, una inhibicin de la conducta sexual, un empeoramiento del aprendizaje y de la memoria, as como sntomas de ansiedad.

Durante el desarrollo de un proceso infeccioso, el individuo enfermo muestra a nivel conductual una serie de alteraciones, entre las q se encuentran una disminucin del nivel de actividad, poco o ningn inters por los estmulos medioambientales, falta de cuidadospersonales y una disminucin del apetito (a este conjunto de sntomas se les conoce por el trmino sickness behavior). Adems, el sujeto enfermo sufre fatiga, malestar, apata y, en algunas ocasiones, confusin mental. Podra argumentarse q estos sntomas son sencillamenteuna de las consecuencias del estado de debilitamiento general. Estos sntomas pueden ser inducidos por las citocinas liberadas por las clulas inmunitarias mediante su efecto en el SNC. Por ello, los cambios conductuales q se producen en los sujetos enfermos podran constituiruna estrategia altamente organizada, importante para la supervivencia del organismo, q reflejara la reorganizacin a nivel central del estado motivacional durante la enfermedad. Como se explicaba en el Captulo 5, un estado motivacional no pone en marcha un patrninflexible de conductas en respuesta a un estmulo, sino q permite seleccionar la estrategia conductual ms apropiada en relacin con la situacin. La reorganizacin del estado motivacional del organismo en un sujeto enfermo, le permitira enfrentarse con mayor eficacia a los agentes extraos al redistribuir sus limitados recursos y relegar determinadas conductas, por el momento, a un segundo plano (priorizando).De esta forma, durante la enfermedad, las citocinas actuaran como seales endgenasen el SN central para activar las estructuras nerviosas implicadas en la regulacin, tanto de los componentes fisiolgicos de la enfermedad (por ejemplo, la fiebre) como de sus componentes subjetivos y conductuales.

Por otro lado, el uso clnico de algunas citocinas para el tratamiento de infecciones virales y tumores malignos ha puesto de manifiesto los efectos q estas sustancias ejercen sobre la conducta. La terapia con citocinas ha sido asociada con el desarrollo de desrdenescognitivos y psiquitricos muy variados, desde sutiles empeoramientos de la atencin y de la memoria, a delirios (desorden o perturbacin mental caracterizado por creencias q estn en contradiccin con la realidad) y psicosis. Tambin han sido asociadas con sntomas como disforia (estado de pesimismo, temor o inquietud; contrario a euforia), anhedonia (incapacidad para sentir placer o agrado), fatiga, apata y enlentecimiento de la actividad mental.

Se plantea q las citocinas podran participar, al igual q diversos neuropptidos, hormonas y neurotransmisores, en la regulacin de las funciones adaptativas del organismo, q seran integradas por el sistema lmbico y el hipotlamo.

Modulacin conductual de la Funcin inmuneYa a finales de los aos 20 algunos trabajos aislados demostraron q la actividad del sistema inmune poda ser alterada mediante comportamientos condicionados. En estos trabajos se utiliz un antgeno para desencadenar una respuesta inmune q, por el contrario, no se produca cuando se presentaba un estmulo neutro en vez del antgeno. Con estos experimentos se comprob q la simple presentacin del estmulo neutro era capaz dedesencadenar una respuesta inmune, si ese estmulo neutro era previamente presentado junto con el antgeno (por ejemplo, se produca una respuesta inflamatoria inespecfica y un aumento de los niveles de anticuerpos).

Mediante este proceso de condicionamiento el estmulo neutro se convierte en estmulo condicionado y la respuesta obtenida ante su presentacin, se convierte en una respuesta condicionada. Estos experimentos demostraron algo hasta entonces impensable, q las respuestas del sistema inmune, como otras respuestas fisiolgicas y conductuales, podanser moduladas por procesos de condicionamiento (recuerde el condicionamiento de la secrecin salival en perros, obtenido por Pavlov utilizando un estmulo sonoro o luminoso). Posteriores trabajos utilizaron estmulos neutros, asociados en este caso a drogas inmuno-supresoras, logrando producir una disminucin de la respuesta inmune ante la simple presentacin del estmulo neutro. Estos descubrimientos pusieron de manifiesto q los procesos inmunes podan ser estimulados o inhibidos mediante comportamientos condicionados, planteando la posibilidad de utilizar el condicionamiento de la respuesta inmune como tratamiento de algunas enfermedades causadas por disfunciones inmunolgicas. En los estudios realizados con animales seha comprobado de forma repetida la eficacia de la inmunosupresincondicionada, q parece afectar especialmente a las respuestas de los linfocitos T. Estos hallazgos han planteado la posible utilidad de estos procesos de condicio-namiento en el mbito clnico. As, podra utilizarse la inmunosupresin condicionada parainhibir la actividad del sistema inmune en las enfermedades autoinmunes.En este contexto, diferentes situaciones de condicionamiento podran generar diferentes patrones de respuestas neurales, autnomas y endocrinas e influir de forma diferente en la funcin inmune.Diversos estudios han comprobado alteraciones en las respuestas del sistema inmune en algunos trastornos psicopatolgicos. Algunas enfermedades psiquitricas han sido asociadas con estados de inmunosupresin presentando, por tanto, un mayor riesgo de sufrir enfermedades. P.ej., los trastornos depresivos han sido relacionados con una disminucin de algunos parmetros de la funcin inmune. ste podra ser uno de los mecanismos q explicara el estado inmunosuprimido de muchos pacientes depresivos y ayudara a entender ms fcilmente el aumento de la incidenciade enfermedades vricas y de tipo tumoral en los estados depresivos. Al contrario de lo q ocurre en depresin, en sujetos esquizofrnicos parece existir, en general, un aumento de la actividad del sistema inmune. Quizs los trastornos de la funcin inmune podran ser los factores causales de algunos trastornos psicopatolgicos. Aunque todava no hay datos concluyentes acerca de qu surge en primer lugar, si el trastorno inmune o el psicopatolgico, las alteraciones de la funcin inmune empiezan a ser consideradas como un sntoma ms del trastorno.Otros trabajos han puesto de manifiesto q algunas funciones fisiolgicas del organismo q se encuentran bajo el control del SNA, como la presin arterial, la tasa cardaca, la T corporal, etc., pueden ser reguladas por medio de tcnicas con un enfoque conductual (meditacin, biofeedback, etc.). Se ha comprobado q tambin las respuestas del sistema inmune, como respuestas fisiolgicas q son, podan ser modificadas mediante la utilizacin de tcnicas de relajacin, hipnosisy biofeedback q, en algunos casos, han conseguido una disminucin de la actividad inmune. Algunas de estas tcnicas han demostrado producir, adems, cambios en la actividad nerviosa y hormonal, lo q proporciona el medio por el q podran afectar la funcin inmune.

Las caractersticas de la conducta y de la personalidad de los individuos y los estados afectivos o emocionales pueden modular tambin el estado funcional del sistema inmune. Es bien sabido q algunas personas muestran ms facilidad q otras para recuperarse de enfermedades infecciosas, procesos alrgicos, enfermedades autoinmunes, cncer, etc., patologas q en mayor o menor medida, son consecuencia de la alteracin de los mecanismos inmunolgicos de defensa. Algunos estudios han asociado caractersticas individuales negativas (estilo represivo, pesimismo, representaciones negativas de s mismo, carencia de relaciones sociales)con alteraciones en las respuestas del sistema inmune. Otros estudios han mostrado q elbienestar psicolgico (buenas relaciones de pareja, familiares y sociales, falta de sntomas de ansiedad y depresin, etc.) ejerce un efecto protector en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Una de las reas de estudio q ha despertado un gran inters en los ltimos aos se centra en el papel q los factores psicolgicos y sociales pueden desempear en la progresin o remisin de algunas enfermedades como el cncer. Algunas investigaciones han encontrado una mayor tasa de supervivencia en sujetos con melanoma maligno en fase de metstasis y en mujeres con cncer de mama q haban recibido psicoterapia o formacin en tcnicas de relajacin, de afrontamiento del estrs o apoyo psicosocial, encontrndose adems un aumento de la actividad inmune (aumento del n de linfocitos y de clulas asesinas). Sin embargo, los sentimientos de indefensin, desesperanza, ansiedad, fatalismo o aceptacin estoica han sido asociados con una progresin ms rpida del cncer.

Diferentes factores psicolgicos y sociales pueden afectar el estado emocional del individuo, en cuya regulacin desempea un importante papel el sistema lmbico. Puesto q se conocen diversas vas de comunicacin entre el SN, el sistema endocrino y el sistema inmune, es posible q los factores psicosociales puedan modular, a travs de estas vas, la funcin inmune y, por tanto, la susceptibilidad a las enfermedades.

Las situaciones de estrs desencadenan alteraciones en diversos sistemas orgnicos, entre los q se encuentran el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema digestivo y el sistema reproductor, adems de las conocidas alteraciones producidas en el funcionamiento del SN y del sistema endocrino. LAS RESPUESTAS DEL ORGANISMO ANTE EL ESTRS: UN EJEMPLO DE LAS INTERACCIONES ENTRELA CONDUCTA, EL SN, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SISTEMA INMUNEAlgunos estudios investigaron el efecto q diferentes agentes estresantes ejercan sobre el desarrollo de algunas enfermedades causadas por virus, comprobando q la susceptibilidad a la infeccin viral dependa del estmulo estresante utilizado. As las condiciones psicolgicas-conductuales en q se encuentra un individuo pueden regular la funcin inmune.

Es famoso tambin el estudio de Kiecolt-Glaser y cois. (1984) en el q se comprob una mayor susceptibilidad a las infecciones en estudiantes de medicina cuando se encontraban en poca de exmenes, siendo aquellos q vivan la experiencia como ms estresante los q mostraron una disminucin en algunos parmetros de la funcin inmune (actividad de las clulas asesinas).Numerosos datos indican q, tanto en animales como en humanos, una gran variedad de acontecimientos psicosociales, q son percibidos como estresantes por el organismo, pueden producir alteraciones de la funcin inmune. Los factores psicolgicos y sociales q pueden considerarse estresantes son muy diversos, la prdida de un familiar o de un ser querido,las situaciones de divorcio, la prdida del trabajo, las enfermedades familiares graves, los desastres naturales e inducidos por el hombre, etc., pero aun en estos casos, la forma en q cada individuo se enfrenta a ellos es diferente. Se ha comprobado q si bien, en general,en situaciones de estrs puede darse en principio una activacin del sistema inmune, si el estrs es intenso y prolongado, se produce inmunosupresin y estos efectos inmunosupresores afectan tanto a la respuesta especfica como a la respuesta inespecfica.

En situaciones de estrs los individuos parecen ser ms susceptibles a diversas enfermedadescomo las infecciones o el cncer, por lo q se ha planteado q las experiencias vitales estresantes podran afectar al estado de salud del individuo al alterar la funcin inmune.

Aunque hay pocos estudios en humanos q ponen de manifiesto q la enfermedad es un resultado directo de cambios en la funcin inmune inducidos conductualmente, los datos obtenidos con animales son abundantes. En las situaciones de estrs se produce una activacin del eje hipotalmico-hipofisario-adrenal (HHA) con la consiguiente elevacin de los niveles de ciertas hormonas como la CRH, la ACTH y los glucocorticoides, as como una activacin del SN simptico q libera catecolaminas. Como se ha comentado anteriormente, la activacin del eje HHA parece constituir un mecanismo de regulacin de la funcin inmune por parte del SN para evitar que una excesiva activacin del sistema inmune pueda poner en peligro la homeostasis. Si en las situaciones de estrs hay una intensa y prolongada activacin de este mecanismo natural de control de la actividad inmune, la liberacin continuada de estas hormonas puede llegar a producir un estado inmunosuprimido. Los glucocorticoides constituyen uno de los principales mecanismos mediadores de la inmunosupresin producida por estrs. En situaciones de estrs tambin son liberadas otras hormonas, como la prolactina, y neuro-pptidos como las endorfinas y las encefalinas. Ante situaciones de amenaza o peligro, los organismos desencadenan una serie de respuestas fisiolgicas q favorecen su supervivencia,al ponerse en marcha mecanismos q facilitan una respuesta rpida. El factor determinante es la apreciacin q el sujeto hace de la situacin, es decir, cmo es procesada a nivel cognitivo en el SNC. Los estmulos percibidos como estresantes son traducidos a modificaciones en la actividad de los sistemas de neurotransmisores, neuropptidos y hormonas, pudiendo afectar al estado emocional del individuo, en cuya regulacin desempea un papel fundamentalel sistema lmbico. El sistema lmbico enva informacin a otros ncleos y estructuras del SN, entre los q se encuentra el hipotlamo, principal centro regulador del SNA y del sistema endocrino. La existencia de estas conexiones nerviosas proporciona el medio por el q las situaciones percibidas como estresantes pueden producir cambios en la actividad del SNA y del sistema endocrino, q constituyen, a su vez, dos importantes vas de comunicacin con elsistema inmune. Mediante estas vas, los factores psicosociales percibidos como estresantes pueden alterar la funcin inmune y, por tanto, afectar la salud del individuo al aumentar la susceptibilidad a las enfermedades.Que todos estos diferentes sistemas puedan comunicarse y responder a las seales proceden-tes de los dems de una manera selectiva e integrada para lograr la adaptacin del individuoa su medio ambiente y el equilibrio del medio interno, garantiza la supervivencia y reproduccin, y en definitiva, la perpetuacin de sus genes.