TAMIZAJE INDIVIDUALIZADO:

VIGILANCIA POR IMAGENES BASADA

EN RIESGO

MARIA VICTORIA VELASQUEZ, M.D.

La mejor arma que existe contra el cáncer de mama es el diagnostico

temprano

INTRODUCCION

Metas en imagenología de Mama

• Dx temprano de CA

- mejora la sobrevida de la paciente

- aumenta las opciones terapéuticas

- cirugía conservadora en mayoría de las pacientes

- mejorar la efectividad de técnicas de tamizaje:

mamografía

• Instrumento para biopsia: valida la técnica

BREAST CANCER FACTS ACS BREAST CANCER STATISTICS

2009 - 2010 2012 - 2013

Women

new invasive cancers 192.370 232.340 (7%)

new In Situ cancers 62.280 64.640

deaths ( one every 12 min) 40.170 39.620

Men

new cases 1.990 2.240

Deaths 450 410

• Segunda causa de muerte en las mujeres entre 25-54 después de CA de Pulmón

• Muertes 3.0% menores de 50 y 2.0% mayores de 50

• 80% CA de mama se diagnostican con MM o US tamizajes

• 2.5 millones de sobrevivientes en USA

#s en muertes han disminuido debido disminución de THR, detección temprana y el uso de tratamientos más eficientes

AMERICAN CANCER SOCIETY 2013 CANCER FACTS AND FIGURES

CANCER DE SENO: HECHOS

• Dx 1 en 3min, muerte 1 en 13 minutos

• Incidencia: 1970: 1/20 2012: 1/8

• CA con el grado más alto de morbilidad emocional

• Requiere :

más intervenciones quirúrgicas

más quimioterapia, radiación y tratamiento hormonal

más exámenes diagnósticos y es el más costoso

• El más temido entre las mujeres y el que más descubren

las propias pacientes

• Más campañas de concientización

• Mayor fundación del mundo

BREAST CANCER STATISTICS, 2013

CA: A Cancer Journal for Clinicians Volume 61, Issue 6, pages 408-418, 3 OCT 2011 DOI: 10.3322/caac.20134 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.20134/full#fig1

METAS DE LOS PROGRAMAS DE TAMIZAJE

Requisitos para las modalidades de tamizaje:

• Alta sensibilidad/especificidad: bajos FP y FN

• Reproducible

• Bajo costo/ampliamente disponible

• Detección temprana:

- cambia terapia

- previene desenlace negativo

WHO 1968

• Debate sensacionalistas por sobre diagnostico que va más allá de

los círculos científicos y que involucran los medios, la opinión

publica y la política

• Discusiones no sanas que han alterado el conocimiento medico, la

practica ética y la aplicación de los métodos de tamizaje cuando se

esta en juego la vida de las mujeres

PROGRAMAS DE TAMIZAJE

SOBRE DIAGNOSTICO VS SOBRE DIAGNOSTICO

IMPACTO DE TAMIZAJE

MAMOGRAFICO

Disminuir mortalidad: 30%

• detección de canceres pequeños

• Ganglios negativos

• Cáncer intervalo < 10%

ACS, ACR & SBI, AMA, ACOG, NCI

(Basadas en múltiples RCT)

• Mamografía: anual a la población en general empezando a

los 40 y terminando cuando la expectativa de vida sea < 7

años

• Alto riesgo por historia familiar: 10 años antes de

la edad de diagnostico de mamá o hermana

• RM: riesgo por historia familiar, mutaciones genéticas

Directrices de USPSTF

(Basados en modelos CISNET: disminución de la mortalidad

15% e ignora otros beneficios de tamizaje mm)

• Mamografía cada 2 años entre 50 -74

DIRECTRICES PARA TAMIZAJE

MAMOGRAFICO

“EFECTOS” DE TAMIZAJE

(USPSTF) • Físicos, sicológicos, falsos positivos (estudios

adicionales y biopsias), SOBRE DIAGNOSTICO,

radiación, costo

• 99,829 muertes por CA de mama entre 40-84

• No beneficios por diagnostico temprano

• Perdida de una mujer joven es perdida de una vida

productiva lo que representa un costo altísimo

para la familia y la sociedad

“EFECTOS” DE NO TAMIZAJE

BENEFICIOS DE TAMIZAJE CON

MAMOGRAFIA ANUAL EN MUJERES

ENTRE LOS 40 - 50

N: 19.900 mujeres en lapso de 18 años

67% tumorectomia vs 48%

25% mastectomía vs 47%

13% cirugía + quimio vs 22%

31% cirugía + quimio + rad vs 59%

58% disección axilar vs 70%

92% libre de enfermedad a 5 años Evidencia que las mujeres dan más valor al diagnostico temprano

que a los “daños” asociados a los falsos positivos

Malmgren, Radiology; 2012

• Lesiones de alto riesgo: 98 atipias (“sobre DX”)

• Riesgo de CA a 10 años en Atipias según NCI

17% HDA, 21% HLA, 24% CLIS, 26% HDA severa

• Beneficios: Quimio prevención

(tamoxifen/raloxifen)

Tamizaje con RM

Plecha D, AJR: Feb 2014

Posibilidad de prevención de muertes por CA

mama excede los riesgos del “ sobre diagnostico”

IMPACTO DEL NO TAMIZAJE CON

MAMOGRAFIA ANUAL EN MUJERES

ENTRE LOS 40 - 50

RETOS DE LA IMAGINOLOGIA

MAMARIA

• Incremento en la detección de cáncer mamario

• Mamografía de tamizaje no es suficiente

• Tecnología única que resuelva las deficiencias de todas las modalidades

• Enfoque individual de acuerdo a las

necesidades /riesgo de cada paciente para

determinar el estudio adecuado

RETOS DE LA IMAGINOLOGIA

MAMARIA

• Personalizar el tamizaje para lograr la detección del cáncer en su forma más incipiente

• Educar a pacientes sobre su densidad mamaria y

riesgos: tarjeta con densidad glandular y su riesgo durante de la vida NCI con sugerencia para asistir a la clínica de alto riesgo

RADIOLOGIA

PATOLOGIA

RADIOTERAPIA

ONCOLOGIA

CIRUGIA

CLINICA DE ALTO

RIESGO

CENTRO INTEGRADO DE DIAGNOSTICO

Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES

DE LA MAMA

HERRAMIENTAS PARA IMAGENES

MAMARIAS

• IMAGENES ANATOMICAS

Mamografía, Tomosintesis

Ultrasonido

• IMAGENES FUNCIONALES

Resonancia Magnética

• IMAGENES MOLECULARES

PEM

BSGI

MBI

MAMOGRAFIA: Gold Standard

Digital, tomosintesis y digital con contraste

ULTRASONIDO:

Modo B, Automatizado y sonoelastografia

Imágenes funcionales:

RM contrastada, difusión y espectroscopia

Imágenes moleculares:

PEM, BSGI y MBI

FACTORES DE RIESGO Nuliparidad 1.3

Menarca 1.3

Alcohol 1.3

HRT 1.4

Obesidad 1.5

Edad >65 1.7

HF 1.7 (> 75% CA en mujeres sin HF)

Mutaciones genéticas 2.2 (10% de CA)

Radioterapia de tórax 3.2

Densidad 4.3

Atipia 5.0

Hx de CA 7.0

ACS Breast cancer Facts & Figures 2013

HAPPYGRAM 2010

“Nos place informarle que los resultados de su

mamografía reciente son Negativos/benigno

(no cáncer).

Resultados negativos de mamografía no deben

aplazar biopsia en presencia de una masa en el

examen físico. Aproximadamente 10-15% de

los canceres no se identifican por mamografía.

6-10% de los resultados pueden ser falsos

negativos.”

RIESGO BASADO EN DENSIDAD DEL

TEJIDO MAMARIO

• Factor de riesgo independiente

• Impacto en la detección de CA de seno

• Solo se ha considerado como limitante en la calidad de mamografía

• 5 veces más riesgo de CA, no por dx diferido

• Factor de riesgo en 28-30% de todos los CA

• No hay suficiente evidencia para recomendar RM o PEM basada solo en la densidad

N Engl J Med 2007; 356: 227-236

Más epitelio y estroma con > fibroblastos y macrófagos: Aromatasa y factores de crecimiento Aromatasa convierte andrógenos en estrógenos Menos cambios involutivos: exposición más larga a estrógenos “semilla en tierra fértil”

BREAST DENSITY

ACR LEXICON Fatty Scattered Heterogenous (50%) Dense (10%)

McCormick Meta-analysis

2 - 4 x risk 1.5 x risk

Desempeño de mamografía

basada en Densidad

Densidad Sen Esp CA intervalo

Grasa (1) 80% 97% 9%

Densa (4) 30% 49% 59%

Carney: An Int Med 2003

DENSIDAD Y CA DE INTERVALO

• 450 CA detectados por screening en

mamas densas

• 288 Ca de intervalo

4 veces más riesgo: > 2cm

4 veces más riesgo: estadio 3-4

3 veces más riesgo: poco diferenciado

2 veces más riesgo: ER y PR negativo

Kirsh: JNCI 5/3/11

LEGISLATURA ESTATAL

• Ley 2009

• Informar a las mujeres de su densidad mamaria

• Estudios suplementarios

• MM 3D/US/RM de acuerdo a riesgo individual

(costo/beneficio)

• Texas 2011, California 2012 y otros 15 estados

• Nancy Cappello PHD, sobreviviente estadio 3 C

• www.areyoudense.com

• www.breastdensity.info

VIGILANCIA POR IMAGENES

BASADA EN RIESGO

ASCO 2013

10.000 mujeres en tamizaje/riesgo

45% riesgo sobreestimado

45% riesgo subestimado

10% riesgo correcto

Exceso de vigilancia en pacientes con alto

riesgo

Subestimación en pacientes con riesgo

bajo o intermedio

VIGILANCIA POR IMAGENES

BASADA EN RIESGO

• Evaluación de riesgo basado en modelos clínicos y

genéticos

Gail, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick , Claus, NCI

www.cancer.gov/bcrisktool

• Impacto de la densidad mamaria en los programas de

tamizaje

• Diseños de protocolos: riesgo/imágenes disponibles

HIGH: >20% NCI LIFETIME RISK

INTERMEDIATE: 15-20% NCI LIFETIME RISK

LOW: <15% NCI LIFETIME RISK

VIGILANCIA BASADA EN RIESGO

• 5-10% CA de mama son hereditarios

genes BRCA 1 o BRCA 2

Mujeres jóvenes, ER (–) con bajas tasas

de sobrevida

• 80% son esporádicos, más común en

mujeres peri y post menopaúsicas

debido a variaciones genéticas

asociadas a estrógenos:

Alelos de alto riesgo en los tumores

hormono dependientes:

SNP: Single Nucleotide Polymorphism

en un par de bases del DNA

RIESGO ASOCIADO AL GEN

PALP2

• Mutaciones tipo perdida de la función en Gen

PALP2

• 362 pts en 154 familias con o sin hx familiar

• Riesgo 8 veces en < 40 años: cumulativo 18%

6 veces en > 50 años: cumulativo 35%

• Causa importante de cáncer de mama hereditario

• Riesgo sobrepuesto al BRCA 2 NEJM;371:497-506 August 7: 2014

FACTORES

• Edad de la paciente

• Densidad glandular

• Riesgo de cáncer mamario

- historia familiar

- mutación genética

- Hx de atipias

• Estado hormonal

VIGILANCIA POR IMÁGENES

BASADA EN RIESGO

TENDENCIAS ACTUALES EN BRRH

CUIDADO PERSONALIZADO

TAMIZAJE: protocolos individualizados

TRATAMIENTO: terapias exclusivamente

diseñadas en base a las características

biológicas y biomoleculares del tumor

VIGILANCIA POR IMÁGENES

BASADA EN RIESGO BAJO RIESGO

< 15% RIESGO INTERMEDIO

15% -20%

ALTO RIESGO

> 20%

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM

2D

MM 3D

+ US

BAJA

DENSIDAD

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM 2D

+ US

o

MBI

MM 2D

+ RM

o

PEM

PACIENTE DE 63 AÑOS, ASINTOMATICA

2011

2012

CARCINOMA TUBULO - LOBULAR

INVASIVO

GANGLIOS LINFATICOS POSITIVOS

TOMOSINTESIS

• Elimina tejido y densidades superpuestas

• Permite ver a través del tejido denso

• Visualiza 48% más márgenes de lesiones que

la mamografía

• Reduce estudios diagnósticos adicionales

(de 37 a 8 %)

• Detecta lesiones sutiles

MGH, RSNA 2007

VIGILANCIA POR IMÁGENES

BASADA EN RIESGO BAJO RIESGO

< 15% RIESGO INTERMEDIO

15% -20%

ALTO RIESGO

> 20%

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM

2D

MM 3D

+ US

BAJA

DENSIDAD

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM 2D

+ US

o

MBI

MM 2D

+ RM

o

PEM

IMAGENES ANATOMICAS

ULTRASONIDO

• Complemento más útil de la mamografía

• Controversial como tamizaje

- Limitado a pacientes de alto riesgo con mama densa

• Limitaciones

- Estudio demorado

- Operador- dependiente

- Falsos positivos

ACRIN 6666

• US realizado por radiólogo

• N: 2809, 111 CA detectados

• 92% CA invasivos, 10 mm tamaño

promedio, 89% ganglios negativos

• Mamografía: 7.6/1000

• Mamografía + US: 11.8/1000

• 55% aumento de detección

• VPP US+MM: 11.2%

Berg: Jama 2008

TAMIZAJE CON ABUS (automated breast ultrasound)

- Transductor de alta frecuencia

- Banda ancha (14 cm)

- Escaneo horizontal

- Opción múltiples frecuencias

- Demuestra mejor la anatomía

- Mejor reproducibilidad

- Menor dependencia del

operador

-350 imágenes por barrido

Paciente de 46 años, historia familiar en hermana (35)

IMAGENES MOLECULARES

• Estudios metabólicos: Tc - Sestamibi

• Difusión pasiva membrana celular

• Aumento de actividad mitocondrial

tumoral

• Detección no depende de la densidad del

tejido, flujo sanguíneo o actividad

mitótica

• Captación rápida / imágenes inmediatas

GAMAGRAFIA ESPECIFICA

DE MAMA: BSGI

IMAGENES

MOLECULARES DE

MAMA: MBI

Tc-99m-MIBI

Paciente de 76 años (riesgo NCI 17 %) con pequeña asimetría focal en

desarrollo en la mama izquierda,

MBI como herramienta tamizaje y solución en imágenes

discordantes

Biopsia estereotaxica: CDI grado 3

VIGILANCIA POR IMÁGENES

BASADA EN RIESGO BAJO RIESGO

< 15% RIESGO INTERMEDIO

15% -20%

ALTO RIESGO

> 20%

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM

2D

MM 3D

+ US

BAJA

DENSIDAD

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM 2D

+ US

MBI

MM 2D

+ RM

o

PEM

Riego durante la vida > 20% (basado en historia familiar, genética y densidad glandular)

historia de lesiones de alto riesgo historia de radioterapia torácica

entre los 10 y 30 años MM 8 años después de tx (no antes de los 25 años)

IMAGENES FUNCIONALES

RESONACIA MAGNETICA

Sensibilidad: 92-100%

Especificidad: 48-87%

Limitaciones

• Costo

• Falsos positivos

- retraso en tratamiento

- mastectomías profilácticas

• Difícil integración a centros

de mama

• Faltan estudios que

demuestren impacto en

sobrevida

AMERICAN CANCER SOCIETY

(2007)

RECOMENDACIONES PARA TAMIZAJE ANUAL

CON RM (BASADO EN EVIDENCIA)

• Paciente con mutación BRCA 1 o BRCA 2

• Paciente con pariente de 1r grado (madre, hermana o hija) portadoras de BRCA

• Riesgo de cáncer durante la vida: > 20 %

www.cancer.gov/bcrisktool

• Radioterapia de tórax

• Síndromes: Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ravalcaba en pariente de 1r grado

EVIDENCIA INSUFICIENTE DE TAMIZAJE CON RM

• LCIS, ADH o ALH

• Riesgo durante vida: 15 – 20%

• Historia personal de CA de mama incluyendo DCIS

Paciente de 42 años con historia de

radioterapia torácica por Linfoma de

Hodgkins

CARCINOMA LOBULAR INVASIVO DERECHO

CARCINOMA DUCTAL IN SITU IZQUIERDO

PACIENTE DE 52 AÑOS TUMORECTOMIA IZQ

CDI GRADO 2

COMPARACION DE MM, US Y RM EN

PACIENTES DE ALTO RIESGO

Hendrick, NCBC 2012

VIGILANCIA POR IMÁGENES

BASADA EN RIESGO BAJO RIESGO

< 15% RIESGO INTERMEDIO

15% -20%

ALTO RIESGO

> 20%

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM

2D

MM 3D

+ US

BAJA

DENSIDAD

BAJA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

ALTA

DENSIDAD

MM 2D

+ US

MBI

MM 2D

+

PEM

CONTRAINDICACIONES PARA RM

IMAGENES MOLECULARES: PEM

• Estudio molecular: FDG

• Contraindicación a la RM: ptes con

marcapasos, claustrofóbicas, sobrepeso

o función renal comprometida

• Hallazgos se describen como en RM

• No se utiliza para tamizaje, solo para

estadificación

PEM

• FDG radioisotopo análogo de la glucosa, se atrapa en las células tumorales y no se metaboliza

Resolución espacial:

1.5 mm

Paciente de 58 años BRCA 1 +

hx de ca de ovario. Claustofobica

CAI GRADO 1

HAPPYGRAM 2014

“Nos place informarle que los resultados de su mamografía reciente son

Negativos/benigno (no cáncer).

Por favor discuta con su medico su densidad mamaria. Estudios

recientes demuestran que las pacientes con mamas densas se pueden

beneficiar de US, Imágenes moleculares o RM dependiendo del riesgo

personal”

CONCLUSION

• Densidad impacta significativamente la sensibilidad

de la MM y es un biomarcador independiente en

riesgo de CA

• US, PEM/MBI y RM son herramientas efectivas en el

tamizaje de alto riesgo

• Detección de CA incipientes, ganglios negativos

cambia la sobrevida

• Educación reduce riesgos medico-legales de los

radiólogos y disminuye la ansiedad de las pacientes

• Cuidado personalizado es el futuro de la detección de

CA mamario

Hasta que no se descubran formas

de prevención efectivas y la cura

definitiva para el cáncer mamario,

la única oportunidad que tienen las

mujeres de reducir el riesgo de

morir por cáncer mamario es

mediante los estudios de tamizaje

por imágenes