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Hospital General Universitario Reina Sofía, Murcia

TÉCNICAS AVANZADAS DE IMAGEN EN RESONANCIA MAGNÉTICA PARA LA

EVALUACIÓN DE LA PATOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Luis Alemañ Romero, Alejandro Puerta Sales, Lucía Sánchez Alonso, Mª Francisca Cegarra Navarro, Carmen Alemán Navarro, Náyade Martínez

Molina.

DIFUSIÓN, PERFUSIÓN Y ESPECTROSCOPIA Página 2

DIFUSIÓN

1. BASES FÍSICAS

l movimiento browniano es el movimiento aleatorio que experimentan algunas

partículas microscópicas en un medio fluido. Debe su nombre al biólogo y botánico

escocés John Brown, que observó en 1827 cómo se movían aleatoriamente unas

partículas de polen.

Puede estimarse el recorrido de una partícula con la ecuación de Einstein �� 2��, donde D

es el coeficiente de difusión de la molécula (dependiente de la temperatura) y τ el intervalo de

tiempo de desplazamiento. En los tejidos biológicos el coeficiente de difusión no es la única

causa del movimiento (influye también la microcirculación sanguínea). Por eso se emplea el

término coeficiente de difusión aparente (ADC en inglés).

La difusión libre es aquélla en la que el movimiento neto de una partícula es cercano a 0. En

esta situación no predomina ningún eje de desplazamiento y la suma de los desplazamientos

se asemejaría a una esfera (difusión isotrópica). En la difusión anisotrópica, la presencia de

una difusión restringida (por ejemplo en los tejidos direccionales como las fibras de la

sustancia blanca) da lugar a un movimiento neto de las partículas mayor, dominando uno de

sus ejes (la suma de los desplazamientos tiene morfología de elipsoide). La difusión del agua

en el parénquima cerebral es del orden de 1.010�� .

� � �� es la fórmula que relaciona la señal en la secuencia potenciada en T2 con la

imagen potenciada en difusión.

�� 1 ��!�!�� sin % ��!&!�'��(�1 cos % ��!�!�

D*= CDA. (Fórmula para el caso de difusión isotrópica o sobre un solo eje).

+ � �,-.��∆ 0�� (Le Bihan)

, � 1�� 2345 627é�316 9�: ;45�ó7

- � 37��7�3969 9� 24693�7��

. � 9=4613ó7 9�: 24693�7��

∆� �3� ;5 �7�4� ;=:�5�

E


Para obtener una imagen potenciada en difusión es necesario obtener otra con valor de b=0

(potenciada en T2). De forma inversa, el valor de b determina la contribución de la relajación

T2 en la imagen. Valores de b elevados disminuyen la relación S/R.

La secuencia empleada para obtener imágenes potenciadas en difusión usa un pulso inicial de

900, la aplicación de un gradiente de duración . y un segundo pulso de 1800 en sentido

opuesto, separado por un tiempo determinado (∆��. Con esta estrategia se consigue el refase

completo de los H+ que han permanecido inmóviles. Los que ha están en movimiento no se

refasarán completamente, con lo que la señal obtenida será menor.

Las imágenes tensor (matriz de 3x3 que representa el movimiento del agua en un vóxel) de

difusión emplea pulsos en diferentes planos para determinar el movimiento del agua en el

espacio y así caracterizar la arquitectura de la sustancia blanca, en base al eje predominante

de movimiento (difusión anisotrópica). El empleo de 3 ejes ortogonales no nos aporta

información, ya que nos daría valores iguales en todas las direcciones. Para definir la forma del

elipsoide es necesario medir los valores de ADC en diferentes orientaciones (>6) y con los

datos obtenidos determinar 6 parámetros (λ1, λ2, λ3, que nos da la morfología del elipsoide; v1,

v2, v3, que nos da su orientación). El tensor (matriz 3x3 simétrica) se relaciona con esos 6

parámetros a través de un proceso llamado diagonalización.

�> � ?�@@ �@A �@B�A@ �AA �AB�B@ �BA �BBC

�� √��√� ��ó4 =:6 E=� 9��143+� :6 37��7�3969 9� ��ñ6: �7 93�=�3ó7 673�5�4ó;316�

Para la visualización de la orientación del elipsoide se emplea una codificación de colores que

representan el eje predominante.

Ilustración 1.


2. DIFUSIÓN EN LA LESIÓN ISQUÉMICA

n circunstancias normales existe un flujo de sangre cerebral de 50-55 ml/100g x min.

Cuando el flujo cae hasta 15-20 ml/100g x min la actividad eléctrica neuronal cesa,

pero este estado es reversible si se recupera rápidamente el flujo. Descensos de

menos de 10 ml/100g x min provocan la despolarización celular, con liberación de glutamato y

entrada de Ca2+ y Na+ al interior de la célula. La entrada de Ca2+ induce proteólisis y formación

de radicales libres (RRLL), mientras que el Na++H2O produce edema citotóxico. Tras la

despolarización, y a las 4-6 horas de inicio de la isquemia, la barrera hematoencefálica (BHE)

empieza a perder su integridad (por afectación del endotelio), hecho que dura unos 3-5 días.

En esta fase se da un edema vasogénico por aumento de la permeabilidad vascular, que da

lugar a paso de proteínas y agua al espacio extracelular. En el área infartada, neuronas,

astrocitos, oligondedrocitos y microglía degeneran. Los macrófagos se encargan de la

eliminación celular, dejando finalmente una cavidad de encefalomalacia.

Esquema 1. Acontecimientos que se siguen a la isquemia.

E


Infarto arterial agudo

El edema citotóxico produce un aumento del volumen celular, disminuyendo el volumen del

espacio extracelular. En esta situación, el agua extracelular tiene un movimiento limitado –

restringido-. En las imágenes potenciadas en difusión se mostrará un área de alta intensidad

de señal, con valores bajos en los mapas ADC, correspondiendo a una zona de lesión

isquémica (La detección del infarto agudo en las imágenes potenciadas en difusión es del 95%).

Infarto arterial subagudo

Con la evolución del infarto, y cuando se inicia la lisis celular (fragmentación de los axones y

neuronas, desintegración de vainas de mielina, pérdida de oligodendrocitos y astrocitos), el

espacio extracelular aumenta, aumentando también la movilidad del agua. A este fenómeno

hay que añadir el inicio del edema vasogénico, que da lugar a un progresivo incremento del

agua extracelular. En el infarto subagudo coexisten cierto grado de edema citotóxico –

restricción- con edema vasogénico -facilitación-.

Este hecho se refleja en las imágenes potenciadas en difusión como un aumento de la señal,

pero con valores pseudonormalizados en mapas ADC (isointensos al parénquima cerebral).

Estos hallazgos suelen darse en el intervalo entre el 4º y el 10º tras el inicio del infarto.

Infarto arterial crónico

El infarto progresa y el edema citotóxico desaparece, permaneciendo durante un tiempo el

vasogénico (al cabo de unas semanas se restablece el endotelio y la BHE). La actividad de

reparación y el área isquémica dan lugar a una zona de encefalomalacia por licuefacción, con

incremento del agua libre. Existe además una gliosis fibrilar alrededor de la lesión. En esta

situación, las imágenes potenciadas en difusión y los mapas ADC muestran una señal similar al

LCR –facilitado-. La periferia con gliosis puede mostrar alta señal tanto en secuencias

potenciadas en difusión como en mapas ADC.

Ilustración 2. 1) Situación normal. 2) Edema citotóxico (difusión restringida, infarto agudo). 3) Infarto subagudo (ADC pseudonormalizado). 4) Crónico (facilitado).


3. DIFUSIÓN EN LA INFECCIÓN/INFLAMACIÓN INTRACRANEAL

Absceso piogénico

a diseminación hematógena es la vía más frecuente de formación del absceso

piogénico. Se puede originar también por contigüidad (senos paranasales, mastoides,

meninges) o bien por inoculación directa (traumatismo abierto, iatrogenia). La clínica

habitual es de fiebre y leucocitosis. Actualmente la mortalidad es del 5%.

Inicialmente se da una cerebritis temprana, que consiste en un área de edema vasogénico con

crecimiento bacteriano y necrosis no coalescente. Pasados 5-7 días las áreas necróticas

comienzan gradualmente a coalescer y empieza a formarse una capa periférica de macrófagos

(permeabilidad de la BHE). Este estado se conoce como cerebritis tardía. 3-7 días después se

inicia la migración de fibroblastos, dando lugar al estado de cápsula temprana. Pasadas

semanas-meses la cavidad comienza a colapsarse y la cápsula incrementa su grosor –

macrófagos, colágeno, astrocitos gemistocíticos, tejido de granulación, fibroblastos-,

conformando la cápsula tardía. Existe además una exuberante neovascularización,

responsable del extenso edema y del tejido de granulación.

El contenido del absceso se compone de células inflamatorias, bacterias, tejido necrótico y

material proteináceo, confiriendo a la mezcla una elevada viscosidad. En este entorno, la

difusión de las moléculas de agua está marcadamente restringida. Esta es la razón por la que

en el mapa ADC los valores son bajos.

Absceso no piogénico

Los abscesos fúngicos (aspergilus, candida, blastomices, histoplasma, coccidiodes)

habitualmente no suelen presentar una difusión restringida. En el caso de reactivación del

Toxoplasma, histológicamente no existe cápsula: la zona intermedia está formada por

taquizoitos intra y extracelulares en una zona hipervascular que rodea a un centro necrótico.

La periferia contiene numerosos bradizoitos y vasos (zona de edema).

Meningitis bacteriana

La vía de entrada al SNC es la hematógena, a través de los plexos coroideos o por extensión

directa. Microscópicamente existe un exudado meníngeo compuesto por neutrófilos, fibrina y

bacterias intra y extracelulares. Los vasos circundantes pueden mostrar necrosis fibrinoide. La

L


infección se puede propagar a través de los espacios perivasculares. La clínica es de fiebre,

cefalea y rigidez de nuca.

Al igual que sucede en el absceso, la presencia de material inflamatorio con alta viscosidad en

el espacio subaracnoideo produce una restricción de la difusión.

Absceso epi y subdural (empiema)

Como complicación de una meningitis bacteriana o bien relacionada con infección de senos

paranasales o celdas mastoideas, de forma directa (osteomielitis) o indirecta (tromboflebitis

retrógrada –venas intradiploicas en comunicación con venas corticales a través de espacios

subaracnoideo, subdural y epidural-).

La presencia de tejido inflamatorio viscoso produce en los espacios durales una restricción de

la difusión del agua.

La difusión sirve para diferenciar además entre el empiema subdural y la efusión subdural.

Ambas colecciones realzan en la periferia, pero la efusión, una colección estéril reactiva, con

más frecuencia relacionada con meningitis por Haemofilus influenzae y Streptococcus

pneumoniae, se caracteriza por tener difusión facilitada.

Enfermedad granulomatosa

Los tuberculomas caseificantes suelen presentan restricción de la difusión. Los abscesos

tuberculosos presentan un centro que contiene pus semilíquida (no es caseoso, que es

semisólido) y una reacción epitelioide atípica. Suelen tener una tamaño mayor que los

tuberculomas.

Encefalitis

En la encefalitis la difusión habitualmente está elevada. En los casos de encefalitis fulminante

puede existir cierta restricción en la difusión.

Enfermedad desmielinizante

Variable. Lo habitual es que haya una facilitación de la difusión.


4. DIFUSIÓN EN LA PATOLOGÍA TUMORAL

Caracterización de tumores

as propiedades del espacio extracelular (volumen y tortuosidad) dependen de la

densidad celular. Estudios recientes demuestran que existe una relación entre la

densidad celular y la difusión del agua, de forma que los tumores muy celulares

provocan una restricción de su difusión (Tabla 1).

TUMORES HIPERCELULARES

• Linfoma

• Tumores de células germinales

(germinoma)

• Tumores embrionarios

(meduloblastoma, PNET)

• Tumores neuroblásticos

(neuroblastoma)

• Gliobastoma multiforme

• Metástasis microcítico de pulmón

Tabla 1. Tumores hipercelulares.

Los tumores hipercelulares también presentan particularidades en las secuencias con TR largo:

debido a su baja densidad de spin (por citoplasma escaso, con un cociente núcleo/citoplasma

elevado, y por celularidad densa) tienen baja intensidad de señal en estas secuencias (tabla 2).

Por lo general las metástasis presentan una difusión facilitada. Al igual que sucede con los

tumores primarios, los tumores hipercelulares producirán metástasis con difusión restringida.

Además, la capacidad de infiltración de los tumores primarios produce una restricción en la

difusión del tejido peritumoral, hecho que puede ser detectado en las imágenes de tensor de

difusión.

CAUSAS DE BAJA DENSIDAD DE SPIN

Calcificación. Citoplasma escaso (alto núcleo/citoplasma) y celularidad densa -indiferenciados de células redondas:

1. Meduloblastoma. 2. Pineoblastoma. 3. Neuroblastoma. 4. Linfoma 5. Adenocarcinoma mucinoso (TGI y GU >> pulmón). 6. Melanoma amelanótico.

-Astrocíticas altamente celulares (alto grado, generalmente). Tabla 2. Causas de baja densidad de spin

L


Planificación y monitorización post-tratamiento

Las secuencias DTI (imágenes tensor de difusión) son útiles para establecer la relación del

tumor con vías importantes de la sustancia blanca (infiltración vs desplazamiento) y por tanto

para planificar posteriormente la cirugía.

La aplicación de radioterapia o la administración de citostáticos (quimioterapia) para el

tratamiento de tumores del SNC tienen como fin reducir, entre otros, el tamaño tumoral

produciendo muerte celular. Las variaciones en la difusión del agua en el interior del tumor

pueden servir como indicador para determinar si existe o no respuesta la terapia aplicada. Las

secuencias potenciadas en difusión pueden tener un papel importante en la detección de

cambios tempranos tras el tratamiento, valorando así la utilidad o no del mismo.

También ayuda a distinguir las áreas necróticas y quísticas de las porciones sólidas y a

diferenciar las áreas de necrosis por radiación (difusión facilitada).


PERFUSIÓN

1. BASES FÍSICAS

n el estudio de perfusión se estudia la sangre que ocupa y atraviesa un vóxel durante

un tiempo determinado. Nos da información sobre la red vascular.

DSCI

En el contraste de imagen por susceptibilidad dinámica (Dynamic Susceptibility Contrast

Imaging) se emplea un contraste exógeno endovascular (gadolinio) y secuencias potenciadas

en T2* (ecoplanares). Para establecer los valores de volumen, flujo y tránsito medio tiene que

asumirse que el comportamiento es puramente vascular. Para reducir el efecto T1 cuando se

emplea gadolinio (el paso de contraste al espacio extravascular produce elevación de la señal

por efecto de la relajación T1) deben emplearse secuencias con baja sensibilidad al mismo

(secuencias con un flip angle pequeño, secuencias dual echo), que tienen como contrapartida,

entre otras, una baja relación señal/ruido (S/R).

Una vez asumido que el comportamiento es puramente vascular, las secuencias dinámicas nos

muestran las variaciones transitorias en la intensidad de señal (por susceptibilidad magnética,

relajación T2) de los vasos y en menor medida de los tejidos circundantes con el paso de

contraste. La presencia del material paramagnético induce una variación en la señal, variación

que es proporcional a la cantidad de contraste en un vóxel, y ésta, al lecho vascular. Se

establece una curva de intensidad de señal-tiempo, de la cual puede obtenerse un mapa de

volumen (CBV) a través de la conversión a curvas de concentración-tiempo (CBV se relaciona

con el área bajo su curva) y, además, con una curva de función de entrada arterial, los mapas

de flujo y tiempo de tránsito medio (CBF y MTT, a través del conocimiento de la función de

respuesta tisular). En la recirculación, las curvas de intensidad de señal-tiempo muestran una

nueva caída de la señal después del primer paso. Este fenómeno depende del flujo, la presión

de perfusión y tortuosidad vascular.

E


DRCI

En el contraste de imagen por relajación dinámica (Dynamic Relaxivity Contrast Imaging) se

emplean secuencias potenciadas en T1 y contraste endógeno. Las diferencias en el contraste

de imagen dependen de la relajación T1 provocada por el paso de contraste desde el espacio

intravascular al extravascular. Con estas técnicas se puede establecer el grado de

permeabilidad endotelial, el área endotelial y volumen del espacio extracelular.

ASL (Arterial Spin Labeling) es una técnica que se sirve de elementos endógenos como

trazadores (agua sanguínea arterial marcada magnéticamente).

PERFUSIÓN DSCI: PARÁMETROS

Secuencias dinámicas potenciadas en T2*. Variaciones en susceptibilidad magnética �∆G�

1. TP: tiempo el pico. Tiempo en alcanzar el máximo de la curva.

2. TTM: tiempo de tránsito medio (MTT): tiempo empleado por la sangre en atravesar los capilares

incluidos en un vóxel.

3. FSCr: flujo sanguíneo cerebral regional (CBF). Flujo sanguíneo neto a través de un vóxel. Relacionado con

volumen sanguíneo cerebral regional (VSCr, CBV) y TTM. H�I4 � JK�L!!M

Para calcular el flujo sanguíneo cerebral es necesario conocer la función de entrada arterial.

• H�I4 �=��67136 +:6716 � 3 O: 2��

• H�I4 �=��67136 243� � 9 O: 2�� I�� H�I4 I6 �� I� � 1571�7�4613ó7 �3�=:64 9� 157�46�� I6 � 1571�7�4613ó7 64��436: 9� 157�46�� 46113ó7 9� �6724� 4��7396 �7 �: Qó�: H�I4 � � �=713ó7 9� 4��;=��6 �3�=:64

PERFUSIÓN DRCI: PARÁMETROS

Secuencias dinámicas potenciadas en T1. Adquisiciones basales y tras administración de contraste (adquisición

durante el primer paso, extravasación al espacio tisular y lavado)

I6;�613ó7 á3 6 � S�Tá@ S��UVWS��UVW

X�793�7�� 9� �=+396 � YKZá[�YK\]^_YK\]^_ ( Tá@ aaWbUcU)

aaWbUcU � �3� ;5 9� ::�2696 9�: +5:5 6: Qó�: Parámetros farmacocinéticos derivados de las curvas de intensidad de señal-tiempo T1:

1. deLUfV � constante de transferencia. Si la barrera HE está intacta = 0; si es alta, se iguala al flujo

plasmático.

2. gW = volumen relativo de espacio extracelular-extravascular. Relacionado con la densidad celular.

3. dW , d�� constante de entrada entre espacios intersticial y vascular.


2. PERFUSIÓN EN LA LESIÓN ISQUÉMICA E INFECCIOSA/INFLAMATORIA.

a caída/interrupción del flujo en el infarto agudo se ve reflejada por una disminución de

volumen sanguíneo cerebral relativo (rCBV). La combinación de imágenes dinámicas

ecoplanares y las secuencias potenciadas en difusión ayudan a determinar la presencia

de tejido “en penumbra” o en riesgo (el tejido en riesgo es el que presenta una disminución de

rCBV pero sin alteraciones en las secuencias potenciadas en difusión).

A medida que el infarto progresa, en el estadio subagudo se incrementa el rCBV, reflejando

reperfusión. En el estadio crónico, el área de enfefalomalacia no presenta flujo.

En el caso de los abscesos, la cápsula muestra un aumento de la vascularización, pero mucho

menor que en el caso de los tumores.

Las lesiones desmielinizantes presentan una disminución del volumen en los mapas CBV,

incluso menores que en el parénquima normal.

3. PERFUSIÓN EN LA PATOLOGÍA TUMORAL

Fisiopatología

a hipoxia y la hipoglucemia de un tejido provocada por el aporte sanguíneo insuficiente

estimula la liberación del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Esta

citocina produce inicialmente un incremento de permeabilidad en los capilares locales

(de gran importancia en el proceso metastásico) y a medio/largo plazo, un incremento de las

mitosis de las células endoteliales de la red vascular local, que termina por conformar una

nueva red. Si este proceso falla, se detiene el crecimiento del tejido.

En el tejido tumoral (patológico), la angiogénesis produce vasos alterados (excesivos, con

morfología anormal y con elevada permeabilidad a moléculas medias/grandes).

Tumor primario glial y metástasis

Con las secuencias de susceptibilidad dinámica, DSCI (Dynamic Susceptibility Contrast Imaging)

se pueden establecer mapas de volumen, flujo y tiempo de tránsito medio (CBV, CBF, MTT). En

L

L


los gliomas se ha establecido una relación entre el grado tumoral y el CBV, de forma que a

mayor grado, mayor CBV. También existe correlación con los hallazgos en el PET, por lo que el

CBV puede ser también un indicador de actividad mitótica.

Hay estudios que establecen valores de corte para categorizar el grado tumoral en base a los

resultados de los estudios de perfusión, de tal forma que valores intratumorales de CBV <2.5

se asocian a bajo grado, mientras que los de alto grado superan los 3.5. También se estudia la

periferia tumoral atendiendo a los mismos datos (bajo grado <1.9, alto grado >1.9), en base a

la infiltración tumoral de los tejidos circundantes (neovascularización en periferia asociada a la

infiltración). En los gliomas de alto grado se observa el fenómeno de recirculación.

Existen también diferencias entre los gliomas y las metástasis. Los datos obtenidos en la

periferia de la lesión dan como resultado que las metástasis tienen menor CBV (<1.1-1.2; las

metástasis tienen bordes bien definidos y menor infiltración). Excepciones a esta regla son las

metástasis de tumor de células pequeñas anaplásico y algunos melanomas. Por lo general

también es menor el CBV tumoral en la metástasis, aunque es un dato menos consistente que

el estudio de la periferia. A este caso también existen excepciones, como son el melanoma y el

carcinoma de células renales, que tienen mayor CBV intralesional que los gliomas de alto grado

y que el resto de metástasis.

TUMORES HIPERVASCULARES

1. Hemangioblastoma. 2. GBM. 3. ODG anaplásico. 4. Metástasis de carcinoma de células renales.

Tabla 3. Tumores hipervasculares.

La neovascularización de los gliomas es similar al resto de vasos cerebrales y conservan por

tanto parte de la arquitectura de la BHE, por lo que la permeabilidad no está excesivamente

incrementada. En el caso de las metástasis, los neovasos se asemejan a los del tejido de origen,

de forma que no poseen la arquitectura de la BHE (tabla 4), siendo más permeables. Esto

explica el extenso edema vasogénico que suele acompañar a las metástasis.

La superación de la línea base en las curvas de intensidad de señal-tiempo es debida al efecto

T1 de las secuencias empleadas por la presencia de paso de contraste endovascular a espacio

extracelular. Este hecho orienta hacia la existencia de una permeabilidad aumentada. La

estimación de la permeabilidad vascular y las características del espacio extracelular se


establecen con los estudios con contraste de imagen por relajación dinámica, DRCI (Dynamic

Relaxivity Contrast Imaging, estudios dinámicos potenciados en T1).

BARRERA HEMATOECEFÁLICA

Definida por Goldmann en 1913. Demostrada en los 60’ con el uso del microscopio electrónico.

Estructura: 1. Uniones estrechas entre células endoteliales. 2. Membrana basal continua. 3. Espacios intercelulares estrechos. 4. Ausencia de pinocitosis. 5. Vaina de procesos pediculados de astrocitos. 6. Pericito.

Membrana semipermeable al plasma:

• Alta liposolubilidad.

• No iónicas a pH fisiológico.

• Baja unión a proteinas plasmáticas. Sistemas de transporte activo especializados.

Excepciones de la BHE: 1. Plexos coroideos. 2. Hipófisis. 3. Tuber cinereum. 4. Glándula pineal.

Los capilares de estas zonas carecen de uniones estrechas (fenestrados), de dura y de piamadre. La capa más externa de la aracnoides contiene uniones estrechas y actúa de barrera entre LCR y cerebro. En los plexos coroideos: barrera sangre-LCR (la sangre entra con más facilidad al espacio extracelular extravascular de los plexos que el LCR).

El realce depende de la presencia de: 1. BHE alterada. 2. Llegada adecuada del medio de contraste. 3. Dosis adecuada de contraste. 4. Espacio extracelular donde acumularse.

• Acúmulo de sustancias paramagnéticas en el espacio intersticial (rico en agua).

• Si los tumores promueven la formación de capilares fenestrados, realzarán con el contraste.

• Alteración de la BHE existente.

• Las metástasis forman vasos fenestrados.

• Los tumores extraaxiales se originan en tejidos cuyos capilares carecen de uniones estrechas.

• No suele haber correlación entre realce y hallazgos angiográficos. Tabla 4. Barrera hematoencefálica.


ESPECTROSCOPIA

1. BASES FÍSICAS

nicialmente la espectroscopia por resonancia magnética en 1945 (Bloch y Purcell) se

empleó para determinar las constantes giromagnéticas de diferentes núcleos. El desarrollo

para fines médicos comenzó a principios de los 70’ pero el empleo en vivo de la

espectroscopia por RM no llegó hasta los 80’.

La espectroscopia se basa en el desplazamiento químico (δ). Las nubes electrónicas de los

átomos de las moléculas asocian un campo magnético, campo que generalmente se opone al

campo magnético externo (B0) y que es proporcional a éste (.B0). El desplazamiento químico

depende de la constante de apantallamiento (la nube de electrones “apantalla” al campo

magnético externo. En función de las características de la nube, cada núcleo resonará a

frecuencias distintas, pues percibirán un campo magnético menor que B0).

iajkUa � i� .i�

El valor del δ de cada átomo dentro de una molécula es constante, se mide en Hz y depende

del B0. La expresión de ppm (partes por millón) es el resultado de dividir δ B�n . El cero del

espectro es arbitrario y corresponde a la señal de tetrametilsilano (singlete).

El acoplamiento escalar (J) y el efecto nuclear Overhauser (NOe) son otras de las

características de la espectroscopia que no aparecen en la imagen por resonancia magnética.

La transferencia de magnetización entre nubes electrónicas (a distancia de hasta 3 enlaces)

define el acoplamiento escalar (J, Hz): la interacción espín-espín entre dos átomos de la misma

molécula da lugar a una señal desdoblada (doblete; triplete si son 3 átomos). En ausencia de

transferencia, la señal es única (singlete). El efecto nuclear Overhauser es el cambio de

intensidad de señal de un núcleo cuando se excita selectivamente otro cercano (pero no

acoplado) de la misma molécula. Posibilita medir distancias interatómicas de pocos Å. (Tabla

5).

Con el desplazamiento químico y el acoplamiento escalar se puede obtener información

atómica y de la estructura molecular. Existe también una relación entre la anchura de las

señales en resonancia y la relajación T2, de modo que las partículas con campo magnético

estático mayor (grandes, poco móviles = T2 corto) tienen una anchura mayor, mientras que

I


aquellas con campo magnético estático menor (pequeñas, móviles = T2 largo) tienen una señal

de anchura menor. Además el área bajo la señal es proporcional a la concentración de núcleos.

Para obtener un espectro adecuado, es necesario suprimir la señal del agua (que se encuentra

en grandes cantidades). También es necesario asegurar una aceptable relación señal/ruido

(aumenta con la p7º 9� 69E=3�31357��, por lo que los volúmenes mínimos de adquisición son

de 1 cm3).

Técnicas univóxel (single voxel)

En las técnicas de single voxel se emplean 3 pulsos ortogonales, obteniéndose el eco del punto

en el espacio donde los 3 planos convergen. Habitualmente se emplean dos secuencias:

STEAM (STimulated Echo Acquisition Mode) y PRESS (Point REsolved Spectroscopy). En las

secuencias STEAM los 3 pulsos son de 900 mientras que en PRESS, el primero es de 900 y los

dos siguientes son pulsos de reenfoque de 1800. Pueden emplearse con tiempos de eco (TE)

cortos (<50 ms) y largos (>130 ms).

Técnicas de multivóxel e imagen por espectroscopia.

Las técnicas multivóxel muestran la distribución espacial del espectro, (esta es la mayor

limitación de las técnicas univóxel). Esta particularidad es útil para estudiar con detalle

tumores. En la imagen por espectroscopia el brillo de cada pixel es proporcional a la

concentración de los metabolitos.

El número de metabolitos detectados es menor.

2. ESPECTROSCOPIA EN LA LESIÓN ISQUÉMICA

NAA (2.02 ppm)

n la isquemia aguda los valores de NAA disminuyen más en el centro que en la

periferia del área isquémica. En esta situación, hay una correlación entre la E


disminución del NAA y las áreas con menor CBV.

Cr (3.0 ppm)

La señal de la creatina está compuesta por creatina (Cr) y fosfocreatina (PCr). En la isquemia, la

creatinkinasa convierte PCr en Cr, por lo que la cantidad total suele ser estable. Se toma como

metabolito de referencia.

Cho (3.2 ppm)

Los incrementos de Cho se deben a la presencia de gliosis o bien a la destrucción de mielina.

Los descensos son atribuibles a necrosis, edema y pérdida celular.

Lac (1.33 ppm)

En ausencia de oxígeno la glucosa no se metaboliza vía ciclo de ácidos tricarboxílicos, por lo

que se emplea una vía menos eficiente que da lugar a piruvato y lactato. Se encuentra elevado

en el infarto agudo y en el crónico (por estar asociado a actividad de macrófagos y por que se

acumula en las áreas quísticas/encefalomalacia).

Lípidos (0.9-1.3 ppm)

Se encuentran elevados en el infarto subagudo y el crónico. El acúmulo por degradación de la

membrana celular da lugar a su elevación.

3. ESPECTROSCOPIA EN LA INFECCIÓN/INFLAMACIÓN

Absceso piogénico

levación de los amioácidos citosólicos valina, leucina e isoleucina, debido al

incremento de la actividad proteolítica de los neutrófilos. Este hallazgo no siempre

está presente (80% de los casos). E


Los microorganismos anaerobios (B. fragilis, Peptoestreptococo) asocian un incremento de

acetato (1.92 ppm) y en menor medida succinato (2.4 ppm).

Los abscesos de microorganismos aerobios obligados (Nocardia, P. Aureaginosa) muestran un

espectro con elevación de lactato, alanina y glicina (3.56 ppm), además de un incremento de

lípidos. El espectro es similar en el caso de los anaerobios facultativos (S. Aureus, E.Coli,

Klebsiella).

Tuberculoma y absceso tuberculoso.

El tuberculoma lo podemos encontrar en diferentes estados de maduración (no caseificante,

caseificante con centro sólido, caseificante con centro necrótico).

Es característico un incremento de la señal de lípidos en 0.9 ppm (-CH3), 1.3 ppm (-CH2n), 2.0

ppm (CH2=CH), 2.8 ppm (=CH-CH2CH=). Este incremento se debe a que la pared de la

micobacteria es rica en lípidos fenólicos.

El absceso tuberculoso presenta únicamente lactato y lípidos, sin presencia de aminoácidos

citosólicos (a diferencia de los piogénicos).

Infecciones virales

• VHS, VEB

Cursan con una disminución del rss I4⁄ y elevación del lactato (alteración del metabolismo

aeróbico y actividad de macrófagos) y del mI. El espectro puede llegar a simular un glioma de

bajo grado.

• PEES (Panencefalitis Esclerosante Subaguda)

El NAA disminuye y existe un discreto aumento de mI (gliosis activa), Cho (desmielinización e

inflamación) y lactato (actividad de macrófagos).

• Encefalitis parainfecciosa

La encefalomielitis aguda diseminada y la encefalopatía necrótico hemorrágica cursan con

incremento del lactato y disminución de rss I4⁄ . Se puede monitorizar el tratamiento con el

cociente u61 I4⁄ .


Infecciones fúngicas

En el caso del absceso por aspergillus se observan incrementos de aminoácidos citosólicos y de

lactato. También existen múltiples picos entre 3.6 y 4 ppm que corresponden a azúcares,

elemento abundante en el hongo.

En la mucormicosis existe incremento de acetato, succinato, lípidos, lactato y alanina, pero no

de aminoácidos citosólicos, con lo que se diferencia de los abscesos piógenos.

Esclerosis Múltiple

En la fase aguda se observa un incremento de Cho (desmielinización) y lac (actividad de

macrófagos o disfunción del metabolismo aerobio). En las lesiones de gran tamaño se aprecia

además una disminución de Cr (abundante en células de la glía, la disminución se asociaría a la

alteración metabólica de los oligodendrocitos). Además de estos hallazgos se aprecia un

incremento de los lípidos y del mI. El NAA disminuye, probablemente por disfunción axonal.

Este espectro se asemeja mucho a los tumores de alto grado.

Tras la fase aguda, Cr y lac retornan a niveles normales. Cho y Lip tardan meses en

normalizarse. El NAA puede recuperarse hasta casi niveles normales (por resolución del

edema, producción de NAA mitocondrial y migración/proliferación de precursores de

oligodendrocitos tipo II) o bien permanecer baja.

4. ESPECTROSCOPIA EN LA PATOLOGÍA TUMORAL

as secuencias con TE corto permiten dar información de elementos como en

mioinositol, glutamato y glutamina, glicina y lípidos.

Cho (3.2 ppm)

La señal de la colina es la suma de tres señales, procedentes de la glicerofosfocolina,

fosfocolina y colina libre (ilustración 1).

L


Ilustración 3. Metabolismo de la colina.

En los tejidos con actividad anabólica, la Cho se incrementa por el aumento de colina

extracelular (hiperperfusión, alteración del metabolismo sistémico) o por el aumento del

transporte al interior de la célula (la fosfocolina se incrementa por aumento de fosforilación y

transporte). En algunos gliomas la actividad de la enzima metil transferasa es baja, con lo que

hay menor síntesis de fosfocolina. Cuando la actividad es catabólica, el incremento de colina se

debe a la rotura de membrana celular. Sin determinar individalmente los metabolitos no se

puede estimar la actividad predominante (anabólica o catabólica).

Se ha establecido relación in vitro entre el aumento de fosfocolina y el grado de malignidad, de

forma que ésta se encuentra en una concentración del doble en los gliomas de alto grado

respecto a los de bajo grado. En los gliomas durante la fase de crecimiento (proliferación

celular, anabólica) se incrementa la fosfocolina (en la progresión tumoral es esperable

observar un incremento de la señal de colina).

Los niveles de colina se relacionan con la celularidad (demostrado por las técnicas de difusión).

Este metabolito puede emplearse para valorar respuesta al tratamiento y para su seguimiento

(un descenso inicial indicaría respuesta, incrementos durante el seguimiento se asocian a

progresión).

Cr (3.0 ppm)

Es la suma de la señal de la Cr y fosfocreatina. Los valores son variables, tanto en las distintas

regiones del cerebro como en el interior del tumor.


NAA (2.02 ppm)

El NAA no solo está presente en neuronas (también en progenitores de oligodendrocitos). La

disminución del NAA se debe tanto al desplazamiento de tejido por el tumor como por la

destrucción neuronal que acompaña a la infiltración neoplásica. La presencia de NAA en el

interior del tumor se debe a la existencia de tejido cerebral normal.

Lac (1.33 ppm)

Se incrementa cuando hay alteración en el metabolismo de la glucosa. La glucosa pasa a

piruvato por glicolisis y éste, por fosforilación oxidativa, a CO2 y H2O, mientras que en ausencia

o baja tensión de oxígeno da lugar a lactato. El lactato se incrementa en:

• Situaciones de insuficiencia microvascular (↓O2). Esta característica varía entre tipos

de tumores, pero también entre distintas regiones de un mismo tumor (intratumoral).

• Pérdida de regulación “feedback” entre vías anaerobia y aerobia.

• Alteraciones mitocondriales, que dan lugar a una vía aerobia ineficiente.

Lípidos móviles (0.9-1.3 ppm)

Debido al T2 corto de los lípidos, las secuencias con TE corto son las más sensibles para

detectarlos. Solo incrementos muy elevados de lípidos son visibles en secuencias con TE largo.

Su incremento se relaciona con necrosis.

mI (mayor señal en 3.56 ppm)

No visible en secuencias con TE largo debido a su T2 corto y al desfase por acoplamiento

planar. El cociente con Cr se ha utilizado para establecer grado tumoral. Los tumores de alto

grado expresan menor mI.

1. Gliomas de bajo grado: S I4n � 0.82

2. Anaplásico: S I4n � 0.33


En las zonas de necrosis se registra poca Cho, y Cr, mientras que los lípidos y el lactato son

abundantes. Las áreas de necrosis por radiación muestran picos bajos o inexistentes de

metabolitos.

En los gliomas y los linfomas el tejido peritumoral más allá del área de relace de contraste

presenta alteraciones en el espectro. Esta alteración representa la infiltración peritumoral (se

considera que Iw5 rss⁄ >1 en tejido peritumoral es sugestivo de infiltración) (tabla 4).

Las lesiones metastásicas presentan incremento de colina, lípidos y lactacto, con ausencia de

NAA.

ALGUNOS PARÁMETROS USADOS PARA CATEGORIZAR MASAS INTRACRANEALES

Metástasis vs

Glioma de alto

grado

u1u2 x 2.9

u1 � s:6, u61, .1.4 6145 5:é1=:6�, .1.3 :3; u2 � .0.9:3;, .0.87 6145 5:é1=:6�

En base al distinto perfil lipídico de las células infiltrativas y las

migratorias. Iw5 rssn x 1

Valores >1 en tejido peritumoral orientan a infiltación (glioma).

Glioma de bajo

grado vs alto grado

Iw5 rssn { 0.49 u3; I4n

>1.8 → Asociado a alto grado

≤1.8 → Asociado a bajo grado

Recurrencia/recidiva

vs cambios postto.

Habitualmente el diagnóstico se hace por imagen y seguimiento (6

meses mínimo). Asociados a recurrencia/residual: Iw5 rssn x 1.17

Iw5 I4n x 1.11

Tabla 4. Parámetros usados para categorizar masas intacraneales.


COMPONENTES OBSERVABLES EN EL ESPECTRO PROTÓNICO

Elemento Bioquímica Reso-nancia (ppm)

Características Otros

Colina (Cho) (CH3)3N

+CH2CH2OHX−

Ilustración 3

Colina soluble:

• Colina libre (poco)

• Fosfocolina (asociada a rápido crecimiento y malignidad)

• Glicerofosfocolina

3.2

Componente de los fosfolípidos de membrana.

1. Cho libre se acumula en tejido necrótico.

2. Desmielinización. 3. Elevada densidad celular. 4. Compresión Anabolismo: Hiperperfusión, alteraciones metabólicas, incremento del transporte intracelular. Catabolismo: destrucción de membrana.

Creatina (Cr) C4H9N3O2

PCr (CreatinKinasa)→Cr + ATP+H2O La isquemia activa la enzima. Cr sintetizada en hígado (enzima Guanidinoactato metiltransferasa).

3.01, 3.9 Energética. Fundamentalmente en células de la glia.

Relativamente constante. Enfermedades hepáticas crónicas → ↓Cr.

N-acetilos (NAA)

N-acetilos NAA (Aspartato acilasa)→ Aspartato y Acetato. En la enfermedad de Canavan (leucoencefalopatía pediátrica) existe un déficit de la enzima → ↑NAA.

2,01, 2.62 1. Neuronas maduras. 2. Axones. 3. Dendritas 4. También encontrado en

mastocitos y oligodentrocitos.

1. Presencia en tumor: residuos neuronales o axonales dentro del tumor.

2. Enfermedades degenerativas. 3. Ictus 4. Epilepsia.

Mioinositol (mI) C6H12O6

Su T2 corto y el desfase por el acoplamiento planar hace que no sea visible en TE largo.

3.56, 3.27, 4.10

Regulador osmótico del volumen celular de astrocitos. Parte del sistema de 2º mensajero inositol 3P.

Marcador de astrocitos. Azúcar pentosa. Disminuido en encefalopatía hepática. Incrementado en Alzheimer y desmielinización.

Glutamato (Glu) Glutamina (Gln) Glu+Gln (Glx)

Glu + NH4+ = Gln

T2 corto Difícil de separar en la ERM 1.5T= Glx

Glu3.79-2.13-2.36 Gln3.81-2.13-2.46

Efecto tampón. Gln elevada en encefalopatía hepática y síndrome de Reye (elevación de amoniaco →Gln).

Taurina (Tau) C2H7NO3S

Complejo. 3.4 Abundante durante el desarrollo de cerebelo e isocórtex

• Se asocia a HGA (frente a LGA).

• Meduloblastoma.

Glucosa (Glc) C6H12O6

Glicolisis. Glucosa: 1. Anaerobia: fructosa → piruvato

→ lactato. 2. Aerobia: fructosa → piruvato →

CAT (ciclo de Krebs)

3.4-3.8 En los tumores el O2 es ↓, por lo que se favorece la glicolisis anaerobia. Picos en abscesos fúngicos: pared rica en azúcares.

Lactato (Lac) C3H6O3

La resonancia procede del metilo del lactato. Muy baja o inexistente en cerebro normal (salvo en LCR).

1.33, 4.07 Cambia de fase dependiendo del TE:

1. 272: fase 2. 136: fuera fase

Si ↑, puede proceder de: 1. Glicolisis anaerobia o 2. Acúmulo de lactato en tejido necrótico

procedente de LCR (el Lac en LCR>>parénquima).

3. Actividad de macrófagos.

Sciloinositol (sI)

Singlete. 3.36

Alanina (Ala) C3H7O2N

Alanina → Piruvato → CAT 1.48 Descrito asociado a meningiomas. Metabolismo bacteriano.

Guaidinacetato (Gua)

• Gua → Cr (en hígado: Guametiltransferasa) → cerebro y músculo.

• Singlete.

3.78

Lípidos y macromoléc. (LipMM)

1. Metil -CH3

2. Metilen -CH2- T2 corto

-CH3 0.9 -CH2- 1.3

Vainas de mielina y membranas celulares. Observables cuando se liberan.

• Degradación y necrosis → movilización de lípidos.

• T2 lípidos es corto: solo los ↑ aumentos de lípidos se ven con TE largo.

• Micobacterias: pared rica en lípidos

Acetato 1.92 Metabolismo bacteriano anaerobio.

Succinato 2.4

Piruvato

Aa (Valina) (Leucina) (Isoleucina)

0.9 Actividad proteolítica de PMN

Amioácidos citosólicos

Tabla 5. Componentes observables en el espectro protónico.


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