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TejidoadiposocomoórganoendocrinoDra.VillanuevaOrtegaEréndiraClínicadeObesidadInfantilydelAdolescente

Diciembre,2017

Tejidoadiposo

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Journal ofLimb Lengthening &Reconstruction,2017

Handbook ofExperimentalPharmacology,2015

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Tipos

Origen

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Distribuciónanatómica

Frontiers inEndocrinology,2016(7)

Localizacióntejidopardo

JClinInvest.2015;125(2):478–486

Distribuciónanatómica


http://medcell.med.yale.edu/systems_cell_biology/blood_vessels_lab.php


Expansióndetejidoadiposo

Funcionesmetabólicasdeltejidoadiposo

La principal función del tejido adiposo esalmacenar energía en forma de lípidos,así como la regulación del catabolismode lípidos en diferentes tejidos mediantela acción de adipocinas.

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017

El tejido adiposo tiene la capacidad dereconocer el estado metabólico del organismo

Regula el metabolismo de colesterol por suproducción de HDL


Esterificación


AC

PKA

Glycogen


PPARg

Eicosanoids

PPRg

Expresiónenadipocitosymacrófagos

Captacióndelípidos

Adipogénesis:diferenciacióndepreadipocitos aadipocitosmaduros

EnobesidadseinhibePPARgà inhibicióndeadipogénesisàexpansióntipo hipertrofia

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017ArchMedSci 2013; 9, 2: 191-200

PPRa

ReguladoporAdiponectina

Controlaexpresióndegenesinvolucradosenoxidacióndelípidos

Expresiónentejidosconactividadcatabólica:músculoesqueléticoehígado.


Regulacióndecolesterol


Synthesis ofbiliary acids

/Apo A1

Funciónendocrinadeltejidoadiposo

• Adipocinas

• Citocinas

• Quimiocinas

• Factoresdecoagulación

• Factoresvasoactivos

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015

Funciónendocrinadeltejidoadiposo• Hastaahorahaymásde600factoresidentificados.Cuyafunciónintervieneenlossiguientesprocesos:o Metabolismodeglucosaylípidoso Apetito/Saciedado Funciónvascularo Inflamacióno Coagulacióno Funcióncardiovascular


Leptina• Primerfactororiginalmenteidentificado• 95%desuproduccióneseneladipocito(proporcionalamasagrasa)

• Másactivalafraccióndeorigensubcutáneo• Actúaenhipotálamosuprimiendoapetitoymodulandoelgastoenergético

• Inhibesecrecióndeinsulina,preservafunciónysupervivenciadelacélulab

• Incrementalacaptaciónyoxidacióndelípidosentejidomuscularyhepático


Leptina

• Susecreciónesestimuladaporinsulina• SecrecióninhibidaporAMPc• Aumentasusnivelesdespuésdealimentosydisminuyeenperíodosdedemandaenergética

• Mutacionesdeleptina odesureceptorinducenobesidad• Estimulacióndeangiogénesis• Participacomomoduladordelarespuestainmune


Leptina


Leptina

•TambiénactivaAMPKinduciendooxidaciónlipídicaypromoviendolasensibilidadainsulina

• InhibelasíntesisdeácidosgrasosatravésdelasupresióndelfactordetranscripciónSREBP-1c


Adiponectina

• Secaracterizaporserunaadipocina anti-inflamatoria• Deacuerdoasumorfología,seencuentrantresformasmolecularescirculantes:

o Triméricao Hexaméricao Isoforma dealtopesomolecularcompuestadevarios

hexámeros(HMW)• NivelesreducidosdeHMWsehanasociadoconalteracionesmetabólicas


Adiponectina• Estimuladordelaoxidacióndeácidosgrasos• SesintetizaeneladipocitoporactivacióndePPARg.• EsinhibidaporvíasdeinflamaciónyAMPc• Efectoscardioprotectores:promueveviabilidadcelulareinhibeapoptosisduranteeventosdeisquemia

• Efectoprotectordeaterosclerosisinhibiendolaexpresióndemoléculasdeadhesión

• ReceptoresAdipoR1(músculoesquelético)yAdipoR2(hígado)• TercerreceptorT-cadherina,anclajeamembrana,sinseñalizaciónintracelular.


Adiponectina


Resistina

• Proteínaricaencisteínas,activabiológicamenteenformadimérica

• Asociadaaresistenciaainsulina• NiveleselevadosenmodelosclínicosdeobesidadyDM2• Enhumanosseproduceenmacrófagos,adipocitosenmurinos• Laactivacióninmunológicasecundariaalaalteraciónmetabólicainducesecreciónderesistina

• Bloquealacaptacióndeglucosaylípidosenadipocitoshipertróficosypromuevelaliberacióndeloyaalmacenado.

• InduceangiogénesisObesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017

Handbook ofexperimentalPharmacology 233,2015

Resistina

• Incrementalacaptacióndelípidosporlosmacrófagos,inhibiendoeleflujodelípidosdeestascélulas.

• Laactivacióncrónicadeestosmecanismosllevaalaformacióndecélulasespumosas(aterosclerosis)

• Bloqueadirectamentelaseñalizacióndeinsulinaeneladipocito,hígadoymúsculoesquelético.

• Neutralizaciónderesistina mejorasensibilidadainsulina• Enmodelosanimalesaumentalipólisisydepósitoectópicoenmúsculoesqueléticodeácidosgrasoslibres


Resistina


Visfatina

• InicialmentesedescubriócomofactorcontroladordeldesarrollodelinfocitosBycatalizadordeformacióndeNAD

• Factorconactividadenzimáticayendocrina• Susnivelesestánasociadosalacantidaddetejidoadiposovisceraleincrementoponderal

• Asociadaadiversasentidadespatológicas:inflamaciónportal,NASH,placadeaterosclerosisinestable,eventosisquémicosydisfunciónrenal.

• Efectosprotectoreseneventosisquémicosporactivacióndefactoresdeproliferaciónendotelialà angiogénesis


Apelina

• Aparentementereguladistintosprocesosbiológicos:angiogénesis,tonovascular,funcióncardiacaysecrecióndeinsulina

• Antagonizaefectosdeangiopoyetina (Ang-2),incrementadolavasodilatacióndependientedeóxico nitríco.


Apelina

• SeunealasneuronashipotalámicasproductorasdeADHdisminuyendosuproducción,mejorandoelinotropismocardiacoyelcontroldelatensiónarterial.

• Insulinaincrementalasecrecióndeapelina,yasuvezéstatieneunefectoinhibitorioenlasecrecióndeinsulina


Vaspina• Inhibidordeproteasasserina• Incrementasensibilidadainsulina•Mecanismosdeestimulaciónysecrecióndesconocidos

• Secretadaporgrasavisceralposterioraalimentos•NivelesdisminuidosenDM2•Suadministraciónmejoralatoleranciaaglucosaylasensibilidadainsulina.


Omentina

• Producidaportejidoadiposodelomento

• Expresiónencélulasvascularesdelafraccióndelestroma

vascular

• Aumentalacaptacióndeglucosamediadaporinsulina

• Concentracionesbajasenpacientesobesos,eincrementaante

lapérdidaponderal


Efectosdelosfactoresendocrinosderivadosdetejidoadiposo


Desregulacióndeltejidoadiposoenobesidad

Desregulacióndelmetabolismodelípidos

Enprocesodeacumulaciónde

lípidosincrementanenzimasdeesterificación

AlnotenermáscapacidadseliberanAGLacirculaciónàdepósitoectópico

Oxidacióndelípidosenmitocondriaesunprocesolimitado



Aumentoyacumulacióndeproductosintermediosdel

metabolismodeAG:ceramidas ydiacilglicerol.Riesgodemuertecelularporestrésoxidativo.

Se inhibecaptacióndeglucosaymásAG

Mecanismoscrónicamenteactivadosconducena

resistenciaainsulinayDM2


Hipoxiadetejidoadiposo

Angiogénesisesdegranimportanciaparaexpansiónapropiadadeltejidoadiposo

Secrecióndefactoresangiogénicosà homeostasis

Hipoxiacrónica:cambioensecrecióndeadipocinas

Obesity andBrain Function,Advances inNeurobiology 19,2017Biol. Chem.2016;397(8):709–724

Hipoxiadetejidoadiposo

Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias

Distanciadedifusióndeoxígeno100µm,menoraldiámetrodeadipocitoenobesidad(150– 200µm)

Aúncontroversiashipoxia– hiperoxia.Causasrealesdealteracióndelafunciónvascularesdesconocida.


Activaciónvíasdeestréseinflamación

ActivacióndeNF-KBeHIF-1à Expresióndecitocinas proinflamatorias:IL-6,MCP-1,PAI-1,TGF-B,MMPyleptina.

Hipoxiainhibediferenciacióndepreadipocitos aadipocitos,ypromuevesutransformaciónamacrófagos

LiberacióndeMCP-1incrementamacrófagoseneltejido.


Sistemainmunedeltejidoadiposo

Laactivacióndelsistemainmuneesunmecanismoimportanteenmomentosdeflujosnutricionalesexcesivosafindemantenerlaviabilidadcelular

Inflamacióndebajogradoenobesosobedeceaexcesodenutrientesdeformacrónica,llevandoaresistenciaainsulinaenadipocitos


Sistemainmunedeltejidoadiposo

Excesodemacrófagosprovenientesdemonocitosodiferenciadosapartirdepreadipocitos

MacrófagosM1.Reclutadosporquimioatracción,mayorperfilinflamatorioà célulasespumosas

MacrófagosM2.Residentes.Secretanfactoresangiogénicos yderemodelación,mejoranadaptaciónalahipoxiaytienenunaactividadinflamatoriamenor.


Angiogénesis

Procesoaltamenteregulado

Laactivacióndelsistemainmuneensíndromemetabólicocambiadeformadramáticaelestímuloacélulasendoteliales,promoviendovascularizaciónpararestaurarlahomeostasis

Pacientesconobesidadcontejidoadiposohipóxico cursanconpresióndeoxígeno,concentracióndehemoglobinaysaturaciónnormal,loquesugierequelahipoxiaderivadecambioslocales.


Angiogénesis

Disminucióndeadiponectina yaumentodeadipocinasproinflamatorias

HIF-1seactivaencasodequelaangiogénesisnoseasuficiente,paraestimularVEGF,angiopoyetinas,leptina.Sinembargo,suactivacióncrónicallevaasecrecióndefactoresfibróticos.


Angiogénesis

VEGFasociadoaobesidad,producidoporcélulasdelestromayadipocitosmaduros

LaresistenciaainsulinacontribuyeaunamayorexpresióndeVEGFenDM2

Sepensóinhibirparadisminuirobesidad,actualmentesesabequeserequiereparaunaadecuadaangiogénesisyfuncióndeltejidoadiposo.


Angiogénesis

ReceptoresAng-1yAng-2.Ang -1daestabilidadvasculareincrementaadhesióncélula– célula.

Ang-2inestabilidaddeinteraccionescelularesparapermitirlaproliferaciónymigración.

Leptina,proangiogénica.

Adiponectina previeneelcrecimientovascularexcesivo.


Causasyconsecuenciasdelosprocesosinflamatorioseneltejidoadiposo


Eréndira Villanueva Ortega [email protected]

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