TALLER 3

Práctica 1

Tipos de estudios. Tipos de resultados, tipos de variables, forma de extraer los resultados.

Cálculo

Resultado

A 265/9081 0,02918 (2,92 %)

B 212/9120 0,02324 (2,32%)

RAR

B-A 212/9120 – 265/9081 = 0,02324 – 0,02918 = 0,00594 En %: 2,3 % - 2,9 %= -0,6 %

-0,6

(-0,6%)

NNT

1/(B-A) 1/RAR: 1 / 0,00594 = si en %: 100/RAR: 1 / 0,6 =

166

RR B/A 2,3/ 2,9 = 0,79

0,79

OR

B´/A´ B´: casos/no casos 212/8908= 0,024 A´: casos/no casos 265/9081= 0,029 B´/A´: 0,024/0,029 = 0,83

0,83

RRR

[(B-A)/A] x 100 (0,6/2,9) x 100 1-RR: 1- 0,793 = 0,207

-0,207

(-20,7 %)

SOLUCIÓN PRÁCTICA 1.

Anotar en la tabla y para la variable de seguridad principal: incidencia de grupo control y grupo estudio, RAR y NNH (extraer resultados del estudio publicado o calcular) Resultados evaluados en el estudio

Grupo estudio (fármaco y pauta y nº de pacientes)

Grupo control (fármaco y pauta y nº de pacientes)

RAR A 1,8 años

NNH (ó NND)

A 1,8 años

Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): 981-92

Apixaban 5mg/12h n= 9.088 A 1,8 años

Warfarina n=9.052 A 1,8 años

- Resultado principal seguridad

B nº pac y %

A nº pac y %

B-A %

1/B-A

ISTH hemorragia mayor

327/9088 (3,5%)

462/9052 (5,10%)

-1,6%

62,5

Preguntas:

• ¿Es estudio de no inferioridad o de superioridad?

.• ¿Son las poblaciones de cálculo de las variables

principales de eficacia y seguridad las mismas?

• ¿Coinciden los valores obtenidos con nuestros cálculos con los presentados en el artículo pivotal?¿Porque?

Preguntas:

• ¿Es estudio de no inferioridad o de superioridad? Inicialmente se desarrolló como un EC de no-inferioridad y posteriormente de

superioridad.

• ¿Son las poblaciones de cálculo de las variables principales de eficacia y seguridad las mismas?

No. Las poblaciones son diferentes pq en la variable de eficacia son aquellos pacientes que fueron aleatorizados, mientras que la población de seguridad viene dada por aquellos pacientes que llegaron a recibir alguna toma de medicamento.

• ¿Coinciden los valores obtenidos con nuestros cálculos con los presentados en el artículo pivotal?¿Porque?

Los datos obtenidos hacen referencia a los eventos durante todo el periodo de estudio. Los datos expresados en las tablas se muestran como eventos/año.

Práctica 2

Programas de cálculo disponibles: CaspeIC 95 %. Valor de p

RE-LY

SOLUCIÓN PRÁCTICA 2.

SOLUCIÓN PRÁCTICA 2.

Resultados Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

Dabi 150mg vs Warfarina Variable evaluada en el estudio

Dabi150mg N (6.076)

Warfarina N (6.022) RAR (IC95%) NNT (IC95%) RR (IC95%)

p

Total pacientes con evento A 2 años

Ictus o embolismo sistémico

134

199

-1,1%

(-0,5% a -1,7%)

91

( 59 a 200)

0,67

(0,54 a 0,83)

<0,001

Muerte por cualquier causa

438

487

-0,9%

(-1,8% a +0,1%)

114 (-56 a+1001) Pasa por infinito

0,89

(0,79 a 1,01)

0,051 No sig

Infarto de miocardio

89

63

+0,4%

(0,0% a +0,8%)

239

(126 a xxx)

1,40

(1,02 a 1,93)

0,048

SOLUCIÓN PRÁCTICA 2.

Resultados Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51

Dabi 150mg vs Warfarina Variable evaluada en el estudio

Dabi150mg N (6.076)

Warfarina N (6.022) RAR (IC95%) NNT (IC95%) RR (IC95%)

p

Total pacientes con evento A 2 años

Ictus o embolismo sistémico

134

199

-1,1%

(-0,5% a -1,7%)

91

( 59 a 200)

0,67

(0,54 a 0,83)

<0,001

Muerte por cualquier causa

438

487

-0,9%

(-1,8% a +0,1%)

114 (-56 a+1001) Pasa por infinito

0,89

(0,79 a 1,01)

0,051 No sig

Infarto de miocardio

89

63

+0,4%

(0,0% a +0,8%)

239

(126 a xxx)

1,40

(1,02 a 1,93)

0,048

Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.

Dabi 150mg vs Warfarina Variable evaluada en el estudio

Dabi150mg N (6.076)

Warfarina N (6.022) RAR (IC95%) NNT (IC95%) RR (IC95%)

p

Total pacientes con evento A 2 años

Ictus o embolismo sistémico

134

202

-1,1%

(-0,6% a -1,7%)

88

(59 a 167)

0,66

(0,53 a 0,82)

<0,001

Infarto de miocardio

97

75

+0,4%

(-0,1% a +0,8%)

285

(-1000 a +126) Pasa por infinito

1,28

(0,95 a 1,73)

0,12

-NNT: ¿Con o sin decimales? Depende! Clínicamente: Sin decimales (redondeando hacia arriba). Recordemos que son “pacientes”, el número necesario a tratar para obtener una unidad de eficacia. Estadísticamente: Es una variable más y puede ser adecuado. Sobre todo con NNTs pequeños (ejemplo menos de 5) o cuando lo empleamos para cálculos económicos. OBSERVACIONES : Calculadora CASPe: -En general ajusta solo a dos decimales y redondea. -En el caso de los NNT y sus IC95 % no incluye decimales y redondea el resultado en forma de número entero del valor superior. -El intervalo de confianza del NNT cuando la p<0,05 incluye el valor infinito, pero en el Excel se expresa de forma que un límite del IC es positivo y el otro negativo: Calculadora SIGN: Ajusta al numero de decimales que deseemos (útil cuando los valores de p son muy próximos a 0,05). Los resultados son más precisos: Ejemplo resultados calculados con SIGN en el caso de Infarto de miocardio:

Infarto de miocardio 89

63

+0,397% (+0,004% a +0,791%)

252 (126 a 24.081)

1,380 (1,001 a 1,902)

0,048

Significación estadística (p) e intervalos de confianza (IC 95%)

Ictus y embolismo sistémico

Muerte por cualquier causa

Infarto de miocardio

Estadísticamente significativo: (p<0,05 e IC95%)- No atraviesa el 0 para RAR

- No atraviesa el 1 para RR o OR

Estudios de no inferioridad. Resultados con IC 95%

Estadísticamente significativo: (p<0,05 e IC95%)- No atraviesa el 0 para RAR

- No atraviesa el 1 para RR o OR

Práctica 3

Estudios de equivalencia y no inferioridad. Fundamentos. Valor delta. Relevancia clínica y estadística. Como interpretar los resultados

No inferioridad o superioridad ?

ARISTOTLE

RE-LY

Valor delta

• Se define al comienzo del estudio, y su valor es distinto para cada tipo de fármacos estudiado.

• No deriva de aplicar una regla matemática, sino que requiere debate, consenso clínico y acuerdo con las agencias para su aceptación para el registro.

• No existen criterios previamente establecidos de qué es importante clínicamente y qué no, si bien en algún caso las agencias reguladoras han orientado y establecido directrices sobre este aspecto.

Taller 3. Valor delta

Valor Delta:

RE-LY

ARISTOTLE

Valor delta Valor delta y resultados variable principal en RR Ensayo y duración del mismo RR (IC95%) HR (IC95%) Delta RR ARISTOTLE ITT Apixa 1,8 años 0,80 (0,67-0,95) 0,79 (0,66-0,95) <1,38 RE-LY ITT Dabi 150 2 años 0,66 (0,53-0,82) 0,65 (0,52- 0,81) <1,46 ROCKET FA ITT Rivaroxa 1,94 años 0,88 (0,75-1,03) 0,88 (0,75-1,03) <1,46 ROCKET FA PP Rivaroxa 1,6 años 0,79 (0,65-0,95) 0,79 (0,65-0,95) <1,46 Los valores de RR y de HR són muy similares dada las bajas incidencias

Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante

-Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideren importantes clínicamente-Ensayos que no muestran diferencias estadísticas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

GRACIAS