ISBN: 978-9963-623-59-4

Todos los derechos reservados.

Ninguna parte de este libro puede ser reproducida, almacenada en un sistema derecuperación ni transmitida de forma alguna ni por ningún medio, electrónico,mecánico, fotocopiado, microfilmado, grabado o de otra forma sin permiso escritode la TIF.

Impreso en Nicosia, Chipre.

© 2007 Team up Creations Ltd14 Othonos str, 1016 Nicosia, Chipre

PUBLICADO POR LA FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE TALASEMIA

Traducido al castellano por ALHETA-Asociación española de lucha contra las hemo-globinopatías y talasemias.ALHETA agradece al Dr. Jorge Groiss Buiza su colaboración desinteresada en larevisión de la traducción, cualquier error en la misma sólo es atribuible a ALHETA.

Los autores dedican este libro a George, Ahmad, Giovanna, Nicos, Meigui, Sumitra, Christine,

Minh-Quan, Hamid, Pranee, Eduard, Karim y a todos los demás pacientes con talasemia que no

se encuentran ya con nosotros, pero cuyo deseo y determinación por vivir ha inspirado a los

investigadores y profesionales de la medicina en todo el mundo para fomentar el conocimiento

científico y la asistencia de calidad.

Es nuestra ferviente esperanza que este libro sirva no sólo como un manual para promover el

control clínico, si no también como una herramienta para mejorar la comunicación y la colabo-

ración entre todos esos pacientes, padres, profesionales de la medicina y otros que se esfuerzan

por alcanzar el mismo objetivo, el establecimiento de un control efectivo de la talasemia y la pro-

moción del acceso igualitario a una asistencia de calidad para todos los pacientes con Talasemia.

Dedicatoria

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EDITORES Y AUTORES

Maria-Domenica Cappellini, MD- Profesora del Centro de Anemia Congénita, HospédaleMaggiore Policinico IRCCS, universidad de Milán, Italia

Alan Cohen, MD- Profesor de Pediatría, Universidad de Pennsylvania, Escuela de Medicina,E.E.U.U.

Androulla Eleftheriou, Ph. D.- Exdirector del Laboratorio de referecia Vírica, Ministerio de Saludde Chipre, Director Ejecutivo de la Federación Internacional de Talasemia.

Antonio Piga, MD- Profesor del departamento de Ciencia Pediatrica y de la Adolescencia,Univesita degli Studi de torino, Italia

John Porter, MD- Profesor, Departamento de Hematología, Colegio Universitario, Londres. R.U.

All Taher, MD- Profesor de Medicina- Hematología y Onocología, Departamento de MedicinaInterna, Universidad Americana del Centro Médico de Beirut, Beirut Líbano

AUTORES DE LOS CAPÍTULOS:

Athanasios Aessopos, MD- Profesor de Cardiología, First Department of Internal Medicine,Universidad de Atenas- "Laico" General Hospital, Atenas, Grecia.

Emmanuel Angelucci, MD- Profesor de Hematología, U.O., Ematologia Ospedale Oncologico"Armando Businco" Cagliari, Italia

Michael Antoniou, Ph.D.- División de Genética Médica y Molecular, GKT School of Medicine,Guy´s Hospital, Londres, R.U.

Ratna Chatterjee, MD- Consultor/ conferenciante señor en Salud Reproductiva, UniversityCollage London, Londres R.U.

Demetrios Farmakis, MD- First Department of Internal Medicine, Universidad de Atenas, "Laico"General Hospital, Atenas, Grecia.

Susan Perrine, MD- Director de la Unidad de Investigación de Hemoglobinopatías/Talasemia,Profesor de Pediatría- Medicina Farmacológica y Terapeutica Experimental de Boston, BostonUniversity School of Medicine, Boston, Massachussets, E.E.U.U.

Vicenzo de Sanctus, MD- Profesor de Endocrinología Pediatrica, Divisione Pediatrica AziendaOspedaliera- Archispedale S. Anna, Ferrara, Italia

Malcom John Walter, MD- Cosultor Cardiológico- Hatter Institute, Cecil Fleming House, UniversityCollege London Hospital, Londres, R.U.

EDITOR COORDINADOR:

Androulla Eleftheriou, B.Sc., M.Sc., Ph.D., Dipl. MBA

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COLABORADORES:

Constantina Politis, MD - Associate Professor, Director of the 3rd Reg. Blood Transfusion Centre,‘George Gennimatas’ GeneraL Hospital, Athens, Greece

Ala Sharara, MD - Professor, Director of Division of Gastroenterology- American University ofBeirut Medical CenterEndoscopy Unit, Beirut, Lebanon

Nicos Skordis, MD - Consultant of Paediatric Endocrinology, Department of Paediatrics,Thalassaemia Centre, Makarios III Hospital, Ministry of Health Cyprus, Nicosia, Cyprus.

Ersi Voskaridou, MD - Director of the Thalassaemia Unit and WHO Collaborating Centre, GenikoLaiko Nosokomio Athinon, Greece

AGRADECIMIENTOS:

La Federación Internacional de Talasemia quisiera expresar su más sincero agradecimiento y grat-itud a la Dra. Helen Perry- Editora, al Dr. Michael Angastiniotis- Federación internacional detalasemia, Asesor Médico y al Dr. Matheos Demetriades- Federación Internacional de talasemia,Coordinador de proyectos por su invalorable contribución a la terminación de este libro.

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Contenidos

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Prólogo 6

Introducción 9

CAPÍTULO 1 12Bases genéticas y Patofisiología

CAPÍTULO 2 18Terapia de Transfusión Sanguínea en la beta Talasemia Mayor

CAPÍTULO 3 32Sobrecarga de hierro

CAPÍTULO 4 67Complicaciones endocrinas en la Talasemia Mayor

CAPÍTULO 5 73Control de la fertilidad y el embarazo en la beta talasemia

CAPÍTULO 6 81Diagnóstico y control de la osteoporosis en la beta talasemia

CAPÍTULO 7 85Control de las complicaciones cardiacas en la Talasemia Mayor

CAPÍTULO 8 94El hígado en la Talasemia

CAPÍTULO 9 108Infecciones en la Talasemia Mayor

CAPÍTULO 10 118Esplenectomía en la beta talasemia

CAPÍTULO 11 123Talasemia intermedia y HbE

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CAPÍTULO 12 134Transplante de células madre

CAPÍTULO 13 138Métodos alternativos para el tratamiento de la Talasemia

CAPÍTULO 14 141Terapia génica: status actual y perspectivas futuras

CAPÍTULO 15 145Apoyo psicológico en la Talasemia

CAPÍTULO 16 151Asistencia médica general y estilo de vida en la Talasemia

CAPÍTULO 17 157Organización y Programación de un centro de Talasemia

CAPÍTULO 18 161Esquema de los dilemas diagnósticos en la Talasemia

Referencias 172

Indice 198

Sobre la talasemia 204

Prólogo

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La lucha contra la talasemia ha entrado en un nuevo y fascinante territorio con grandes avancesque mejoran de manera espectacular la asistencia a los pacientes. Al frente de esta batalla, laFederación Internacional de Talasemia (TIF) permanece fiel a su objetivo: asegurar el accesoigualitario a una asistencia médica de calidad para todos los pacientes con talasemia en todo elmundo. Este libro es una herramienta clave para alcanzar ese objetivo.Escrito por algunas de las autoridades destacadas mundialmente en desórdenes de la hemoglobi-na, esta completa segunda edición actualizada de las Directrices para el Control Clínico de laTalasemia proporciona a los profesionales de la medicina con una guía clara e integral para elóptimo tratamiento de la talasemia basada en la evidencia científica, estudios clínicos y observa-ciones. La información que aquí se suministra ha sido meticulosamente recopilada por expertoscompletamente conscientes de las numerosas diferentes circunstancias con las que el personalmédico lucha para tratar a los pacientes con talasemia. Como tal, se expone una completa guíapara el tratamiento con el que cada paciente es administrado, incluyendo el acceso a suficientescantidades de sangre fiable y terapia de quelación del hierro, así como de ofrecer una evaluaciónglobal de los innovadores avances en la terapia de quelación, otras opciones de tratamiento y lalarga esperada curación final que incluye el transplante de células madre y la terapia génica.Con el apoyo de las asociaciones integrantes, los científicos de gran dedicación y los sanitarios,los pacientes, las familias y los amigos, TIF se centra en tres categorías de proyectos, cada unode ellos contribuyentes a la meta global de alcanzar sus objetivos y lograr su misión:

Los proyectos de TIF aspiran a fomentar y apoyar a:• La conciencia sobre la talasemia, su prevención y su asistencia médica y de otro tipo.• La investigación centrada en la continua mejora de la asistencia médica y en la real-ización de la cura total de la talasemia, y;• La difusión del conocimiento, la experiencia y la competencia de países con un controlsatisfactorio de programas para los países que lo necesitan.Las actividades de TIF para lograr lo anterior incluye:1. El establecimiento de una nueva promoción de las organizaciones nacionales existentes.2. El desarrollo de una red nacional e internacional para colaborar con:

• La talasemia y otras organizaciones de pacientes de enfermedades específicas• Las comunidades científicas y médicas involucradas en el campo• Los institutos de investigación y centros médicos de excelencia.• Las organizaciones relacionadas con sanidad, y• Las industrias farmacéuticas

3. La coordinación o la participación en proyectos nacionales, regionales e internacionalesque contribuyan a mejoras mundiales en:• La Epidemiología• La asistencia médica y de otro tipo• La integración social y calidad de vida• La difusión del conocimiento de la enfermedad, su prevención y el tratamiento para losresponsables políticos, profesionales sanitarios, los pacientes y los padres, y en general, la comu-nidad• Asegurar los derechos de cada paciente para un acceso igualitario a la asistencia médicade calidad, y

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• La fiabilidad y suficiencia de la sangre

4. La instauración de programas para la continua educación de los profesionales de lasanidad, los pacientes, los padres y la comunidad, incluyendo:• La organización de talleres locales, nacionales, regionales europeos e internacionales,conferencias, seminarios y encuentros.• La preparación, publicación, traducción y libre distribución de material educativo y deconcienciación.

El reciente lanzamiento de un exclusivo Master en Ciencias en Hemoglobinopatías, ofrecido por elUniversity Collage London (UCL) y fundado parcialmente por la TIF, es sólo un ejemplo de la influ-encia y la ambición del programa educativo de la TIF.

Los logros de TIF son el resultado de un dedicado trabajo voluntario delos científicos y de los profesionales sanitarios de todo el mundo, sin elcual el programa educativo de TIF, una de las herramientas más impor-tantes para la difusión del conocimiento y la experiencia, nunca habríaalcanzado el nivel de éxito de sus actuales alegrías.

El autor y todos los colaboradores que han hecho posible este libro merecen un particularreconocimiento por su trabajo. La primera edición de este libro sirvió durante muchos años comotexto de referencia para el tratamiento de la talasemia. Tenemos la confianza de que esta segundaedición hará algo similar, si no una más grande contribución a los esfuerzos por diseminar elconocimiento existente y los avances logrados en los últimos siete años en el campo de la gestiónclínica de la talasemia. Un agradecimiento especial se debe también a un número de otros espe-cialistas, incluyendo a Antonio Cao, Vilma Gabutti, Renzo Galanillo, Giuseppe Masera, BernadetteModell, Annuziata di Pañma, Calogero Vullo y Beatriz Wonke, que lideraron el camino en los difí-ciles primeros años, cuando el conocimiento sobre esta materia era muy limitado. Ellos estánentre los pioneros de la promoción de la gestión clínica de la talasemia y de la disposición de losestándares en la asistencia que se administra a cada paciente.

La primera edición de Las Directrices para el control clínico de la Talasemia, publicada en el 2000,fue la primera de su clase que se producía en un tiempo cuando los especialistas, los pacientes ylos padres consideraron su preparación esencial en vista de los rápidos logros en el tratamientode la talasemia. Esta nueva segunda edición actualizada completamente es una respuesta puntuala los muchos más avances que se han hecho desde entonces.

Esta nueva edición de las Directrices para la gestión clínica de la talasemia ofrece una inestimableherramienta para el personal médico involucrado en el tratamiento de la talasemia. Los gobiernosnacionales, los centros de talasemia y el personal sanitario que asiste a los pacientes detalasemia están fuertemente llamados a seguir las recomendaciones del panel de expertos queaquí se presentan.

Al mismo tiempo, es extremamente importante que la prevención de la

talasemia reciba la misma atención.

De parte de los directores de TIF, me gustaría una vez más extender nuestra más profunda grati-tud a los expertos que han dedicado su trabajo, su tiempo y esfuerzo a la producción de estasegunda edición actualizada de las Directrices de la gestión clínica de la Talasemia. Por último,pero de ninguna manera menos importante, quisiera expresar nuestro más sincero agradecimientoal Departamento de Enfermedades Genéticas No-Communicables de la Organización Mundial dela Salud (OMS) con la que la TIF ha colaborado oficialmente desde 1996 y cuyo apoyo y guía enla promoción de nuestra misión ha sido en múltiples facetas e inestimable.

Panos EnglezosPresidente de TIF

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Los desórdenes de la hemoglobina (Hb) son enfermedades genéticas hereditarias que consistenprincipalmente en la enfermedad de la anemia drepanocítica y en las talasemias, que son respon-sables de una gran proporción de nacimientos afectados por una enfermedad genética.

Las talasemias son un grupo heterogéneo de la afección de la hemoglobina en el cual la produc-ción de hemoglobina normal es parcialmente o completamente suprimida como resultado de lasíntesis defectuosa de una o más cadenas de globina. Diversos tipos de talasemia han sidodescritos y denominados según la afección de la cadena de la globina, siendo los tipos clínicosimportantes más comunes α-, βδ y α-talasemia.

Se piensa que los trastornos de la hemoglobina se han originado en paí-ses en los que la malaria fue o es endémica-áreas en las que se creyódurante muchos años que tales afecciones eran reducidas.

El África Sub-sahariana es responsable de más del 70% de los nacimientos afectados por losdesórdenes de la anemia drepanocítica cada año, con el resto sucediendo a varios niveles (debajo a alto) en otras partes del mundo. La talasemia, incluyendo HbE, es más en la cuencamediterránea, Oriente Medio, sur y este de Asia, el Pacífico Sur y el sur de China con nivelesdivulgados de portadores comprendidos entre el 2% y el 25%.

A pesar de que la fiabilidad de los datos son todavía escasos en muchas regiones del mundo,datos recientes indican que sobre el 7% de la población mundial es portadora de un trastorno dela hemoglobina, y que de 300.000 a 500.000 niños nacen cada año con graves estados homo-cigóticos de estas enfermedades (Banco Mundial 2006, informe del encuentro en 2006 de laOMS-March Of. Dime).

Actualmente es muy reconocido que los trastornos de Hb no están limitados a una región particu-lar, si no que suceden extensamente en todo el mundo y constituyen un problema global de saludpública. Los trastornos de Hb se han extendido por la inmigración de la población desde las áreasendémicas a los países donde su grado de difusión en la población autóctona ha sido extremada-mente bajo. Tales países incluyen a EE.UU, Canadá, Australia, Sudamérica, el Reino Unido yFrancia, donde la inmigración hace un siglo y donde los grandes grupos minoritarios están entran-do ahora en la cuarta e incluso la quinta generación.

Los movimientos migratorios más recientes de los países altamente endémicos han ido al norte yel oeste de Europa, donde la extensión de los trastornos de Hb en la población autóctona es muybaja, incluyendo a Alemania, Bélgica, los Países Bajos y más recientemente, a Escandinavia.Estos cambios han retado a los profesionales sanitarios y a los responsables políticos en toda laregión para suministrar un acceso equitativo a los servicios de calidad de prevención y tratamientode las afecciones de la Hb. En algunas regiones, tales como Escandinavia, en la que hay actual-mente inmigración a gran escala, la proporción de nacimientos en los "grupos de riesgo" pronosti-ca la futura composición genética de la población, como ha sido el caso de los países menciona-do anteriormente, en los que la inmigración a gran escala desde los países afectados se ha pro-ducido mucho antes.

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Introducción

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El número de portadores continuará claramente elevándose en el norte y el occidente de Europa,incluso en la ausencia de inmigraciones futuras, como resultado de la reproducción y los matrimo-nios inter-comunitarios y los trastornos de Hb se convertirán probablemente en el principaltrastorno recesivo en toda la región representando un grave problema de salud pública.Obviamente, la incipiente clasificación de países endémicos y no endémicos sobre las afeccionesde Hb no es relevante ya. Sin embargo, para abordar efectivamente el control de estos trastornosen estos países requerirán un considerable esfuerzo, apoyo financiero y ciertamente, compromisopolítico. La mayor dificultad es que la población de estos países no es homogénea, como era elcaso de los países mediterráneos donde los primeros programas de control se establecieron conéxito. Algunos países de Europa, como el Reino Unido y Francia, ya han acumulado unconocimiento y experiencia considerable de la forma más rentable y práctica de intervención paraabordar este sumamente importante problema de salud pública.

El reconocimiento del problema en el norte y occidente de Europa ha suscitado preocupacionesy ha despertado el interés entre los responsables políticos nacionales y de la Unión Europeaquienes además, y de forma complementaria al trabajo de la Organización Mundial de la Saludque tradicionalmente estaba involucrada en la promoción de programas de control de lostrastornos de Hb, ya han avanzado significativamente en el contexto de sus agendas sobre enfer-medades raras.

A diferencias de los países afectados en el mundo desarrollado, estos países ya tienen una sólidainfraestructura de asistencia sanitaria y sistemas en juego, y los recursos y los servicios sanitariosde calidad que se requieren. Los países europeos necesitan abordar a las minorías étnicas, lascuales están ampliamente diseminadas geográficamente, y elevar una fuerte conciencia entre losprofesionales sanitarios y los pacientes/padres- cometidos que son esenciales en la promoción deprogramas de control efectivos.

Mejoras recientes de los recursos y las estructuras de asistencia sanitaria en los países europeosde este tales como Bulgaria y Rumania ha contribuido a un mayor reconocimiento de la importan-cia en el desarrollo e implementación de los sistemas de control de los trastornos de la Hb quesuceden en la población autóctona que en algunas regiones puede alcanzar unos niveles muyaltos de portadores.

En los países del sur de Europa con afecciones de la Hb que se producen en la población autóc-tona, aunque considerablemente con niveles de incidencia más bajos, se incluyen España yPortugal- países que ahora sin embargo, son capaces de responder efectivamente a los requisitosde salud pública y de adoptar políticas efectivas.

Los países europeos de bajo grado de difusión donde las hemoglobinopatías todavía no han pen-etrado en un grado significativo a través de la inmigración incluyen Polonia, Hungría y laRepública Checa, a pesar de lo cual, junto con España y Portugal, constituyen objetivos poten-ciales para el incremento de la inmigración.

Albania es un ejemplo a parte, ya que tiene niveles de difusión de los trastornos de Hb más altosque el resto de los países balcánicos en los que la población autóctona con portadores e individu-os afectados se extienden ampliamente en todo el país. A pesar de que los servicios apropiados

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todavía están bastante subdesarrollados, se ha alcanzado un significativo progreso durante losúltimos años, especialmente en el área de la gestión clínica. Lamentablemente, los datos sobre laepidemiología y el status de los programas de control en Rusia son escasos.

En países de baja y media renta al otro lado del mundo, donde los desórdenes de la hemoglobinatienen mayor grado de difusión en la población autóctona, del 50 al 80% de los niños con anemiadrepanocítica y un significante número de niños con β-talasemia mueren cada año-sin diagnos-ticar o mal diagnosticados, infra-tratados o no tratados en absoluto.

Existe una necesidad urgente de salvar este amplio vacío hasta que todos los pacientes en todaslas partes del mundo tengan un acceso igualitario a una asistencia médica de calidad. El medioesencial para lograrlo es a través de una colaboración global sobre los desórdenes de Hb, posibil-itando que todos los países se beneficien de las experiencias de los otros. Las autoridades sani-tarias necesitan reconocer a los trastornos de Hb como una amenaza a la salud pública- algo quemerece el desarrollo y la implementación de políticas nacionales para el tratamiento y la preven-ción. Los instrumentos que se requieren para apoyar tales políticas incluyen:

• Estándares y guías para los servicios de laboratorios• Pautas nacionales para la gestión de la talasemia• Información y vigilancia epidemiológica• Establecimiento de programas educativos para los profesionales sanita-rios, los pacientes, los padres y la comunidad

Es evidente que todos los países se beneficiarían del intercambio de experiencias y expertos. Lasdificultades encontradas en el desarrollo de servicios para los desórdenes de Hb se aplican igual-mente a otros desórdenes hereditarios. Grupos profesionales y de apoyo también se beneficiaríande formar alianzas más amplias con grupos similiares que representan estos trastornos.

Se espera que este libro ofrezca una valiosa información para todos los profesionales sanitariosinvolucrados en el tratamiento de pacientes con talasemia. Se incluye información actualizadasobre nuevos enfoques para unos tratamientos más efectivos, fiables y menos laboriosos, y unaperspectiva general de los progresos alcanzados para que llegue la fecha de la cura total de latalasemia usando métodos tales como la terapia génica y el transplante de células madre.

Hasta que el objetivo final de una completa cura de la talasemia se alcance, es la obligación delas autoridades sanitarias y de los profesionales proporcionar, y el derecho de los pacientes arecibir, el sistema de tratamiento más completo y actualizado del que se disponga. Esperamosque estas pautas, que constituyen el consenso de los autores sobre el tratamiento más efectivode la β-talasemia mayor, demuestren ser una herramienta indispensable para los profesionalessanitarios involucrados en este tema.

Androulla Eleftheriou, B.Sc., Ph.D., Dipl. MBADirector ejecutivo de TIFEditor coodinador

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Bases genéticas ypatofisiología

Tipos de hemoglobinaEl oxígeno es transportado de los pulmonesa los tejidos por una molécula proteínica alta-mente especializada, la hemoglobina, que seencuentra en los glóbulos rojos de la sangre.Cada glóbulo rojo contiene aproximadamente300 millones de moléculas de esta proteína,siendo el total de unos 30 pico gramos depeso en cada célula. Cada molécula dehemoglobina está formada por dos pares deidénticas sub-unidades, las cadenas de globi-na, que se nombran con las letras del alfabe-to griego y pertenecen a dos grupos: el grupode alfa globina que comprende la ζ- y lascadenas de alfa globina, y el grupo de betaglobina, que forman las cadenas de globinaε, γ, β y δ. Las cadenas de globina aparecende forma secuencial durante la ontogénesisy, después de parearse, forma los siguientescuatro tipos de hemoglobina:

a) Hemoglobinas "embriónicas", que sondetectables desde la tercera hasta ladécima semana de gestación y se repre-senta como Ζ2ε2, α2ε2 y Ζ2γ2

b) Hemoglobina "fetal" (HbF α2 γ2), queconstituye el portador predominante deoxígeno durante el embarazo.

c) Hemoglobina "adulta" (HbA α2 β2), la cualsustituye a HbF poco antes del nacimien-to, y

d) Un componente adulto menor, HbA2(α2δ2).

En condiciones normales, los glóbulos rojosde un humano adulto contienen aproximada-mente el 98% de HbA, el 2.0% de HbA2 yuna pequeña cantidad de HbF.

Genes de la globina ysíntesis de la globina

Las cadenas de la globina tienen una estruc-tura sumamente precisa que asegura sucarga rápida con oxígeno en el alveolo pul-monar y su control gradual en el reparto paralos tejidos. La estructura precisa de las cade-nas de globina está codificada por genescontenidos en el ADN de los cromosomas 16(el grupo del gen alfa) y el 11 (el grupo delgen beta). Flanqueando a los genes estructu-rales, es decir delante (en el 5´ lado de lasecuencia de ADN, "contracorriente") ysiguiéndolos (en el 3´ lado de la secuenciade ADN, "con la corriente"), se encuentranalgunas secuencias nucleótidas que tiene unpapel "regulador", es decir, que determinanqué gen se activa y cuál se desactiva, ade-más de cuál será el grado de eficiencia en suexpresión. En la vida adulta, la mayoría delas síntesis de globina suceden en los eritro-blastos en la médula ósea. La hemoglobinadebe tener la estructura correcta para sermodelada de tal forma que el número decadenas alfa encaje de forma precisa con lascadenas beta. Cuando las condiciones ante-riores no se producen, el resultado es undefecto completo o parcial en uno o ambosgenes de globina.

Las talasemias:definiciones ydistribución mundialEl término "talasemia" se refiere aun grupo de enfermedades de lasangre que se caracteriza por ladisminución de la síntesis de unode los dos tipos de cadenas poli-péptidas (alfa o beta) que formanla molécula de la hemoglobina en

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humanos adultos normales (HbAα2β2) resultando en una disminu-ción en el relleno de los glóbulosrojos con hemoglobina, y en ane-mia.

Dependiendo de en qué genes sucede eldefecto y el efecto correspondiente en la pro-ducción de las cadenas de globina, resulta laalfa talasemia o la beta talasemia. El presen-te libro aborda principalmente el último grupode talasemias, que están actualmente reco-nocidas por su incidencia en todo el mundomás allá de los países en los que originaria-mente se pensaba que eran endémicas,como los países alrededor de la cuencamediterránea, Oriente Medio, el trans-Caúcaso y la India para el tipo beta y el leja-no Oriente para la alfa talasemia (véase laIlustración 1).

La beta TalasemiaFenotipo heterogenéticoComo norma, los portadores heterócigos dela beta talasemia (un gen alternativo afecta-do), muestran un bajo promedio de hemoglo-bina (MCH), bajo volumen celular (MCV),leves alteraciones morfológicas de sus glóbu-los rojos, un aumento del nivel de HbA2 yuna baja proporción de la cadena de globinaβ⁄α durante la biosíntesis, lo cual es ocasio-nalmente asociado con niveles de hemoglobi-na más bajos de lo normal o ligeramente pordebajo de lo normal. En circunstancias nor-males, el rasgo de la talasemia no está rela-cionado con ningún efecto clínico significati-vo, principalmente porque la actividad delgen beta normal en lo cromosomas alternati-vos fabrican suficiente globina estable. Por elcontrario, la herencia de los dos genes defec-tuosos de globina beta dan como resultadoun amplio espectro de condiciones clínicas,

Ilustración 1: síntesis de la globina en varias etapas del desarrollo embriónico y fetal.

que van desde la dependencia de la transfu-sión (talasemia mayor) hasta la anemia leveo moderada (talasemia intermedia). Los estu-dios moleculares pueden revelar una granexhibición de anormalidades subyacente enlos fenotipos anteriores y pueden ayudar ensu identificación.

Patofisiología de labeta talasemiaLos avances en la gestión de la talasemia selograron con posterioridad a que la patofisio-logía de la enfermedad fuese esclarecida y

claramente comprendida por los científicos yla comunidad médica involucrada en estecampo. La Ilustración 2 a continuación esboza lapatofisiología de la beta talasemia y describela cadena de sucesos que siguen a un des-equilibrio en la cadena de globina y la acu-mulación de un exceso de cadenas alfa, esdecir, una eritropoyesis que lleva a la ane-mia, la expansión de la médula ósea, defor-midades del esqueleto y un aumento de laabsorción de hierro. El grado de desequilibriode la cadena de globina se determina por lanaturaleza de la mutación del gen beta.

Ilustración 2: efectos del exceso de producción de las cadenas de globina alfa libres.

PATOFISIOLOGÍA DE LA BETA TALASEMIA

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El gen beta. βº se refiere a la completaausencia de la producción de beta globina enel cromosoma alternativo afectado. β + serefiere a los cromosomas alternativos conalguna producción residual de globina beta(sobre el 10%).En β ++ la reducción de la producción de labeta globina es muy leve. Se han notificadomás de las 200 mutaciones talasémicas

hasta la fecha. Tabla 1 Se incluyen los tiposde mutaciones de beta talasemia según ladistribución étnica y su gravedad. Una listamás precisa de las mutaciones beta se pue-den encontrar en Internet enhttp://globin.cse.psu.edu/globin/hrml/hulsman.

Tabla 1: Tipos comunes de beta talasemia, su gravedad y la distribución étnica.

Población Mutación del gen beta Gravedad

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Variantes de lahemoglobinaestructural Betarelevantes para elcontrol de la talasemiaEl trastorno de la hemoglobina E es la varian-te estructural más común que se parece a losdesórdenes de la talasemia (véase el rele-vante Capítulo 11: la talasemia intermedia).La HbE se produce por la mutación (C+A) enel codon 26 del gen de beta globina, causan-do la sustitución del aminoácido lysine parael ácido glutámico- una mutación que resultaen un defecto cualitativo y cuantitativo delgen de beta globina, ya que está relacionadoa la activación del lugar del empalme crípticoen el codon 24-25, llevándolo a una forma deensamble alternativa. El resultado global esla producción de cantidades reducidas de lavariante de hemoglobina (HbE).

La HbE es la hemoglobina anormal máscomúnmente detectada en el sureste de Asia,con una frecuencia de portadores de más del50% en algunas regiones. También se da enpartes del sub-continente indio, incluyendoBangaldesh. Los heterócigos de la HbE sonclínicamente normales y se manifiestan conun 25-30% de HbE durante la electroforesis ycon sólo mínimos cambios en los índices deglóbulos rojos. Los homócigos de la HbEestán clínicamente aletargados y pueden serlevemente anémicos. En un examen micros-cópico la muestra de sangre periféricademuestra microcitosis con un 20-80% deglóbulos rojos objetivo, mientras que la elec-troforesis de Hb muestra un 85-95% de HbEy un 5-10% de HbF.

HbE/ beta talasemia constituye la combina-

ción más usual de la beta talasemia con unavariante estructural, la más incidente en elsureste de Asia. La manifestaciones clínicascitadas son variables en gravedad. Vandesde las que caracterizan la talasemia inter-media a esas descritas por una grave trans-fusión- talasemia mayor dependiente. Lasrazones de esta variabilidad se han definidosólo parcialmente, ya que los pacientes congenotipos aparentemente idénticos se pre-sentan con manifestaciones clínicas muydiferentes en su gravedad.

La Hb Lepore es otra varianteestructural beta que resulta de lafusión de los genes de globina δ yβ. El estado homocigótico de laHb Lepore puede provocar deuna moderada a una severatransfusión- síndromes de la betatalasemia dependiente.

Trastornos de la hemoglobina S: la HbS, lavariante de hemoglobina más común en elmundo, se produce por la sustitución del ami-noácido valine por ácido glutámico en la posi-ción 6 de la cadena de beta globina. La inter-acción de la beta talasemia con la HbS resul-ta en un síndrome que se asemeja estrecha-mente a los trastornos de la transformaciónde un hematíe normal en falciforme, que nor-malmente no requiere trasfusiones de porvida y consecuentemente, no están asocia-dos con la sobrecarga de hierro. Como parala talasemia, las directrices para el control delos trastornos de la anemia drepanocítica sehan estado formulando en estos años y unaútil página web para más información es:http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sic-kle/sick-mt.htm.

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La alfa talasemiaLas alfa talasemias son trastornos heredadosque se caracterizan por la reducción o supre-sión de las cadenas de alfa globina. Losgenes humanos de alfa globina se duplican yse ubican en el extremo telomérico del brazocorto del cromosoma 16. La alfa talasemiaestá causada mayormente por la supresiónde grandes fragmentos de ADN que involu-cran a uno o ambos genes de alfa globina. El estado aletargado del portador: la presen-cia de una sola eliminación del gen de alfaglobina resulta en un estado aletargado delportador que sucede de forma muy extendidaen todo el mundo.

El rasgo de alfa talasemia secaracteriza por la presencia dedos alfa genes funcionales resi-duales y no está relacionada con

ningún hallazgo clínico o de labo-ratorio serio:

Anemia leve y microcitosis.La supresión o anormalidades de tres genesde globina producen la enfermedad de HbH,normalmente caracterizada por una anemiahemolítica moderada, aumento del bazo yuna crisis hemolítica aguda, principalmenteen respuesta a los medicamentos oxidantes ylas infecciones.

Otras variantes estructurales relevantes inclu-yen la Hb Constant Spring, caracterizada poruna síntesis inefectiva de las cadenas de alfaglobina, producidas por un defecto relevantedel gen que causa su alargamiento. Estamutación se encuentra principalmente enAsia y su co-herencia con la supresión dedos genes alfa resulta en una forma grave dela enfermedad de HbH.

Hb Bart´s hydrops fetalis, la manifestación clí-

Con el permiso de la fuente: March of Dimes. Informe global de 2006

nica más grave de la alfa talasemia, esgeneralmente asociada a la ausencia detodos los cuatro genes de alfa globina y falle-cimiento en el útero. La ausencia de losgenes de alfa globina en la posición "cis" enel mismo cromosoma (aº-talasemia) escomún en el sureste de Asia, mientras que esrara en el área mediterránea e incluso másextraña en África.

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Terapia de transfusión sanguíneain la Beta Talasemia Mayor 22

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Objetivos de la terapia de transfusiónsanguíneaLos objetivos apropiados de la terapia detransfusión y la óptima fiabilidad de la sangretransferida son los conceptos claves en elprotocolo de la rutina de administración deglóbulos rojo a pacientes con talasemia. Losprincipales objetivos son:• Mantenimiento de la vitalidad de losglóbulos rojos y su función durante el alma-cenamiento para asegurar el transporte sufi-ciente de oxígeno• Uso de eritrocitos de donantes conuna recuperación normal y media vida en elreceptor.• Logro del adecuado nivel de hemo-globina, y• Evitar acciones adversas queincluyen la transmisión de agentes infec-ciosos

Calidad y suficienciade la sangrePara salvaguardar la salud delreceptor de la transfusión, queincluye a los pacientes con talase-mia, la sangre debería obtenersede voluntarios regulares seleccio-nados, donantes no remuneradosy debería de ser recogida, proce-sada, almacenada y distribuida enel ámbito de centros nacionalesde transfusión sanguínea de ase-gurada calidad y entregados a sutrabajo.

La legislación nacional desarrollada que sebasa en la Unión Europea, el Consejo deEuropa, Norte América, la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) u otros directivosinternacionales, recomendaciones o leyes rel-evantes y tendiendo en cuenta las necesi-dades nacionales, recursos e incidencia delos agentes infecciosos, deberían salva-guardar la calidad de la sangre en los servi-cios de transfusión sanguínea. Las prácticasde donación de sangre, selección dedonantes (por ejemplo, a través de un cues-tionario) y la revisión del producto constituyealgunas de las estrategias más importantesque contribuyen a la fiabilidad e idoneidad dela sangre. Para más información sobre losdirectivos de la Unión Europea visite:http://europa.eu.int y http://europa.eu.int/con-sus/health/index_en.html.Sobre las recomendaciones del Consejo deEuropa visite http://www.coe.int, mientras quepara las directrices de la OrganizaciónMundial de la Salud y los estándares ameri-canos visitenwww.eho.int/bloodsafety/gcbs/structure/en yhttp://www.aabb.org/content respectivamente.Otros sitios también están disponibles a peti-ción del lector para obtener más información.

Terapia de transfusiónen la talasemiaEste capítulo abordará cinco de las cues-tiones más comunes relacionadas con la ter-apia de la transfusión en pacientes contalasemia mayor:(i) Cuándo iniciar la terapia de trans-fusión y a quién inyectar(ii) Cómo se procesa la sangre parauna terapia de transfusión efectiva y fiable enla talasemia mayor(iii) Existe un nivel óptimo de hemoglo-bina para una transfusión efectiva

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(iv) Afectan los requisitos de la trans-fusión en el éxito de la terapia de quelacióndel hierro(v) Cuáles son las reacciones másgraves relacionadas con la transfusión (TR)(las comunes y las menos frecuentes)

Para decidir a quién se le hace unatrasnfusión, se debe incluir en las investiga-ciones lo siguiente:

(i) Diagnósticos de laboratorio de latalasemia mayor confirmados(ii) Criterios del laboratorio: Hb<7g/dl en2 ocasiones, con una diferencia de 2 sem-anas ( se excluyen otras causas como lasinfecciones), o(iii) Criterios del laboratorio y clínicos,que incluye:

-Hb> 7g/dl con:-Cambios faciales-Escado crecimiento-Fracturas, y-Hematopoyesis extramedular

PRODUCTOSSANGUÍNEOSRECOMENDADOSLos pacientes con beta talasemiadeberían recibir concentrados de

glóbulos rojos leucoreducidoscon un contenido mínimos dehemoglobina de 40 g.

La reducción del 1 x 106 de menos leucoci-tos por unidad (la media cuenta tan bajocomo 0.05 x 106 son alcanzables) (Consejode Europa, RE 2006) es considerado elumbral crítico para eliminar las reaccionesadversas atribuidas a la contaminación de losglóbulos blancos (véase la Tabla 1 a contin-uación) y para prevenir la alloimunización deplaquetas.

Los métodos para la leucoreduciónincluyen:• La filtración previa al almace-namiento de toda la sangre es el métodopreferido para la leucoreduction. El retraso enla filtración (de 4 a 8 horas) puede permitiralguna fagocitosis de bacterias (por ejemplola Yersina enterocolitica) (Buchholz 1992).Este método de renovación de leucocitosofrece una gran filtración eficiente, y propor-ciona constantemente menos leucocitosresiduales en los glóbulos rojos procesados yuna alta recuperación de los glóbulos rojos.Los glóbulos rojos concentrados se obtienenpor centrifugación de la leucoreducción detoda la sangre.• La filtración en el laboratorio pre-via a la transfusión se refiere a la filtración enel laboratorio del banco de sangre de losglóbulos rojos concentrados, preparado de

Tabla 1: Leucocitos contaminantes como patógenos: algunos efectos adversos de los leucocitosen productos sanguíneos inestables.

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toda la sangre del donante.• La filtración a pie de cama serefiere a la unidad de glóbulos rojos concen-trados que se filtran a pie de cama al tiempode la transfusión. Este método, aunque igual-mente sensible que los anteriores, puede queno permita un control cualitativo óptimoporque las técnicas usadas en la filtración apie de cama pueden ser altamente variables.

Productos sanguíneospara poblaciones depacientes especialesLos glóbulos rojos lavados puedenser beneficiosos para los pacientes contalasemia que han experimentado repetidasreacciones de alergias graves a la trans-fusión. El lavado en salino del producto delos donantes elimina las proteínas del plasmaque constituye el objetivo de los anticuerposdel receptor. Otros estados clínicos quepueden requerir productos de glóbulos rojoscolados incluyen la deficiencia deinmunoglobulina A (IgA), en la cual el per-formed anticuerpo del receptor a la IgApuede resultar en una reacción anafiláctica.El lavado normalmente no resulta en unareducción adecuada de leucocitos y nodebería usarse como substituto de la leucore-ducción. En cambio, el lavado debería serusado en conjunto con la filtración. Además,el lavado de las unidades de glóbulos rojospuede eliminar algunos eritrocitos del produc-to de transfusión, y es por ello, valioso con-trolar los niveles de hemoglobinas posteri-ores a la transfusión para asegurar el logrode los niveles seleccionados de Hb.Los Glóbulos rojos congelados (ocriopreservados) son el componente derivadode la sangre completa en la que los glóbulosrojos están congelados, preferiblemente con

7 días de colecta, usando criopreservantes yalmacenados de -60º a -80º C o inferior,basado en el método que se use. Éstos seusan para mantener un suministro deunidades de donantes raros para ciertospacientes que tienen anticuerpos de glóbulosrojos poco comunes o a los que les faltanantígenos comunes de glóbulos rojos. ElConsejo de Europa esta promoviendo unared internacional de unidades de donantesraros y se puede contactar en la siguientedirección:

Council of Europe-Point 1F67075 Strasbourg CedexFranceTel: 33 3 88 41 2000Fax: 33 3 88 41 2781Email: point_i@coe.frInternet: www.coe.fr/index.asp

Glóbulos rojos obtenidos poraféresis del donante: Este método porel cual dos unidades de glóbulos rojos serecogen del mismo donante para la trans-fusión a un paciente está asociado con lareducción de exposiciones del donante y con-secuentemente en un descenso del riesgo (i)de desarrollar alloinmunización y otras com-plicaciones relacionadas con la transfusión.20Los Neocitos o la transfusión deglóbulos rojos jóvenes pueden reducirmoderadamente los requisitos de la sangre(Spanos, 1996). Sin embargo, los pacientesestán expuestos a un número mayor dedonantes con el consecuente incremento delcoste, el riesgo de la transmisión de infec-ciones y el riesgo de desarrollar alloanticuer-pos.

Almacenamiento de lasunidades de glóbulos

rojos del donanteLas soluciones anticoagulantes preservativasusadas en la colecta de la sangre (véase laTabla 2a) se han estado desarrollando paraprevenir la coagulación y permitir el almace-namiento de los glóbulos rojos durante uncierto periodo de tiempo. Todas estas solu-ciones contienen citrato sódico, ácido cítricoy glucosa, algunos de los cuales pueden con-tener adenina, guanosina y fosfato (por ejem-plo, CPD-A)

Cuando se preparan concentrados de glóbu-los rojos, una parte considerable de la glu-cosa y la adenina se elimina con el plasma.Si no se compensa de otra forma, la sufi-ciente viabilidad de los glóbulos rojos sólo sepuede mantener si las células no estánsobreconcentradas. El concentrado normalde CPD-adenina en glóbulos rojos deberíapor tanto, no tener hematocritos (Hct) porencima de =.70 como media (CoE Re 2006).Nuevas soluciones aditivas desarrolladas, sinembargo, permiten el mantenimiento de laviabilidad de los glóbulos rojos incluso si másdel 90% del plasma es eliminado, ya quecontienen niveles más altos de los nutrientesnecesarios) véase la Tabla 2b). El uso de laglucosa y la adenina es necesario para elmantenimiento de la viabilidad de los glóbu-los rojos posterior a la transfusión, el fosfatose puede usar para mejorar la glicosis y otrassustancias (por ejemplo, manitol, citrato) sepueden usar para prevenir la hemólisis inVitro. El cloruro sódico o el fosfato de-sodiopuede usarse para dar a la solución aditivauna resistencia osmótica adecuada. Así, laintroducción de aditivos tales como AS-1, As-3. As-5 (véase la Tabla 2b) ha permitido con-siderablemente un mantenimiento másduradero de los glóbulos rojos hasta 42 días.

La máxima duración del almace-

namiento (fecha de caducidad)como se apunta en cada unidad,varía con el tipo de preparación(concentración de las células, fór-mula anticoagulante, uso de fluidoaditivo de suspensión, etc.) ydebería determinarse para cadatipo en baea a alcanzar unamedia de supervivencia de 24horas posterior a la transfusión deno menos de un 75% de los gló-bulos rojos inyectados.

La función de la liberación de oxígeno de lahemoglobina (que es extremadamente impor-tante en la talasemia mayor) es impedidadurante el almacenamiento debido que laprogresiva pérdida de 2, 3-bifosfoglicerato(2, 3-BPG, anteriormente conocido como 2,3-diforfoglicerato, DPG). A pesar de que eltiempo de almacenamiento de la sangre com-pleta en CPDA-1 por ejemplo es de 35 días(CoE Re 2006), después de 10 días de alma-cenamiento todo el 2, 3-BPG se pierde (CoERe 2006). En el caso de aditivos como losque se han mencionado anteriormente(véase la Tabla 2b), a pesar de que el tiempode almacenamiento es hasta de 42 días sonrecomendados y altos niveles de ATP semantienen hasta el día 28 de almacenaje, 2,3-BPG y los valores P50 pueden no ser com-pletamente mantenidos incluso por estaduración de tiempo. Además, la informaciónsobre la media vida de los glóbulos rojos enel receptor después de un prolongado alma-cenamiento de la sangre del donante es limi-tada. Teniendo en cuenta la consideración detodo lo anterior y en vista de los hechos, enla talasemia mayor la disminución de la recu-peración y el acortamiento de la media vidapueden incrementar los requisitos de la trans-fusión y como consecuencia, el índice de la

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sobre carga de hierro inyectado. La prácticaactual es usar los glóbulos rojos almacena-dos en las soluciones aditivas durante menosde dos semanas, y en CPD-A durante menosdías- tan fresco como sea posible. Enpacientes con enfermedades cardiacas y enniños pequeños, se debe prestar una particu-lar atención al aumento de volumen resul-tante de las soluciones aditivas. En general,para todos los pacientes, las unidades deglóbulos rojos con menos hematocritos que

contienen las soluciones aditivas másrecientes debería tenerse en cuenta cuandose calcula la índice anual de la carga de hier-ro inyectado (véase las Tablas 2a y 2b).

Pruebas decompatibilidad

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Tabla 2a: Contenido de las soluciones anticoagulantes preservativas (g/l)

Tabla 2b: Contenido de soluciones aditivas (mg/100ml)

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El desarrollo de uno o más anticuerposespecíficos de glóbulos rojos (alloimmu-nización) es una complicación común en laterapia crónica de transfusión (Spanos, 1990;Singer, 2000). Así, es importante controlar alos pacientes con esmero por el desarrollo denuevos anticuerpos y eliminar a los donantescon los correspondientes antígenos. Losalloanticuerpos anti-E, anti-C y anti-Kell sonlos más comunes. Sin embargo, del 5 al 10%de los pacientes presentan anticuerpos con-tra antígenos raros de eritrocitos o con antic-uerpos calientes o fríos de una especifidadno identificada. Se recomienda que:• Antes de embarcarse enuna terapia de transfusión, lospacientes deberían tener tiposexentos de antígenos de glóbulosrojos que incluyen al menos C, c,E, e y Kell, para ayudar a identifi-car y caracterizar los anticuerposen caso de inmunización poste-rior.• A todos los pacientes contalasemia se le debería hacérse-les la transfusión de sangre com-patible ABO y Rh (D).Además, el uso de la sangre que se corre-sponde con los antígenos C.E. y Kell esenormemente recomendada para evitar laalloimmunisation contra estos antígenos.Algunos centros usan incluso antígenos cor-respondientes más extensos.• Antes de cada transfusiónes necesario realizar un completoescrutinio de nuevos anticuerpos.Si aparecen nuevos anticuerpos, deben seridentificados para que en una futura escasezde sangre los correspondientes antígenos

puedan ser usados. Un completo y detalladoregistro de la tipología de antígenos, deanticuerpos de glóbulos rojos y de reaccionesa la transfusión deberían mantenerse paracada paciente, y debería estar fácilmentedisponible cuando y si al paciente se lehacen transfusiones en un centro diferente.La transfusión de sangre de parientes deprimer grado debería evitarse debido al ries-go de desarrollar anticuerpo que puedanafectar negativamente el resultado de untransplante de células madre posterior.

Programas detransfusiónEl tratamiento recomendado parala talasemia mayor involucratransfusiones regulares de porvida, normalmente administradascada dos o cinco semanas paramantener los niveles de hemoglo-bina previas a la transfusión porencima de 9-10.5 g/dl.

Este régimen de transfusiones impulsa elcrecimiento normal, permite actividades físi-cas normales, inhibe de forma aceptable laactividad de la médula ósea en la mayoría delos pacientes y minimiza la acumulación dehierro inyectado. (Cazzola, 1995 y 1997). Unnivel más alto de la hemoglobina objetivoanterior a la transfusión de 11-12 g/dl puedeser apropiado para pacientes con enfer-medades cardiacas o otras condicionesmédicas y para aquellos pacientes que noalcanzan una supresión adecuada de laactividades de la médula ósea en el nivelmás bajo de hemoglobina. A pesar de que loscortos intervalos entre las transfusionespueden reducir de forma global los requisitosde la sangre, la elección de intervalos debe

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tener en cuenta otros factores tales como loshorarios de trabajo/estudio del paciente yotros aspectos del estilo de vida.

La decisión de cuándo iniciar la terapia detransfusión de por vida debería basarse enun diagnóstico definitivo de la talasemia betahomocigótica. Este diagnóstico debería teneren cuenta el defecto molecular, la gravedadde la anemia en repetidas mediciones, elnivel de eritropoyesis inefectiva y el criterioclínico tal como el fracaso de desarrollarse ocambios óseos. La iniciación de la terapia detransfusión regular para la talasemia graveusualmente ocurre durante los dos primerosaños de vida. Algunos pacientes con formasmás leves de talasemia que sólo necesitantransfusiones esporádicas en las primerasdos décadas de su vida pueden necesitartransfusiones regulares más tarde debido a lacaída de los niveles de hemoglobina o deldesarrollo de complicaciones graves (véaseel Capítulo 11: La talasemia intermedia y laHBE). El riesgo de la alloimmunizaciónaparece con mayor incidencia en pacientesque empiezan la terapia de transfusióndespués de los primeros años de vida(Michall-Merianou, 1987; Spanos, 1990;véase la Tabla 3). La presencia de alloantic-uerpos y autoanticuerpos (véase a contin-uación) puede comprometer gravemente laterapia de transfusión en pacientes contalasemia intermedia, por ejemplo, quienesreciben su primera transfusión durante laadolescencia o más tarde.

Las recomendaciones que tienen que ver conel volumen de glóbulos rojos inyectados soncomplicadas por el uso de diferentes antico-agulantes preservativos y soluciones aditivas.Para las unidades CPD-A con hematocritodel aproximadamente 75% del volumen portransfusión es normalmente del 10-15 ml/kg,administrado durante 3-4 horas. Lasunidades con soluciones aditivas puedentener hematocritos más bajos en el rango de60-70%, y consecuentemente volúmenesmás cuantiosos con niveles de hematocritosmás altos son necesarios para administrar lamisma masa de glóbulos rojos (véase la tabla4). Para la mayoría de los pacientes, es nor-malmente más sencillo evitar estas diferen-cias en la concentración de glóbulos rojossolicitando un incierto número de unidades(por ejemplo, una o dos) más que un particu-lar volumen de sangre. Los niños máspequeños pueden requerir una fracción de launidad para evitar infra o sobre transfusión.Los pacientes con insuficiencia cardiaca ocon niveles iniciales muy bajos de hemoglobi-na deberían recibir cantidades más pequeñasde glóbulos rojos en ritmos más lentos deinfusión.

< 1 año 7,7%> 1 año 27,9% (Machall-Merianou et al, 1987)

Edad del índice de la primera transfusión alloimmunisation

< 3 años 20,9%> 3 años 47,5% (Spanos et al, 1990))

Edad del índice de la primera transfusión alloimmunisation

Tabla 3: Edad y alloimmunisation en la Talasemia.

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La hemoglobina posterior a latransfusión debería ser de 11-12g/dl y debería ser controladaocasionalmente para permitir laevaluación del índice de caída delnivel de hemoglobina ente lastransfusiones para valorar losefectos de los cambios en el régi-men de transfusión, el grado dehipereseplenismo o de cambiosinexplicables que responden a latransfusión.A pesar de que la eritrocitaferesis, o el inter-cambio automático de los glóbulos rojos, seha demostrado que reduce los requisitos dela red de sangre y así, el índice de la sobrecarga de hierro inyectada (Berdoukas, 1986;Friedman, 2003), su uso debe ser limitadodebido al doble o triple aumento de la uti-lización de la sangre del donante, costesincrementados (i), (i.e.) riesgos de la trans-misión de infecciones y (i.e.) el desarrollo dela alloimmunización.

Un cuidadoso registro de la san-gre trasfundida debería mantener-

se para cada paciente, que inclu-ya el volumen o el peso de unida-des administradas, los hematocri-tos de la unidad o la media deunidades de hematocritos consoluciones anticoagulantes-pre-servativas similares y el peso delpaciente, si es posible para calcu-lar los requisitos de la sangreanuales como el volumen de lasangre inyectada y los glóbulosrojos puros (100% hematocritos)por kilo del peso corporal.

Éste (RBC al 100%) cuando se multiplica por1.08, la cantidad estimada de hierro por mlde RBD (véase el Capítulo 3: Carga de hierroy quelación del hierro) produce un valoraproximado de la cantidad de hierro inyecta-da que el paciente recibe por kilogramos desu peso corporal en un año. La Ilustración 1muestra un ejemplo detallado de cómo secalcula el índice diario de carga de hierro(mg/kg al día) y la Tabla 5 muestra la relaciónentre los requisitos de la transfusión anual-mente y el índice diario de carga de hierro de

Tabla 4: Directrices para elegir cuánta sangre se inyecta

Como ejemplo, para elevar el nivel de hemoglobina al 4g/dl en pacientes que pesan 40kg yreciben sangre AS-1 con un hematocrito del 60% requeriría 560ml. Este cálculo asume unvolumen de sangre de 70ml/kg del peso corporal.

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dos hematocritos comunes para la sangre deldonante. El índice de la carga de hierroinyectado puede ser muy importante paraelegir la dosis apropiada de quelante del hier-ro. Por ejemplo, La dosis recomendada dequelante deferasirox está basada en parte eníndices diarios y anuales de la carga de hierinyectada.

El conocimiento de los requisitosanuales de la transfusión es tam-bién válido para identificar cam-bios que pueden constituir impor-tantes evidencias de hiperesple-nismo o una destrucción acelera-da de los glóbulos rojos deldonante.

Las directrices específicas para considerar laesplenectomía en la presencia del incremen-to de los requisitos de la transfusión son difí-cilmente de establecer, ya que la falta deinformación sobre los niveles de hematocritosde la sangre inyectada en las primerasrecomendaciones y la incertidumbre enrelación a consecuencias a largo plazo de la

esplenectomía que incluye sepsis y trombo-

sis. Por otra parte, en la decisión de procedera la esplenectomía se debe tener en cuentala habilidad individual del paciente para con-trolar los depósitos de hierro a un nivel dadode la carga de hierro inyectado. No obstante,a medida que los requisitos anuales de latransfusión se elevan sobre 200ml/kg al añode glóbulos rojos puros, la esplenectomíadebería considerarse como una estrategiapotencial para reducir el índice de la carga dehierro.

Ilustración 1: Cálculo de los requisitos de sangre anual y la carga de hierro inyectado

Tabla 5: Relación entre los requisitos anuales de la sangre y el índice diario de la carga de hierro

Reacciones adversasLas transfusiones de sangreexponen al paciente a una varie-dad de riesgos. Así, es vital conti-nuar mejorando la seguridad de lasangre y encontrar formas dereducir los requisitos de las trans-fusiones y el número de exposi-ciones del donante.

Los sucesos adversos (véase la Tabla 6) aso-ciados con la transfusión incluyen:

• Reacciones de transfusiones nohemolíticas febriles: éstos eran comunesen las décadas pasadas, pero se han reduci-do de forma espectacular por la leucoreduc-tion, especialmente la leucoreduction previaal almacenamiento, que reduce repentina-mente la acumulación de cytokinas y laalloinmunización por leucocitos. En la ausen-cia de una leucoreduccion efectiva, a lospacientes que experimentan tales reaccionesse les deberían administrar antipiréticosantes de sus transfusiones. Debido a que lafiebre puede acompañar la reacción hemolíti-ca en la transfusión o la administración de launidad con contaminación bacterial,

estas causas se debería tener en cuentasiempre e pacientes que desarrollen fiebredurante la administración de glóbulos rojos.

• Las reacciones alérgicas se debennormalmente a las proteínas del plasma yoscilan de leves a severas. Las reaccionesmás leves incluyen urticaria, picor y sofocosy son generalmente mediadas por IgE. Lasreacciones más graves, tales como estridor,broncoespamos, hipotensión u otros sín-tomas de anafilaxis puede ocurrir, especial-mente en pacientes con deficiencia de IgA yanticuerpos de anti-IgA. Ocasionalmente lasreacciones leves de alergia a frecuenciapueden reducirse notablemente por el coladolos glóbulos rojos para eliminar el plasma.Los pacientes con deficiencia de IgA y lasreacciones graves de alergia pueden requerirsangre de donantes con IgA deficientes.• Las reacciones hemolíticas agu-das empiezan minutos o a veces horas delcomienzo de la transfusión y se caracterizanpor la repentina aparición de fiebre,escalofríos, dolores lumbares, disnea, hemo-globinuria y shock. Estas reaccionesinusuales más comúnmente derivadas de loserrores en la identificación de la tipología dela sangre y los pruebas de compatibilidad. Elriesgo de recibir sangre errónea es másgrande en pacientes con talasemia que via-jan a otros centros o que son admitidos enhospitales que no están familiarizados con su

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Tabla 6: Amplia categorización de las reacciones de la transfusión inmune mediada (TR) y las fre-cuencias documentadas.

caso y su historial médico. Las reaccioneshemolíticas en estos pacientes se puedenevitar todavía por (1) el uso de métodos ópti-mos para identificar a los pacientes y etique-tar la muestra cuando la sangre se obtengapara la correspondencia, (2) adecuadaconexión de la muestra de la unidad deldonante en el banco de sangre, (3) adher-ente a los protocolos estándar para el exam-en de anticuerpos y llevar a cabo la completacorrespondencia necesaria de las unidadesde los donantes y (4) el uso de múltiplesidentificadores de los pacientes antes deinyectar la sangre. En muchas unidades detransfusión, dos profesionales comprueban launidad de identificación y el receptor antesde comenzar la transfusión.

Si los indicios y los síntomas indican unareacción hemolítica aguda, la transfusión sedebe detener inmediatamente y se debenadministrar fluidos intravenosos para manten-er el volumen intravascular. Los diuréticospueden preservar la función renal. La coagu-lación intravascular diseminada (DIC) puederequerir medidas adicionales como la hepari-na. La identificación del paciente y la unidaddel donante deben ser varias veces compro-badas. El banco de sangre debe también seralertado de la posibilidad de alloanticuerpossin detectar. • Las reacciones de transfusionesretardadas ocurren normalmente de 5 a 14días después de la transfusión y están carac-terizadas por niveles inesperados de anemia,así como de malestar e ictericia. Estas reac-ciones pueden deberse a un alloanticuerpoque no se detectó al realizar la transfusión opor el desarrollo de nuevos anticuerpos. Sedebe enviar una muestra al banco de sangrepara investigar la presencia de nuevos antic-uerpos y repetir la correspondencia de lasúltimas unidades administradas.• La Anemia hemolítica auto-inmune es una gravísima complicación en laterapia de la transfusión que normalmente,

pero no siempre, sucede en pacientes conalloanticuerpos. Incluso las unidades deglóbulos rojos aparentemente compatibles(por ejemplo, aquellas unidades que no con-tienen el antígeno para el que hay un alloan-ticuerpo conocido) pueden demostrar deforma notable una supervivencia acortada yla concentración de hemoglobina puede caermás debajo de los niveles usuales anterioresa la transfusión. Puede ocurrir que sedestruyan los glóbulos rojos tanto deldonante como del receptor. La evaluaciónsexológica del banco de sangre normalmentemuestra un anticuerpo que reacciona conuna amplia oscilación de pruebas de célulasy falla al mostrar especificidad para unantígeno particular. Los esteroides, losmedicamentos inmunosupresivos y lainmunoglobulina intravenosa se usan comocontrol clínico de la situación, a pesar de quepueden aportar un escaso beneficio. Algunospacientes también se han tratado con ritux-imab, pero la efectividad de su uso no estábien definida en la actualidad. La anemiahemolítica auto-inmune se da de forma másfrecuente en pacientes que empiezan unaterapia de transfusión más tarde en su vida(Rebulla, 1991), y debería considerarsecuidadosamente antes de instituir la terapiade transfusión en adolescentes y adultos contalasemia intermedia.• El daño pulmonar agudo rela-cionado con la transfusión (TRALI) espotencialmente una complicación grave quenormalmente está causada por anta-neu-trophil específico o anticuerpos anti-HLA(Swanson, 2006). Estas complicaciones secaracterizan por disnea, taquicardia, fiebre ehipotensión durante o a las seis horas de latransfusión. La hipoxemia está presente y laradiografía del pecho muestra infiltrados bilat-erales típicos del edema pulmonar, a pesarde que no hay razón para sospechar unasobrecarga del volumen. El control incluyeoxígeno, administración de esteroides ydiuréticos y, cuando sea necesario, venti-

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lación asistida.• El injerto de de linfocitos y enfer-medad-injerto-contra-huesped (TI-GVHD)está causado por linfocitos viables enunidades de los glóbulos rojos inyectado. Esraro, pero a menudo una complicación fatalen la transfusión. Los pacientes inmunode-primidos tienen un riesgo particular, pero TI-GVHD también puede ocurrir en receptoresinmuno-competentes de glóbulos rojos de undonante haploidéntico tal como un familiar.TI-GVHD sucede normalmente de 1 a 4 sem-anas de la transfusión y se caracteriza porfiebre, erupción, disfunción del hígado, diar-rea y panictopenia debido a un colapso de lamédula ósea. Para reducir el riesgo de TI-GVHD, se debería evitar la sangre donada deun familiar o si se usa se debería radiarsiempre antes de la transfusión. La leucore-ducción sola es inadecuada para la preven-ción de esta complicación.• La sobrecarga cardiaca asociadaa la transfusión puede suceder en presenciade disfunciones cardiacas reconocidas o sinreconocer, o cuando el ritmo de transfusiónno es adecuadamente rápido. Los indicios ysíntomas incluyen disnea y taquicardia, y laradiografía del pecho muestra hallazgosclásicos de edema pulmonar. El tratamientose centra en la reducción del volumen y enapoyo cardiaco, tal como sea requerido.• La transmisión de agentes infec-ciosos incluyendo virus, bacterias y parási-tos, son una de los principales riesgos en latransfusión de sangre (véase el Capítulo 9:Infecciones en la Talasemia Mayor). Inclusoen países en los que el riesgo residual detransmisión a través de la sangre depatógenos significativos clínicamente (HIV,HBV, HCV y sífilis) se ha reducido a nivelesmínimos, continúan existiendo o apareciendoproblemas porque:- Se seleciona un abanico limitado depatógenos conocidos en el examen obligato-rio de donantes (excluyendo HPV B-19.HCMV. EBV. HAV, Yersinia esterolítica,

parásitos como por ejemplo, la malaria) - Todavía ocurre la transmisión devirus (periodo de visualización, umbral desensibilidad de las pruebas)- El significado clínico de nuevosagentes infecciosos identificados (HGV, GBV-C.TTV.SEN-V, HSV6, 7,8) no está completa-mente claro y los donantes no están revisa-dos de estos agentes.- Los nuevos agentes infecciosos quesurgen (WNV, SARS; gripe aviar, priones)constituyen una seria amenaza, y- Ausencia de pruebas de bacteriasampliamente aceptadas (endógenas y exóge-nas) y de parásitos protozoos asociados, porejemplo, con la enfermedad de Chagas, toxo-plasmosis y la babesiosis. En muchasregiones del mundo desarrollado donde laincidencia de la talasemia es mayor, continúala transmisión de la hepatitis B, hepatitis C yel VIH subraya la importancia de promocionarla calidad de los servicios nacionales detransfusión, incluyendo las donaciones volun-tarias de sangre, una cuidadosa selección yrevisión de los donantes y la provisión deservicios de salud pública de inmunizaciónnecesaria.

Resumen de recomendaciones:• Cuidadosa selección y revisión delos donantes- donación de sangre voluntaria,regular y no remunerada.• Confirmar el diagnóstico detalasemia mayor.• Antes del inicio de la terapia detransfusión, confirmas los criterios de labora-torio y clínicos.• Antes de la primera transfusión, unaextendida tipología de los antígenos deglóbulos rojos de los pacientes al menos paraC, E, y Kell.• En cada transfusión, proporcionarsangre compatible ABO, RH (D). Serecomienda la correspondencia para losantígenos C, E y Kell. • Antes de cada transfusión, cross-

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match completo y revisión de nuevos antic-uerpos.• Guardar registro de los anticuerposde los glóbulos rojos, las reacciones a latransfusión y los requisitos anuales de trans-fusión de cada paciente.• Uso de glóbulos rojos comprimidosleucoreducidos. Se recomienda la filtraciónanterior al almacenamiento, pero con alterna-tivas aceptables los bancos de sangre pre-cios a la transfusión y las filtraciones junto asu cabecera.• El colado de glóbulos rojos parapacientes que tienen reacciones graves.• Uso de glóbulos rojos almacenadoen CPD-A, tan fresca como sea posible (demenos de una semana) y soluciones aditivasde menos de 2 semanas.• Transfusiones cada 2 a 5 semanas,manteniendo la Hb anterior a la transfusiónpor encima de 9-10.5 g/dl, pero mayoresniveles (11-12 g/dl) se pueden necesitar parapacientes con complicaciones en el corazón.• Mantener la Hb posterior a la trans-fusión no más alta de 11,5-12 g/dl.

Sobrecarga de hierro 33

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La sobrecarga de hierro ocurre cuando laingesta de hierro se aumenta durante un pro-longado periodo de tiempo, ya sea comoresultado de la transfusión de glóbulos rojoso por un incremento de absorción de hierro através del tracto gastrointestinal (GI). Ambascausas se dan en la talasemia, siendo la ter-apia de transfusión de sangre la mayor causade sobrecarga de hierro en la talasemiamayor y siendo un incremento de absorciónde hierro en el GI más importante en latalasemia intermedia.

A falta de un mecanismo del cuer-po humano para excretar el exce-so de hierro, la terapia de quela-ción es esencial y constituye lasegunda sección importante, ade-más de la terapia de la transfu-sión, del control clínico de estospacientes.

El ritmo de carga dehierroTransfusión de sangre:El conocimiento del ritmo de la carga de hier-ro en la transfusión al mayor grado de exacti-tud posible contribuirá significativamente a laterapia de la formulación de quelación apropi-ada para cada paciente. Cálculos simples,tales como los descritos en el capítulo deeste libro sobre la transfusión de sangre,pueden proporcionar al médico con estainformación.

En caso de dificultades de organi-zación u otras no permitan talesestimaciones, una aproximaciónpuede estar basada en la suposi-

ción que cada unidad de donantecontiene 200 mg de hierro.

Según el plan recomendado de transfusiónpara la talasemia mayor, el equivalente de100-200ml de RBC puros por kilo por añoson inyectados (equivalente a 116-232mg dehierro por kilo de peso corporal por año o0,32-0,64mg/kg/al día). La terapia de trans-fusión regular por tanto, aumenta los depósi-tos de hierro a mucha veces la norma, amenos que el tratamiento de la quelación seaadministrado.

Absorción gastro-intestinal dehierro incrementado:La absorción de hierro intestinal normal es deunos 1-2mg/al día. En pacientes contalasemia que no reciben ninguna trans-fusión, la absorción de hierro se elevadoblándose varias veces.

Se ha estimado que la absorciónde hierro excede la pérdida dehierro cuando la expansión de losprecursores de glóbulos rojos enla médula excede cinco veces aaquello de los individuos sanos.

El régimen de transfusión que se dirige amantener la hemoglobina previa a la trans-fusión por encima de 9 g/diarios ha mostra-do prevenir tal expansión (Cazzola, 1997). Enindividuos que son mal inyectados, la absor-ción se eleva al 3-5 mg/al día o más repre-sentando una carga adicional de 1-2 gramosde carga de hierro por año. Peso del paciente20kg 35kg 50kg65kg

3

33

Toxicidad de lasobrecarga de hierroLos mecanismos de la toxicidaddel hierroEl hierro es altamente reactivo, que alterna

fácilmente entre dos estados-hierro III y hier-ro II- in un proceso que resulta en la ganan-cia y la pérdida de electrones, generandoradicales libres dañinos (átomos o moléculascon electrones desparejados). Éstos puedendañar las membranas lípidas, organelos y elADN causando la muerte de las células y lageneración de fibrosis. En un estado sano, elhierro "se mantiene seguro" uniéndose a lasmoléculas, tales como la transferrin, pero en

Tabla 1: ejemplos del aumento de los depósitos de hierro por la transfusión en ausencia dequelación.

Ilustración 1: Esquema simplificado de la rotación de hierro en adultos sanos que se muestra arri-ba con flechas en negrita. La línea de puntos indica el efecto de la transfusión en la rotación delhierro con un reparto diario aumentado de a.m. hierro a macrófagos conlleva el aumento del ritmode liberación de macrófagos, saturación de la transferrin y la apariencia de hierro no unido atransferrina (NTBI) en la sangre (Adaptado de Porter JB. Hematol Oncol clin North Am. 2005; 19:1-6)

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la sobrecarga de hierro su capacidad deunirse al hierro se excede en las células y enel compartimento de plasma. El "hierro libre"resultante daña muchos tejidos en el cuerpo,y es fatal a menos que se trate con la terapiade quelación de hierro.

Complicaciones de la sobrecargade hierroLa sobrecarga de hierro trasfundido no trata-do en la talasemia mayor es mortal en lasegunda década de la vida, normalmentecomo resultado de complicaciones cardiacas(Zurlo, 1989). La sobrecarga de hierro tam-bién causa daños pituitarios, que lleva alhipogonadismo y escaso crecimiento. Lascomplicaciones endocrinas, concretamente ladiabetes, el hipotiroidismo y elhipoparatiroidismo, también se observan. Laenfermedad hepática con fibrosis y la cirrosiscon el tiempo, particularmente si la hepatitiscrónica concomitante está presente tambiénes una grave complicación. (estas complica-ciones se describen en gran detalle en elcapítulo relevante de este libro).

Control de lasobrecarga de hierroUn estrecho control y la evaluar tan exactocomo sea posible la sobrecarga de hierro esesencial para establecer efectivos los reg-imenes de quelación de hierro, tales comoaquellos mencionados en esta capítulo, amedida de las necesidades específicas delos pacientes individuales. Sin embargo,algunos principios generales del control desobrecarga de hierro que son aplicables atodos los tratamientos:

Ferritinaa séricaEsta es una prueba fácil de realizar, bienestablecida, generalmente correlacionada

con los depósitos de hierro corporales y rele-vantes pronósticos en la talasemia mayor. Uotro valor de unos 3.000 µg/diarios de ferriti-naa está secretado en una forma de hierrolibre de macrófagos, pero por encima de estevalor las proporciones de hierro cargado deferritina elevado "fuga" de los hepatocitos(Worwood, 1984; Davis, 2004). Las varia-ciones día a día están particularmente mar-cadas: altos grado de sobrecarga de hierro,la inflamación, la hepatitis y/o el daño delhígado puede aumentar de manera falsa laferritinaa, mientras que la deficiencia de lavitamina C puede deprimirlo. Una elevaciónrepentina e inesperada en el nivel de ferritinadebería una búsqueda puntual de hepatitis,otras infecciones o condiciones inflamatorias.En la talasemia intermedia, la ferritinaa tiendea subestimar el grado de sobrecarga de hier-ro (Pootrakul, 1981; Galanillo, 1994). Portanto, aunque existe una amplia correlaciónentre el nivel de ferritinaa y el hierro del híga-do, la predicción de la carga de hierro dla fer-ritinaa puede ser no fiable (Olivieri, 1995). Deforma importante, sin embargo, al menoscinco estudios han mostrado una asociaciónentre el control dla ferritinaa y el pronóstico(Gabutti v y Piga A., 1996); Olivieri. N. et al,1994; Telfer Pt, et al, 2000; Davis BA, et al,2004; Borona-Pignatti et al, 2004). Los estu-dios han identificado un riesgo significativobajo de enfermedad cardiaca y muerte en almenos dos tercios de los casos en los quelos niveles de ferritinaa se habían mantenidopor debajo de 2.500 µg/diarios (con desfer-rioxamine) en un periodo de un década omás (Olivieri, 1994). Las observación con unnúmero más grande de pacientes muestranque el mantenimiento de incluso un ferritinaamás bajo de 1.000 µg/L puede estar asociadocon ventajas adicionales (Borona-Pignatti etal, 2004) (véase la Tabla 2).

Concentración de hierro en elhígado (LIC)

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La concentración de hierro en el hígado esahora visto como la referencia estándar de lacarga de hierro corporal estimada y se hamostrado de forma precisa para predecir losdepósitos de hierro corporales totales(Angelucci, 2000) usando la fórmula:

Los depósitos de hierro corporaltotal en mg/kg-10,6 x el LIC (enmg/g peso seco)

Los niveles normales de LIC son de hasta p1,8 mg/g dry wt, con niveles de hasta 7mg/gdry wt observadas en algunas poblaciones notalasémicas son efectos adversos aparentes(véase la Ilustración 2).

Varios estudios ligan el alto contenido dehierro en el hígado (LIC) (superior 15-20mg/g dry wt) a un empeoramiento del pronós-tico (Brittenham, 1994); Telfer, 2000), la pro-gresión de la fibrosis del hígado (Angelucci,1997) o anormalidades en la función delhígado (Jensen, 2003).

La determinación de la LIC debe ser consid-erada por los médicos para aquellospacientes cuyos niveles de ferritinaa sedesvían de lo esperado (esto es, aquelloscon una sospechada hepatitis co-existente opacientes en regimenes de quelación conrespuestas variables o inciertas), ya que estopuede reducir el riesgo de dar dosis inade-

cuadas o excesivas de la terapia de laquelación. Debido a que la relación dla ferriti-naa con la sobre carga de hierro y el equilib-rio de hierro no ha sido establecida aún, laevaluación del LIC puede ser particularmenteútil cuando nuevos regimenes de quelaciónse están usando.

La medición del LIC se puede hacer pordeterminación química en una muestra de labiopsia del hígado (fresca, fijada o sin cerade los materiales con parafina) (véase laTabla 3) o por métodos no invasivos talescomo la biosusceptometría magnética(SQUID) (Brittenham, 1994) o imaging reso-nancia magnética (MRI) (véase la Tabla 4).La biopsia es un procedimiento invasivo, peroen mano expertas tiene un índice bajo decomplicaciones (Agelucci, 1997. Un tamañoinadecuado de la muestra (<1mg/g dry wt,4mg wet wt o sobre una longitud central de2,5cm) o con una distribución de hierrodesigual, particularmente en la presencia decirrosis (Villeneuve, 1996) pueden dar resul-tados erróneos.

La LIC también se puede medir de formaexacta usando el método conocido comoSQUID (quantum superconductor interfer-ence device). Sin embargo, sólo cuatro detales máquinas están actualmentedisponibles en el mundo entero: son caraspara comprar y mantener, y requieren per-sonal formado entregado a su trabajo. Elhierro en el hígado medido con SQUID tiene

Tabla 2: Medición e interpretación de la ferritina

• Fácil de evaluar • Medida indirecta de carga de hierro• Económico • Fluctúa como respuesta a la inflamación,• La repetición de las medidas función anormal del hígado , deficiencias

Son útiles para controlar la terapia metabólicas de quelación•Correlación positiva con la morbosidad y la mortalidad.

Ventajas Desventajas

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la ventaja de poseer una amplia oscilaciónlinear, pero cada máquina SQUID se tieneque calibrar individualmente.

La LIC se puede medir también usando técni-cas de MRI, previamente limitadas a un rela-tivo estrecho rango lineal. Un métododescrito recientemente es el R2 o técnicaFerriscan que parece tener linealidad y repro-ducibilidad sobre el rango de interés clínico(St Pierre TG, et al, 2005). La técnicademuestra una media de sensibilidad de>85% y una especificad de >92% hasta unaLIC de 15mg/g dry wt, y se ha registrado enla U.E y los EE.UU. Para la calibración, lamáquina de MRI debe usar una técnicaPhantom sumiestrada por el fabricante, mien-tras que los datos adquiridos se envían porInternet para el análisis por software Ferrican(pago por escáner analizado). Una particularventaja de esta técnica es que puede seraplicada con escaso entrenamiento encualquier centros con una máquina MRIrazonablemente actualizada (véase la Tabla

4).

Función del corazónEl control regular de la fracción de expulsióndel ventrículo izquierdo (LVEF) ha permitidola identificación de un grupo de pacientes conun pronóstico malo con un alto riesgo de unaposterior insuficiencia cardiaca y muerte dequien respondió bien a la intensificación de ladesferrioxamine (Davis et al, 1004). Lospacientes con una caida de la fracción deinyección por debajo de los valores de refer-encia por el método usado tienen un riesgoincrementado de insuficiencia cardiaca y fall-ecimiento de 35 veces, con un intervalo librede progresion de 3,5 años que permite tiem-po para la intensificación del tratamiento dequelación. La función del ventrículo izquierdose puede cuantificar usando el MRI, MUGA ola eco cardiografía. Los dos primeros méto-dos tienen ventajas sobre la eco cardiografíaya que son menos dependientes del oper-ador y por tanto, más fácil de adaptar al con-trol longitudinal.

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Ilustración 2: riesgo del hígado y sobrecarga de hierro (Olivieri y Brittenham, 1997)

Estimación de hierro en el miocar-dio (T2* u otras medidas)La estimación de hierro en el miocardio usan-do MRI está cada vez más disponible, perorequiere expertos en su uso yestandarización. Le valor T2* en tejidos seacorta a medida que la concentración dehierro aumenta. Un recorte del T2* miocardiala <20ms (que implica un incremento del hier-ro miocardial) se asocia con una oportunidadde aumento del descenso de la función LV(Anderson et al, 2001). Por ejemplo, lospacientes con valores T2* <20ms puedetener una oportunidad baja de descenso deLVEF. Los valores T2* de 10-20ms indica unaoportunidad de hasta un 10% de disminuciónde LVEF; 8-10ms indica un 18% de oportu-

nidad; 6ms indica un 38% de oportunidad ylos valores T2* de sólo 4ms indican un 70%de descenso de LVEF (Westwood et al,2005). En centros en los que tal metodologíaestá disponible, el riesgo de desarrollo deuna caída de LVEF anterior ocurre para per-mitir un opción más informada teniendo encuenta el pacientes a quienes se les debeintensificar el tratamiento de quelación.La habilidad para estimar el hiero en elcorazón ofrece una forma adicional de estrat-ificar el riesgo, abriéndose una nueva visiónde diagnóstico. Sin embargo, los factores queafectan al riesgo de desarrollar insuficienciacardiaca por sobrecarga de hierro miocardialson complejos, mientras que las medidas deT2* almacenaje de hierro-no por sí solodirectamente tóxico para las células. Los fac-tores que puede aumentar la disponibilidad

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33Tabla 3: Medición del LIC por biopsia del hígado

• Referencia estándar validada • Invasiva, procedimiento doloroso asociado • Cuantitativa, específica y sensible con complicaciones graves potenciales. • Permite la medición del almacenamiento

de hierro no-hee • Riesgo de error en la muestra,• Proporciona información sobre la especialmente en pacientes con cirrosis

historia/patología del hígado• Posible correlación con la morbosidad • Requiere médicos habilidosos y técnicas

y la mortalidad de laboratorio estandarizadas

Ventajas Desventajas

de hierro intracelular labile para causar dañointracelular tal como la miocarditis o la faltade una exposición continua a la quelaciónintracelular, puede influir el riesgo representa-do por el exceso de hierro en el corazón, yexplicar porqué sólo una proporción de per-sonar con valores cortos de T2* muestranuna función cardiaca anormal en cualquiermomento. Todavía se necesitan datos poten-cial sobre la relación entre el T2* miocardial yla supervivencia. Sin embargo, la relaciónentre los valores cortos T2* (10ms) y el ries-go de la disfunción del corazón está claro(véase la Tabla 5).

Estimación del hierro urinarioLa medida de la excreción del hierro urinariopuede ayudar en la evaluación del efecto dela excreción de hierro de desferrioxamine(sobre la mitad del hierro total excretado enla orina) o de deferiprone (sobre el 80% delhierro excretado en orina). Sin embargo, lainherente variabilidad en la secreción diariade hierro necesita repetidas determinaciones.La excreción de hierro fecal contribuye unaadicional, pero variable (30-100%) cantidadde secreción del hierro urinario, dependiendodel nivel de store de hierro, la dosis de des-ferriozamine y el nivel de hemoglobina(Pippard, 1982).

Hierro delimitado non-transferrinplasma (NTBI)En la sobrecarga de hierro, transferrin, el por-tador normal de hierro en plasma, se trans-forma en saturado dejando el hierro no limita-do, esto es, hierro bound non-trasnferrin (oNTBI).El NTBI está liberado por diferentes célulasdistintas del hierro transferrin, y es principal-mente responsable del patrón anormal de ladistribución de hierro en la sobrecarga dehierro inyectado. Debido a que estas formasde hierro reaparecen rápidamente una vezque los quelantes de hierro are despejados

de la sangre, los expertos sugieren que eltratamiento óptimo de una quelación de 24horas (Porter, 1996).

El NTBI consiste en varias entida-des química, sólo algunas de lascuales son fácilmente quelables ysólo algunas de las cuales pue-den redox ciclo. Una forma demedir la fracción de NBTI que esinestable y puede redox ciclo esel ensayo de hierro en plasmalabile (ensayo LPI). Sin embargo,A pesar de que la medida deNTBI (o LPI) se ha probado comouna herramienta útil para exami-nar como los quelantes interactú-an con el pool de hierro en plas-ma, su valor como directriz parael tratamiento rutinario o el pro-nóstico tiene que ser demostradotodavía.

Otros indicadores de daños oxida-tivosUna amplia variedad de indicadores de dañooxidativo se han investigado. El malondialde-hy (MDA) se incrementa en la sobrecarga dehierro, mientras que un amplio rango deantioxidantes está drenado.

Ha habido un interés en el uso deantioxidantes o productos natura-les que contienen propiedadesantioxidantes, tales como elCurcumin. Sin embargo, hastaque los datos controlados estén

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disponibles se aconseja precau-ción en el usos de éstos, ya quelos efectos de los antioxidantesen presencia del hierro puedenser impredecibles debido al redoxciclo del hierro entre los estadosde hierro (II) y el hierro (III).

Otros indicadores de disfunciónde órganosÉstos se tratan más plenamente en otroscapítulos. Sin embargo, los pacientes consobrecarga de hierro deben ser controladospor la evidencia de hipogonadismo hipogo-nadotrófico (crecimiento y desarrollo sexual yindicadores bioquímicos de HH), diabetesmelitosa (GTT anual), hipotiroidismo e hipa-paratiroidismo.

Tratamiento de lasobrecarga de hierroObjetivos de la terapia dequelaciónEl objetivo primario de la terapiade quelación es mantener nivelesseguros de hierro corporal entodo momento.Desafortunadamente, una vezque la sobrecarga de hierro se haacumulado, la eliminación delalmacenaje de hierro es lenta eineficiente, porque sólo una pro-porción del hierro corporal estádisponible para la quelación encualquier momento dado.

Consecuentemente, cuando se administra unquelante de hierro, sólo una pequeña propor-ción del medicamento envuelve el hierro,antes de que sea excretado o metabolizado.Una vez que el paciente tiene sobrecarga dehierro, puede llevar de meses a años reducirel almacenaje de hierro a niveles seguros,incluso con el tratamiento más intensivo. Laquelación debe, por tanto, empezar pocodespués del inicio de la terapia de trans-fusión (2-3 años).

Parece que el hierro se eliminamás rápidamente de algunos teji-dos, tales como el hígado, que deotros- por ejemplo, del corazón.

Aumentar la dosis de quelantes administra-dos en un intento por acelerar la eliminaciónde hierro corre el riesgo de incrementar latoxicidad de un quelante de hierro, por quelarel hierro necesario para el metabolismo nor-mal del tejido. El objetivo doble de laquelación de hierro en los pacientes consobrecarga de hierro es por tanto, disminuirel hierro de los tejidos a niveles seguros,mientras que se hace el hierro simultánea-mente tan seguro como sea posibleenvolviendo el tóxico de las reservas de hier-ro responsables de causar daño en los teji-dos. El hierro se está rotado continuamente,ya sea como resultado del colapso de losglóbulos rojos en los micrófagos o por elcolapso de ferritina en las células. Estas mis-mas fracciones son redox activas y potencial-mente dañinas; el componente de plasma deeste hierro (NTBI) es principalmente respons-able de la carga de hierro en los tejidos.Como se mencionó anteriormente, el NTBIaparece a minutos de que un quelante sehaya despejado del cuerpo. Así, para alcan-zar el segundo objetivo de la quelación- laminimización del tóxico de las reservas dehierro (inestable)- los ideal son 24 horas de

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33

cobertura de quelación. Una vez que se hanalcanzado niveles bajos de hierro, es másapropiado reducir la dosis del quelante queinterrumpir o disminuir la frecuencia de laquelación.

Desferrioxamine(Deferal® odeferoxamine)El desferrioxamine se ha usado clínicamentedesde los años 70 y se ha utilizado amplia-mente como infusión subcutánea desdeaproximadamente 1980. Siempre que eltratamiento (1) se comience a los 2-3 añosdel inicio de la terapia de transfusión, (2) seadministre regularmente y (3) se administreen dosis adecuadas, el desferrioxaminestiene un buen impacto establecido en lasuperviviencia y en las complicaciones car-diacas y otras complicaciones de la sobrecar-ga de hierro descrita anteriormente(Brittenham, 1994; Piga, 1996; Borona-Pignatti, 2004).

Las principales desventajas del

tratamiento son que es costoso yque debe ser administrado paren-teralmente.

Mecanismos de acción y farma-cologíaDebido a su tamaño molecular, el desferriox-amine se absorbe escasamente del intestino.Mientras más alta se a la dosis, más alta esla proporción de hierro excretado en lasheces que en la orina. El hierro excretado enla orina se deriva del colapso de los glóbulosrojos en los macrófagos, mientras que elhierro fecal se deriva del hierro quelado en elhígado (Hershko, 1979; Pippardm 1982). Eldesferrioxamine tiene una media vida cortaen el plasma (media vida inicial de 0,3 h),siendo eliminado rápidamente en la orina y labilis. Le proceso de quelación de hierro cesapoco después de que la infusión de desfer-rioxamine se completa. La eficiencia de des-ferrioxamine (medida en términos de por-centaje de la dosis excretada en la forma dehierro limitado) administrada en un intervaloestándar de 8-12 horas de 5-7 días a la sem-ana es aproximadamente del 14%. La excre-ción de hierro con desferrioxamine aumentacon la dosis, con los depósitos de hierro cor-

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poral y con la adición de la vitamina C.

Evidencia de la efectividad deldesferrioxamineEfectos en la ferritinaaLa experiencia clínica en un periodo de tresdécadas indica que el ferritina puede contro-larse con la monoterapia de desferrioxamine,y que el mantenimiento dla ferritinaa <2500µg/L con este medicamento estáestrechamente ligado a la protección de laenfermedad cardiaca y a mejorar la super-vivencia (Olivieri, 1994). Sin embargo, los resultados de unestudio prospectivo formal sobrelas dosis requeridas para estabili-zar o disminuir la ferritinaa engrandes poblaciones se está dis-ponible sólo recientemente.El estudio-una evaluación prospectiva de loscambios en los niveles de ferritina y LICcomo una función de la dosis en 290pacientes con talasemia mayor (Cappellini,2006)- demostró que una dosis media diariade 42 mg/kg resultó en un pequeño descen-so dla ferritinaa de 364 µg/L en un año, mien-tras que una dosis media diaria de 51 mg/kgresultó en una descenso medio de ferritinade aproximadamente 1.000 µg/L en más deun año. Por tanto, si la ferritinaa es >2500µg/L, se recomienda una dosis media diariade al menos 50 mg/kg/al día (excepto enniños-véase abajo).

Efectos en el hierro del hígadoAdministrado al menos 5 veces a la semanaen suficientes dosis, el desferrioxamine esefectivo para controlar el hierro en el hígadoy por lo tanto, los depósitos de hierro totalcorporal (Brittenham, 1994). La relación entrela dosis y el cambio en LIC no se examinósistemáticamente hasta hace poco.(Cappellini, 2006) en un estudio que

establece que la dosis media de 37 mg/kgestabiliza el LIC para pacientes con valoresLIC baseline de entre 3 y 7 mg/g dry wt. Parapacientes con valores LIC entre 7 y 14 mg/gdry wt, una dosis media de 42 mg/kg resultóen un pequeño descenso de 1,9 mg/kg drywt. En pacientes con valores LIC >14 mg/gdry wt, una dosis media de 51 mg/kg resultóen descenso de LIC de una media de 6,4mg/g dry wt.Así, se recomienda una dosis de 50 mg/kg almenos 5 días a la semana se necesita undescenso significativo de los niveles óptimosde LIC (véase anteriormente). Se debe enfa-tizar que estos cambios de medias y que ladosis requerida puede aumentar o disminuirdependiendo de los requisitos de transfusión(Cohen, 2005).

Efectos en la función del corazónLa terapia subcutánea se ha sabido hacetiempo que mejora la enfermedad cardiacaasintomática (Freeman, 1983, 1989; Wolfe,1985; Aldouri et al, 1990). Desde la introduc-ción del desferrioxamine, la incidencia de laenfermedad cardiaca ha descendido progre-sivamente en cohorte de pacientes- con unfactor clave de la edad al inicio del tratamien-to (Brittenhan, 1994; Borgan-Pignatti, 2004).La enfermedad cardiaca sintomática puedeser reversible con un tratamiento de una latadosis intravenosa (Marcus, 1984; Cohen,1989). Se pueden obtener los mismos resul-tados con un pronóstico excelente a largoplazo con dosis más bajas (50-60 mg/kg/aldía-véase abajo) y consecuentemente,menos toxicidad de la medicación usandodosis continuas (Davis, 2000 y 2004). Dosisintravenosas continúas de 50-60 mg/kg/al díaTípicamente, LVEF normalizado en un perio-do de tres meses (Anderson, LJ, et al, 2004),significativamente antes de que los depósitosde hierro en el hígado o el corazón se hayannormalizado. Sin embargo, si la insuficienciacardiaca avanzada que se ha desarrollado

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antes del tratamiento se intensifica, las posi-bilidades de un rescate con éxito descienden.

Por tanto, se recomienda la intervención tem-prana en la disminución de la función LV(Davis, 2004).

Efectos en el hierro del corazón(T2*)

El tratamiento con desaferrioxami-ne intravenoso continuo hademostrado mejorar el hierro mio-cardial, incluso en los corazonesmás sobrecargados, con un valormedio miocardial de <6 ms (Anderson et al,2004). El índice medio de mejora en estenivel de carga de hierro del corazón es de 3ms/ al año en corazones gravemente sobre-cargados. Si la mejora fuera lineal, llevaríaaños para normalizar el T2* a >20 ms (Porter,2002).

En pacientes con valores de referencia T2*de entre 8-20 ms, el tratamiento subcutáneoen dosis relativamente bajas de 35 mg/kgdemostró una mejora media en T2* de 1.8ms en más de un año (Pennel, 2006). Con

una dosis ligeramente más alta de 40-50mg/kg, cinco días a la semana, los pacientesmostraron una mejoría de 3 ms en más deun año (Portel et al, 2005). La mejoría en T2*cardiaco, incluso con dosis bajas intermi-tentes, se ha confirmado con dos estudiosaleatorios prospectivos (Pennel, 2006;Tanner, 2007).

Efectos en la morbosidadLa terapia subcutánea regular indiciada antesde los 10 años reduce la incidencia delhipogonadismo (Bronspiegel-Weintrob, 1990),así como otras alteraciones endocrinas, queincluyen la diabetes mellitus (Brittenham,1994; Olivieri, 1992; Borgna-Pignatti, 2004)(véase la Tabla 6).

Efectos en la supervivencia y lascomplicaciones de la sobrecargade hierroComo se ha mencionado previamente, eldesferroxiamine se uso por primera vez en eltratamiento de la sobrecarga de hierro en latalasemia en los 70, pero se ha usado exten-samente sólo por infusión después de 1980.Los beneficios de sus uso regular se handemostrado claramente por la mejora de lasuperviviencia de los pacientes nacidos entre

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Tabla 6: Disminución de complicaciones en cohorte nacidos después de que el desaferrioxamineestuviese disponible.

los 60 y la actualidad (véase la Ilustración 3).Nótese que sólo los pacientes nacidodespués de 1980 habrían iniciado eltratamiento a una edad temprana, y esa edadde comienzo del tratamiento es un factorclave en los resultados (Borgna-Pignatti,2004; Brittenham, 1994; Davis et al, 2004).

Se necesita tomar desferrioxami-ne al menos cinco veces a lasemana para optimizar la supervi-vencia (Piga, 1996). Las compli-caciones mortales de la sobrecar-ga de hierro también disminuyensi el hierro corporal (medido comoel hierro en el hígado) se mantie-ne por debajo de ciertos niveles(Brittenham, 1994) (véase a conti-nuación).

Efectos no deseadosdel desferrioxamineLas reacciones locales de la piel, tales comopicor, el eritema, la induration y la molestiade leve a moderado son comunes y puedenser debidos a la dilutición inadecuada del

desferrioxamine. Ulceratione en el lugar deuna transfusión reciente resulta de unainfusión intreadermal de desferrioxamine ydebe abordarse posicionando la aguja deforma más profunda en las infusiones posteri-ores.

La infección con Yersenia enterocolitica es unimportante riesgo asociado al tratamiento dedesferroxamine (descrito con detalle en elCapítulo 9: Infecciones en la talasemiamayor). Tal infección puede ser difícil dediagnosticar. Sin embargo, cuando existe unasospecha clínica razonable de la infección, eltratamiento con Yersenia enterocolitica condesferroxamine debe ser discontinuado tem-poralmente. La infección debería consider-

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Ilustración 3: Incremento de la probabilidad de supervivencia (% vivos a la edad mostrada) con laterapia de dessferroxiamine para la talasemia, principalmente como resultado del descenso de latoxicidad del hierro en el corazón, en pacientes cohorte nacidos entre 1960-64 y 1995-97 (Borgna-Pignatti, 2004)

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arse en cualquier paciente con una enfer-medad febril, especialmente cuando estéasociada con dolor abdominal, diarrea o doloren las articulaciones, y debe ser tratadacomo una emergencia médica. Le desferriox-amine puede reintroducirse normalmente unavez que los síntomas han disminuído y se hacompletado un ciclo completo de antibióticos.Otra infección tal como la Klebsiella tambiénpuede ser exacerbada con el tratamientocontinuo con desferrioxamine.Por tanto, se recomienda cesar la adminis-tración de desferrioxamine en cualquiera conuna fiebre inexplicable, hasta que la causahaya sido identificada y se haya iniciado untratamiento efectivo de antibióticos. Ladecisión de cuándo volver a comenzar eltratamiento con desferrioxamine necesita unjuicio clínico y un cuidadoso equilibrio de losriesgos potenciales y los beneficios. Porejemplo, un paciente con alto hierro cardiacoo escasa función cardiaca puede tener unalto riesgo si se retiene el desferrioxaminedurante un episodio séptico, ser mayor que elriesgo de infección una vez que se han inicia-do los antibióticos.Una alergia severa a la desferrioxamine esun caso raro y puede tratarse con una cuida-dosa insensibilización (Bosquet, 1983; Millar,1981). La insensibilización normalmente tieneéxito, pero puede necesitar que se repita. Sino tiene éxito, se puede considerar un que-lante alternativo, tal como el Deferiprone o elDeferasirox (véase a continuación).

Complicaciones elacionadas con la dosisLa administración de una dosis excesiva dedesferroxamine puede causar las siguientescomplicaciones en pacientes que no tienenuna carga de hierro pesada:• Problemas de audición: lapérdida sensorial neural de alta frecuencia, la

tinnitus y sordera pueden suceder cuando seadministra desferroxamine en lastas dosis,particularmente a niños pequeños cuyo cargade hierro es bajo (Olivieri, 1986) y cuando else excede el índice terapéutico (>0,025)(Porter, 1989).

El déficit sensorial neural menorha sido reversible en algunos casos, pero lapérdida auditiva significativa normalmente espermanente. Por ello, es aconsejable contro-lar la audiometría anualmente, tendiendo encuenta que los cambios audiométricosdebidos al exceso de desferroxamine normal-mente son simétricos; la asimetría sugiereotras patologías. • Efectos en los ojos: éstos seobservaron por primera vez cuando seadministraron dosis altas (100 mg/kg/al día)(Davis, 1991). Lo síntomas pueden incluirceguera nocturna, problemas con la visión decolores, problemas de campos visuales yagudeza de visión reducida. Los casosgraves pueden mostrar indicios de retinitispigmentosa en la fundoscopia, mientras quelos casos más leves solo se demuestran conun electroretinograma. El principal factor deriesgo parece ser las dosis altas (Olivieri,1986), pero las complicaciones también sonmás probables en pacientes que tiene dia-betes (Arden, 1984) o en aquellos quereciben un tratamiento phenothiazine con-comitante (Blake, 1985). El tratamiento condesferroxamine debe suspenderse temporal-mente en pacientes que desarrollen compli-caciones, para ser reintroducido en dosismás bajas una vez que las investigacionesindiquen la resolución del problema.• Retraso en el crecimiento:esto puede ocurrir si se administra desferrox-amine en una dosis demasiado alta. Otro fac-tor de riesgo es la edad temprana del iniciodel tratamiento (<3años) (De Virgilis, 1988;Piga, 1988). La velocidad del tratamientoresumes rápidamente cuando la dosis sereduce a <40 mg/kg al día, mientras no

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responde a un tratamiento hormonal. Porello, se recomienda que las dosis no excedan40 mg/kg al día hasta que haya cesado elcrecimiento. El control regular del crecimientoes esencial en todos los niños (véase elCapítulo 4: Complicaciones endocrinas).• Cambios en el esqueleto:éstos son más comunes en casos de dosisexcesivas de desferroxamine cuando lospacientes tiene un nivel bajo de carga dehierro (De Virgilis, 1988; Olivieri, 1992;Gabutti, 1996). Las lesiones óseas como elraquitismo y genu valgum puede observarseasociadas a los cambios metaphyseal, partic-ularmente en las vértebras, dado un cortotronco desproporcionado. Los rasgos radi-ográficos incluyen la desmineralización verte-bral y la lo plano de los cuerpos vertebrales.Se debe observar a los pacientes regular-mente de tales cambios, ya que son irre-versibles.• Complicaciones raras: losproblemas renales y la neumonitis intersitialse han documentado a una muy alta dosis de10 mg/kg/h o más. En pacientes sin sobre-carga de hierro, el desferroxamine ha induci-do un coma reversible cuando se usa con underivado de phenothiazine (Blake, 1985).Debe evitarse la rápida infección intravenosa,como puede ocurrir durante el sofoco de unalínea que contiene desferroxamine.

Terapia estándarrecomendadaDosis y frecuencia estándarEl método estándar recomendadoes una infusión subcutánea lentadurante 8-12 horas de una solu-ción del 10% de desferroxamine,usando una puma infusión.

En general, la media de dosis no debeexceder 40 mg/kg hasta que el crecimientohaya cesado. La dosis estándar es de 20-40mg/kg para los niños, y de hasta 50-60 mg/kgpara los adultos, en una infusión subcutáneade unas 8-12 horas por un mínimo de 6noches a la semana. Para alcanzar un equi-librio negativo de hierro en pacientes conunos requisitos normales de transfusión, senecesita una dosis de 50 mg/kg al día almenos 5 días a la semana (Cappellini, 2006).Es importante que los pacientes con altosgrados de carga de hierro o con un incre-mento del riesgo de las complicaciones car-diacas reciban una dosis adecuada.

Uso del desferroxamine por bolosubcutáneoSi no está disponible una bomba de inyec-ción o si no se toleran 10 años de inyec-ciones, el tratamiento de bolo alimenticio sub-cutáneo se puede considerar si el pacienteno tiene un alto riesgo de enfermedad cardia-ca. Un estudio aleatorio ha demostrado quese puede controlar de forma efectiva porigual la ferritinaa y el hierro del hígado dandouna dosis total equivalente (45 mg/kg x 5 porsemana) como dos "bolos" subcutáneos ocomo una infusión subcutánea nocturna de10 horas (Yarali, 2006).

Ajuste de la dosisEn niveles bajos de ferritina, la dosis de des-ferrioxamine puede que se necesite reducir yparticularmente, controlar cuidadosamentelas toxicidades relacionadas con el desfer-rioxamine. Las reducción de la dosis sepuede hacer usando el índice terapéutico(véase la Ilustración 4) (Porter, 1989).

Ilustración 4: índice terapéutico

Aunque una herramienta valiosa para prote-ger al paciente de quelantes excesivos, esteíndice no sustituye el control clínico con

detenimiento. La concentración de hierro enel hígado (por biopsia, SQUID o MRI) ha sidodefendida recientemente como más fiablealternativo al ferritinaa (véase a contin-uación). Para evitar mal gastar la costosamedicación como el desferrioxamine , ladosis puede ajustarse al entero vial máspróximo (500 mg o 2 g), alternando losvolúmenes de dosis entre el más alto y elmás bajo número de ampollas para alcanzarla deseada dosis media diaria.

Cuándo comenzar la terapia dedesferroxamineEn la talasemia mayor, ésta debería empezartan pronto como las transfusiones hayandepositado suficiente hierro para causa dañoen los tejidos. Esto no ha sido determinadoformalmente, pero en la práctica actual secomienza después de las primeras 10-20transfusiones o cuando los niveles de ferritinase elevan sobre 1000 g/l. Si la terapia dequelación empieza antes de los 3 años deedad, se recomienda un particular cuidadosocontrol del crecimiento y del desarrollo óseo,junto con una dosis reducida de desferriox-amine. En la talasemia intermedia, el ritmo decarga de hierro es altamente variable y larelación ente la ferritinaa y el hierro corporalpuede ser diferente de lo observado en latalasemia mayor. Si es posible, una esti-mación del hierro del hígado se recomiendaantes de comenzar el tratamiento para ver siel hierro ha excedido niveles seguros (véasela Ilustración 4).

Uso de la vitamina C: la vitamina Caumenta la excreción del hierro aumentado ladisponibilidad de hierro quelable, pero si se

administra en dosis excesivas puede elevarla toxicidad del hierro. Se recomienda noadministrar más de 2-3 mg/kg/al día comosuplementos., tomados al tiempo de lainfusión de desferrioxamine para que el hier-ro liberado sea rápidamente quelado.Cuando un paciente acabe de empezar condesferrioxamine y se haya decidido adminis-trar la vitamina C, el suplemento de vitaminano se debería administrar hasta después devarias semanas de tratamiento.

Uso de desferrioxamine duranteel embarazo: esto se trata con detalle enel relevante Capítulo 5: Control de la fertili-dad y el embarazo en el beta talasemia, peroel desferrioxamine no se recomienda gen-eralmente a menos que el riesgo de enfer-medad cardiaca en la madre sin tratamientode alto.

Cuestiones prácticascon las infusionessubcutáneasDebido a que el uso regular de desferrioxam-ine es crítico para un buen resultado,deberían hacerse todos los esfuerzos concada individuo para ayudarle a encontrar laforma más conveniente para inyectar la med-icación.

La potencia de la infusiónLos fabricantes de desferrioxamine recomien-dan que cada 500 mg vial de la medicaciónse disuelva en al menos 5 ml de agua, dando

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una solución del 10%. Concentraciones enexceso de ésto puede incrementar el riesgode reacciones locales en el lugar de lainfusión.

Ilustración 5: rotación de los lugares deinfusión

Lugar de la infusiónSe debe tener cuidado para evitar la inser-ción de agujas cerca de vasos importantes,nervios u órganos. El abdomen es general-mente el mejor lugar. Sin embargo, debido alas reacciones locales como eritema, hinc-hazón e induration, es necesario a menudo"rotar" los lugares usado para la inyección(véase la Ilustración 5). Algunos pacientesencuentran que la piel sobre el deltoide o dellateral del muslo proporciona un lugar adi-cional útil o alternativo.

Tipo de agujaLa mejor aguja para usar dependerá del indi-viduo. A muchos pacientes les agrada lasagujas mariposa de calibre 25 o máspequeñas, las cuales se insertan con un

ángulo de unos 45 grados de la superficie dela piel. La punta de la aguja se deberíamover libremente cuando la aguja esté floja.Otros pacientes prefieren agujas que seinserten verticalmente a través de la piel y se

Ilustración 6: la inserción de agujas para lainfusión de desferrioxamine

fijan con una cinta adhesiva pegada a laaguja (véase la Ilustración 6). Las preferen-cias de los pacientes son altamente variablesy los clínicos deben explorar el mejor tipo deagujas para cada paciente para maximizar laconformidad.

Tipo de infusorExisten mucho tipo de infusores disponibleshoy en día. Los dispositivos más nuevos,incluyendo las bombas de globo, son máspequeños, más ligeros y más silenciosos quesus predecesores. Para pacientes queencuentran un problema en la disolución,mezclado y deteniendo el desferioxamine, lasjeringuillas pre-rellenas o globo pueden serútiles. Algunas bombas se designan paracontrolar la conformidad.

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Reacciones localesReacciones locales persistentes se puedenreducir variando los lugares de inyección,bajando la potencia de la infusión o, en casosgraves, añadiendo de 5-10 mg de hidrocorti-sona a la mezcla de la infusión.

Apoyo a la conformidadEstá claro que la conformidad conla terapia determina el pronóstico.Sin embargo, el tratamiento de desferrox-iomine es problemático, consume tiempo ypuede ser doloroso. Los métodos prácticospara maximizar la conformidad disminuyen-do las reacciones locales y proporcionando elsistema de bomba más conveniente que seha tratado anteriormente. Especialmenteimportante, sin embargo, es el apoyo de lafamilia y del equipo de asistencia sanitaria.La conformidad requiere una relación seguray continua entre el doctor, el paciente y lospadres, y el debate regular y el apoyo sonclaves para maximizar la conformidad. La srazones de una escasa conformidad sonvarias. En algunos casos los padres nopueden autorizar la terrible experiencia diariade la terapia de quelación para su hijo. Enotros, la conformidad se puede convertir enun problema cuando el niño alcanza la ado-lescencia. Algunas veces un buen con-formista previamente se transforma enmenos conformista cuando otros sucesos dela vida o el estrés se convierten en carga(véase el Capítulo 15: Apoyo Psicológico).Ayudar a un paciente a tomar el control oauto-control es a menudo un método útil debeneficios a largo plazo (véase el libro de TIFsobre "La conformidad a la terapia dequelación con desferrioxamine").

El control de la conformidadNo hay una forma perfecta de medir la con-formidad. Un método con éxito puede ser dar

a los pacientes un calendario, en el que seanote cada infusión con desferioxaminedurante el tratamiento. Algunas bombaspueden registrar el uso. Otro método ha sidomantener un record de las ampollasdevueltas al proveedor del desferrioxamine.

Terapia de rescate con infusionescontinuasEn casos de alto riesgo, la continua infusiónde desferioxamine es potencialmente másbeneficioso que infusiones periódica porquereducen la exposición a la toxicidad del hierrolibre (NTBI), el cual vuelve a los niveles pre-vios del tratamiento a minutos de detener unainfusión intravenosa contínua (Porter, 1996).La ruta de administración no es crítica, pro-porcionada tan próximo como a las 24 horasde exposición de que se alcance laquelación. La intensificación del tratamiento através de la administración intravenosa con-tínua de 24 horas del desferrioxamine vía unsistema de difusión implantado intravenoso(por ejemplo, Port-a-cath) (Davis, 2000) osubcutáneo (Davis, 2004) han demostradonormalizar la función del corazón, reverse lainsuficiencia cardiaca, mejorar el T2 miocar-dial (Anderson, 2002) y conlleva una super-vivencia a largo plazo, siempre que eltratamiento se mantenga. En casos que noson de alto riesgo, las opciones tales como lade animar al paciente a mejorar su conformi-dad o un aumento de la dosis debe explo-rarse antes de pasar al tratamiento de 24horas.

Consideración para la terapiaintensivaLa intensificación se debe considerar en lossiguientes casos:• Sobrecarga de hierro grave- valores de ferritina persistentementealtos*- hierro en el hígado de 15 mg/g dryweight*

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enfermedad cardiaca significativa/E:- Disrritmias cardiacas significativas- Evidencia del descenso en la fun-ción del ventrículo izquierdo- Evidencia de carga de hierro en elcorazón muy grave (T2* <6 ms)Previo a un embarazo o transplante demédula, cuando se desee el reverse rápidode la carga de hierro* Si las anormalidades son sólo el ferritinaalto o LIC, sería normal elevar la dosis (porejemplo, de 50-60 mg/kg) o la duración o lafrecuencia de las infusiones subcutáneas.

Cuando la enfermedad cardiacaestá presente, la terapia intensivade 24 horas es necesaria e incre-mentos simples en las dosis con-vencionales de 8-12 horas no serecomiendan.

Dosis sugeridasSe recomienda una dosis de al menos 50mg/kg/al día y que no exceda de 60 mg/kg/aldía como infusión de 24 horas (Davis, 2000 y2004). Algunos clínicos han usado dosis másaltas, sin embargo, el DFO no está permitidoen estas dosis y el riesgo de la retinopatíaaumenta. La incorporación de la vitamina Cse recomienda sólo cuando la disfunciónagudo del corazón se ha estabilizado, la cualnormalmente ocurre en los tres meses detratamiento continuo (Anderson, 2004).Mientras el ferritina desciende, las dosis,pero preferiblemente no la duración deltratamiento, se puede reducir en línea con elíndice terapéutico (véase anteriormente).

Control de los flancos intraveno-sos internosPueden suceder infecciones y trombosis delcatéter. Procedimientos cuidadosamenteasépticos debe seguirse para prevenir posi-

bles infecciones por Staphylococcus epider-midis y aureus, la cual cuando se establecees difícil de erradicar y a menudo es nece-saria la eliminación del sistema de infusión.El riesgo de trombosis y de infección es prob-ablemente más grande en centros que notienen una experiencia regular en el uso dein-dwelling lines a largo plazo. Se aconseja eluso de profiláctico anticoagulación, ya que laline-trombosis es relativamente común en latalasemia mayor (Davis, 2000). Como puedeocurrir que la trombosis se desarrolle en lapunta del catéter, se aconseja, si es posible,evitar situar la punta en el atrio derecho.

Desferroxamine intravenosos contransfusión de sangreÉste se ha venido usando como un suple-mento a la terapia convencional (por ejemplo,sobre 4 horas a cuestas en la infusión line),pero su contribución al equilibrio del hierro esmuy limitada. Se le debe dar atención espe-cial para evitar bolos accidentales debidos aldesferrioxamine recogidos en el espaciomuerto de la infusión line.

La co-administración de desferioxamine ysangre puede llevar a errores en la inter-pretación de los efectos secundarios talescomo la fiebre aguda, erupciones, anafilaxise hipotensión durante la transfusión de san-gre. El desferrioxamine nunca se debe añadirdirectamente a la unidad de sangre.

Deferiprone(Ferriprox®, Kelfer®,L1)El deferiprone es un quelante oral absorbentedel hierro que empezó con ensayos clínicosen el RU en los 80. Se autorizó su uso porprimera vez en la talasemia en la India,

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seguido de la Unión Europea y otros paísesdiferentes a E.E.U.U. y Canadá, en los late90.

FarmacologíaSe necesitan tres moléculas de deferipronepara envolver un átomo de hierro, y la efi-ciencia del astrigente de hierro disminuye conla caída de las concentraciones de hierro odel quelante. El medicamento es rápida-mente metabolizado e inactivado en el híga-do por la glucuronidación de uno de loslugares astringentes de hierro(Kotoghiorghes, 1998). En las dosis usadasactualmente, sobre el 6% del medicamentoenvuelve el hierro antes de que sea excreta-do o metabolizado (6% de eficiencia)(Aydinok, 2005). A diferencia del desferrox-amine, la excreción de hierro es casi exclusi-vamente por la orina.

Evidencia de la efectividad deldeferiproneExisten considerables publicaciones reunidassobre los efectos del deferiprone. La mayoríade ellas no se han controladas aleatoria-mente en ensayos, para hacer compara-ciones con las dificultades de desferroxi-amine. Sin embargo, 10 pequeños ensayoscontrolados aleatorios están ahora underway,involucrando una combinación total de casi400 pacientes.

Efectos en la ferritinaaCuatro ensayos prospectivos aleatorios com-paran los efectos del deferiprone en la ferriti-naa de referencia y en el seguimiento(Maggio, 2002; Gomber, 2004; Pennel, 2005;Ha, 2006). Análisis de reserva muestran undescenso significativo estadísticamente en laferritinaa en seis meses a favor del desferiox-amine (Gomber, 2004; Ha, 2006), sin diferen-cia entre los dos medicamentos a los 12mese (Maggio, 2002; Pennel, 2006). Existennumerosos estudios no aleatorios de cohorte

que demuestran un ferritinaa más bajo endosis de 75 mg/kg/al día administrado en tresdosis. El efecto en la ferritinaa a esta dosisparece más grande en valores de ferritinabaseline más altos. En estos estudios losdescensos significativos dla ferritinaa seobservan en pacientes con valores de base-line superiores a 2,500 µg/L (al-Refaie et al,1992; Agarwal, 1992; Olivieri, 1995), pero nocon valores inferiores a 2,500 µg/L (Olivieri,1995; Hoftbrand, 1998; Cohen, 2000).

Efectos en el hierro del hígadoSe dispone de cuatro ensayos que miden loscambios de la concentración de hierro en elhígado (LIC= de la referencia después de unperiodo de tratamiento con deferiprone com-parado con desferioxamine (Olivieri, 1997;Maggio, 2002; Pennel, 2005; Ha, 2006). Unestudio mostró incrementos en el LIC en los33 meses de 5 mg/g dry wt con deferiprone(n=18) y 1 mg/g dry wt con desferioxamine(n=18) (Olivieri, 1997). Un segundo estudiomostró un descenso medio en el LIC en los30 meses con ambos, deferiprone (n=21) ydesferrioxamine (n=15) (Maggio, 2002). Untercer estudio halló un descenso de LIC enun año del 0,93 mg/g dry wt con deferiprone(n=27) y 1,54 mg/g dry wt con desferrioxam-ine (n=30) (Pennel, 2005).

Otro estudio documento descensos del LICen seis meses con ambos, deferiprone (6,6mg/g dry wt, n=6) y desferrioxamine (2,9mg/g dry wt, n=7) (Ha, 2006). En un estudioprospectivo no aleatorio, usando Deferiprone,el LIC aumentó de la baseline en un 28% endos años y en un 68% en tres años detratamiento (Fischer, 2003). En otros estudiosen los que sólo se realizó una sola biopsiadespués de varios años de tratamiento conDeferiprone, el LIC se ha hallado estar porencima de 15 mg/g dry wt in proporcionesvariables de pacientes: 11% (Del Vecchio et

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al, 2000), 18% (Tondhury, 1998) y 58%(Hoftbrand et al, 19998).

Efectos en la función del corazónUn estudio prospectivo de un año halló queen pacientes con un fracción normal deexpulsión del ventrículo izquierdo, eldeferiprone administrado a altas dosis (92mg/g) mejoró la función cardiaca (Pennel,2006). En otro estudio aleatorio de más deun año, no se observaron diferencias enLVEF o otras medidas de la función LV ni condeferiprone con 75 mg/kg/al día , ni con eldesferrioxamine (Maggio, 2002). Un estudioprospectivo de los efectos de la monoterapiacon deferiprone en pacientes con un LVEFnormal o enfermedad cardiaca sintomática nohan sido documentados.

Efectos en el hierro del corazónLos efectos de la monoterapia condeferiprone en el hierro del corazón se handocumentado en dos estudios prospectivos.Un estudio halló una mejora significativa enT2* después de un año con 92 mg/g dry wtde deferiprone diario. Los Pacientes con val-ores iniciales T2* de entre 8 y 20 msmostraron un incremento medio de 13 ms a16,5 en el grupo de defeprone, y de 13,3 a14,4 ms en el grupo de desferrioxamine(Pennel, 2006). En otro estudio aleatorio dedeferiprone y desferrioxamine administradosen dosis estándar en más de un año, no sedocumentó cambios en el hierro del corazónestimado por T2 con ningún medicamento(Maggio, 2002). Un reciente estudio usandouna nueva técnica multioblicuo, multiecho T2*demostró mejorar los valores de T2* en elgrupo con deferiprone comparado al grupocon desferrioxamine (Pepe, 2006).

Efectos en la supervivencia y lascomplicaciones de la enfermedadcardiacaEn seis comparaciones aleatorias con desfer-

rioxamine, la mortalidad no se documentócomo una medida de resultados mientras queen un séptimo, una muerte documentada enla sección con deferiprone, pero no en la sec-ción del desferrioxamine, se consideró comoconsecuencia de complicaciones cardiacas(Ha, 2006). En un análisis de cohorte retro-spectivo de pacientes tratados condeferiprone o desferrioxamine, no se docu-mentaron muertes ((n=157) en la sección dedeferiprone, al contrario que con lospacientes tratados con desferrioxamine(Borgna-Pignatti, 2206), aunque se expresóprecaución por los autores en relación a lainterpretación de estos resultados. En esteanálisis, el autor apuntó que no había suce-sos cardiacos en 750 pacientes en años deexposición al Deferiprone en más de 150pacientes.

Conformidad con el deferiproneUn estudio comparando la conformidad condeferiprone y desferrioxamine halló índicesdel 95% y el 72% respectivamente (Olivieri,1990) mientras que otro encontró un 94% yun 93% respectivamente (Pennel, 2005).

Dos importantes puntos que deben consider-arse son (i) que la conformidad con cualquiertratamiento tiene a ser más alto en los estu-dios que en uso rutinario, y (ii) que aunque laconformidad con el tratamiento oral seespera que sea mejor, no debe darse porsupuesto lo que requieren, como en el usosde desferrioxamine, la supervisión constantey el apoyo al paciente.

Efectos no deseadoscon deferiproneNeutropenia, agranulocitosis ytrombocitopeniaEl efecto adverso más grave y potencial-

mente mortal del deferiprone es la agranuloc-itosis (recuento absoluto de neutrofil o ANCde <500 mm3). La condición puede ocurrircon trombocitopenia, pero también la trom-bocitopenia aislada se ha documentado oca-sionalmente. La aparición de agranulocitosises variable, de unos pocos meses a nueveaños. En un ensayo prospectivo en el que losrecuentos semanales de neutrofil fueronasumidos y en el que el deferiprone se dis-continuó cuando el ANC fue de <1500/mm3,la agranulocitosis se desarrolló en el 0,2/100pacientes y formas más leves de neutropenia(ANC 500-1500/mm3) sucedió en unos2,8/100 pacientes al año (Cohen, 2000 y2002). Recientemente, 46 casos de agranu-locitosis se documentaron en Europa connueve muertes relacionadas (SwedishOrphan, safety alerts, 2006). Cinco de estoscasos fueron pacientes a los que se leshabía prescrito la medicación por una indi-cación ausente de etiqueta sin especificar, yalgunos no recibieron el control del recuentosemanal de sangre. El Swedish Orphan obvi-amente ha hecho públicas las siguientesrecomendaciones de usos de deferiprone:

El ANC debe controlarse cadasemana o más frecuentemente sihay indicios de infección; se debeevitar concomitante tratamientoque podría afectar al recuento delos glóbulos blancos; si se des-arrolla neutropenia o agranulocito-sis graves, la medicación debedetenerse y no reintroducirse, y eluso de GM CSF debe considerar-se en el caso de agranulocitosis;se debe evitar el uso de la medi-cación sin etiqueta.* ANC: cuenta absoluta de neutrofilos

Síntomas gastrointestinalesNauseas y cambios en el apetito (pérdida oganancia) ocurren en el 3-24% de lospacientes (CECI, 2002; Cohen et al, 2000).

Efectos en el hígadoSe ha documentado una fluctuación variableen las encimas del hígado. Sobre un cuartode los pacientes muestran fluctuación ALT deldoble del límite superior (Cohen, 2000). Enun estudio prospectivo aleatorio no semostraron cambios significativos de estudiosconcluyentes en las encimas del hígado condeferiprone o desferrioxamine (Pennel,2006). Un informe de observación sobre lafrecuencia de la fibrosis después deltratamiento de tres o más años ha llevado ainterpretaciones conflictivas (Olivieri, 1998;Tondury, 2001; Hoftbrand, 1998; Wanlass,2000). Un estudio relevante prospectivoaleatorio que investigaba el progreso de lafibrosis, usando Deferiprone durante un año,no mostró diferencia comparada con el des-ferrioxamine, en el mismo periodo y sondiferencia en la referencia y tratamiento con-cluyente en las pruebas de la función delhígado (Maggio, 2002).

ArtropatíaLa frecuencia de la artropatía varía de gradoentre los estudios, desde tan bajo como el4,5% en un año (Cohen, 2000) al 15%después de cuatro años (Cohen, 2000) en ungrupo de pacientes predominantementeeuropeos, y tan altos como el 33-40% en unestudio de pacientes en la India (Agarwal etal, 1992; Chudhry et al, 2004). No está claroaún si estas diferencias reflejan diferenciasambientales o genéticas, o diferencias en lasobrecarga de hierro entre poblaciones al ini-cio al tratamiento.

Los síntomas oscilan de una leve agranuloci-tosis no progresiva, típicamente en las rodil-

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las, controlable con medicación anti-inflama-toria no esferoidal que puede progresar inclu-so después de que el tratamiento se detenga.Los casos involucrando otras articulaciones,tales como las muñecas, los tobillos y loscodos, y la necrosis vascular de las caderas,también se han descrito.

El tratamiento debe detenersecundo los síntomas en las articu-laciones continúen a pesar deuna reducción de la dosis dedeferiprone y no estén controla-dos por medicamentos anti-infla-matorios no esteroideos.

Efectos neurológicosLas complicaciones neurológicas son muyraras y se ha asociado típicamente con lasobredosis involuntario. Los efector neu-rológicos raros han incluído efectos cogni-tivos, nystagmis, desórdenes al caminar,ataxia, distonia y problemas en habilidadespsicomotoras. Estos efectos parecen mejorarcuando se cesa el tratamiento.

Efectos en la vista y el oídoHa habido informes aislados de la pérdida dela visión (escotoma central). Un estudio docu-mentó una deterioro continuado de laaudiometría después de cambiar de desfer-rioxamine a deferiprone (Chiodo, 1997). Es,por tanto, aconsejable controlar el CNS, lafunción audiométrica y visual en pacientescon regimenes que contienen deferiprone.

Otros efectosTambién se ha observado una deficiencia decinc durante la terapia con deferiprone, espe-cialmente en aquellos con diabetes.

Como resultado de carios efectos

no deseados, el 20-30% de lospacientes son incapaces de man-tener tratamientos a largo plazocon deferiprone (Hoftbrand, 1998)

Frecuencia de los eventos adver-sos comparado con el desferrioxa-mineSe han documenta efectos adversos en cua-tro estudios aleatorios comparando eldeferiprone con el desferrioxamine. Unensayo ha aportado datos que permiten lacomparación de la posibilidad de un eventoadverso con deferiprone y desferrioxamine(Maggio, 2002), estableciendo una diferenciaestadísticamente significativa del doble entreel deferiprone (34%) y desferrioxamine(15%), pero sin diferencia entre un aban-dono temporal o permanente del tratamiento.

EmbarazoEl deferiprone es teratogénico en animales ynunca debe ser administrado a pacientes queintentan concebir. Hasta que se sepa más,las mujeres sexualmente activas potencial-mente fértiles y los hombres que tomandeferiprone deben usar anticonceptivos. Eldeferiprone no debe usarse con mujeresembarazadas.

Regimenes de tratamientos reco-mendados con el deferiproneSegún la agencia europea de autorización(EMEA*), el deferiprone puede usarse conouna medicación en segundo lugar, para elimi-nar el hierro en pacientes que no puedenusar desferrioxamine o en los que la terapiaDFO se ha demostrado que no es efectiva.

Dosis estándar y frecuenciaLa dosis diaria de deferiprone que se hanevaluado más a fondo es de 75 mg/kg/diar-ios, administrado en tres dosis. En la UE, el

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medicamento está autorizado para dosis dehasta 100mg/kg/ al día, pero al evidenciapara la seguridad de esta dosis es limitada.

* EMEA: Agencia europea para la evaluaciónde productos médicos.

La dosis estándar de 75 mg/kg/al día admin-istrada en tres dosis separadas es, por tanto,recomendada.

Intensificación de la dosis condeferiproneSe han administrado dosis de 100mg/kg/diar-ios in al menos un estudio prospectivo(Pennel, 2006) sin incremento de efectossecundarios documentados. La monoterapiacon dosis alta de deferiprone no se ha evalu-ado prospectivamente para la seguridad yefectividad de pacientes con una función car-diaca anormal, y en este contexto lamonoterapia no está recomendada para estegrupo de pacientes.

Edad de inicioAunque ha habido algunos documentos retro-spectivos para su uso con niños, la seguridady la eficacia de este medicamento no ha sidoformalmente evaluado en niños menores de10 años.

Uso de la vitamina CEl efecto de la vitamina C con excreción dehierro con deferiprone no está claro y no estápor eso recomendado.

Control seguroLos recuentos de sangre semanales sonnecesarios en todo el tratamiento para quese pueda detectar de forma incipiente undescenso del recuento de los glóbulos blan-cos y se detenga el tratamiento antes dedesarrollar una incontenible sepsis. Si sedesarrolla neutropenia o agranulocitosisgrave, la re-estimulación está contraindicada.

Informes actuales de 8 muertes por agranu-locitosis de pacientes tratados en Europa,citados anteriormente, sólo enfatiza la impor-tancia de un control escrupulosos de recuen-to de la sangre en todo el tratamiento.

Desferrioxamine ydeferipronecombinadosUna variedad de regimenes que involucran lacombinación de deferiprone y desferrioxam-ine se han venido usando por los clínicos, yasea en el contexto de un ensayo formal o enad hoc basic, normalmente cuando lamonoterapia de desferrioxamine odeferiprone ha descendido para controlar lasobrecarga de hierro o sus efectos.

FarmacologíaEn principio, los quelantes se pueden admin-istrar al mismo tiempo (simultáneamente) ouno seguido de otro (de forma secuencial).Existe una variación considerable en la formaen la que el tratamiento secuencial puede yha sido administrado. Algunos investigadoreshan usado el término "terapia alterna" paradescribir el uso de los dos medicamentosadministrados en días alternativos, reservan-do el término "terapia secuencial" para cuan-do el desferrioxamine se administra por lanoche y el deferiprone durante el día. En reg-imenes prácticos puede involucrar un compo-nente de terapia "secuencial" y "alterna", talcomo cuando el desferrioxamine se adminis-tra tres veces todos los días (en noches alter-nativas) y el deferiprone todos los días. Lamayoría de los regimenes han tended aadministrar deferiprone diariamente, en dosisestándar, combinado con frecuencia y dosisvariable de desferrioxamine.

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La farmacología de combinación de los dosquelantes puede ser fundamentalmente difer-ente dependiendo de si los medicamentosestán presentes en las células o el plasma almismo tiempo. Administrando el desferriox-amine por la noche y deferiprone por el día(de forma secuencial), se puede alcanzar laexposición a la quelación de hierro en 24horas (similar a lo alcanzado en 24 horas condesferrioxamine infusión o una vez al día def-eresirox) (Para más información sobre eldeferasirox (Exjade), véase a continuación)

Esto tiene la ventaja teórica de protección de24 horas de hierro labile (activo redox)(Cabantchik, 2005). Si los medicamentos seadministran al mismo tiempo (simultánea-mente), pueden interactuar en un procesoque involucran "oclusión" del hierro, lo cualpuede llevar a la quelación adicional del hier-ro de las células o del plasma y así, mejorarla eliminación de hierro. Sin embargo, tam-bién hay una posibilidad de quelación demetalloencimas, llevando al incremento de latoxicidad relacionada con al medicación.

En resumen, el uso simultáneo de estosmedicamentos no se ha probado formal-mente en un grupo suficientemente grandepara permitir recomendaciones firmes,basadas en la evidencia, sobre la eficacia yseguridad.

Sin embargo, los datos de varios estudiosprospectivo indican que el uso secuencial (oalternativo) de estos quelantes puede usarsepara lograr el control de la sobrecarga dehierro y la mejora de las medidas de hierroen el corazón.

Evidencia de la eficaciade tratamientoscombinados

Efectos del uso secuencial en laferritinaaCuatro estudios aleatorios han comparadolos niveles de ferritinaa en pacientes queusan tratamiento combinado con aquelloscon otros regimenes de tratamiento. Un estu-dio (Mourad et al, 2003) halló que el descen-so de ferritinaa alcanzado en cinco días demonoterapia de desferrioxamine (n=11) essimilar al alcanzado con dos noches de des-ferrioxamine más siete días de deferipronecon 75 mg/kg (n=14). Otro estudio aleatorio,involucrando a 30 pacientes y tres tratamien-tos diferentes (Gomber et al, 2004) halló queel descenso de ferritinaa fue mayor con cinconoches de desferrioxamine, si bien es ciertono significativamente diferente del alcanzadocon un tratamiento combinado de desferriox-amine dos noches más siete días a la sem-ana de deferiporne. Un tercer estudio aleato-rio, que involucrar a 60 pacientes (Galanillo,2006) no encontró diferencias en el nivelesde descenso dla ferritinaa en pacientesaleatorios al tratamiento combinado (dos díascon desferrioxamine a 33 mg/kg + siete díascon deferiprone a 75 mg/kg) o a cinconoches a la semana con desferrioxamine a33 mg/kg.

En conjunto, estos estudios sugieren que laferritinaa puede controlarse con dosis relati-vamente pequeñas de desferrioxamineadministrado dos veces a la semana, cuandose combina con deferiprone en dosis están-dar (75 mg/kg). En un estudio más recientealeatorios de 65 pacientes (Tanner, 2007), laferritinaa descendió más con el tratamientocombinado (cinco días a la semana de des-ferrioxamine más siete días a la semana condeferiprone) que con la monoterapia con des-ferrioxamine estandarizada (40 mg/kg cincoveces a la semana).

Efectos del uso secuencial en el

hierro del hígadoUn estudio aleatorios, que evaluaba de losefectos sobre el hierro del hígado deltratamiento combinado comparado con lamonoterapia con desferrioxamine (n=60),halló el LIC 7 mg/g dry wt en baseline- unacifra mantenida, en la media, en ambas sec-ciones del estudio (Galanello, 2006). Otroestudio prospectivo aleatorio, que compara elefecto de la monoterapia de desferrioxamineadministrada subcutáneamente cinco veces ala semana con deferiprone administradodiariamente a 75 mg/kg o deferiprone a 75mg/kg diario, más dos veces por semanadesferrioxamine, encontró que el descensodel hierro del hígado fue más alto en el grupode la monoterapia con desferrioxamine y másbajo en el grupo de la monoterapia condeferiprone, con el tratamiento combinadosecuencial mostrando un efecto intermedio(Aydinok, 2005). Un estudio aleatorio posteri-or, que compara el deferiprone más el desfer-rioxamine cinco veces a la semana conmonoterapia con desferrioxamine cinco vecesa la semana (n=65), encontró que una mejo-ra en el T2 del hígado (como una medidasuplente del LIC) fue mayor en la combi-nación de las secciones (Tanner, 2007).

Efectos del uso secuencial en lafunción del corazónEn el estudio controlado aleatorio menciona-do anteriormente de 65 pacientes (Tanner,2007), con baseline LVEF >56% cambia enuna mejora LVEF de aproximadamente el2,5% en la combinación de secciones y deun 0,5% en la sección de monoterapia condesferrioxamine. Dos estudios de obser-vación también han documentado cambiosen la función del corazón bajo el tratamientocombinado. En 79 pacientes tratados con unrégimen variable de desferrioxamine másdeferiprone a 75 mg/kg siete días a la sem-ana durante un tiempo variable, hubo unamejora en LVEF medida por eco cardiografía

(Origa, 2005). En un estudio de observaciónde 43 pacientes con uso secuencial deltratamiento durante tres a cuatro años (75mg/kg diarios de deferiprone más dos a seisdías a la semana de desferrioxamine), elrecorte de la fracción LV mejoró (Kattamis,2006).

Efectos del uso secuencial en elhierro cardiacoEn un estudio controlado aleatorio de 65pacientes con carga de hierro cardiaco mod-erado (T2* 8-20 ms), los cambios del T2*miocardial con el deferiprone combinado 75mg/kg siete días a la semana más cinco díasa la semana de desferrioxamine se compara-ron con pacientes con desferrioxamine están-dar cinco veces a la semana (Tanner, 2007).El T2* mejoró en ambos grupos, pero fue sig-nificativamente mayor(6 ms) con el tratamiento combinado que conla terapia de monoterapia (3 ms). En un estu-dio de observación el T2 del corazón mejorócon la terapia combinada (Kattamis, 2006).

Fiabilidad del tratamiento combi-nadoLos datos formales sobre la fiabilidad deltratamiento combinado son limitados. Unmeta-análisis de la incidencia de la agranu-locitosis con regimenes combinados com-parados con la monoterapia de deferipronesugieren que el riesgo puede aumentar ensiete veces, aunque el número de pacientesque son aptos para la evaluación es pequeño(Macklin, IND submission to FDA, 2004). Elincremento de incidencia parece que ocurreen la mayoría de aquellos regimenes en losque los medicamentos se administraronsimultáneamente. En un estudio prospectivorecientemente documentado, un caso deagranulocitosis y dos de neutropenia seobservaron en un año en la combinación delas secciones, incluyendo a 32 pacientes(Tanner, 2006), mientras el aumento de la

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arthropathy no se observó en el mismo grupode pacientes.

Conclusiones y regimenes posi-bles de tratamiento

Los estudios mencionados ante-riormente sugieren que algunosregimenes combinados puedencontrolar la sobrecarga de hierroen el hígado y el corazón cuandola monoterapia no tiene el efectodeseado. En general, si a unpaciente no le va bien con lamonoterapia, el tratamiento com-binado ofrece un método adicio-nal.

Sin embargo, la mayoría de losestudios anteriores usaron dosisde desferrioxamine relativamentebajas e intermitentes. Se reco-mienda que, en el primer instante,a los pacientes con más alto ries-go se les administre al menos 50mg/kg (al día de desferrioxaminedurante tantas horas al día comosea práctico. Para pacientes conniveles muy altos de hierro en elcorazón o disfunción cardiaca, eltratamiento de 24 horas con des-ferrioxamine se debería conside-rar. Si esto no practicable, algunaforma de tratamiento combinadopuede ser una opción útil.

Deferasirox (Exjade)El deferasirox fue desarrollado por Novartiscomo una monoterapia oral una vez al díapara el tratamiento de la sobrecarga de hierroinyectado. El medicamento se ha autorizadocomo monoterapia inicial para la talasemiamayor en más de 70 países en todo elmundo, incluyendo EE.UU. (2006). La mediadel seguimiento en ensayos prospectivos agran escala en el momento de este libro esde tres años.

FarmacologíaEste es un quelante de hierro oral asimilado,con dos moléculas que envuelven cadaátomo de hierro. El comprimido se disuelveen agua (o zumo de manzana) usando unagitador no metálico, y se consume comobebida una vez al día, preferiblemente antesde las comidas. Los estudios del equilibrio dehierro metabólico muestran que el hierro seexcreta casi enteramente en las heces, conmenos del 0,1% del medicamento eliminadoen la orina (Nisbet-Brown, 2003). El metabo-lismo ocurre predominantemente por el glu-curonidación en el hígado. Debido a la largamedia vida del plasma (de nueve a 11 horas),la administración de una vez al día propor-ciona la quelación por 24 horas del hierro delplasma labile (Nisbet-Brown, 2003; Galanello,2003; Dar, 2005). La eficacia de la quelaciónes del 28% sobre una amplia gama de dosisy niveles de la carga de hierro.

Evidencia de la efectividad deldeferasiroxEl deferasirox se ha sometido a evaluacionespreclínicas y clínicas que han incluido estu-dios aleatorios prospectivos a gran escalainvolucrando más de 1.000 pacientes, paraevaluar la fiabilidad, la eficacia y la dosis losla respuesta de los efectos del tratamiento.Por el momento, la evidencia de la efectivi-

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dad está limitada al ferritinaa y el hierro delhígado.

Efecto de la dosis en la ferritinaaUn efecto dependiente de la dosis en la fer-ritinaa se ha observado en varios estudios(Cappellini, 2006; Piga, 2006). Un estudioaleatorio prospectivo que comparaba losefectos del deferasirox en 296 pacientes contalasemia mayor con 290 pacientes con des-ferrioxamine halló que 20 mg/kg/al día dedeferasirox estabilizó la ferritinaa próximo a2.000 µg/L. Con 30 mg/kg, la ferritinaa seredujo, con una media de descenso de 1.249g/L en más de un año (Cappellini, 2006). Losanálisis más a largo plazo de ferritina se incli-nan a mostrar que la proporción de pacientescon valores de ferritina <1.000 µg/L y menosde 2.500 µg/L disminuye progresivamentecon el tiempo (Porter, 2006).

Efecto de la dosis en el hierro delhígado y el equilibrio del hierroEn el mismo estudio prospectivo, el equilibriodel hierro se alcanzó con 20 mg/kg/al día,con una media de LIC constante en más deun año (Cappellini, 2006).

El equilibrio negativo de hierro se alcanzócon 30 mg/kg/al día, mientras que la mediade LIC descendió en 8,9 mg/g dry wt (equiva-lente a la disminución del hierro corporal de94 mg/kg/peso corporal) en más de un año.Las dosis de 10 mg/kg/al día es probable queresulte en un equilibrio positivo de hierro en

la mayoría de los pacientes. Éstos son latónica de las medias y un análisis más estre-cho muestra que el índice de transfusionesde sangre influencia la respuesta deltratamiento (Cohen, 2005). Así, parapacientes en la categoría alta o baja detransfusión (véase la Tabla 7), la dosis mediarequerida para alcanzar el equilibrio del hier-ro es, según se ajuste por arriba o debajo de20 mg/kg/al día (Cohen, 2005).

Una reducción más moderada en el LICsucedió en niños menores de seis años, apesar de la administración de una dosismedia de 21,9 mg/kg/al día en este sub-grupo. Sin embargo, estos pacientes tuvieronla media más alta de la ingesta del hierroinyectado.

Efectos en el hierro del corazón yla función del corazónLos efectos del deferasirox en la función delcorazón y el hierro estimado en el corazónno se evaluaron formalmente como parte delproceso de registro de medicamentos, yactualmente estudios prospectivos formalesde la función del corazón y el hierro cardiacoestán en progreso. Análisis retrospectivas delos efectos del T2* miocardial después de unaño y dos años de tratamiento sugieren queesta medida se puede mejorar en una pro-porción significativa de pacientes con valoresT2* pre-existentes anormales (Porter, 2005).Los pacientes con LVEF oral no mostraroncambios en esta medida en más de un año

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Tabla 7: Relación de los índices de transfusión con LIC

(Portr, 2005).

Efectos no deseadoscon deferasiroxEfectos gastrointestinalesLas molestias gastrointestinales- típicamenteleves y pasajeros ocurrieron en el 15% de lospacientes e incluyeron dolor abdominal, nau-seas, vómitos, diarrea y estreñimiento, duran-do una media de menos de ocho días. Estossíntomas raramente necesitan un ajuste de ladosis o su interrupción.

Índice de transfusión % pacientes inyec-tados Cambio LIC*a 20/mg/kg Cambio LIC*a 30mg/kgBajo (<0,3 mg/kg/día) 24% -4 -9,5Intermedio (0,3-0,5 mg/kg/día) 59% -2 -9,0Alto (>0,5mg/kg/día) 17% +1,8 -4,0* en mg/dry wet

Erupciones de la pielÉstos ocurrieron en pacientes (11%) y fuerontípicamente comezón, maculopapular y gen-eralizado, pero ocasionalmente relegados alas palmas y las plantas de los pies. Unaerupción se desarrolla típicamente a las dossemanas de comenzar el tratamiento. Unminoría de los pacientes necesitaron la inter-rupción permanente de la terapia, y las erup-ciones leves se resolvieron a menudo simodificar la dosis.

Aumento del creatinina sericaUn incremento del suero del creatinina ≥30%en al menos dos lecturas consecutivas seobservaron en el 38% de los pacientes querecibieron deferasirox, de manera más fre-

cuente con dosis de 20 mg/kg y 30 mg/kg(Cappellini, 2005). Estos aumentos a vecesfueron pasajeros y generalmente dentro delrango normal, nunca excediendo dos vecesel límite superior de los normal (ULN), yfueron más frecuentes en la población depacientes que tuvieron el descenso másdrástico en el LIC y de ferritinaa. En el estu-dio aleatorio, la reducción de la dosis del 33-50% se programó si al menos dos aumentosconsecutivos del creatinina serica fueron>33% sobre la baseline. Ya que la creatininase normalizó espontáneamente en unnúmero de casos, las reducciones de lasdosis sólo se iniciaron en el 13%. En un 25%de esos casos, la creatinina luego retornó areferencias, mientras que en el resto per-maneció estable o fluctuó ente la baseline yel máximo aumento observado previo a lareducción de la dosis. Con el seguimiento deuna media de tres años al tiempo de escribireste libro, no se ha documentado evidenciade una disfunción renal progresiva donde seusan las dosis anteriores y las modifica-ciones. Trabajos futuros sobre los mecanis-mos de los aumentos de creatinina estánsiendo emprendidos.

Efectos en el hígadoSe observó un descenso en ALT en global,que tuvo mejoras paralelas en el LIC(Daugnier, 2005). Dos pacientes de los 296desarrollaron valores elevado de ALT may-ores del doble de ULN mientras recibíandeferasirox durante un año, el cual documen-tó el investigador como relacionado con laadministración del medicamento.

Otros efectosNo se asoció la agranulocitosis, arthropathy oinsuficiencia en el crecimiento con la adminis-tración del deferasirox. Comparando a 296pacientes que recibieron deferasirox en estu-dio prospectivo aleatorio en un año con 290pacientes que recibían desferrioxamine, la

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sordera, la sordera neurosensorial o la hipoa-cusia se documentaron como sucesos adver-sos en ocho pacientes con deferasirox y sietecon desferrioxamine. Se documentaroncataratas u opacidad lenticulares como suce-sos adversos en dos pacientes condeferasirox y cinco con desferrioxamine(Cappellini, 2006).

Conveniente e impacto cualitativode la vidaLos estudios que comparan la satisfacción yla conveniencia de DFS con DFO en latalasemia mayor muestra una preferencia sig-nificativa y prolongado por DFS (Cappellinniet al, 2006). Los abandonos totales en lospacientes tratados con deferasirox fueron del6% en un año comparados con el 4% condesferrioxamine (Cappellini, 2006). Esto secompara con un índice de abandono del 15%en un año con deferiprone (Cohen, 2000).Basado en el informe de preferencias en lospacientes con talasemia por DFS y DFO, losdatos de conformidad publicados con DFO yla probabilidad de las complicaciones de lasobrecarga de hierro en relación a la con-formidad con DFO, el coste de la efectividadpor el ajuste de calidad de vida por año(QAL) ganó el 4,1 por paciente por FO y el8,1 por paciente por Deferasirox.

*ALT: Alanita L-Aminotransferasa

Regimenes detratamientosrecomendados condeferasiroxDosis recomendadasEl medicamento se ingiere de forma oralcomo una suspensión en agua, una vez al

día, preferiblemente antes de las comidas.Un dosis inicial de 20 mg/kg se recomiendapara pacientes con talasemia mayor que hanrecibido episodios de 10-20 transfusiones yque actualmente reciben transfusiones están-dar a un ritmo de 0,3-0,5 mg de hierro/kg/aldía. En aquellos pacientes en los que hay uníndice más elevado en la ingesta de hierro dela transfusión (>0,5 mg/kg/al día) o enpacientes con altos niveles pre-existentes decarga de hierro, en los que una disminuciónen la carga de hierro es clínicamentedeseable, se recomienda 30 mg/kg/diarios.Para pacientes con un bajo índice de cargade hierro (0,3 mg/kg/diarios), una dosis de10-15 mg/kg puede ser suficiente para con-trolar la carga de hierro.

Edad de inicioLos estudios aleatorios prospectivamente deldeferasirox en niños tan pequeños comomenores de dos años se han llevado a cabo(Cappellini, 2006; Galanello, 2006).

Se observó un descenso en elLIC en todos los grupos de edadanalizados, sin efectos adversosrelacionados con la edad: en par-ticular, no se observaron efectosadversos en el crecimiento, eldesarrollo sexual o en los huesos(Piga, 2005).

El medicamento también parece ser util aniños a esta temprana edad. En base alconocimiento actual, los criterios para comen-zar el tratamiento (nivel de ferritina, edad,número de transfusiones) no se diferencia deaquellos con el desferrioxamine.

Otras indicaciones y contraindica-ciones

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El deferasirox está contraindicado enpacientes con insuficiencia renal o disfunciónrenal significativa. Para pacientes con eviden-cia de una significativa disfunción del corazón(por ejemplo, LVEF inferior al rango de refer-encia) hay experiencias clínicas muy limi-tadas y el tratamiento no se puede recomen-dar en este momento para pacientes coninsuficiencia cardiaca o escasa función de LV.El uso combinado del deferasirox con otrosquelantes de hierro también se ha evaluadoformalmente, y por tanto, no se puederecomendar por el momento. Las mujeresembarazadas no deben usar el medicamen-to.

La experiencia de uso en pacien-tes con enfermedad renal pre-existente (creatinina base fueradel rango de referencia) es insufi-ciente por el momento para reco-mendar su uso. Como la mediade seguimiento de los estudios agran escala es de tres años en laactualidad, la vigilancia en el con-trol de posibles efectos a largoplazo todavía se recomienda.

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Resumen de la sobrecarga de hierro y su tratamiento:

• 1,08 mg de hierro en 1ml de glóbulos rojos puros (HCT=100%);• Índice de la carga de hierro: volumen de RBC x 1,08 (requisitos anuales de latransfusión x donante Hct (volumen de RBC)• La transfusión recomendada de 100-200 ml/kg/al año es equivalente a 116-232mg/hierro/kg/al año p de 0,32-0.64 mg/kg/al día;• Ferritinaa ampliamente relacionado al hierro corporal. Cuando sea elevado, sedebe considerar lo siguiente:- (i) sobre carga de hierro- (ii) inflamación- (iii) hepatitis, y/o- (iv) daño hepático.Cuando la ferritinaa sea bajo, se debería considerar lo siguiente:(i) hierro corporal bajo;(ii) deficiencia de vitamina C.En la talasemia intermedia, el ferritina infravalora el grado de sobrecarga de hierro. Losniveles de ferritina relacionado con el bajo riego son inferiores a 2,500 mg/L, preferible-mente inferiores a 1,000 mg/l;

• rangos de LIC que reflejan niveles de RIESGO:-riesgo muy bajo = 1,8 mg/g dry weightriesgo de bajo a moderado = 1,8-7 mg/g dry weightriesgo de moderadamente alto a alto =7-17 mg/g dry weightriesgo muy alto = >15 mg/g dry weightdepósitos totales de hierro corporal = 10,6 x LIC (mg/g dry weight)

El LIC se mide por:(a) Biopsia del hígado- indicada si los niveles de ferritina se desvía de las tenden-cias esperadas, si coexiste la hepatitis y si hay una respuesta incierta a la quelación;(b) SQUID- no está disponible universalmente;(c) MRI-R2• Hierro cardiaco reflejado en las pruebas de la función del corazón y medido porMRI T2• Hierro en la orina- se usa para controlar los efectos de las dosis de desferriox-amine o deferiprone. Variabilidad en la excreción diaria, y • NTBI y LPI- no se usa de forma rutinaria todavía.

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Desferrioxamine:• Iniciar el tratamiento después de las primeras 10-20 transfusiones o con nivelesde ferritina superiores a 1.000 g/l;• Se recomienda si antes de los 3 años de edad controlando el crecimiento y eldesarrollo óseo; • Índice terapéutico = dosis media diaria (mg/kg) (dosis media diaria =dosis realde cada infusión x dosis/7días) /ferritina (mg/l). mantener el índice en 0,025 durante todoel tiempo;• Tratamiento estándar: a) infusión subcutánea lenta durante 8-12 horas, b) solu-ción del 10% de desferrioxamine (5 ml de agua por cada 500 mg vial), y c) infusión porbomba (diferentes tipos disponibles);• Dosis estándar: a) niños de 20-40 mg/kg (sin exceder los 40 mg/kg, hasta quehaya cesado el crecimiento), y b) adultos de 50-60 mg/kg. inyectado de 8-12 horas, unmínimo de 6 noches por semana; • Ruta alternativa: bolos subcutáneo- dos S.C. bolos/al día a una dosis diario totalde 45 mg/kg;• Vitamina C- dosis limitada de 2-3 mg/kg/al día administrada oralmente al tiempode la infusión;• Embarazo- el desferrioxamine se puede usar en el embarazo. Se debe interrum-pir durante el primer trimestre y puede usarse en el segundo y tercer trimestre, en casosselecionados;• Quelación intensiva con desferrioxamine- infusiones continuas durante 24 horasIV o SC.Indicaciones:a) ferritinaa persistentemente altob) LIC 15 mg/g dry wt;c) Enfermedad del corazón significativa, y;d) Previo al embarazo o transplante de médulaDosis: 50 mg/kg/al día (hasta de un 60 mg/kg/al dís)• Catéteres internos: peligro de infección y trombosis.

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Deferiprone:

• Dosis estándar: 75 mg/kg/al día en 3 dosis dividas (hasta de 100 mg/kg/al día,pero no hay suficiente información todavía)• Niños mayores de 10 años• Tratamiento concomitante de vitamina C no recomendada• Los recuentos semanales de sangre (más frecuentemente si hay indicios deinfección)• Embarazo- detener el tratamiento. Se recomienza que los pacientes activos sex-ualmente deben usar anticonceptivosTERAPIA DE COMBINACIÓN. En pacientes para los que la monoterapia con desfer-rioxamine o deferiprone no controlan los niveles corporales de hierro o el hierro miocar-dial, algunos regimenes controlados ofrecen una alternativa que puede reducir los nive-les de hierro en el hígado y el corazón. No hay recomendaciones de si la cual es lacombinación más efectiva que puede ser hecha en la actualidad.

PRECAUCIÓN: La agranulocitosis puede ser más frecuente en la terapia de combi-nación, especialmente en el uso simultáneo.

Deferasirox:• Dosis recomendada:Dosis de inicio de 20 mg/kg/al día. Después de 10-20 transfusiones (ingesta de hierro(0,3-0,5 mg/kg/al día);Si hay sobrecarga de hierro pre-existente (o la ingesta de hierro es de >0,5 mg/kg/aldía), se recomienda la dosis de 30 mg/kg/al día. Para pacientes con bajo índice decarga de hierro (<0,3 mg/kg/al día), 10-15 mg/kg/al día puede ser suficiente para contro-lar la carga de hierro;• Administración: el comprimido disuelto en agua (o zumo de manzana), usandoun agitador no metálico. Ingerida una vez al día antes de las comidas.• Control continuo• Uso en niños de >2 (FDA) y de >6 (EMEA) años de edad.• Contraindicado en la insuficiencia renal o disfunción renal significativa

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• No puede ser administrado durante el embarazo

CLAVE:** Mantener 40mg/kg/día hasta que el crecimiento se ha completado* Considerar la desensibilización a la desferrioxamina (véase el texto)^ Considerar modificación de la dosis de deferasirox (véase el texto)₤ NB "con éxito" descensos de ferritina más grandes de 1,000-2,000 µg/L/año noson realistas a menos que los valores estén en un exceso de 4,000 µg/L₤ NB "con éxito" normalización del T2* cardiaco (a> 20 ms) puede llevar variosaños, especialmente cuando los valores son <10 ms$ Si la monoterapia no tiene consistentemente éxito, considerar el cambio a otramonoterapia oConsiderar el cambio a la terapia de combinación o al desferrioxamine de 24horas(con o sin deferiprone) si la situación es seria# Hay muchas variaciones de la terapia de combinación: algunas pueden ser másapropiadas que otras (véase el texto)

Complicaciones endocrina enla Talasemia Mayor 44

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Las anormalidades endocrinasestán entre las complicaciones más comunesde la talasemia. A pesar de un prontoestablecimiento de la terapia de quelaciónapropiada, problemas como el retraso en lamadurez sexual y los problemas fertilidadpueden persistir. La determinación de la inci-dencia de complicaciones endocrinas es difí-cil, debido a las diferencias de edad en lasprimeras exposiciones a la terapia de laquelación y la continua mejora de la super-vivencia en los pacientes bien quelados.El ritmo de crecimiento y las complicacionesendocrinas de una muestra de 3.817pacientes de talasemia de 29 países seexponen en la Tabla 1 (De Sanctus, 2004).

CrecimientoEl retardo en el crecimiento es común en laTalasemia Mayor. Los patrones de crecimien-to son relativamente normales hasta la edadde 9-10 años, cuando la velocidad de crec-imiento empieza a ralentizarse. Los factoresclave que contribuyen al crecimiento atrofia-

do de los pacientes con talasemia puedenser la anemia crónica, sobrecarga de hierroinyectado, hiperesplenismo y la toxicidad dela quelación (DeSanctis, 1991). Otros fac-tores que contribuyen son el hipotiroidismo,el hipogonaidismo, deficiencia/insuficienciade la hormona de crecimiento, deficiencia decinc, enfermedades crónicas del hígado,desnutrición y estrés psicológico.Diagnóstico e investigacionesLos diagnósticos requieren evaluación clínicadetenida para establecer:• Ritmos de crecimiento lentos: veloci-dad de crecimiento expresadas en cm/año,inferiores a 1SD por edad y sexo (basado enlas tablas de velocidad de crecimiento)• Estatura baja: estatura inferior al 3°centil por sexo y edad (basado en tablas decrecimiento nacional) (véase el Apéndice A)• Signos de deficiencias de la hor-mona pituitaria (por ejemplo, gonadotropinas)• Otras posibles causas de retardo enel crecimiento

La investigación de niños con tala-

Tabla 1: Complicaciones del crecimiento y endocrinas en la talasemia.

semia que se han atrofiado en elcrecimiento es generalmente simi-lar al de niños sin talasemia.La evaluación de la estatura baja /retardadoen el crecimiento.

El primer paso en la investigaciónde la estatura baja o del retrasoen crecimiento es la medida (enun intervalo de seis meses) regu-lar y precisa de la altura sentadoy de pie, en la etapa de la puber-tad (Tanner 1962) y la edad ósea,que incluye la evaluación de lametáfises. La interpretación de laaltura absoluta debe terne encuenta la altura de los padres.

Los estudios endocrinos adicionales quepueden ser útiles incluyen las pruebas de lafunción tiroidea (FT4, TSH), la evaluación delos niveles de las hormonas sexuales, lasecreción de la hormona de crecimiento(GF), cinc, calcio, fosfatos alcalinos, análisisde orina e investigaciones de la tolerancia ala glucosa. Pruebas útiles posibles incluyen:factor-I de crecimiento de la insulina (IGF 1) yfactor de crecimiento de la insulina envolvien-do a la proteína-3 (IGFBP-3). La secreciónde GH es normal en la mayoría de lospacientes con talasemia. Sin embargo, unainvestigación de los anticuerpos de transglut-aminasa es también esencial para excluir laenfermedad celiaca.

Es importante tener en cuentaque la toxicidad de la desferrioxa-mine es una importante causa enel retraso del crecimiento (véaseel capítulo sobre la carga de hie-

rro y la quelación)

TratamientoLa anemia, la deficiencia de folato y elhiperesplenismo son causas tradicionales deun crecimiento escaso en pacientes contalasemia que reciben transfusiones irregu-lares, así como en aquellos que usan regu-larmente desferrioxamina. En los pacientesperi-pubertales, el hipogonaidismo se deberíainvestigar detenidamente antes de comenzartratamientos con hormona del crecimiento, yaque puede resultar en un descenso en lasensibilidad de la insulina y en una toleranciaanormal de la glucosa (de Sanctis, 1999).

La suplementación de sulfato de cinc oral sele debería administrar a pacientes con unadeficiencia de cinc probada.

Retraso de la pubertade hipogonaidismoEl retraso de la pubertad y elhipogonaidismo son las conse-cuencias clínicas más obvias dela sobrecarga de hierro.

El retraso de la pubertad se define como unacompleta falta del desarrollo pubertal en laniñas a los 13 años y en los niños a los 14.El hipogonaidismo se define en los niñoscomo la ausencia de agrandamiento testicu-lar (menos de 4ml) y en la niñas como laausencia en el desarrollo del pecho a los 16años (de Sanctis, 1995)

La atrofia de la pubertad es una complicacióncomún en pacientes la sobrecarga de hierromoderada o extremada en pacientes contalasemia, y se caracteriza por una ausenciade progresión de la pubertad de un año o

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más. En tales casos, el tamaño testicular sequeda en 6-8ml, y la talla de pecho en B3(véase la Tabla 2). En estos casos la veloci-dad anual de crecimiento o está notable-mente reducida o es completamente ausente(de Sanctis, 1995)

La mayoría de las mujeres con talasemiamayor presentan amenorrea primaria, condesarrollo de amenorrea secundaria con elpaso del tiempo, particularmente enpacientes con una quelación escasa. La fun-ción ovárica en tales casos es generalmentenormal, pero la respuesta de lagonadotropina a la hormona liberadora degonadotropina (Gn-RH) es baja en compara-ción a los pacientes con ciclos menstrualesnormales.

Investigaciones• Análisis bioquímicos rutinarios

• Edad ósea (rayos X de las muñecasy las manos)• Función tiroidea (TSH y FT4)• Función gonadal de la pituitariahipotalámica: hormona de liberación de lagonadotropina (Gn-RH), prueba de estimu-

lación de la hormona Luteinzing (LH)y de lahormona estimulante folice (FSH)• Esteroides sexuales (suero detestosterona, suero 17-β Estradiol)• Ultrasonido pélvico para evaluar eltamaño ovárico y uterino• Anticuerpos de transglutaminasa• En casos seleccionados, el factor-Ide crecimiento de insulina (IGF-I), factor decrecimiento de insulina envolviendo a la pro-teína-3 (IGFBP-3), plasma de cinc

TratamientoEl tratamiento para el retraso o la

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Tabla 2: Evaluación de la pubertad según Tanner.

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atrofia de la pubertad y el hipo-gonaidismo hipogonadotrópicodepende de factores como laedad, la gravedad de la sobrecar-ga de hierro, el daño al eje gona-dal de la pituitaria del hipotálamo,la enfermedad crónica del hígadoy la presencia de problemas psi-cológicos como resultado delhipogonaidismo. La colaboraciónentre los endocrinos y otros médi-cos es esencial.

Para la niñas, la terapia puede empezarcon la administración oral de estradiol ethinyl(2.5-5 µg diario) durante seis meses, seguidode una evaluación hormonal. Si la pubertadespontánea no sucede en los seis mesesposteriores al término del tratamiento, sereintroduce estrógeno oral en dosis que seincrementan gradualmente (estradiol ethinylde 5-10 µg diario) durante otros 12 meses. Sino ocurre el sangrado progresivo uterino, eltratamiento recomendado es la sustitución dela baja hormona estrógeno-progesterona.Para el retraso de la pubertad envarones, se administran dosis bajas deester depot-testosterona intramuscular(125mg) durante seis meses, seguido de unaevaluación hormonal. En pacientes conhipogonaidismo hipogonadotrófico, eltratamiento de una dosis de 50mg al mespuede ser continuado hasta el ritmo del crec-imiento mengua. La dosis completamente vir-ilizante es de 75-100mg de ester depot-testosterona cada 10 días, administrada deforma intramuscular. Los mismos efectos sepueden alcanzar con gel de testosterona tópi-co.

Para la atrofia de la pubertad, el tratamiento

consiste en esters testosterona o gel detestosterona tópico, administrado como en eltratamiento del retraso de la pubertad en elhipogonaidismo hipogonadotrópico. Es impor-tante que el tratamiento de los trastornos dela pubertad se trate en cada caso de formaindividualizada, teniendo en cuenta la com-plejidad de los factores involucrados y lasmúltiples complicaciones asociadas.

HipotiroidismoÉste puede ocurrir en pacientes con una ane-mia grave y/o sobrecarga de hierro, apare-ciendo normalmente en la segunda décadade vida. Esta condición no es común enpacientes que se han tratado de forma ópti-ma (de Sanctis, 1998; Sabato, 1983)

Indicios y síntomasEl hipotiroidismo pre-clínico es asintomático.En un hipotiroidismo leve y manifiesto, sepueden encontrar síntomas tales como elretraso en le crecimiento, actividad disminui-da, sobrepeso, estreñimiento, rendimientoescolar bajo, insuficiencia cardiaca y derramepericardial. La incidencia de hipotiroidismo esligeramente más alta en mujeres.Típicamente, la glándula tiroidea no es palpa-ble, los anticuerpos tiroideos son negativos yla utrasonografía tiroidea muestra un ecopatrón irregular con la densidad de la cápsulatiroidea.Se recomienda la investigación anual de lafunción tiroidea desde a los 12 años. La T4libre y la TSH son la clave de las investiga-ciones, y su interpretación, junto con laspruebas de TRH y la respuesta de la TSH semuestran en la Tabla 3. La edad ósea puedeser útil para la evaluación del hipotiroidismo.La mayoría de los pacientes tiene una disfun-ción tiroidea primaria. El hipotiroidismosecundario causado por daño del hierro de laglándula pituitaria sucede muy raramente.

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TratamientoLa función anormal tiroidea puede serreversible en una fase incipiente a través dela quelación intensiva y un buen cumplimien-to.

El tratamiento depende de la gravedad de lainsuficiencia del órgano. El hipotiroidismosubclínico requiere un seguimiento médicoregular y una terapia de quelación intensiva.

En pacientes con hipotiroidismo leve o mani-fiesto, se administra L-tiroxina.

Problemas en elmetabolismo dehidratos de carbonoLos problemas de tolerancia de laglucosa y diabetes mellitus pue-den ser la consecuencia de ladestrucción de células betasecundario a la sobrecarga dehierro, la enfermedad crónica delhígado, infecciones víricas y/ofactores genéticos.

La patogénesis se asemeja a la diabetes deltipo-2 con diferencia en la edad de aparición(puede empezar al principio de la segundadécada de vida) y con una progresión lentade las molestias en el metabolismo de la glu-cosa y la secreción de insulina.

El tipo de glicemia puede ser clasificadacomo diabética, límite o normal.• Tipo diabético: glucosa rápida enplasma (FPG ≥ 7.0mmol/l (126 mg/diarios)y/o carga de glucosa en plasma 2 horasdespués de que una carga de glucosa de 75g (2hPG) es ≥ 11.1mmol/l (200mg/diarios).Glucosa casual en el plasma (PG)≥11.1mmol/l (200mg/diarios) también indicanun tipo diabético. La persistencia de un "tipodiabético" indica que un sujeto tiene dia-betes.• Tipo normal: FPG <6.1 mmol/l(110mg/diarios) y 2hPG <7.8 mmol/l (140mg/diarios)• Tipo límite: incluye a aquellos que nison del tipo diabético ni del tipo normal,según los valores de corte para las medidasPG venosas.

La diabetes el la talasemia se complica poracetoacidosis raramente.

InvestigacionesLa prueba oral de la tolerancia a la glucosa(OGTT) debería realizarse anualmente desde

Tabla 3: el hipotiroidismo y su tratamiento

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la edad de la pubertad. Para los niños, seusa una dosis de 1,75g/kg) hasta un máximode 75g) para la prueba.

Tratamiento• El problema de tolerancia de la glu-cosa se puede mejorar con una estricta dietapara diabéticos, pérdida de peso, cuando seaaplicable y posiblemente una terapia intensi-va de quelación del hierro• En pacientes sintomáticos, normal-mente es imprescindible el tratamiento coninsulina, pero puede ser difícil de lograr elcontrol metabólico• Cuando el hiperinsulinismo se con-trola de manera insuficiente con la dieta sólo,una terapia útil de iniciopuede ser la acar-bose para el control glicérico• El papel de los agentes oraleshipoglicémicos se quedan en espera de sercompletamente determinantes.

El control de la diabetes y suscomplicaciones• Glucosa en sangre (diariamente oen días alternativos)• Acetona- comprobar si la glucosa ensangre es superior a 250 mg/diarios• Las estimaciones de fructosaminason más útiles que los niveles de hemoglobi-na glicosilatado• La glucosa en la orina está influenci-ada por un aumento del umbral de la glucosarenal• Función renal (suero de creatinina)• Suero de lípidos (colesterol: HDL,LDL, triglicéridos)• Proteínas en la orina• Evaluación de la retinopatía

HipoparatiroidismoLa hipocalcemia, debida al hipoparatiroidismose reconoce como una complicación tardía

de la sobrecarga de hierro y/o la anemia, yempieza normalmente después de los 16años) de Sanctis, 1995). La mayoría de lospacientes muestran una forma leve de laenfermedad acompañada de paraestesia.Casos más graves pueden mostrar tétano,ataque de insuficiencia cardiaca.Las investigaciones deberían comenzar a los16 años y debería incluir suero de calcio,suero de fosfato y equilibrio de fosfato. Encasos con suero de calcio bajo y niveles defosfato altos, se debería evaluar también lahormona paratifoidea. La paratohormonapuede ser normal o baja, con bajas lecturasde 1,25 dihydroxycholecalciferol (vitamina D).

La radiología ósea muestra osteoporosis ymalformaciones.

Tratamiento• Administración oral de vitamina D ouno de sus análogos. Algunos pacientesrequieren dosis altas de vitamina D para nor-malizar sus niveles de suero de calcio. Estose debería controlar detenidamente, ya quela hipercalcemia es una complicación comúnde este tratamiento.• Calcitrol, 0,25-1,0 µg, dos veces aldía, es normalmente suficiente para nor-malizar en calcio en plasma y los niveles defosfato. Las pruebas semanales de sangreson necesarias para empezar este tratamien-to, seguido de mediciones trimestrales deplasma y diarias de calcio y fosfatos en orina.• En pacientes con niveles persis-tentes altos de suero de fosfato, se puedeconsiderar un aglutinante de fosfato (otro queno sea aluminio).• El tétano y la insuficiencia cardiacadebida a una grave hipocalcemia requieren laadministración intravenosa de calcio, bajocuidadoso control cardiaco, seguido de vitam-ina D oral.

Control de la fertilidad y delembarazo en la beta talasemia 55

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Los avances en la asistencia primaria de latalasemia mayor (HbTh) por óptimas transfu-siones de sangre y la terapia de la quelaciónhan mejorado la supervivencia de lospacientes en la adultez. Al mismo tiempo, lacalidad de vida de los pacientes también seha incrementado significativamente, y laesperanza de tener una familia- una impor-tante dimensión de la calidad de vida- esconsecuentemente una importante aspiraciónpara muchos.

A pesar de que puede suceder la fertilidadespontánea en pacientes bien quelados einyectados con pubertad espontánea, la may-oría son infértiles debido al hipogonaidismohipogonadotrópico (HH) debido a la hemo-siderosis por transfusión (Chatterjee y Katz,2000) y necesitan técnicas de reproducciónasistida (ART)

Un embarazo planificado es esen-cial para ambas concepciones,espontánea y con técnicas dereproducción asistida, ya que losembarazos HbTh son de alto ries-go para la madre y el bebé. Sinembargo, estos riesgos puedenser minimizados con asesora-miento previo el embarazo delhematólogo, del especialista demedicina reproductiva, del cardió-logo y del obstreta, en conjuntocon la enfermera especialista.

El control de pacientes con talasemia inter-media (TI) es similar al de la talasemia mayor(TM) con menos modificaciones. Otrospacientes con talasemia mayor normalmentetienen hipogonaidismo hipogonadotrópico yes improbable que conciban de forma

espontánea, mientras que los pacientes contalasemia intermedia son potencialmente fér-tiles con el eje gonadal pituitario intacto(Chatterjee y Katz, 2000; Skordis, Christou etal, 1998). También los controles durante elembarazo son diferentes en los pacientescon talasemia intermedia en los que se haincrementado el riesgo trombótico y necesi-tan una transfusión durante el embarazo(Nassar, Usta et al, 2006). Mientras lospacientes con talasemia mayor, además delas complicaciones específicas de la sobre-carga de hierro, también se encuentran conel riesgo del tomboembolismo, particular-mente aquellos con esplenectomía y antic-uerpos autoinmunes.

El Control de lafertilidadA pesar de que el 80-90% de los pacientestiene HH, la función gonadal esta intacta nor-malmente en la mayoría de los pacientes, loque indica que la fertilidad es usualmentesalvable, es decir, que la ovulación enmujeres y la espermatogénesis en hombrespuede ser inducida por una terapia degonadotropina exógena, " sobrepasando" eleje H-P. Sin embargo, otros trastornosendocrinos, como la diabetes y el hipotiroidis-mo, también pueden influenciar el resultadodel tratamiento de fertilidad y necesitan sercorregidos con cuidados estándares.Embarazos espontáneos con éxito, comoaquellos resultantes de la inducción de lagametogénesis, han sido documentados enmujeres y hombres Hb-Th (Aessopos et al,1999).El control de la infertilidad requiere un trabajoen profundidad, que incluye asesoramientoprevio al embarazo de la pareja (véase acontinuación). La evaluación de la fertilidadde los pacientes con talasemia debería incluirtambién la de la pareja según criterios están-dar (véase http://www.rcog.org.uk). Las

opciones de fertilidad dependen de dos fac-tores (a) estatus de la pareja del portador y(b) lugar del daño del eje H-P-G.

Si ambos en la pareja son homocigóticos dela talasemia mayor, el uso de gametos dedonantes, preferiblemente esperma dedonante es la opción ideal, ya que el esper-ma puede estar disponible más fácilmente enlos bancos de esperma, mientras que el usode óvulos de donantes es técnicamente máscomplicado con un índice de éxito impredeci-ble (Deech, 1998 revisado). Si la pareja esheterocigótica, entonces el diagnóstico de lapre-implantación genética (PGD) es otraopción en la que el diagnóstico se puedehacer previo a la concepción. Esta opciónpuede ser más aceptable a ciertas comu-nidades con creencias religiosas contra laterminación de embarazos afectados.Finalmente, en pacientes con daños gravesde los órganos o donde ambos en la parejatienen HbTh, otra opción puede ser la adop-ción donde haya un buen apoyo familiar.

Métodos de la induccióna la ovulaciónLa inducción de la ovulación con la infusiónde GnRH Pulsátil es posible sólo en fasesincipientes de daño H-P, cuando lasgonadotropinas son pulsátile. Pero la may-oría de los pacientes con HH son apulsatilecon gónadas funcionales, y son por tanto,posibles de beneficiarse de la terapia conHMG/HCG con un 80% de índice de éxito.Los pacientes con daños endometrial respon-den mejor a los programa de FIV. La induc-ción a la ovulación se debería realizar sólopor un equipo de especialistas en reproduc-ción, según las directrices de la Autoridad deFertilidad y Embriológica humana (HFE)(Deech, 1998 revisión). Los pacientes debenasesorarse sobre el riesgo del síndrome dela hiperestimulación, embarazo múltiple,

embarazo ectópico y aborto. El riesgo de lahiperestimulación y el embarazo múltiple sepuede minimizar por un control vigilante delciclo inducido, con seguimiento a través deescáners de ultrasonido vaginales. Para talesprocedimientos, es importante obtener con-sentimiento de amabas partes y el imperativode los pacientes y los clínicos involucrados, yse deben mantener los informes de principioa fin. El régimen a seguir dependerá del pro-tocolo del equipo local /véase la Ilustración 1para una protocolo establecido)

Los puntos clave en la inducción de la ovu-lación:• Un cuidadoso control del ciclo conun escáner de ultrasonido serial vaginal• El DFO debería ser continuadohasta que la HCG se inyecte o el embarazobioquímico se confirme• Apoyo luteal con progesteronapuede necesitarse• Después de un máximo de seis cic-los, evaluar de nuevo y derivar para FIV

Inducción de laespermatogénesisLa inducción de la espermatogénesis enpacientes varones con talasemia es más difí-cil que la inducción de la ovulación en susmujeres homólogas con un índice de éxito de10-15% en pacientes con carga de hierro demoderada a grave. El proceso de induccióndebe ser emprendido según las directrices dela HFEA, con un énfasis en el asesoramien-to y el consentimiento (Deech, 1998 revisa-do) (véase la Ilustración 2 para una protocoloestablecido).

Sin embargo, la reciente llegada de técnicasde micromanipulación tales como la inyecciónintraditoplásmica de esperma (ICSI) ha mejo-rado los índices de concepción, incluso en

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los pacientes oligoastenospérmicos. Portanto, el esperma debería ser criopreservadoen todos los sujetos, a menos que seanazooespérmicos, para preservar mejor la fer-tilidad y así las oportunidades de concepción.Sin embargo, nuestra reciente bibliografíasobre el daño de ADN en el esperma enhombres con HbTh (Perera, PIzzey et al.2002) incrementa la ansiedad sobre los ries-gos mutagénicos en estos individuos, espe-cialmente después de ICSI, donde se pierdela barrera protectora natural contra la selec-ción de gametos durante la fertilización. Ilustración 2

Asesoramiento previoal embarazoAntes de embarcarse en un tratamiento defertilidad, es importante que los pacientes ysus parejas asistan al asesoramiento previoal embarazo, el cual tiene un triple propósito(a) la evaluación de la idoneidad, (b) médicospara revisar la medicación involucrada y (c)discusión de los médicos, pacientes y lasparejas de los riesgos asociados a la fertili-dad inducida y el embarazo.

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INDUCCIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS• Análisis de referencia de la testosterona y el semen• Unidades de HCG 2000 dos veces por semana durante 6 meses• Control del nivel de testosterona• Repetir los análisis sin esperma de semen • Continuar HCG en combinación con 75 unidades de HMG tres

veces a la semana durante seis meses adicionales• Si el análisis de semen es satisfactorio GUARDARLO• Si la azooespermia persiste, parar el tratamiento

Evaluación de laidoneidad (Ilustración 3)

Cada paciente debería se evaluado sobre laidoneidad de embarcarse en un embarazocon un óptimo resultado para ambos lamadre y el feto. Hay al menos 3 factoresimportantes que deben ser seriamente con-siderados antes de animar a mujeres contalasemia mayor para embarcarse en unembarazo: problemas cardiacos, disfuncióndel hígado y transmisión vertical de viruses.1. La más importante es la función car-diaca porque las complicaciones cardiacasson la causa puntera de muerte en ambospacientes de transfusión y no inyectados. Lacarga cardiaca aumenta durante el embarazoal menos un 25-30% debido al incrementodel ritmo cardiaco y el volumen de derramecerebral. Esto, junto con la carga de hierro,tiene un potencial real de muerte prematurapor insuficiencia cardiaca. Por tanto, es pru-dente que todos los pacientes con TM tenganevaluaciones cardiacas con ECHO (fracciónde expulsión del ventrículo izquierdo >65%;acortamiento fraccional >30%), por ECG,ambos en descanso y con ejercicio, y porgrabaciones de 24 horas para comprobardesórdenes rítmicos. Si la disfunción LV

puede demostrarse en pacientes bajo condi-ciones estresantes o si una significativa arrit-mia ha sucedido, entonces las mujeresdebería ser plenamente aconsejadas en con-tra de planes de embarazo (Hui et al, 2002)

La mayoría de las investigaciones cardiacasno-invasivas son relativamente intensas parala detección temprana de la carga cardiaca.La MRI modificada se ha desarrollado recien-temente usando medidas gradientes T2 paracuantificar los niveles de hierro, y puede rela-cionar de forma precisa éstos con las dimen-siones LV evaluadas usando la misma técni-ca. Si existe posibilidad, un MRI cardiaco sedebería realizar y el objetivo tendría que sertener T2 cercano a 20 ms.

2. La función del hígado debería serevaluada con pruebas bioquímicas, mientrasque el estatus de la sobrecarga de hierro porbiopsias del hígado y MRI. La biopsia hepáti-ca también puede proporcionar informaciónsobre la fibrosis y la cirrosis.3. Todos los pacientes deberían serexaminados de VIH, hepatitis B, Hepatitis Cy rubéola. No se debería perder la oportu-nidad de asegurar que existe inmunizacióncontra la rubéola previa al embarazo. Si elpaciente es positivo de VIH y desea tenerfamilia, se le debería aconsejar con lasrecomendaciones usuales para la asistencia

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EVALUACIÓN DE LA IDONEIDAD PARA EL EMBARAZO• Corazón: ECG, Echo, MRI• Hígado: LFT, ultrasonido, biopsia• Endocrino: diabetes, tiroides, paratiroides• Riesgo de tromboembolismo: revisión de trombofilia• Infecciones víricas: HBV, HCV, VIH, rubéola• Salud ósea: vitamina D, calcio, DEXA, rayos X• Sobrecarga de hierro: ferritina, hígado y Fe cardiaco• Verificar el estatus de la hemoglobinopatía en la pareja • Optimizar cuestiones del estilo de vida (fumar, etc)

Ilustración 3

que incluye agentes antivíricos apropiados,parto por cesárea y evitar la lactancia mater-na para reducir el riesgo de transmisión verti-cal al <5% (RCOG clinical Green TopGuideline, 2004). En lo que concierne a loscasos de hepatitis C positivos, a estasmujeres se les debería dar un tratamiento deagentes antivíricos para lograr el estatus neg-ativo ARN de la hepatitis C.4. Antes de embarcarse en un embara-zo, también es importante estableces la saludósea con rayos-X de la médula y un escánerDEXA de la cadera y la columna vertebral(puntuación BMD) y la corrección de laosteoporosis/osteopenia con la institución dela terapia apropiada (véase el Capítulo 6:Diagnóstico y control de la osteoporosis en labeta talasemia). Los pacientes deberían serexaminados de diabetes, la función tiroidea ylos anticuerpos de glóbulos rojos adquiridos.Ambos en la pareja deberían ser examinadosde hemoglobinopatía.

Revisión de lamedicación (ilustración 4)

Esta es una buena oportunidad para revisarla medicación y aconsejar a los pacientes enlo que concierte a la dieta, fumar y el alcohol,y para comenzar la suplementación conácido fólico, calcio y vitamina D. A lospacientes que están con quelantes orales(deferasirox o deferiporne) se les recomiendacambiar a desferrioxamina previo a la induc-ción de la ovulación/espermatogénesis(Singer y Vichinsky, 1999). Se debería deten-er la terapia del reemplazo hormonal almenos de 4 a 6 semanas antes de la induc-ción de la gametogénesis. El bisfosfonatoestá contraindicado durante el embarazo y lalactancia, ya que ambos estados de un equi-librio de calcio considerablemente negativo.Es por ello prudente asegurar una ingestaadecuada de calcio y vitamina D antes ydurante el embarazo. Otros medicamentosque se deben retirar al menos seis mesesantes del tratamiento de fertilidad son el inter-feron, el ribovarin y la hydroxyurea. Lospacientes con hipotiroidismo que reciben unaterapia de sustitución tiroidea deberían recibirdosis aumentadas para asegurar que soneutiroideos. El hipotiroidismo es raro enpacientes con talasemia. Sin embargo, si un

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REVISIÓN DE LA MEDICACIÓN ANTES DEL EMBARAZO• Detener HRT• Detener interferon, ribovarin, hydroxyurea• Detener bisfosfonatos seis mese antes del tratamiento de fertili

dad• Cambiar warfarin por heparin• Cambiar hipoglucemiante oral por insulina• Cambia la quelación de hierro oral por DFO• Revisar la medicación tiroidea• Administrar suplementos de calcio y vitamina D• Comenzar la suplementación de ácido fólico para prevenir defec

tos del tubo neuronal

Ilustración 4

paciente esta recibiendo una medicación anti-tiroidea tal como el carbimazole, éste deberíacambiarse por propyl thiouracil.

Riesgos asociados alembarazo (Ilustración 5)

Se debería concienciar a todos los pacientesde que el embarazo por si no altera la histo-ria natural de la talasemia. Si el embarazo escontrolado por un entorno multidisciplinar, elresultado fetal es normalmente favorable conleve incremento en la incidencia de la restric-ción del crecimiento (Aessopos, Karabatsoset al. 1999; Ansari, Kivan y Tabaroki, 2006;Tuck, Jensen et al. 1998). Se ha demostradoque los riesgos de complicaciones específi-cas del embarazo tales como hemorragiasante-partum y preclampsia en la talasemiason similares al resto de la población.También se ha demostrado que el DFO no senecesita durante el embarazo en pacientesque no tienen sobrecarga de hierro y quetienen una función cardiaca adecuada antesdel embarazo. El suero de ferritina es proba-

ble que se altere por un 10%, a pesar delaumento de la frecuencia de las transfu-siones de sangre (Aessopos, Karabatsos etal. 1999; Tuck, Jensen et al. 1998; Dakalasis,Papageorgiou et al, 1998; Butwick, Findley yWonke, 2005). El objetivo durante el embara-zo es mantener la concentración de hemoglo-bina previa a la transfusión superior a10g/diarios (Aessopos et al, 1999).

El control delembarazo (Ilustración 6)

Una vez que el embarazo se confirma, sedebería controlar a la paciente por un equipomultidisciplinar que consista en un obstreta,una matrona, un médico, un hematólogo y unanestesista.

Se debería concienciar a los pacientes deque aunque el embarazo es de alto riesgo,los resultados son normalmente favorables(Aessopos, Karabatsos et al. 1999)

El riesgo principal para la madrees las complicaciones cardiacas,

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Riesgos asociados con el embarazo• El embarazo no altera la historia natural de la enfermedad• Se requiere un control intenso /vigilante• Complicaciones cardiacas• Riesgo de las mismas complicaciones específicas del embarazo

que el resto de la población• Mismo riesgo de aborto que el resto de la población• Riesgo de malformaciones en el feto: no hay incremento• Riesgo de restricciones del crecimiento en el feto: se duplica• Riesgo de parto prematuro: se duplica• Riesgo de transmisión de la hepatitis B/C y VIH al feto/bebé• Riesgo de iso-inmunización • El riesgo de prematuros y restricciones en el crecimiento se incre-

menta en nacimientos múltiples

Ilustración 5

que se puede minimizar asegu-rando una óptima función cardia-ca antes del embarazo.

La clave está es la evaluación de la funcióncardiaca con ECHO, y del hígado y las fun-ciones tiroideas en cada trimestre. Se debenexaminar a todos los pacientes de diabetesgestacional en la semana 16 y, si es normal,éste debería repetirse otra vez en la semana28. El escáner de ultrasonidos serial desde lasemana 24-26 en adelante se debe realizarpara controlar el crecimiento fetal. En casosseleccionados, particularmente aquellos contalasemia intermedia, se necesita trombopro-filaxis por heparin de bajo peso moleculardesde la mitad del trimestre (Nassar, Usta etal, 2006; Eldor y Rachmilewitz, 2002). Apesar de que hay una predisposición a latrombosis venosa en pacientes post-esplenectómicos, no se conocen episodiosen la bibliografía (Tuck, Jensen et al. 1998;Dakalasis, Papageorgiou et al, 1998). Lademanda de folato en el embarazo se incre-menta normalmente y esto puede ser rele-vante en los pacientes con talasemia debidoa la sobreactividad ósea. La suplementaciónregular con ácido fólico está recomendada enmadres con talasemia mayor para prevenir

la anemia megaloblástica superpuesta, apesar de que esto no se ha demostrado enindividuos con beta talasemia menor (porta-dores) (Leung, Lao y Chang, 1989). Si la fun-ción cardiaca se deteriora durante el embara-zo, se puede usar el DFO con precaución,como evidencia que concierne a la terato-genicidad del DFO es errónea (Singer yVichinsky, 1999). En lo que concierne a losagentes quelantes orales más recientes, fal-tan datos sobre la toxicidad para el feto. Sinembargo, la información del producto del fab-ricante del DFO incluye el riesgo de anom-alías en el esqueleto en embarazos de ani-

males. Aunque no existen documentos sobrelas anomalías en fetos humanos por DFO, sedebería informar a los pacientes sobre estoantes de su uso durante el embarazo.

En lo que concierne al control del parto, si elembarazo no es complicado, se puede esper-ar una aparición espontánea del parto. Pero,igual que los datos documentados, la experi-encia del autor es que el 80% de las mujerescon talasemia necesitarán una cesárea (CS)debido a la alta frecuencia de la despropor-ción cefalopélvica, mayormente debido a labaja estatura y la deformidad esquelética eneste cohorte, combinado con un crecimientofetal normal. Se desea usar la anestesiaepidural cuando sea posible, para evitar elriesgo de intubación asociado con la aneste-sia general debido a las deformidades maxi-lo-faciales de los pacientes con TM (Orr,1967). Aunque las deformidades del esquele-to se previenen ampliamente con transfu-siones regulares, las anormalidades de lacolumna asociadas con la TM son relevantesen regiones de bloqueo. La osteoporosis y laescoliosis son comunes en la TM, aunque lospacientes de terapia de transfusión conosteoporosis normalmente tienen cuerposvertebrales con una estatura reducida y laposición segmental del conus puede ser másbaja de lo que se predice (Borona-Pignatti,2006). Es por ello importante corregir laosteoporosis prenatalmente con la sustituciónde hormonas (y la terapia premidominante),cuando se necesite para aumentar la densi-dad ósea para que la anestesia epidural en laCS sea posible.

Después del parto, se recomienda el DFO,pero no los agentes quelantes orales. Sedebe animar a la lactancia en todos los casosexcepto en aquellos en los que se sea positi-vo de VIH y/o hepatitis C RNA y/o HBsAgdebido al riesgo de transmisión por vía de laleche materna.

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Puntos clave para la asistencia durante el embarazo• Comprobar las funciones cardiacas, hepáticas y tiroideas una vez

al trimestre• Examinar la diabetes gestacional• Incrementar la frecuencia de transfusiones de sangre para mante-

ner la HB previa a la transfusión superior a 10g/diarios• Escáner de ultrasonidos serial para controlar el crecimiento fetal• Incidencia más alta de cesáreas• Animar a la lactancia a menos que se sea positivo de VIH y/o

HCV RNA y(o HBsAg.• Retomar el DFO después del parto• Hablar de los anticonceptivos cuando sea apropiado• POP, métodos barrera• Evitar dispositivos intrauterinos y preparados que contengan

estrógenos• Retomar el bisfosfonato después del cese de la lactancia

Ilustración 6

Se debería aconsejar a todos los pacientessobre los anticonceptivos.Los dispositivos intrauterinos se deberían evi-tar por el riesgo de infección. La ingesta depíldoras de control de la maternidad que con-tienen estrógenos tampoco es recomendablepor el riesgo de tromboembolismos (Orr,1967). En la mayoría de los casos, las píldo-ras con sólo progesterona o métodos barrerason normalmente apropiados. Los pacientesvarones con hipogonadismo hipogonadotrópi-co no son fértiles espontáneamente y porello, no se necesita anticonceptivos. Durantela lactancia se debe continuar con los suple-mentos de calcio y vitamina D, sin embargola terapia de bisfosfonatos para la osteoporo-sis sólo se debe retomar después del cesede la lactancia.

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La osteoporosis es una enfermedad delesqueleto que se caracteriza por una masaósea baja y un deterioro microarquitecturalcon el resultado del incremento de la fragili-dad ósea y la consiguiente susceptibilidad alas fracturas (Sambrook et al, 2006). Con elaumento de la esperanza de vida, el sín-drome de osteoporosis-osteopenia (OOS) esla mayor causa del dolor óseo de la cadera yla columna vertebral y de la fragilidad de lasfracturas especialmente la de la columnalumbar que se puede encontrar en el 70-80%de los pacientes adultos con talasemia en elmundo entero, responsable de la morbosidadsignificativa ósea (Chatterjee et al, 2001).

Etiología ypatogénesisVarios estudios han mostrado una reducidamasa ósea en pacientes osteoporóticos contalasemia (Chatterjee et al, 2000; Borgna-Pignatti, 2006; Chan et al, 2002; Morabito etal, 2004; Voskaridou et al, 2003), pero la sub-yacente patogénesis es todavía especulativa.Las causas de la OOS en los síndromes detalasemia son multifactoriales (Chatterjee etal, 2000) y que incluyen la expansión secun-daria del tuétano a una eritopoyesis inefecti-va (Borgna-Pignatti, 2006), anemia, hemo-siderosis transfusional (Borgna-Pignatti,2006) retraso de la pubertad (Chatterjee et al,2000), uso de deferioxamina (Voskaridou etal, 2003) o los agentes quelantes orales parala sobrecarga de hierro (Chan et al, 2002),múltiples endocrinopatías tales como elhipogonadismo hipogonadotrópico o el hipog-onadismo primario (Chatterjee et al, 2000),IGF1 bajo (Lasco et al, 2002), niveles de vita-mina D bajos debidos a los anómalos ejes devitamina-D PTH (Borgna-Pignatti, 2006). Losfactores genéticos, por ejemplo, el polimorfis-mo del gen VDR y del gen COL 1 parecenjugar un importante papel en el desarrollo de

la masa ósea baja (Borgna-Pignatti, 2006;Morabito et al, 2004; Voskaridou et al, 2003;Lasco et al, 2001). La función osteoblásticadisminuida con la osteocalcina reducida(Morabito et al, 2004) se acompaña con uncomparable o incluso superior incremento dela actividad esteoclástica a través delcamino RANK/Rankl/osteoprotegerina comoel mediador dominante final (Voskaridou et al,2003).

Diagnóstico einvestigaciones(Ilustración 1 e ilustración 2)

La forma más común de presentación esdolor de huesos y dolor de espalda con o sinhistoria pasada de fracturas. Los pacientestambién pueden ser asintomáticos en el 20%de los casos.

(A) Escáner DEXAEl diagnóstico se confirma mejor con la den-sidad mineral ósea (DEXA) según los crite-rios de la OMS (Ilustración 1). Aunque la den-sidad mineral ósea sea la evaluación de ladureza de los huesos no invasiva másdisponible en la práctica clínica rutinaria,otras muchas características del esqueletotambién contribuyen a la dureza ósea(Mahachoklertwattana, 2006). Éstas incluyenla macro arquitectura ósea (forma ygeometría), micro arquitectura ósea (ambas,la trabecular y la cortical), composición min-eral y matriz, así como el grado de mineral-ización, acumulación de la micro lesión y elíndice de renovación ósea, que pueden afec-tar a las propiedades estructurales y materi-ales de los huesos, las cuales son compli-cadas y difíciles de evaluar en la prácticaclínica rutinaria (Sambrook et al, 2006).

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66Diagnóstico y control de laosteoporosis en beta talasemia

(B) BioquímicaTodos los pacientes deben tener un perfilendocrino y óseo que incluya 25 (OH), vitami-na D3, PTH, calcio, fosfato, pruebas de lafunción hepática (fosfato alcalino, ALT, bilirru-bina, albúmina) FSH, LH, testosterona yensayos de estradiol (Chatterjee et al, 2000).

(C) RadiologíaLos rayos x AP y laterales de la espina dorsalson importantes para descartar fracturasincluso en pacientes asintomáticos quepueden tener micro fracturas.

(D) MRISi está disponible la MRI de la columna debeser realizada para determinar la hematopoye-sis extramedularmente, especialmente enpacientes con TI y también comprobar loscambios degenerativos, displasia esqueletal yprolapso de disco.(E) Evaluación de la carga de hie-rro y la terapia de quelación (véaseel capítulo 3: la sobrecarga de hierro).

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Criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico deOOS

OsteoporosisBMD >2,5 SD inferior a la media en jóvenes (depósitos T) o desviaciones

estándar en relación a la edad del paciente (Z store)

OsteopeniaBMD >1,5-2,5 SD inferior a la media normal en jóvenes (puntuaciones

T)

Ilustración 1

Lista de investigaciones

• Suero –profile óseo Ca, PO4, 25 (OH) vitamina D, PTH, calcio en la orina en la orina

• Perfil endocrino FSH, LH, E2/T, TFT• Prueba de la función hepática• Rayos x de la columna• DEXA de columna y cadera, de radio, de cúbito anualmente• Indicadores de la sobrecarga de hierro

Ilustración 2

CONTROLLos principios del control de OOS son losmismos que con los pacientes con osteo-porosis debido a otras condiciones(Sambrook et al, 2006). El objetivo es mejo-rar el depósito de BMD y prevenir/reducir elriesgo futuro de fractura con/sin ofrecer aliviodel dolor en pacientes con talasemia. Lasdirectrices generales incluyen la evaluaciónde otros medicamentos, cuestiones del estilode vida, ejercicio y dieta.(A) Opciones terapéuticas(Ilustración 3)Existe polémica en lo que concierne a lamejor opción terapeútica para la osteoporo-sis-osteopenia. Es probable de que los fac-tores que contribuyen a la OOS en latalasemia intermedia (TI), mientras que sesolapen con aquellos de la talasemia mayor(TM) tienen un énfasis diferente con laexpansión extramedularmente siendo másimportante y el hipogonadismo menos impor-tante que en la TM. La elección de la terapiadepende de la edad del paciente, del tipo detalasemia considerando la dependencia de latransfusión, de los síntomas y de la gravedadde la presentación clínica, de la historia pasa-da del tipo y número de fracturas, de la ter-apia previa, de la presencia de factores deriesgo de nefrocalcinosis, del hipogonadismoasociado, del hiperparatiroidismo. Una ter-apia ideal debería ser fiable y efectiva, capazde corregir el defecto óseo de la unidad deremodelación específica, fortalecer los hue-sos y ofrecer alivio de los síntomas(1) Terapia de sustitución deesteroides sexualesEn los pacientes con TM sintomáticos o asin-tomáticos con OOS probada (escáner DEXA)e hipogonadismo, es lógico corregir el hipog-onadismo primero con terapia de sustituciónde la hormona sexual durante al menos dosaños (Chatterjee et al, 2001; Chatterjee et al,

2000: Lasco et al, 2001; Carmina et al, 2004)(2) CalcimeticsLa deficiencia de la vitamina D debe ser cor-regida (dosis oral de 1000-1500 UI/diario) ysuplementarse con calcio (500mg-1Gral/diario) (Sambrook et al, 2006)(3) Agentes anti-resorciónLos bisfosfonatos representan el mayor delos avances en el tratamiento de la osteo-porosis en la pasada década en pacientes sintalasemia ((Sambrook et al, 2006) con resul-tados de ensayos clínicos que muestran unareducción en el riesgo de fracturas verte-brales (de 20-40%), incluyendo las fracturasde cadera. Los bisfosfonatos, los potentesinhibidores de la función ostoclástica, sepuede usar como una segunda terapia enpacientes con TM (los que no responden oque responden escasamente) y en aquelloscon hipogonadismo (TI) con resultados alen-tadores.Ruta de administración y dosis: Seles puede administrar pamidronate 1-2mg/kgsegún peso corporal una vez al mes comouna IV infusión durante 3-5 años (Chatterjeeet al, 2001), oralmente aledronate 70mg porsemana (Borgna-Pignatti, 2006) o ácidozolandrónico de dos a tres veces por semana(Mahachoklertwattana, 2006). El alendronatey el risedronate diario han reducido el riesgode fracturas de columna simples y múltiples,fracturas de columna asintomáticas (mor-fométricas) y sintomáticas en mujeres conuna densidad mineral ósea de puntuacionesT de menos de 2,5 y una o más fracturas decolumna persistentes (Borgna-Pignatti, 2006).A pesar de su impresionante eficacia anti-fractura, algunos cuestiones están ahorasurgiendo con respecto a los bisfosfonatos,como el riesgo de osteonecrosis en lamandíbula en usuarios de larga duración(Borgna-Pignatti, 2006).

(4) Terapia de combinaciónLa combinación del pamidronate con el régi-

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men de HRT en la TM se ha estado usandocon resultados de éxito (Chatterjee et al,2001)

(B) Control del tratamientoSe debe controlar el tratamiento conparámetros bioquímicos (perfil óseo y deesteroides sexuales) y con un escáner DEXAanual de la columna y el cuello femoral paradeterminar las puntuaciones T. Se esperauna elevación del 1-2% por año del cuellofemoral con o sin cambio en las puntua-ciones femorales (Mahaklertwattana et al,2003). Después de 3 años con pamidronate,normalmente el BMD tiene efecto meseta.Para tratamientos de larga duración de > 5años no se recomienda, ya que se puedeoriginar osteosclerosis, especialmente en lamandíbula (Borgna-Pignatti, 2006) y puedenincluso agravar el problema existente. La cor-rección bioquímica del hipogonadismo debeser confirmada del pico óptimo y a través delos niveles de esteroides sexuales. Se debetener precaución con la prescripción de laterapia de la sustitución de la vitamina D apacientes con riesgo de nefrocalcinosis, y elbisfosfonato debe ser también administrado

con precaución (Borgna-Pignatti, 2006). A lospacientes con terapia de sustitución de tiroxi-na y corticoesteroide se les debe controlarcuidadosamente, ya que un exceso de susti-tución puede agravar la osteoporosis

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Recomendaciones

• Dieta y ejercicio• Suplementación con vitamina D y calcio• Sustitución de hormonas sexuales en HH-HRT• Agentes anti-resorción-bisfosfonato• Terapia de combinación-bisfosfonato + HRT

Ilustración 3

La calidad y la duración vital de los pacientescon talasemia dependientes de transfusionesse han transformado en unos años, con unaesperanza de vida aumentada a bien entradala tercera década y más allá con una calidadde vida buena (Olivieri, 1995;Zurlo, 1989)

No obstante, los síntomas cardiacos y lamuerte prematura por causas cardiacas sontodavía los principales problemas.

El hierro relacionado con compli-caciones cardiacas es una de lascausas punteras de morbilidad.

En ausencia de una terapia efectiva dequelación del hierro, muchos pacientesmantienen daño miocardial por el hierroinyectado que produce insuficiencia cardiacao muerte súbita (Brittenham, 1994)

Incluso tras los efectos significati-vos sobre el músculo del cora-zón, incluyendo síntomas de insu-ficiencia cardiaca, la quelaciónagresiva del hierro puede resta-blecer la normalidad la función delmiocardio.

La exclusiva capacidad del corazón de recu-perarse de los efectos de la sobrecarga dehierro sólo enfatiza la importancia de ladetección temprana e idealmente, la preven-ción; una vez manifiesta la insuficiencia car-diaca, la supervivencia grave puede ser tanbaja con del 50%.

La evaluación regular del estatuscardiaco ayuda a los médicos areconocer fases tempranas de laenfermedad cardiaca y les permi-

te una intervención puntual.Idealmente, una evaluación cuantitativa delgrado de carga de hierro en el miocardio esnecesaria para identificar a aquellospacientes en riesgo de desarrollar complica-ciones del corazón, como tan importante aaquellos en los que el riesgo puede ser míni-mo. El establecimiento del los protocolos delmejor tratamiento requiere la cooperación delmédico y de los experimentados cardiólogospara tratar la cardiomiopatía.

ManifestacionesclínicasLos pacientes con una sobrecar-ga de hierro considerable puedenno tener síntomas. Una vez quela disfunción miocardial se des-arrolla, los síntomas perceptiblesse relacionan con el grado deincapacidad ventricular. Los indi-cios sutiles incipientes se puedenconfundir con los efectos de lacondición subyacente.Por ejemplo, la dificultad al respirar duranteel ejercicio se puede atribuir a la anemia. Enfases más avanzadas de la insuficiencia car-diaca, las presentaciones clínicas son equiva-lentes a aquellas mostradas en cualquierenfermedad del músculo del corazón ypueden incluir disnea, edema periférico, con-gestión hepática y limitación de ejercicio sev-era. Los indicios y síntomas de la insuficien-cia cardiaca derecha pueden predominar,pero la participación bi-ventricular es lanorma. El desarrollo de los indicios de laclásica insuficiencia cardiaca implica unaenfermedad avanzada con un pronósticomalo hasta que la situación grave se

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77Control de lascomplicaciones cardiacas enla Talasemia Mayor Mayor

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resuelve.

Como se ha mencionado anteriormente, unaimportante característica que distingue a lainsuficiencia cardiaca debida a la sobrecargade hierro es la capacidad de la función delcorazón de recuperarse completamente conla terapia de quelación apropiada- un hechoque puede no ser muy apreciada por médi-cos y cardiólogos que no están acostumbra-dos a tratar con pacientes de talasemia. Los síntomas de palpitaciones son comunesen pacientes con talasemia, y son una causafrecuente de ansiedad para ambos, lospacientes y sus médicos. En resumen, lasimplicaciones del pronóstico de la arritmia serelacionan con el grado de la sobrecarga dehierro en el miocardio y a cualquier disfun-ción del miocardio asociada. Así, en caso deun paciente sin sobrecarga de hierro, eldesarrollo de la arritmia tal como la fibril-ización atrial (FA) se merece una investi-gación sencilla y un posible tratamiento far-macológico, pero no implica necesariamenteun resultado adverso. La misma arritmia enun corazón con una sobrecarga de hierropesada, particularmente si la disfunción car-diaca está presente, puede ser el presagiode una grave descompensación y requiereuna respuesta inmediata y una probable hos-pitalización.

Las palpitaciones, por tanto, se debeinvestigar y tratar en el contexto del pacientede forma global. La actividad ectópica, nor-malmente supra-ventricular aunque ocasion-almente ventricular, puede producir síntomasque necesiten tratamientos de medicamentosprofilácticos (a menudo con bloqueadoresbeta), especialmente ya que estos eventospasajeros pueden provocar arritmias máscontínuas, particularmente AF. Las arritmiasque producen síntomas de compromisohemodinámico (mareos, síncopes o pre-sín-copes) representa un riesgo clínico significati-

vo y están asociadas con una significativasobrecarga de hierro en el micocardio. Eltratamiento se dirige hacia el alivio de lasobrecarga de hierro, con una segundaestrategia de tratamiento sintomático de laarritmia documentada. El dolor de pecho no es común en latalasemia, pero puede acompañar a enfer-medades inercaladas como la pericarditis o lamiocarditis. La frecuencia de estas complica-ciones parece que se diferencia entre lospaíses, siendo más raro en el RU, pero conmás grado de difusión en otra parte.

Frecuentemente, los pacientes presentandolor epigástrico debido a la congestión delhígado, la disminución de la capacidad deejercicio y también la disnea y la tos.

Examen clínicoSe necesitan una historia médica en profun-didad y el examen físico para una evaluacióncardiaca básica, que también debe incluir:electrocardiograma 12-lead, realizado segúnlas directrices publicadas. Donde sea posible,la resonancia magnética cardiaca (CMR),usada para estimar cuantitativamente lasobrecarga de hierro cardiaca, se ha conver-tido en una inestimable herramienta en laestimación del riesgo clínico para el desarrol-lo de complicación del corazón en latalasemia. Pruebas adicionales pueden tam-bién ser valiosas para una evaluación detal-ladas de problemas clínicos individuales,tales como la investigación de la arritmia car-diaca (Holter o ECG-24 horas) o las evalua-ciones funcionales con pruebas de ejercicios.

ElectrocardiogramaEl electrocardiograma es frecuentementeanormal, pero los cambios son típicamenteno específicos. Estos cambios incluyencomúnmente cambios de despolarización enlas ondas T y los segmentos ST de leads depecho anterior, y a veces una preponderancia

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de voltajes del ventrículo derecho.Ocasionalmente, las ondas-P también estánafectadas, sugiriendo un alargamiento bi-atri-al. Las molestias de conducción en las for-mas de paquetes bloqueadotes asociadospuede observarse, pero los niveles más altosde molestias en la conducción son másraros. Cuando nuevas anormalidades ECGaparecen durante una revisión, es necesariauna investigación futura para detectar lacausa.

Control de EGC ambulatorioEl método estándar para la detección einvestigación de la arritmia cardiaca es pormedio de la grabación Holter ECG durante24 o más horas. Ahora existen muchos tiposde grabadores apropiados para la detecciónde la arritmia cardiaca intermitente.

ECH ejercicioLas pruebas de ejercicio, con cintas de andaro ergometer cycle, puede ser valioso paraidentificar pacientes con riesgo de arritmiascardiacas o para evaluar la capacidad fun-cional. La adecuación del tratamiento de laenfermedad cardiaca también puede serevaluada con pruebas de realización de ejer-cicio.Una prueba de ejercicios con una evaluaciónde intercambio de gases permite la verifi-cación de: V02 pico (máxima 02 utilizaciónen el pico de estrés) y V02 AT (umbralanaeróbico), los cuales son parámetrosestrechamente relacionado al estatus fun-cional y el pronóstico de pacientes con unadisfunción ventricular izquierda.

EcocardiografíaLa eco cardiografía está ampliamentedisponible, relativamente barata y fácil derealizar. Se pueden obtener un gran númerode parámetros de la investigación ultrasónicacardiaca, pero incluso las medidas más sim-ples del tamaño de la cámara pueden propor-

cionar datos inmediatos y valiosos sobre elestatus cardiaco y el progreso clínico, siem-pre que se obtengan por un médico formadosiguiendo un protocolo estandarizado. Unconjunto mínimo de datos debería incluir:dimensiones derechas e izquierdas delcorazón, función bi-ventricular (reducción dela fracción del ventrículo izquierdo y la frac-ción de expulsión), presión intercardiaca esti-mada (presión de la arteria pulmonar, sistóli-ca y la media) y el análisis Doppler de losfluídos intra-cardiacos. Las evaluaciones deseguimiento longitudinales deberíanrealizarse aproximadamente al mismo tiempoen el ciclo de transfusión del paciente paraminimizar la variabilidad de los parámetrosclínicos. El examen por ecocardiografía de la respues-ta ventricular al ejercicio también puede serútil, destacando a individuos con enfer-medades sub-clínicas en los que la fracciónde expulsión cae para elevarse, o inclusocae, en respuesta al esfuerzo o ejercicio sim-ulado usando i.v. dobutamina.

Estudios radioisotopos: El uso deMUGA ( Adquisición gated múltiple Uptake)para determinar la fracción de expulsión glob-al del ventrículo izquierdo es una técnicaanticuada (porque necesitan el uso deradioisótopos y por su alto coste). Se puedelograr una gran precisión con el control de lafracción de expulsión en descanso y larespuesta a un estrés reproducible paraestablecer si la fracción de expulsión puedeelevarse de su nivel basal.Resonancia magnética cardiaca (CMR)El escáner CMR proporciona unacombinación de información mor-fológica y funcional del corazón,así como –únicamente- estima-ción cuantitativa de la carga dehierro en los tejidos.

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Como resultado, el CMR se está convirtiendorápidamente en la herramienta elegida en laevaluación clínica de pacientes con talasemiay es obstaculizado sólo por la limitación en elacceso al escáner apropiados en algunaspartes del mundo. El tiempo de escáner seha reducido progresivamente con protocolosmodernos y muy pocos pacientes son inca-paces de tolerar los procedimientos debido ala claustrofobia.

Protocolos de control cardiológicoLa frecuencia de las evaluaciones cardiológi-cas descritas anteriormente depende de laedad del paciente y de una evaluación clínicade la probabilidad de riesgo de una significa-tiva sobrecarga de hierro en el miocardio, ola conciencia de una carga de hierro corporaltotal alto.• Pacientes bien quelados: primeraevaluación en la pubertad con repetidosexámenes anuales. No está determinado eltiempo de la primera CMR, pero deberíaesperar probablemente hasta el tiempo delriesgo más alto actuarial, es decir, del final dela adolescencia a los veinte.• Los pacientes asintomáticos conproblemas cardiacos evidentes: cada tres aseis meses. Una CMR inicial dará evidenciade la carga de hierro específico en el miocar-dio, el cual puede entonces seguirse conexámenes repetidos de seis a 12 meses paraasegurar que las estrategias del tratamientoestán asociadas con un descenso del con-tenido de hierro en el corazón (incremento enCMR parámetro T2 hacia los 20 msec).• Pacientes con síntomas de proble-mas cardiacos: semanalmente de uno a cua-tro meses, dependiendo de la condición clíni-ca. Una CMR inmediata ayudará a guiar elcontrol mientras los escáners siguientes pro-porcionan una indicación de la respuesta altratamiento.

Estrategia global de

controlLa estrategia terapéutica para disminuir elriesgo de las complicaciones del corazón enpacientes con talasemia involucra un númerode medidas generales, junto con interven-ciones cardiológicas particulares. Tales medi-das pueden incluir:• Mantenimiento del nivel de hemoglo-bina previo a la transfusión próximo al 9-10.5g/diario en los pacientes sin enfer-medades del corazón, y de 10-11g/diarios enpacientes con enfermedades cardiacas.• Terapia regular de la quelación delhierro y, para pacientes con altas cargas dehierro o enfermedad cardiaca, regimenesconstantes de infusión (s.c. o i.v.; consid-eración de combinar regimenes de quelaciónusando simultáneamente quelantes par-enterales y orales.• Vigilancia y control adecuado deotras causas de insuficiencia cardiaca talescomo hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, dis-función renal, válvula coincidental o enfer-medades estructurales del corazón, deficien-cia de vitamina D. El rechazo de hábitos devida no saludables, incluyendo el fumar,ausencia de ejercicio físico y un consumoexcesivo de alcohol. El control de la función cardiaca puede seruna guía útil para las posibilidades globalesdel paciente. Los problemas en la función delmiocardio pueden necesitar tratamientos car-diacos específicos, pero también llama laatención la necesidad inmediata para unaadherencia más estricta al protocolo dequelación o la iniciación de programas dequelación más intensivos para prevenir unaprogresión inexorable a la insuficiencia car-diaca grave.

Asistencia cardiológica específicaLa esencia del tratamiento de laenfermedad cardiaca debería seruna terapia agresiva de quelación

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para contrarrestar rápidamente latoxicidad del hierro y eliminar pro-gresivamente el exceso de depó-sitos de hierro (Davis y Porter,2000).

(véase el Capítulo 3: Sobrecarga de hierropara detallas sobre el diseño del programade quelación apropiado bajo estas condi-ciones).

Durante los últimos años ha habido una ten-dencia de tratar a los pacientes contalasemia que exhiben una disfunción ventric-ular leve con agentes probados para mejorarla función del miocardio en otras formas decardiomiopatía. El tratamiento de la disfun-ción del miocardio se realiza mejor usandoangiotensina que convierte los inhibidoresencima (inhibidores ACE). En ensayos con-trolados, estos agentes han venido mostran-do una reducción de la mortalidad enpacientes sin talasemia con cardiomiopatíasestablecidas y una reducción del índice deaparición de insuficiencia cardiaca en aquel-los con una disfunción asintomática ventricu-lar izquierda.

Estos resultados son muy prometedores ymientras que su extensión a la insuficienciacardiaca en la talasemia son hipotéticos, seaplica extensamente en la práctica clínica. Serecomiendan las precauciones usuales parainiciar el tratamiento en pacientes que esténbien hidratados y empezar con dosis bajas.Esta dosis debería incrementarse al máximotolerado, limitado por la hipotensión depacientes con talasemia. Ciertos pacientesson incapaces de tolerar los inhibidores ACEdebido al desarrollo de tos crónica. Estosindividuos deberían ser tratados con antago-nistas receptores de agiotensina II, como ellosartan. Aunque el apoyo de esta med-icación en la insuficiencia cardiaca no es

fuerte actualmente, el perfil hemodinámico seaproxima al de los inhibidores ACE. No se debe usar Digoxin en las primerasfases de la cardiomiopatía, pero puede tenerun papel como agente inotrópico enpacientes con dilatación cardiaca acompaña-da por una presión sanguínea baja. El digox-in tiene un papel muy específico en el man-tenimiento de los ritmos ventriculares razon-ables en pacientes con una fibrilación atrialestablecida.

Los diuréticos son pilares para producirmejoras sintomáticas en aquellos individuosque desarrollan una congestión pulmonar osignos de insuficiencia cardiaca del ladoderecho. Los ciclos diuréticos tales como elFrusemide y Bumetanide producirán unareducción en el volumen circulante, el cualpuede descender considerablemente la pre-carga. Estos diuréticos deberían, por tanto,usarse con precaución en pacientes contalasemia. La tendencia para pacientes contalasemia a tener una fisiología restrictiva,con insuficiencia cardiaca sistólica, significaque la reducción en la pre-carga debida alciclo diurético puede producir una caídarepentina en la salida cardiaco. Estos efectospueden precipitar una insuficiencia pre-renal.Para restablecer el ciclo diurético deberíausarse con precaución y mayormente en losestados tardíos de la enfermedad.La evidencia reciente apoya el uso de spino-lactone como tratamiento adjunto en lospacientes no talasémicos con insuficienciacardiaca. Ésto y agentes relacionadosreducen la disminución de potasio inducidapor los ciclos diuréticos y contrarresta elhiperaldosteronismo. Los agentes que restrin-gen el potasio se pueden usar coninhibidores ACE, pero requiere un precisocontrol de electrolitos.Cuando se trata la insuficiencia cardiaca con-gestiva grave en el hospital es beneficiosopara usar inyecciones intravenosas con-

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stantes de los ciclos diuréticos. Esto ayuda auna cuidadosa valoración de las dosis dediuréticos de hora en hora, según el resulta-do de la orina, así que evita situaciones peli-grosas de diuresis masiva., disminución delvolumen, descenso de la salida cardiaca yempeoramiento de la función renal quepuede seguir grandes dosis i.v. bolos de cic-los diuréticos. El apoyo inotrópico se puedeindicar en casos graves.

El control de tales pacientes puede ser asisti-do utilizando indicadores bioquímicos de lainsuficiencia cardiaca (BNP o pro-N-terminalBNP). Los valores están altos en la insufi-ciencia cardiaca descompensada y descien-den como respuesta al tratamiento. El apoyode los datos que retrasan el alta del hospitalen insuficiencia cardiaca descompensadahasta los niveles BNP ha revertido a normal.

Agentes anti-arrítmicos: en muchoscasos, el uso de medicamentos para tratararritmias relativamente benignas pero sin-tomáticas, pueden producir una más grandemorbosidad y mortalidad que en los individu-os no tratados. La decisión de tratar las arrit-mias en pacientes con talasemia debe portanto, considerarse de forma precisa, tenien-do en cuenta que la toxicidad de hierro es lacausa primaria de esta complicación. Eltratamiento de quelación intensiva se hademostrado que reduce la arritmia. En lamayoría de los casos, las arritmias sonsupraventriculares, a pesar de que lataquicardia ventricular puede ocurrir en indi-viduos gravemente enfermos. El desarrollo de la arritmia se puede asociaral deterioro de la función ventricular, y puedeser mejorada abordando el último problema.En general, las arritmias requieren evalua-ciones muy precisas. Para la mayoría de lasarritmias supraventriculares, tratar de tran-quilizar a los pacientes es generalmenteapropiado, mientras que los pacientes con

arritmias ventriculares necesitan atenciónurgente para abordar la alta carga de hierroasociada al miocardio, a través de unaquelación intensificada.Los agentes bloqueadores betatambién pueden usarse para controlarmuchas arritmias, y están indicados enpacientes con una insuficiencia cardiacaestablecida, ya que mejoran los pronósticos amedio-largo plazo. La dosificación deberíaser baja al principio, con una cuidadosa vol-umetría lenta ascendente durante días ysemanas. En la insuficiencia cardiaca,Carvidelol y Bisopolol tiene un papel espe-cial, mientras que el Sotalol tiene muchasventajas para el tratamiento profiláctico deAF.El amiodarone tiene un amplio espectrode efectividad contra las arritmias supraven-triculares y ventriculares, y produce un ben-eficio de supervivencia en individuos notalasémicos con una amenaza de por vida dedisrritmias ventriculares. Sin embargo, elamiodarone tiene un enorme potencial deefectos secundarios, uno de los cuales- lasmolestias de la función tiroidea- es de partic-ular relevancia en pacientes con talasemia.

El papel de otros medicamentos, tales conlos antagonistas de calcio y la clase I deagentes antirrítmicos, tienen que ser estable-cido todavía. Generalmente, se deberían evi-tar estos agentes, ya que todos ellos tienenuna tendencia a producir efectos intrópicosnegativos. Su uso no se ha extendido,debido a que se tiende a asociar las arritmiascon niveles más graves de problemas demiocardio. Sin estudios más formales, el usode tales medicamentos no se puederecomendar todavía para el tratamiento depacientes con talasemia.

La cardioversión se debería considerar enpacientes que fracasan en la respuesta a laterapia de quelación de hierro y a la interven-

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ción farmacológica, En esta situación deinsuficiencia cardiaca aguda, la cardioversionde AF a un ritmo normal se debería consider-ar pronto, ya que el restablecimiento de laconducción sincronizada cardiaca mejora lainsuficiencia cardiaca.

Anti-coagulación: todos los pacientescon líneas venosas centrales internas necesi-tan anti-coagulación formal con warfarin uotros derivativos de Coumadin adecuadospara prevenir la potencial amenaza de porvida de complicaciones de formaciones trom-bos intra-atrial con embolización y el desar-rollo de la hipertensión pulmonar. Lospacientes con AF también deberían ser con-siderados para la anti-coagulación, sólo comouna medida temporal previa a la cardiover-sion.

Transplante de corazón: Pocospacientes han pasado por una transplante decorazón por graves daños cardiacos irre-versibles, y este procedimiento también hasido combinado con un transplante de hígado(Olivieri, 1994). El resultado del transplanteen pacientes con talasemia debe ser estudia-do con precisión para determinar la efectivi-dad de este enfoque. La presencia de lesiónen el hierro inducido a otros órganos puedeafectar de forma adversa al resultado deltransplante de corazón. Si la cirugía tieneéxito, la terapia de quelación intensiva serequiere todavía para eliminar el hierro deotros órganos y para prevenir la acumulaciónde hierro en el corazón transplantado.

ResumenA) Para los pacientes asintomáticoscon un corazón normal y sin contenido dehierro en el miocardio por CMR (o donde laCMR no esté disponible, pacientes con unrecord de buena quelación probada y ausen-

cia de complicaciones relacionadas con elhierro):• Impulsar la continuación de laquelación efectiva actual• Alentar el mantenimiento de un esti-lo de vida saludable.B) Para pacientes con un contenido dehierro cardiaco elevado (medido con CMR)pero con una función cardiaca normal (o, laCMR no esté disponible, aquellos con compli-caciones relacionadas con el hierro y/o unahistoria de quelación escasa):• Intensificación de la quelación dehierro: s.c. o i.v. desferrioxamina (24 horas x7 dias/a la semana); considerar la combi-nación del tratamiento con deferiprone oral ys/c desferrioxamine• Para el grupo AC) Para pacientes con problemas car-diacos, con o sin síntomas:• intensificación de la quelación dehierro: i.v. deferrioxamina (24 horas x 7días/a la semana) ); considerar la combi-nación del tratamiento con deferiprone oral ys/c desferrioxamine• transfusión sanguínea lenta condiuréticos• medicación cardiaca específica:- Inhibidores ACE, o bloqueadores ARIIcuando no se tolere ACE- Los bloqueadores beta: introducir cuida-dosamente una vez precisa insuficiencia car-diaca estabilizada; bisprolol o carvidelol sonlas primeras opciones.- Diuréticos, para el alivio sintomático de lasobrecarga de fluidos; usar de vez en cuandomientras se controla la función renal; sedebería introducir spironolactones si es posi-ble- Gigitalis, si hay una fibrilación atrial,Warfarin: si la línea central está in situ, o sien AF

ConclusiónLas posibilidades para los pacientes contalasemia han mejorado con una mayor com-prensión de la enfermedad y con un mejorrégimen de control individualizado. Se apelapor una estrecha cooperación entre las disci-plinas médicas. Al mismo tiempo, el objetivofundamental del tratamiento es proporcionaruna quelación del hierro regular efectiva, enformas que anime a los pacientes a acatar eltratamiento-el tratamiento debe estar rela-cionado a una definición más precisa de lacarga de hierro específica en tejidos, paraque el paciente y el médico del mismo modo,tengan una mejor idea del riesgo individual.

El grado de difusión,la patofisiología, eldiagnóstico y elcontrol de lahipertensión pulmonaren la beta talasemiaLa implicación cardiaca representa la causaprimaria de mortalidad en ambas talasemias,mayor (TM) e intermedia (TI). En este con-texto, la hipertensión pulmonar (PHT) esparte de las complicaciones cardiopul-monares de la enfermedad.La hipertensión pulmonar se documentó enun principio en un pequeño grupo de 7pacientes de TI con insuficiencia cardiacaderecha. En un estudio posterior de una serieamplia de 110 pacientes, con edades rela-cionadas, se encontró PHT en casi el 60% delos casos seguidos de una insuficiencia car-diaca derecha de un 5% de los pacientes. Sedebería apuntar que estos pacientes han

preservado la función sistólica del ventrículoizquierdo y una presión filo capilar pulmonarnormal. Así, siguiendo estas observacionesPHT es actualmente considerado la causaprimaria de la insuficiencia cardiaca enpacientes con TI.En lo que concierne al desarrollo de la PHTen TM, un reciente estudio (AsessoposKefarmakis, 2007) comparó la enfermedadcardiaca entre dos grandes grupos deedades correspondientes de pacientes de TM(n=131) y de TI (n=74), ambos tratados uni-formemente de la forma actualmente acepta-da, concretamente la transfusión regular y laterapia de quelación en TM y la ausencia decualquier tratamiento en TI. Según este estu-dio, un PHT moderado a grave se observósolo en pacientes con TI con una incidenciadel 23%. La disfunción sistólica del ventrículoizquierdo, en contraste, se presentó sólo encasos de TM con una incidencia del 8%. Lainsuficiencia cardiaca se observó en el 3% delos pacientes de TI y en el 4% de los de TM.En términos de patofisiología, parece que laPHT en la beta talasemia resulta de unacompleja combinación de mecanismos, loscuales llevan al aumento de la salida cardia-ca y la resistencia vascular pulmonar. Secree que la hipoxia crónica de tejidos y lahemólisis crónica poseen el papel centralpatogenético, mientras que los mecanismosindividuales involucrados incluyen el estadode anemia prolongada, el aumento del por-centaje de la hemoglobina F, las anormali-dades hepáticas, la presencia de un estadode hipercoagulabilidad, la talasemia rela-cionada a defectos elásticos de tejidos, y lacoexistente disfunción endotelial.El diagnóstico de PHT en pacientes contalasemia puede ser realizada de forma sen-cilla y no invasiva, usando la ecocardiografíatranstorácica Doppler. Se ha mostrado queen un pico la presión sistólica tricúspide gra-diente en la presencia de la regurgitacióntricúspide mayor de 30mmHg es indicativa dela presencia de hipertensión pulmonar. Una

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estrategia de seguimiento son el examenclínico del sistema cardiovascular, eco car-diografía, rayos x del pecho y la ecocardio-grafía, realizada anualmente, o en intervalosmás cortos indicados clínicamente, deberíaaplicarse en todos los pacientes contalasemia. Una estrecha colaboración entrelos médicos, hematólogos y cardiólogos serequiere en este contexto. Aunque ambas for-mas de la enfermedad comparten un trasfon-do molecular común, la diversidad de lagravedad de defectos genéticos y del resulta-do clínico del fenotipo impone un enfoqueterapéutico diferente.

La terapia regular de por vida que se aplicaactualmente en los pacientes de TM eliminala hipoxia crónica y así, previene el desarrollode PHT. Por el contrario, la ausencia de untratamiento sistemático en la talasemia inter-media lleva a una cascada de reaccionesque compensan la anemia crónica, pero almismo tiempo permite el desarrollo del PHT.La experiencia acumulada indica que un grannúmero de pacientes de TI, si no la mayoríade ellos, deberían ser considerados paratransfusiones regulares y terapia dequelación. Dos puntos cruciales que esperanser clarificados son los criterios de selecciónde pacientes y el tiempo de aparición deltratamiento. Hasta que estén disponibles losdatos de la investigación, el juicio deberíabasarse en la evaluación individual clínica yde laboratorio de pacientes. El tratamientoaplicado, una vez comenzado, debería diri-girse definitivamente a la prevención y no ala paliación de las complicaciones de la ane-mia inducida.

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El Higado en la Talasemia 88

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Bajo circunstancias normales, sobre un terciodel depósito de hierro (ferritin yhaemosiderin) en el cuerpo se encuentra enel hígado. Aproximadamente el 98% del hier-ro hepático se encuentra en los hepatocitos,los cuales hacen el 80% de la masa total delhígado; el restante 1,5-2% del hierro total delhígado se encuentra en las células reticu-loendoteliales, células endoteliales, célulasductulares de bilis y los fibroblastos. El hierroque entra en la célula en más exceso del quese necesita se acumula en las formas dedepósito principales de hierro, ferritin y hemo-siderin. La acumulación progresiva deldepósito de hierro se asocia con la toxicidadcelular, aunque los mecanismos patofisi-ológicos específicos para el daño de loshepatocitos y la fibrosis hepática no se com-prende del todo. Éstos incluyen la peroxi-dación de los lípidos de las membranasorganelas, aumento de la fragilidad lisosomaly un descenso del metabolismo oxidativomitocondrial. El hierro también tiene un efec-to directo en la síntesis y/o degradación delcolágeno, y alteraciones en las encimasmicrosomales.

El hígado juega un papel central en la home-ostasis del hierro. Además del hierro liberadopor las células trasvasadas, un índice deaumento de absorción de hierro gastrointesti-nal se ha sugerido. Este exceso de hierroestá limitado inicialmente a las célulasKupffer, pero cuando los requisitos de trans-fusión producen una sobrecarga de hierromasiva, excedente a las células hepáticasparénquima sucede rápidamente, con el ries-go de un tardío desarrollo de fibrosis y cirro-sis. En pacientes con beta talasemia, enausencia de co-factores, el umbral de con-centración de hierro hepático para el desar-rollo de la fibrosis es de unos 16 mg/g pesoseco hepático (Angelucci, 2002). Los estu-dios clínicos sugieren una relación ente laconcentración de hierro hepático y el desar-rollo de la hepatoxidad inducida por el hierro.

La concentración de hierro hepático (HIC) esel patrón de oro de la medida de sobrecargade hierro corporal (HIC en mg/g peso seco x10,6= depósito de hierro en todo el cuerpo enmg/kg) (Angelucci, 2000). Las técnicas noinvasivas usadas para evaluar el hierro hep-ático incluyen la tomografía computada, lasusceptometría del hígado biomagnética(SQUID) y la resonancia magnética imaging(MRI). De éstas, los índices de relajación R2(1/T2) y R2* (1/T2*) medidos por MRI pare-cen ser los más prometedores y precisos(Wood, 2005).

Los depósitos de hierro hepáticosse correlacionan estrechamentecon la carga de hierro trasvasadoacumulativo y se han usado comoun indicador para la efectividadde la terapia de quelación y elpronóstico. Un incremento en elhierro hepático se asocia con elaumento del riesgo de problemascon la tolerancia de glucosa, dia-betes melitosa, insuficiencia car-diaca y fallecimiento.

Virus de la hepatitis C(HCV)Este virus ARN se caracterizó por primeravez en 1989, habiendo sido denominado pre-viamente como hepatitis no-A no-B. La may-oría de los estudios aislados de HCV por elmomento pueden ser divididos en seis gru-pos principales, designados genotipos 1-6,con subdivisiones en cada uno (subtipo a, b,c, ect.). Los anticuerpos que se desarrollandespués de la infección no son protectores,

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si no más bien son indicativos de una infec-ción actual o pasada. La infección activa sediagnostica por la presencia de HCV ARN cir-culante en la sangre (Sahara, 1996).

Las medidas preventivas para minimizar elriesgo de la hepatitis C después de la trans-fusión incluye una cuidadosa selección dedonantes voluntarios y un examen apropiadode los donantes de sangre.

Historia natural ycomplicaciones de lainfecciónInfección aguda: generalmente benigna,con >80% asintomáticas. La hepatitis fulmi-nante sin ictericia es muy rara.

Infección crónica: se desarrolla en un70-80% de los casos, llevando a la enfer-medad crónica del hígado. Sin embargo, elresultado clínico es altamente variable porrazones que no son completamente com-prendidas. Los determinantes de la gravedado cronicidad de la enfermedad así como larespuesta a la terapia incluye la edad de laadquisición, así como factores receptoresespecíficos (por ejemplo, la inmunidad) yvirus específico (por ejemplo el genotipo) y,más importante, co-morbosidades.

Cirrosis: se desarrolla en un porcentajevariable de pacientes infectados de HCV, queoscila del <5% en jóvenes, personas sanas,al aproximadamente 25-35% de los casos delos pacientes con co-morbosidades rele-vantes. La edad y la co-morbosidad parecenser los factores más importantes que afectanal riesgo de desarrollo de cirrosis. La cirrosisnormalmente tarda de dos a tres décadas endesarrollarse desde el momento de adquisi-

ción. La supervivencia de 5 años enpacientes con cirrosis compensada es del91% con un 79% de índice de supervivenciade 10 años. Cuando la cirrosis está descom-pensada, sin embargo, la supervivencia de 5años desciende al 50%.

Reversibilidad: La reversibilidad delavance de la fibrosis e incluso de la cirrosisincipiente (Niño A-compensado o bien com-pensado*) se ha documentado en latalasemia un vez que causa el daño del híga-do (cuando se eliminan sobrecarga de hierroe infección HCV) (Muretto, 2002).

Enfermedad hepática en estadoterminal: debe llevar a considerar al trans-plante del hígado. La hepatitis C es actual-mente la razón más común del transplantede hígado mundialmente. La infección de lahepatitis C recurrente sucede en >90% de loscasos después del transplante, pero es nor-malmente leve. La supervivencia a largoplazo después del transplante de hígado porhepatitis C es similar al de otros diagnósticos,con una media de 65% después de 5 años(Gane, 1996).

Carcinoma hepatocelular (HCC):Se desarrolla en 1-5% de los individuosinfectados después de 20 años, particular-mente después del desarrollo de cirrosis,aumentando en un 1-4% cada año después(Colombo, 1991). La prevención y la detec-ción precoz de HCC son más efectivas que lacura asida. Los pacientes de cirrosis debensometerse a un programa regular de revisiónde seis meses, que incluye el examen deultrasonido del hígado y el cotejo de la alfa-fetoproteina, por la detección precoz del car-cinoma hepatocelular.

Las manifestaciones extra-hepáti-cas de la infección de HCV incluyen la por-

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firia cutánea tarda, cry0globullinemia esencialmixta, la glomerulonefritis, la tiroiditis autoin-mune y la vasculitis (Sahara, 1996).

*La cirrosis se divide en 3 fases siguiendo el punta-je Chile-Pugh. La puntuación 5-6 (puntuación A)se caracteriza por: sin ascitis, bilirrubina <2mg/diar-ios, albúmina >3,5g/diarios, INR <1,7, sin ence-falopatía. Por tanto, la fase A Chile-Pugh se puededefinir como "enfermedad bien compensada".

Rasgos especiales dela hepatitis C en latalasemia mayorLa gravedad de la hepatitis C crónica en lospacientes con talasemia puede ser mayor porla sobrecarga de hierro simultáneo, otrasinfecciones virales simultáneas (HBV, VIH) yposibles infecciones mezcladas con losgenotipos de la hepatitis C. Se ha demostra-do que el hierro y la infección de HCV sonindependientes, pero mutuamente refuerzanlos factores de riesgos para el desarrollo dela fibrosis hepática y la cirrosis con un efectorecíproco multiplicativo (Angelucci, 2002).Parece, por tanto, que los pacientes contalasemia, particularmente aquellos con pococontrol de la sobrecarga de hierro, seenfrentan a un aumento del riesgo de desar-rollar cirrosis.

Diagnóstico y controlPruebas de anticuerposÉste es más valioso para examinar la sangrey los productos sanguíneos y como una prue-ba inicial en pacientes con una elevacióncrónica inexplicables en el suero de transami-nasas o aquello con sospecha de tenerenfermedad hepática crónica. Las pruebasde confirmaciones se hacen usando la detec-

ción de HCV ARN por la reacción de la cade-na polimerasa (PCR), el estándar actual parala confirmación de viremia. La determinacióndel genotipo y la cantidad de HCV RNA ensuero es útil sólo para determinar el tipo y laduración del tratamiento (véase a contin-uación).

Biopsia del hígado en la talasemiamayorLa biopsia previa al tratamiento es útil paradeterminar la extensión del daño hepático yguiar las decisiones sobre la terapia y antici-par las complicaciones (Angelucci, 1995).

TratamientoEste es un campo que cambia rápidamente yel tratamiento de la hepatitis en pacientescon talasemia debe por tanto, asumirse encolaboración estrecha con el especialista enenfermedades hepáticas.

Al igual que con pacientes no talasémicos, eltratamiento de HCV en pacientes contalasemia se dirige a la erradicación del virus,mejorando su histología hepática, la reduc-ción del riesgo de cirrosis hepática y el carci-noma hepatocelular.

Selección de pacientes para laterapiaLos pacientes diagnosticados con una infec-ción de HCV aguda y persistentemente posi-tivos de suero de HCV RNA después de 12semanas de exposición o diagnosticadosdeben recibir tratamiento (Sahara, 2006)La iniciación del tratamiento en la hepatitis Ccrónica se ha basado tradicionalmente enuno o más de lo siguiente:• Presencia confirmada de HCV-ARN• Niveles de suero ALT de moderadosa altos• Histología hepática anormal

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Los resultados alentadores para el tratamien-to de HCV en la talasemia, combinado conlos riesgos mencionados anteriormente degran gravedad de hepatitis C crónica en talespacientes, significa que la presencia delsuero HCV-ARN sólo es suficiente para con-siderar el tratamiento en pacientes contalasemia, cuando el paciente no tenga otrascontraindicaciones al tratamiento o otras co-morbosidades significativas.

Respuesta al tratamientoDependiendo del genotipo de HCV y la cargaviral, del 40-80% de los pacientes con hepati-tis C crónica responderá al tratamiento están-dar actual 94

De interferon pegilado y ribavirin. La respues-ta se define en base a la sensibilidad cualita-tiva altamente negativa de HCV ARN PCRensayo, llevado a cabo 24 semanas despuésde completar el tratamiento.

La respuesta del paciente se clasifica comosigue:• Respuesta viral precoz(EVR): definido como HCV ARN inde-tectable o una reducción de >2-registro en lacarga viral después de 2 semanas detratamiento.• Respuesta al final del trata-miento (ETR): definido como la ausenciade HCV-ARN al final del tratamiento.• Respuesta viral prolongada(SVR): ausencia de HCV RNA >seis mesesdespués de concluir el tratamiento. Esto esen la práctica equivalente a la erradicaciónviral de HCV.• Sin repuesta: falta de declinesignificativo (definido como reducción de >2-registro de baseline) en HCV ARN despuésde 12 semanas de terapia.

• Recaída: resurgimiento de HCV-ARN después de una respuesta final deltratamiento satisfactoria.

Respuesta controladaDependiendo del genotipo viral de HCV, larecomendación actual es medir la respuestabioquímica (suero ALT) y virológica (HCV-ARN) después de 4 a 12 semanas de ter-apia, y continuar la terapia por unas 12 a 24semanas adicionales en pacientes con HCV-ARN indetectable. Debido a que el suero ALTpuede elevarse por otras razones enpacientes con talasemia (sobrecarga de hier-ro, infecciones simultáneas), la respuestacontrolada se basa en HCV A RN viral.

Predicción de una respuesta esca-saLos pronosticadores negativos en todos lospacientes con hepatitis C son:• Alto nivel de referencia de HCV-ARN y la ausencia de su decaimiento precoz(4-12 semanas) al inicio del tratamiento.• Genotipos HCV 1 o 4• Presencia de fibrosis de transición ocirrosis• Co-existencia de otros virus (HBV,VIH)La controversia en este entorno específico esel papel de la sobrecarga de hierro.

Ya que ningún factor de referencia es especí-ficamente pronosticador del éxito o fracasodel tratamiento de terapia, la detención de laterapia en base a los factores que sugierenuna escasa respuesta no está garantizada.Debido al posible papel de la sobrecarga dehierro en la reducción de la probabilidad deléxito del tratamiento de la hepatitis C y porrazones clínica generales bien conocidas, laterapia de quelación efectiva debe consider-arse enérgicamente antes de la iniciación dela terapia antiviral en paciente con un malcontrol del hierro inyectado.

Regimenes detratamientoEl patrón de oro es la combinación de la ter-apia con interferon pegilado y ribavirin. Unejemplo de un algoritmo usado para el controlde la hepatitis C se presenta en la Ilustración1.

Tipo de interferon: interferon pegiladoalfa-2a o alfa-2 beta administrada de formasubcutánea una vez a la semana.

Duración: de 24 a 48 horas, dependiendodel genotipo.

Efectos secundarios: los efectossecundarios típicos en la mayoría de lospacientes incluyen síntomas como la gripe,insomnio y cambios cognitivos y de humor,especialmente en las primeras dos semanasdespués de comenzar con interferon. La neu-tropenia dependiente de la dosis y la trom-bocitopenia suceden comúnmente durante laterapia de interferon.

Se debe prestar una particular atención aesta complicación en pacientes con talasemiay hiperesplenismo. Ya que el deferiprone y elinterferon pueden causar neutropinia, existenriesgos teóricos asociados con su uso combi-nado, y esta combinación debería iniciarsecon precaución y bajo cuidadoso control. Elhipotiroidismo es una complicación impor-tante del tratamiento de interferon.

Algunos pacientes han experimentado exac-erbación de las reacciones locales en el lugarde la inyección de desferrioxamine durante eltratamiento de interferon. La insuficiencia car-diaca se ha observado en unos pocospacientes con talasemia que reciben interfer-on, y se debería dar una especial asistencia

si se prescribe interferon para pacientes conenfermedad cardiaca pre-existente.

Control de los efectos secunda-rios: el control estrecho del hipotiroidismoes obligatorio en pacientes que reciben inter-feron, y el examen de la función tiroidea y lapresencia de anticuerpos anti-tiroideos debepreceder a la iniciación de la terapia. El con-trol regular del recuento de sangre tambiénes necesario para identificar la neutropenia ola trombocitopenia. El cese de la terapia sedebería considerar si el recuento absoluta deneutrophil cae por debajo de 1.000.

Ricavirin es un análogo nuclesósido(guanosine), bien absorbido oralmente, y típi-camente administrado en dosis de 800-1200mg/al día. Por sí solo, ha limitado laactividad antiviral en la hepatitis C, pero enterapia de combinación con interferon hamostrado un aumento significativo de losíndices de respuesta prolongada comparadoal interferon por sí solo.

Efectos secundarios: la hemólisisocurre en la mayoría de los pacientes sintalasemia, con un descenso de hemoglobinadel 10-20% de los niveles de referencia.

En la talasemia mayor esto puede ser asocia-do con una hemólisis más marcada y un 30%de incremento en los requisitos de trans-fusión, los cuales necesitan un ajuste de losintervalos de transfusión e intensificación dela terapia de quelación de hierro (Li, 2002;Inati, 2005).Es importante apuntar que la reducción de ladosis de ribavirin está asociada con unarespuesta viral inferior prolongada y serecomienda por lo tanto, que los requisitos detransfusión-quelación se ajusten para com-pensar la hemólisis asociada al ribavirin másque la alteración de la dosis recomendada deribavirin (Inati, 2005).

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Ilustración 1.

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Duración del tratamiento y controlde la carga viral: depende primaria-mente del genotipo de HCV. Para genotipos1 o 4, el tratamiento se administra durante 48semanas siempre que existe una respuestaviral precoz positiva (EVR) en 12 semanas.En la ausencia de EVR, el tratamiento sedetiene normalmente y se consideranopciones de tratamiento posteriores.

Este método se ha validado en pacientes contalasemia en los que un SVR del 64% esobservado en pacientes infectado con elgenotipo 1 y 4 y quienes han exhibido unHCV ARN indetectable en las 12 semanas detratamiento (Inati, 2005). Para los genotipos 2o 3, el tratamiento se limita a 24 semanas.Dado el alto índice de SVR para los genoti-pos 2 y 3, que se acerca al 80%, una deter-minación de la carga viral de 12 semanas noes necesaria normalmente.

Opciones de tratamiento para losque no respondenÉstos no han sido firmemente establecidos yse consideran actualmente experimentales.Un aceleramiento la segunda opción deltratamiento puede que se necesite consideraren pacientes con una fibrosis avanzada en labiopsia hepática.

Control de poblaciones de pacien-tes especialesLa consulta con un médico experimentado enel control de enfermedades hepáticas esespecialmente importante en el control clínicode las siguientes poblaciones de pacientes:• Niños• Pacientes con cirrosis• Pacientes inmunosupresivos• Pacientes embarazadas• Pacientes con hepatitis C agudaPrevenciónNo existe una vacuna actualmente o

inmunoglobulina para prevenir la hepatitis C.Las siguientes recomendaciones se hacenpara reducir el riesgo de transmisión no-par-enteral:El riesgo de transmisión sexual esgeneralmente bajo. Sin embargo, no existesuficientes datos para recomendar cambiosen las recomendaciones actuales; que lospacientes alienten a sus parejas sexuales seexaminen de hepatitis C, y que las prácticassexuales seguras deben ser impulsadas.Medidas generales, tales como evitarcompartir cepillos de dientes, cuchillas, etc,son aconsejables para evita la transmisión alos miembros de la familia. Sin embargo, elriesgo de transmisión es bajo, y medidasespeciales como la de separar las toallas ylos utensilios para comer son probablementeinnecesarias.

Virus de la hepatitis B(HBV)IncidenciaLas estrategias de vacunación,revisión de donantes de sangrepara HBsAg, y otras medidassanitarias públicas, han llevado auna reducción significativa en lasinfecciones de hepatitis B en lamayoría de los países de Europay norte América, así como enotras partes del mundo. La hepati-tis B sin embargo, permanececomo un problema médico tre-mendo, principalmente en los paí-ses en vías de desarrollo.

La positividad actual de HBsAG en la

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talasemia mayor oscila de <1% al >20% y lainfección de hepatitis B permanece como unacausa significativa de la enfermedad hepáticacrónica y carcinoma hepatocelular enpacientes con talasemia en muchas regionesdel mundo en vías de desarrollo.

Significado clínico de los indica-dores HBVA pesar de la disponibilidad de buenas prue-bas de revisión para la hepatitis B, la inter-pretación de los resultados puede ser difícil oerrónea.• Infección aguda. El HBsAg esun indicador fiable (puede estar presentedurante 4-5 años). El HBeAg también estápresente de forma pasajera (1-3 meses). Elanti-HBc IgM es la prueba más fiable para eldiagnóstico de la infección aguda de HBV.

• Infección crónica (portadormanifiesto) está marcado por la presencia deHBsAg y el anti-HBc en la sangre) normal-mente acompañado por HBeAg o anti-HBe).Según las definiciones internacionales, losportadores manifiestos se pueden clasificaren:

•Portadores activos, identifica-dos por la presencia de HBeAg o anticuerposanti-HBe y una carga viral de ≥5 log10copias/ml (aunque otros citan una cifra de ≥4log10 copias/ml),

que se corresponde con unos 17.200IU/ml,según las estandarizaciones más recientes.La gran mayoría de los portadores activosportan casos que están asociados con lapresencia de la enfermedad hepática.

•Portadores inactivos, carac-terizados por la persistente normalidad de latransaminasa en un sujeto anti-HBe positivo,asociado con niveles de viremia inferiores al

umbral (<5 log10) y, normalmente, con IgManti-HBc <0,2 IMX Index. En la mayoría detales sujetos, los hallazgos histológicos,cuando estén disponibles, no revelan enfer-medad hepática significativa (actividadnecroinflamatoria <4 HAI), mientras que unapequeña minoría de los casos es posibleobservar efectos de una enfermedad cónica(a veces incluso cirrosis) la cual se transfor-ma en aletargada espontáneamente graciasal efecto del tratamiento antiviral.

Infecciones previas: la presencia deanticuerpos anti-Hbc ± anti-Hbs indica unainfección previa. En circunstancias particu-lares, tal inmunosuppression profunda (estoes transplante de células madre hemopoyéti-ca), se ha demostrado la posibilidad de lareactivación de HBV después de la infección.Esta categoría de pacientes también puede,por tanto, definirse como portadores ocultospotenciales (Marzano, 2007).

•Vacunación: la presencia deanticuerpos HBsAg (si el anti-HBc no estápresente) indica vacunación.A los pacientes con talasemia se les debeexaminar de todos los indicadores serológi-cos de la hepatitis B y ser clasificados segúnla Tabla 1, la cual proporciona una lista deposibles interpretaciones de los resultadosdel examen.

Historia naturalHepatitis aguda: esta es la presentaciónmás común, con un periodo de incubación de4-20 semanas. La gravedad es variable conun periodo ictérico precedido a menudo poruna enfermedad prodromal con artralgia yurticaria. El progreso hacia una insuficienciahepática fulminante es rara (≤1%). La hepati-tis B aguda se controla normalmente conmedidas de apoyo por sí solas.

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El progreso hacia la hepatitis Bcrónica sucede en el 5-10% de adultossanos y en un 90% de neonatos. En la hepa-titis B ictérica aguda en adultos, la transicióna la cronicidad parece ser raro, probable-mente sucede en menos del 2% de loscasos. Para pacientes con infección crónicade hepatitis B puede aumentar la gravedad yel ritmo de progreso de la enfermedad hep-ática.

La cirrosis sucede a un ritmo de 1-2,2%por año. La carga de hierro en la talasemiapuede incrementar el riesgo, como muchasinfecciones HCV simultáneas.

El carcinoma hepatocelular es unacomplicación bien reconocida de la infecciónde hepatitis B crónica.

Prevención: Vacunación: todos los nuevospacientes diagnosticados con labeta talasemia deben vacunarsecontra la hepatitis B. Se necesitantres inyecciones (a los 0, 1 y 6meses) para producir una res-puesta de anticuerpos en el 95%de individuos normales. La vacu-na es inefectiva en aquellos yaexpuestos a la hepatitis B.

En individuos plenamente expuestos a san-gre conocida contaminada, la globulina hiper-inmune puede limitar el riesgo de la infecciónaguda.

Prevención de la transmisión verti-cal: la transmisión de la hepatitis B de la

madre al niño ocurre durante el periodo peri-natal. El riesgo de infección de del 26-40% sila madres es HBeAg positiva. Las madrescon hepatitis B aguda durante el embarazotransmiten el virus en un 70% de los embara-zos si la infección ocurre en el tercertrimestres, y de un 90% si ocurre a 8 días delparto.

Las medidas para prevenir la transmisión ver-tical incluyen la administración de la vacunade la hepatitis B y la inmuno-globulina dehepatitis B (HBIG) a neonatos a las 12 horasdel parto por una portadora. Esto resulta en>90% de reducción del riesgo de transmisión.

Al contrario que con la hepatitis C, la hepati-tis B es más altamente infección a través dela ruta sexual y el contacto personal estre-cho. Se deben dar consejos detallados einmunización a la familia inmediata delpaciente y las parejas sexuales.

Perspectiva generaldel tratamiento 2007de HBV(Actualización anual de la hepatitis 2007 Página web:http://clinicaloptions.com%Hepatitis%AnnualUpdates)

El objetivo primario de la terapia para la hep-atitis B crónica (CHB) es la supresión a largoplazo del suero HBV-ADN, que por su parte,probablemente reducirá el progreso hacia lacirrosis, la insuficiencia hepática y el carcino-ma hepatocelular.

Los términos claves para determinar la efica-cia de la terapia son la supresión del sueroHBV ADN para niveles bajos y preferible-mente indetectables, normalización de losniveles de ALT, mejoras histológicas, sero-conversión de HBeAg en pacientes HBeAg

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positivo y el caso relativamente raro de laseroconversión de HBsAg.

La información que se presenta abajo sederiva de los algoritmos de tratamiento en losEE.UU., directrices de AASLD*, EAS*L yAPASL*, según las cuales, las opciones de

tratamiento monoterapia inicial preferidaincluye el uso de Adefovir, Entecavir yPegylated Interferon, el cual casi ha reem-plazado completamente al interferon alfa-2bestándar.

El Lamivudine y el Telbivudine no son la

Tabla 1: Posible interpretación de los resultados del exámen de hepatitis B

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medicación inicial preferida en la mayoría delas poblaciones, debido a sus índices altosde resistencia.Las tendencias recientes incluye el tratamien-to de pacientes con una elevación de HBV-ADN con cirrosis compensada o descompen-sada. La terapia de combinación con nucle-ósidos análogos también se usa ampliamenteen los pacientes con cirrosis, así como enpacientes con HBV y VIH co-infección o enpacientes que se han sometido a BMTdespués de la infección de HBV.* AASL: Asociación Americana para el estudio delas enfermedades del hígado** EASL: Asociación europea para el estudio delas enfermedades del hígado*** APASL: Asociación Pacífico-asiática para elestudio de enfermedades del hígado

Resumen: Implicaciones para lapráctica clínicaLas recomendaciones clave basadas en lasdirectrices actualizadas de tratamiento parael tratamiento de la hepatitis B crónica sonlas siguientes:• Los pacientes con hepatitis B cróni-ca HBeAg positivos debería recibir tratamien-to cuando los niveles de suero HBV ADN son≥ 20.000 IU/ml y los niveles de ALT sean ele-vados, particularmente si se duplican.• Los pacientes con hepatitis B cróni-ca HBeAg negativos deberían recibirtratamiento cuando los niveles de suero HBVADN son ≥ 2.000 IU/ml y los niveles de ALTsean elevados.• La prueba de genotipo se debe usarde forma más generalizada. El conocimientodel genotipo puede ser útil para predecir lahistoria natural. Por ejemplo, el genotipo CHBV se asocia con la enfermedad más avan-zada y con más alto índice de HCC que elgenotipo B en asiáticos. Para pacientes queconsideren la terapia con interferon pegilado,el genotipo es útil para predecir la respuestaal tratamiento: el HBV genotipo A responde

mucho mejor que el genotipo D (genotiposcomunes en la raza blanca), y el genotipo Bresponde de alguna manera mejor que elgenotipo C (genotipo común en Asia)• Se deben tratar a todos lospacientes con hepatitis B crónica y cirrosiscon niveles HBV ADN ≥ 2.000 IU/ml.Además, puede ser apropiado tratar a todoslos pacientes con cirrosis y viraemia sinimportar los niveles de HBV ADN, particular-mente si los niveles de ALT son elevados. Laevidencia preliminar también apoya el uso dela combinación de agentes nucleósidos enestos pacientes, y la terapia debería usarseprobablemente a largo plazo, inclusodespués de la conversión de HBeAg enpacientes HBeAg positivos.• Los índices de resistencia genotípi-cas con la terapia a largo plazo son altas conlamivudine (70% en 4-5 años), un tantomenos con telbivudine (21,6% en HBe-AGpositivo y 8,6% en pacientes HBeAg nega-tivos a los 2 años), intermedios con adefovir(30% en el año 5 de terapia en pacientesHBeAg negativos) y bajos con entecavir enpacientes nucleósidos naive (<1% en el año4), pero más altos en pacientes resistentes allamivudine (~ 42% en el año 4). La med-icación oral con una alta barrera genética seprefieren generalmente para reducir la proba-bilidad de la resistencia. El interferon y la ter-apia con peginterferon no se han asociadocon el desarrollo de la resistencia.• Las futuras terapias potencialespara la hepatitis B incluyen el interferon pegi-lado y otros nucleósidos análogos, particular-mente tenofovir que es en estudios en faseterminal y muestra una promesa de altapotencialidad y bajos índices de resistencia.El papel de la terapia de combinación estáevolucionando, principalmente para reducir elíndice de resistencia con una terapia a largoplazo.

Los ejemplos de algoritmos de tra-

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tamiento para grupos específicoscon infección de HBV incluyen:

Recomendaciones de algoritmo tratamientode EE.UU. para el tratamiento de pacientescirróticos HBeAg positivos o negativos

• HBV ADN < 2.000 IU/mL y cirrosiscompensada- Pueden elegir ser tratados u obser-vados- Se prefiere el aldefovir o el ente-cavir; en una cirrosis incipiente bien compen-sada puede ser una opción el pegylatedinterferon alfa-2a

HBV ADN ≥ 2.000 IU/ml y cirrosis compen-sada- tratar; las opciones iniciales son eladefovir o entecavir- se necesita un tratamiento a largoplazo, se puede preferir la terapia de combi-nación (adefovir o tenofovir más lamividine,telbivudine o entecavir)

HBV ADN < 200 IU/mL o ≥200 IU/mL y unacirrosis descompensada- se prefiere la terapia de combi-nación (adefovir o tenofovir más lamividine,telbivudine o entecavir)- se necesita un tratamiento a largoplazo- Lista de espera para transplante dehígado

Referencia: Actualización anual de la hepati-tis 2007 Página web:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

Directrices 2007 de AASLD sobreel control de la hepatitis B crónicaen pacientes con cirrosis compen-sada

- A quién tratar:§ A pacientes que son HBeAg posi-tivos o negativos§ A pacientes con HBV ADN >2.000IU/ml; ALT no especificada§ Considerar tratamiento si el ALT eselevado para pacientes con HBV ADN<2.000 IU/ml§ Observación para pacientes que sonHBV ADN negativos Elección de la medicación§ Se prefiere el adefovir o el entecavir

Referencia: Actualización anual de la hepati-tis 2007 Página web:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

Directrices 2007 de AASLD sobreel control de la hepatitis B crónicaen pacientes con cirrosis descom-pensada- A quién tratar:§ HBeAg positivo o negativo acualquier nivel de HBV ADNElección de la medicación§ Se prefiere la combinación delamivudine o telbivudine más adefovir o lamonoterapia con entecavir )los interferonsestán contraindicados)Duración de la terapia§ A largo plazoOtras recomendaciones§ Derivar para un transplante

Referencia: Actualización anual de la hepati-tis 2007 Página web:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

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Control potencial de la resistenciade la medicación antiviral de lahepatitis BTipo resistenciaEstrategiaLamivudine Continuar lamivudine yañadir adefovir (preferido sobre el cambio aadefoir) o tenofovir*Adefoir Continuar adefovir y añadir lamivu-dine o telbivudine (preferido sobre el cambioa lamivudine o telbivudine)

Cambiar o añadir entecavir (si nohay resistencia previa lamivudine)

Cambiar a emtricitabine/tenofovir *Entecavir Cambiar o añadir adefovir otenofovirTelbivudine Continuar el telbivudine yañadir adefoir o tenofoir *

Cambiar a emtricitabine/tenofovir *

* No aprobado por la FDA para el tratamientode Hepatitis B

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Referencia: Actualización de Hepatitis anual2007.

Los autores de este libro han hecho elesfuerzo de proporcionar a los lectores lainformación esencial sobre el CHC y eltratamiento de CHB. Sin embargo, eltratamiento del CHC/B se debe decidir en laconsulta y con el control de un hepatólogoespecialista.

Las infecciones en laTalasemia Mayor 99

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Las infecciones son la segunda causa máscomún de fallecimiento en la talasemiamayor. Los clínicos involucrados en la asis-tencia de la talasemia serán plenamente con-scientes de este riesgo y la importancia decualquier intervención que puede limitarlos(Rahav, Volach et al, 2006). Sin embargo,todo el personal médico y de enfermería,incluyendo a aquellos con la intervenciónmás breve con pacientes con talasemia,deberán tener la misma consciencia, comolos pacientes en sí mismos. Un esquemabásico de los efectos de infecciones en latalasemia y sus implicaciones prácticas seproporcionan en la Tabla 1 (véase también laTabla 2 para más infecciones portadas en la

sangre).

Un paciente con talasemia mayor no debeconsiderarse con un inmuno-compromiso perse, particularmente si la enfermedad se com-pensa bien por tratamiento. Por otra parte,muchas alteraciones al sistema inmune delcuerpo se ha descrito en la talasemia,incluyendo la reducción en número de neu-trophil, cambios en el número y función delas células naturales destructoras, aumentoen el número y función de las células supre-sivas CD8, ocurrencia de macrófagos,quimiotaxis y fagocitosis y producción deinterferon gamma.

Tabla 1: Un resumen de los efectos de las infecciones en la talasemia y sus implicaciones prácti-cas.

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Incluso en la ausencia de cualquier evidenciabasada en los datos sobre la relación directaentre estas alteraciones y el desarrollo gravede infecciones en la talasemia, los médicosreconocen a través de las observacionesclínicas y la práctica que varios factores liga-dos a la enfermedad, sus complicaciones y eltratamiento pueden facilitar o agravar lagravedad de las infecciones.

Cuando se sospeche infección, las princi-pales causas a ser consideradas incluyen:• Esplenectomía• Transmisión de patógenos portrasfusión de sangre• Sobrecarga de hierro• Quelación de hierro

EsplenectomíaEl mayor riesgo a largo plazo des-pués de la esplenectomía es lasepsis incontenible. En estudiosantiguos, el riesgo de sepsis post-esplenec-tomía en la talasemia mayor se aumenta másde 30 veces en comparación con la poblaciónnormal (Singer, 1973). Las medidas de pre-vención modernas (véase a continuación)han reducido el riesgo, pero el impacto globalde estas medidas no está claro. Lospatógenos más comúnmente asociados conla sepsis post-esplenectomía son los organis-mos encapsulados, particularmente:• Stretococcus psneumoniae (respon-sables de más del 75% de las infeccionesbacteriales documentadas en pacientesasplenic)• Haemophilus influenzae, y• Neisseria meningitides.

La infecciones por gram negativo,bacteria en forma de varilla, notableEscherichia coli, especies de Klebseiella (por

ejemplo la neumonía) y la Pseudomonasaeroginosa, suceden con una elevada fre-cuencia en pacientes asplénicos y están amenudo asociadas con una alta mortalidad.Otros organismos gram negativo también sehan visto implicados en la sepsis post-esplenectomía.

Las infecciones protozoan debida ala Babesia han estado implicadas en un esta-do febril hemolítico fulminante en pacientescon esplenectomía, y la Malaria se documen-ta repetidamente como más grave en las per-sonas asplénicas con un elevado riesgo demuerte (Boone y Watters, 1995) (para infec-ciones portadas en la sangre véase la Tabla2)

La sobrecarga dehierroEl papel de la carga de hierro enla vulnerabilidad a infecciones nose ha establecido plenamente enlos ensayos clínicos, Está claro,sin embargo, que una variedad demicro-organismos son más pato-génicos en la presencia de lasobrecarga de hierro.

La asociación mejor descrita entre la infec-ción bacterial, el hierro y la quelación de hier-ro involucra a la Yersinia enterocolitica (véasea continuación)

Muchos otros organismo, tales como lasespecies de Klebesiella, Escherchia coli, neu-monía Stertococcus, Pseudomonas aerogi-nosa, Legionela pneumophilia y Listeriamonocitogenes, han demostrado tener unaelevada virulencia en la presencia del exceso

de hierro. Por otra parte, la eficiencia fagocíti-ca, probada in vitro, es un problema en lospacientes con talasemia con sobrecarga dehierro comparado con individuos sintalasemia.

Algunas observaciones in vivo indican quelas infecciones son más frecuentes o gravesen pacientes con sobrecarga de hierro rela-cionadas con la hemacromatosis genética o atrasfusiones, cono en la talasemia. Se hademostrado el papel de la sobrecarga dehierro en agravar la Mucomycosis en lospacientes con transplante de médula.

Quelantes de hierro

Un riesgo potencial de los sideroforos natu-rales, como en la deferoxamine, es quepueden ser usados por micro-organismocomo una fuente de hierro, y por eso se con-vierte más virulento. Esto se ha demostradoin vitro e in vivo para la Yersenia enterocoliti-ca, la cual tiene un receptor en la membranaexterior que envuelve eficientemente la fer-rioxamine.

Una clara relación entre la Mucomycosis y ladesferrioxamine se ha documentado en lospacientes con diálisis, pero sólo esporádica-mente en la talasemia. Observaciones simi-lares se han documentado por infecciones deRhizopus. Infecciones específicas

Infecciones víricasParvovirus Humano B-19 (HPVB19)El pavovirus B-19 es un patógeno común quepuede causar un amplia gama de manifesta-ciones clínicas; eritema infeccioso o quintaenfermedad en niños, crisis aplásticas deleves a graves y miocarditis. Durante elembarazo, la anemia fetal grave y la mio-

carditis pueden llevar a fetalis hydrops no-inmune letal.

En pacientes con una vida útil de los glóbulosrojos ya acortada (15-20 días) combinadocon la anemia causada por los desórdeneshematológicos tal como la esferocitosis, laanemia drepanocítica, la anemia hemolíticaautoinmune y la talasemia, la infección de B-19 puede causar una aplasia aguda deglóbulos rojos que amenacen la vida, común-mente denominado "crisis aplásticapasajera". El cese de la eritropoyesis dura de5 a 7 días y complica de forma hematológicala anemia hemolítica crónica. La condición secaracteriza por:• Descenso variable en la hemoglobi-na• Desaparición de reticulocitos de lasangre periférica (<0,2%)• Ausencia virtual de los precursoresde glóbulos rojos en la médula al principio dela crisis, y• Viraemia del ADN B-19

Siguiendo la recuperación de una graveinfección de B-19, los pacientes son típica-mente inmunes a infecciones posteriores porel agente. Cuando los pacientes estáninmuno-inhibidos (por ejemplo, los transplan-tados, los infectados con VIH) y fracasa enaumentar una respuesta efectiva de anticuer-pos a los virus, la infección puede ser persis-tente y pueden camuflarse o desencadenarselos trastornos inflamatorios autoinmunes.

El B-19 puede transmitirse vía el sistema res-piratorio o por derivados de la sangre. Laincidencia de individuos infectados con B-19con niveles detectables de persistentes deADN B-19, a pesar de la presencia de IgCespecífico, se estima el 1% de los donantesde sangre. El riesgo resultante de infecciónse estima entre 1/625 y 1/50.000 dependien-do de un número de factores (que incluyenlos métodos de detección, brotes esta-

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cionales, carga de ADN B-19 del donante y laco-presencia de anticuerpos IGC de b-19)(Lefrere, Maniez-Montreuil et al, 2006).

Actualmente, no existe una regla general enla acción a tomar para prevenir la transmisiónde B-19 portado en la sangre en poblacionesde alto riesgo, como son los pacientes detalasemia mayor.

El control de la crisis aguda de B-19 incluyeun control estrecho y adecuado de losajustes en la transfusión de sangre. Laadministración de inmunoglobulina puede serbeneficiosa en la enfermedad crónica.

Virus deinmunodeficienciahumano (VIH)Riesgo de las infecciones asocia-das a la transfusiónA pesar de que las pruebas serológicas delaboratorios sensibles y específicos estu-vieron disponibles poco después del des-cubrimiento y la descripción del VIH, unnúmero de pacientes con talasemia querecibían transfusiones previamente al exam-en de VIH habían sido infectados. Muchosmás se están infectando aún en países enlos que las medidas protectivas efectivaspara la fiabilidad de la sangre, incluyendo laselección de donantes y pruebas, no se hanaplicado todavía. El grado de difusión de la infec-ción de VIH en la talasemia varíaenormemente en todo el mundo,de <1% a >20%. En Italia, por ejemplo, laincidencia es actualmente de un 1,7%, mien-tras que en Chipre es de un 0,17%. El índicede infección de VIH, como con otras infec-

ciones entre los pacientes con transfusiones,depende del tiempo de la introducción y lacalidad de la política de salud pública queaborda el problema, así como la incidencialocal de los patógenos transmisibles de lasangre.

Con el uso de procedimientosestándar para la prevención, esposible mantener el riesgo detransmisión del VIH muy bajo; conel uso de las medidas de examenmás sensibles es posible rebajareste riesgo todavía más.

Historia naturalEn ausencia de tratamiento, la media detiempo de la seroconversión del VIH a laaparición del SIDA en los pacientes contransfusiones es de nos 7-11 años. Los fac-tores que afectan a la progresión son infec-ciones primarias sintomáticas, edad en lainfección y carga viral (VIH 1-RNA de con-centración en plasma).

Control del VIH en la talasemiaUna explicación detallada del tratamiento y elcontrol de los pacientes con VIH está másallá del alcance de este libro. Los pacientescon talasemia identificados con la infecciónde VIH debería ser controlados en colabo-ración con una unidad de enfermedadesinfecciosas con expertos en VIH. Losavances en los tratamientos farmacológicoshan revolucionado la asistencia de lospacientes desde las estrategias que se diri-gen a preparar a los pacientes para la muertehasta los tratamientos que pueden controlarplenamente la enfermedad.

Consideraciones especiales en latalasemia

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A pesar de que la terapia antiretroviral sedebería administrar a los pacientes contalasemia mayor basada en las mismasdirectrices generales que se usan para otrosindividuos no talasémicos infectados, losefectos secundarios tales como la disfunciónendocrina y la diabetes podrían ser más sig-nificativos.

Existe un acuerdo general que el estatus de

hierro de un paciente influye en el resultadode la infección de VIH-1. En los pacientescon talasemia mayor infectados con VIH, elritmo de progreso del VIH fue significativa-mente más rápido en pacientes con un nivelbajo de quelación con deferoxamine y conmás altas concentraciones de suero de fer-ritin. Más allá de la capacidad de eliminarhierro, los quelantes de hierro, principalmenteel deferiprone, muestran interesantes

Tabla 2: Patógenos transmitidos por transfusión

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propiedades antivirales in vitro, pero no hayevidencia por el momento de un efecto antivi-ral directo. El control óptimo de la sobrecargade hierro con la quelación de hierro es portanto, recomendado y la elección del que-lante debería tomar en cuenta los datos ante-riores así como las necesidades individuales.Debido al elevado riesgo de neutropenia, eldeferiprone debería usarse con precauciónen tales casos.

Mientras que no haya una evidencia directade que la esplenectomía facilite la progresiónde la infección del VIH, una decisión pararealizar la esplenectomía en un paciente VIHpositivo con talasemia debería tomarse conextrema precaución. De una particular pre-ocupación es la eliminación de una fracciónimportante de las células T y el potencial deinfección incontenible en los pacientes coninmuno-compromiso.

CytomegalovirusHumano (HCMV)El CMV asociado a la transfusión tiene unespectrum clínico amplio. En pacientesreceptores inmuno-competentes, es normal-mente sub-clínico o puede aparecer como unsíndrome como la munocleosis infecciosa. Enel receptor con inmuno-compromiso, sinembargo, tal como en los receptores detransplante de médula o de órganos, la infec-ción CMV constituye una principal, si no unade las más importantes causas de la mor-bosidad y mortalidad.

A diferencia del caso con otros agentes infec-ciosos, la presencia del suero de CMV antic-uerpos IgC no descartan infecciones. Se esti-ma que aproximadamente el 2-12% de antiCMV donantes sanos positivos están infecta-dos, esto es, que pueden transmitir el virus.

El incremento del uso del transplante demédula como un tratamiento para latalasemia mayor demanda atención especialdel estado serológico del CMV. La prevenciónde la transmisión a través de los productossanguíneos se alcanza de forma efectiva conel uso de donaciones negativas anti-CMV,pero esta norma debe aplicarse sólo encondiciones especiales, tales como el trans-plante de células madre, porque la exclusiónde donantes positivos de CMV (el 50-75% dela población adulta son positivos anti-HCMV)afectará de forma significativa a la reservanacional de suministro de sangre. Como elCMV es un virus asociado a WBC, la difusióndel uso de la filtración de leucocitos, en añosrecientes recomendado para todos lospacientes de talasemia sin importar su condi-ción, constituye una medida preventiva efecti-va.

Infecciones bacterialesYersinia enterocolitica

Mecanismos de infecciónEl organismo de la Yersinia se transmite máscomúnmente por la ingestión de comida cont-aminada, carne, leche o agua, aunque escomensal en individuos sanos. En raras oca-siones se transforma en virulento, cruzandola membrana intestinal y provocando infec-ciones que amenacen la vida. El factor másconocido que predispone al organismo a lavirulencia es la disponibilidad de una grancantidad de hierro, como es el caso de lospacientes con una sobrecarga de hierrograve o en aquellos sometidos en laquelación de hierro con desferrioxamine(Vento, Cainell y Cesario, 2006) como sedescribe anteriormente.

La transmisión de la Yersinia enterocoliticaasociada a la transfusión puede suceder por

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pacientes aparentemente sanos, aunqueraramente, ya que el organismo puede sobre-vivir y multiplicarse por debajo de las condi-ciones normales de almacenamiento (4° C).El índice de mortalidad entre los receptoresde sangre contaminada es de >50%.

Manifestaciones clínicasLas manifestaciones clínicas de la infecciónde Yersenia dependen de la edad y la saluddel receptor. Aunque variables, estas mani-festaciones son graves en más del 80% delos casos que involucran a pacientes contalasemia. Una de las características que sepresentan más comúnmente es la fiebre, amenudo asociada con dolor abdominal, diar-rea o vómitos. Las manifestaciones extragastrointestinales, tales como el síndrome deangustia respiratoria aguda, artralgia y erup-ciones cutáneas también se observan aveces.

El cuadro clínico más típico es un "abdomenagudo" que camufla e incluso puede no serdistinguida de una apendicitis/peritonitisaguda, causada por linfadenitis mesenterio.Es importante tener en cuenta este puntocrítico, ya que las dos condiciones requierenun método antimicrobial muy diferente.La condición más peligrosa es la septicemia,que, en ausencia de antibióticos específicos,puede ser mortal en más del 50% de loscasos. Las complicaciones pueden incluir abscesosabdominales, hepático o del bazo, intusucep-ción, nefritis, abscesos íleo-psoas y meningi-tis.

Las secuelas posteriores a la infecciónincluyen erythem nodosum y artritis reactiva,mayormente en adultos.

Diagnóstico de laboratorioLas condiciones específicas de cultivo (a 22°C durante 48 horas) son necesarias para

identificar a las especies de Yersenia y eneste contexto, el médico debería informar allaboratorio de su sospecha para ser capaz deproceder a las condiciones de cultivo correc-tas para la sangre y las muestras de deposi-ciones.

Las pruebas serológicas para la Yersenia sonproblemáticas por la probabilidad de reactivi-dad cruzada. Sin embargo, un aumento delcuádruple en IgC en serie de dosis de mues-tras obtenidas con una diferencia de 15 días,pueden sugerir una infección reciente. Engeneral, la mejora del índice de deposición,el cultivo de sangre y la seroconversión esbaja. En algunos casos de diagnóstico sólose pueden hacer después de obtener mues-tras del tejido afectado (por ejemplo, intesti-nos, nódulos linfáticos).

TratamientoEl punto básico y el más importante es quecualquiera que esté involucrado en la asis-tencia de pacientes con talasemia con lossíntomas descritos anteriormente debe serconsciente del riesgo de infección deYersenia y su control. Los folletos simples deinformación publicado por el centro detratamiento y portados por el paciente o lospadres del niño pueden ser útiles, especial-mente cuando se viaje. En ausencia de un diagnóstico rápido de lab-oratorio fiable, el tratamiento debe empezaren base a sospechas clínicas. En talescasos, se deben tomar las siguientes medi-das:

•Detener la terapia de quelación de hierro de forma inmediata

•Obtener muestras de laboratorio apropiadas•Comenzar el tratamiento

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de antibióticos inmediatamente

Las especies de Yersenia son típicamenteintracelulares y por tanto, los antibióticos conbuena penetración intracelular estánrecomendados. En los casos presuntamenteleves, el ciproloxacin oral es el tratamientoinicial recomendado. En los pacientes graves,la terapia parenteral inmediata es obligatoriacon la misma medicación. Se puede añadir ousar como una alternativa el I.v. trimethprim-sulfomethoxazole o el cefalosporins.

Generalmente, se recomienda continuar conlos antibióticos durante al menos dos sem-anas después de la infección probada. Laquelación de hierro no se debe reiniciar hastaque el paciente haya estado asintomáticodurante más de una semana. Cuando seaposible, se debe prescribir un quelante alter-nativo. Al contrario que la deferoxamine, losquelantes sintéticos, deferiprone ydeferasirox, no parecen desencadenar la vir-ulencia de la Yersenia enterocolitica.

Otras infeccionesbacterialesOtros micro-organismos que pueden causarinfecciones graves y deben considerarseseriamente en el control de pacientes que sesienten mal con talasemia incluyen lasespecies de Klebsiella, las especies dePseudomonas, el Vibrio vulnificus, laEscherichia coli, las especies de Salmonela ylas especies de Mucor. Estudios recientestambién documentan infecciones porCampylobacter y Chryseobacterium men-gosepticum. A pesar de los datos in vitro delos micro-organismos tales como la Listeriamonocytogenes y la Salmonela no existe evi-dencia in vivo de que la incidencia y lagravedad de las infecciones relacionadas con

la talasemia es más alta que en la poblaciónno talasémica.

Especies de KlebsiellaLas infecciones de Klebsiella en la talasemiamayor e incluso más en la HbE/beta- thalasociadas con altos índices de mortalidad ymorbosidad se documentan de forma oca-sional en la bibliografía. En grandes estudiosretrospectivos que incluyen 160 pacientes, elgrado de difusión que se documentó fue deun 7,5% con un espectro clínico que incluyela sinusitis, la infección intracranial, meningi-tis, septicemia y abscesos piogénicos delhígado, los pulmones y los riñones. El índicede mortalidad fue del 16% y las secuelasneurológicas permanentes del 25%. Los fac-tores que predisponen parecen ser la sobre-carga de hierro y el transtorno de la funciónhepática (Cheng et al, 2003).

Pseudomonas aeruginosa en latalasemia constituye la infección más comúnrelacionada con patógenos al catéter venosocentral. Puede causar infecciones gravestales como la meningitis (Wang, Lin et al,2003). La esplenectomía parece ser el princi-pal factor que predispone.La melioidosis del sistema musculoesquetalcausado por Pseudomonas pseudomallei seha documentado de forma esporádica en latalasemia.

La vibrio vulnificus se documentaesporádicamente como la causa de infec-ciones graves, que incluye septicemia, infec-ciones de heridas y meningitis en pacientescon talasemia en el sudeste de Asia. Lasobrecarga de hierro es probablemente elfactor más importante que predispone.

La escherchia coli no se documentacomo un patógeno significativo en latalasemia mayor, siendo clínicamente signi-ficativo en los pacientes con HbE/beta

talasemia, como para la Klebsiella.

Especies de SalmonelaMuchos datos in vitro sugieren que lospacientes con talasemia, particularmenteaquellos que tienen una esplenectomía,tienen una actividad opsónica y eficienciafagocítica en contra de las especies deSalmonela. En general, sin embargo, in vivola incidencia de las infecciones de Salmonelano parece más alta que en sujetos normales.

Haemophilus influenzaeLos talasémicos parecen tener una inmu-nidad natural baja a este micro-organismo,sin embargo la inmunidad inducida por vacu-nación parece ser efectiva.

HongosEspecies MucorMucomycosis o Zygomycoses son infec-ciones de hongos oportunista causadas pororganismos omnipresentes de la clase de losZygomycetes. La relación con las condi-ciones de la sobrecarga de hierro y el uso dela deferoxamine es bien sabida.En la talasemia, las infecciones graves sehan observado sólo en sujetos con inmuno-compromiso después del transplante de célu-las madre. Pythiosum insidiosumLa Pythosis está causada por el oomycetePythiu, insidiosum. La pythosis humana se hadocumentado en Tailandia entre los granjerosy sus parientes, aunque la zoonosis tieneincidencia en muchas otras partes delmundo. Las formas más severas (pythosiscutánea, vascular y diseminada) se hanobservado en pacientes con talasemia.

La enfermedad tiene altos índices de mor-bosidad y mortalidad y un diagnóstico precoze iniciación temprana de un tratamiento efec-

tivo son extremadamente importantes. Elorganismo no responde a agentes anti-hon-gos. Se ha desarrollado recientemente unavacuna que ha demostrado efectividad enesta fase preliminar en pacientes contalasemia (Krajaejun et al, 2006).

Infecciones comunesno relacionadas con latalasemiaDengueLas fiebres hemorrágicas debidas a la infec-ción viral de dengue son endémicas en lospaíses del sureste de Asia en los que lastalasemias también son comunes. En unestudio incontrolado en Tailandia, el denguese documentó ser frecuente y más grave delo esperado en pacientes con talasemia, sub-rayando la necesidad de proporcionar espe-cial conciencia de un diagnóstico porter ycontrol, particularmente en estas regiones delmundo.

Helicobacter pyloriEn un estudio de pacientes con talasemiacon dolor abdominal recurrente, la incidenciade la infección de H.pylori no se diferenciaestadísticamente de los sujetos sanos corre-spondientes no talasémicos.

Malaria y talasemiaExiste evidencia de que en la mayoría de loscasos, ser un portador saludable de unhemoglobinapatía proporciona proteccióncontra la gravedad clínica de la malaria.

Sin embargo, la misma no es cierta para elestado homocigoso. Los pacientes conbeta talasemia mayor o interme-

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dia no están protegidos contra lamalaria grave y pueden de hecho,ser más proclive a la forma gravede la enfermedad, dependiendode su condición clínica (anemia,esplenomegalia, sobrecarga dehierro y otras complicaciones). Alos pacientes se les deben, portanto, dar un consejo específicopara la prevención de la malariaantes y durante los periodos deviaje a áreas endémicas.

Malaria relacionadacon la transfusión y laenfermedad de ChagaLa malaria, después de la transfusión y laenfermedad de Chaga, se ha conocidodurante más de 50 años. Las especies dePlasmodium y Tripanosoma cruzil pueden serviable durante al menos dos semanas encomponentes sanguíneos congelados, asícomo en plasma congelado, y en este con-texto existe grandes preocupaciones que elaumento del turismo a y desde los paísesendémicos pueden incrementar la frecuenciade transmisión por transfusión de estospatógenos. Ambas infecciones son un impor-tante tema para los servicios de transfusiónde sangre, y los estándares nacionalesincluyen la selección de donantes se han for-mado basado en la OMS, el Consejo deEuropa, la UE y las recomendaciones de lasautoridades norteamericanas, para prevenir ominimizar la transmisión de estas enfer-medades.

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La esplenectomía en labeta talasemia 1100

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Muchos pacientes con talasemia mayor nece-sitan esplenectomía. Sin embargo, el controlclínico óptimo desde el tiempo del diagnósti-co puede retrasar o incluso prevenir elhiperesplenismo, de ese modo aumentandola eficiencia de la terapia de transfusión yreduciendo la necesidad de la esplenec-tomía. A través de la asistencia del pacientecon talasemia, el tamaño del bazo deberíacontrolarse de forma cuidadosa porexámenes físicos y, si es necesario, por ultra-sonografías.

La esplenectomía debería considerarse cuan-do:• Los requerimientos de sangreanuales excedan el 1,5 veces al de lospacientes con esplectomía. Otras razonespara la esplenectomia son nuevos alloantic-uerpos. Para pacientes que mantienen elnivel de Hb previo a la transfusión de unos10g/diario, este aumento en los requisitos dela transfusión representan el consumo demás de 200-220ml de glóbulo rojos (asum-iendo que los hematocritos de las célulasinyectas es del 75%/ kg/por año (Modell,1997; Cohen, 1980). El ritmo de la sobrecar-ga de hierro también debería tenerse encuenta. Para los pacientes que mantienenuna terapia de quelación efectiva, a pesar delaumento de requisitos sanguíneos, laesplenectomía puede que sea innecesaria.Para pacientes con aumento de depósitos dehierro, a pesar de la buena terapia dequelación, la reducción del ritmo de trans-fusión de carga de hierro por laesplectonomía puede ser un importante com-ponente del control global de la sobrecargade hierro.• El incremento del tamaño esplénicose acompaña de síntomas tales como doloren el cuadrante superior o incipiente satu-ración. Una esplenomegalia masiva causapreocupación por la posible ruptura del bazo.• La leucopenia o trombocitopeniadebido al hiperesplenismo causan problemas

clínicos ( por ejemplo, infección bacterialrecurrente o sangrado)

La esplenomegalia debida a periodos debajas transfusiones con sangre de hemoglo-bina baja inapropiada puede ser reversible.Antes de considerar la esplenectomía en estasituación, se debería poner al paciente en unprograma de transfusión adecuado durantevarios meses y luego volver a evaluar.

Generalmente, se aconseja elretraso de la esplenectomía hastaque los pacientes tengan almenos siete años debido al riesgode sepsis incontenible antes deesta edad (véase a continuación)

CirugíaLa dos técnica quirúrgicas que se empleanmás comúnmente para la esplenectomía totalson los métodos abiertos y laparoscópico. Elenfoque laparoscópico requiere más tiempooperativo y puede no ser práctico parapacientes con un bazo muy grande, pero elperiodo de recuperación es más corto y nohay prácticamente cicatriz quirúrgica. Ahoramuchos cirujanos tienen una extensa experi-encia en este enfoque.En algunos centros, se usa la esplenec-tomía parcial para preservar algo de la fun-ción inmune del bazo mientras que se reduceel grado de hiperesplenectomía (De Montalembert, 1990). El éxito a largoplazo de este método está sometido a unaevaluación todavía. En particular, la probabil-idad de regeneración del bazo y el volumende tejido del bazo que se necesita parapreservar la función inmune son dos cues-tiones destacadas. Se debe incluir encualquier cirugía del bazo una búsquedacuidadosa de bazos auxiliares.

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La reducción de los tejidos del bazo porembolización es un enfoque menos invasivoal hiperesplenismo que la esplenectomíaquirúrgica completa o parcial (Pringue, 1982).Sin embargo, este enfoque no ha ganadouna aceptación amplia y puede complicarsecon fiebre, dolor significativo y la posiblenecesidad de una esplenectomía total poste-rior. La embolización no permite una búsque-da de bazos auxiliares.Se debería realizar una evaluación de cálcu-los biliares previa a la cirugía, especialmentesi el paciente ha experimentado síntomasprovocativos de la enfermedad del tracto bil-iar.

En algunos casos, los hallazgos positivos lle-varán a la colecisoctomía al mismo tiempoque la esplenectomía. La eliminación delapéndice al mismo tiempo de la esplenec-tomía puede prevenir futuros problemas paradistinguir una infección con Yersinia neterolíti-ca del apendicitis. La esplenectomía tambiénproporciona una buena oportunidad para unabiopsia del hígado para evaluar la historiahepática y la concentración de hierro.

Se deberían administrar inmuni-zaciones adecuadas al menos 2semanas antes de la esplenecto-mía (véase a continuación).

Complicaciones de la esplenecto-míaLas complicaciones peri-operativas incluyensangrado, atalectasis y absceso subfrénico.La trombosis post-operativa es común, conun recuento de plaquetas que a menudoalcanza 1.000.000-2.000.000/mm3. Debido aque los pacientes con talasemia puedentener un aumento en la tendencia trombótica,se debería dar especial consideración al usode dosis bajas de aspirina (100 mg/día) parapacientes con recuentos altos de plaquetas,

o el uso de anticoagulantes para pacientescon una historia previa de trombosis u otrosfactores de riesgo.

El mayor riesgo a largo plazo después de laesplenectomía es la sepsis incontenible. Enestudios más antiguos, el riesgo de sepsispost-esplenectómica en la talasemia mayorse incrementa en más de 30 veces en com-paración con la población normal (Singer,1973). Las medidas modernas de prevención(véase a continuación) han reducido esteriesgo, pero el impacto global de estas medi-das no está claro. Los patógenos máscomúnmente asociados con la sepsis post-esplenectómica son organismos encapsula-dos (Pedersen, 1983), particularmente:

•Streptococcus psneumoniae(responsable de más del 75% de infeccionesbacteriales documentadas en pacientesasplenic)

•Haemophilus influenzae•Neisseria meningitidis

La infecciones con gram negativo, bacteriaen forma de varilla, notable Escherichia coll,Klebsiella y Pseudos aeroginosa, ocurren conuna frecuencia en aumento en pacientesasplenic y están a menudo, asociadas conuna alta mortalidad. Otros organismos gram-negative también se han implicado en la sep-sis post-esplenectomía.La infecciones protozoan debido a la Babesiaha estado implicados en un estado febrilhemolítica fulminante en pacientes esplenec-tómicos. La malaria se documenta como másgrave en personas asplénicas (Boone, 1995)y conlleva un incremento del riesgo demuerte.Las características de la sepsis inconteniblepost-esplenectómica incluyen la repentinaaparición de fiebre y escalofríos, vómitos ydolor de cabeza.117

La enfermedad progresa rápidamente haciael shock hipotensivo, y está comúnmente

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acompañado de coagulación intravasculardiseminada. La sepsis post-esplenectómicatiene muchas de las características de lahemorragia adrenal (síndrome deWaterhouse-Friederichsen). El índice de mor-talidad de tales infecciones es aproximada-mente del 50%, a pesar de las medidas deapoyo intensivas. Por tanto, la intervenciónprimaria en base a una sospecha clínica,incluso en la ausencia de muchos de los hal-lazgos anteriores, es esencial. El riesgo de infección incontenible post-esplenectomia varía con:• La edad- el riesgo es muy alto enniños 2 años. Sin embargo, la bacteraemiafulminante se ha documentado en adultostanto como 25-40 años después de laesplenectomía.• Tiempo desde la esplenectomía- elmayor riesgo aparece en el periodo de 1-4años después de la cirugía• Estatus inmune del paciente

Medidas prevenidasLos tres tipos de medidas protectivas que unmédico puede utilizar para prevenir la sepsispost-esplenectomica incluye:1. Inmunoprofilaxis2. Quimioprofilaxis3. Educación del paciente

InmunoprofilaxisLa vacunación contra la Steptococcus pneu-moniae es un paso fundamental para pre-venir la infección incontenible después de laesplenectomía (Landgren, Bjorkholm et al,2004). La vacuna pneumoccoccal disponibleactualmente es una vacuna polisacaridad 23-valente que puede ser administrada de formasubcutánea o intramuscular. Una vacunaconjugate estará disponible en breve. Elíndice de protección con la vacuna 23-

valente es del 70-85. La vacuna pneumococ-cal debería de administrarse al menos dossemanas antes de la esplenectomía y luegoen 3-5 años. La respuesta inmune a estavacuna polisacárida es escasa en niñosmenores de dos años. Se deberían volver avacunar a los niños vacunados antes de losdos años. Los pacientes que se sometieron ala esplenectomía sin ser administrados con lavacuna pneumococcal se pueden beneficiaraún de la vacunación post-esplenectómica.Si no se administra como parte de la rutinade la inmunización infantil, la vacunaHaemophilus influenzae se debería adminis-trar a los pacientes antes de que se sometena la esplenectomía y debería administrarsetambién a los pacientes esplenectomizados(Spoulou, Tsoumas et al, 2006)La vacuna polisacárida meningococcaldebería administrarse también a pacientesque se someten a la esplenectomía y apacientes no inmunizados previamenteesplenectomizados.Estas vacunas se pueden administrar almismo tiempo en diferentes jeringuillas endiferentes zonas. La administración anual dela vacuna del virus de la influenza serecomienda para prevenir esta enfermedadfebril que de otra forma puede necesitar unaevaluación intensiva y el control de un episo-dio febril en el receptor esplenectomizadocon talasemia (véase a continuación)

QuimioprofilaxisSe recomienda la quimioprofilaxis con peni-

cilina oral, 125mg b.i.d. para niños de dosaños y mayores para reducir el riesgo desepsis post-esplenectomía. Los antibióticosalternativos para pacientes incapaces detomar penicilina incluyen amoxicilina,trimethoprim-sulfomethoxazole y eritrosina. Atodos los niños con esplenectomía menoresde cinco años se les debería tratar conantibióticos profilácticos. El valor de la

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quimioprofilaxis después de esta edad noestá probado. Algunos clínicos tratan continu-amente a todos los pacientes esplenectómi-cos con antibióticos profilácticos, independi-entemente de la edad, mientras que otrostratan a los pacientes a los que se les haextirpado el bazo antes de los cinco añossólo durante los dos primeros años despuésde la esplenectomía. El uso de antibióticosprofilácticos necesitará ser evaluado regular-mente, en tanto que nuevas vacunas estándisponibles y se desarrollan nuevos datosrelacionados con la resistencia del antibióticoa la bacteria.La importancia de la conformidad conantibióticos profilácticos se debería enfatiza-do repetidamente a los pacientes y a lospadres. Sin embargo, las limitaciones delantibiótico profiláctico también se deben enfa-tizar. Los pacientes y los padres deberíanreconocer que la quimioprofilaxis no previenetodos los casos de sepsis post-esplenectómi-ca: el riesgo de muerte por enfermedadesfebriles permanece, y una rápida evaluacióndel episodio febril es esencial (véase a con-tinuación).

EducaciónLa educación de los pacientes y los padrespuede ser altamente efectiva para prevenir lainfección incontenible post-esplenectómica.Los médicos deberían enfatizar a los padresy a los pacientes la importancia de reconocere informar de enfermedades febriles y buscaratención médica inmediata. Para todos losepisodios febriles, el médico debería consid-erar intensamente:

Evaluar al paciente, incluyendo unexamen físico completo

Obtención de sangre y otros cultivossegún se indique

Comenzar el tratamiento con un rég-imen antimicrobial efectivo contra la

Stretococcus psneumoniae y la Neisseriameningitidis.

Si se sospecha de bacteraemia, al pacientese le debería tratar con antibióticos parenter-al y ser observado en un centro médico hastaque se evalúen los cultivos.

También es necesario concienciar a lospacientes sobre las infecciones potencialesrelacionadas con los viajes, tales como lababeosiosis y la malaria, así como del riesgoinherente de viajar a áreas donde la asisten-cia médica no es fácilmente accesible. En elúltimo caso, un antibiótico adecuado se ledebe proporcionar al paciente para que lolleve con él.Se les debe recordar a los pacientes de avis-ar siempre a los médicos asesores sobre suestatus de esplenectomía.Otras complicaciones que se han reconocidoen los pacientes esplenectomizados incluyen:• Trombofilia• Hipertensión pulmonar

La trombofilia- esta es una complicaciónque sucede más frecuentemente en latalasemia intermedia (véase el capítulo rele-vante), pero se observa un riesgo más altoen pacientes esplenectomizados. El fenó-meno de un aumento de la coagulación estárelacionado con el hecho de que los glóbulosrojos dañados que elimina normalmente elbazo, persisten en la circulación y desenca-denan los mecanismos de la generación deTrombina (véase la Ilustración 2 del capítulo11: La talasemia Intermedia y HbE). En lospacientes post-esplenectómicos los indi-cadores de la generación de trombina talcomo los complejos de trombina AT III (TAT),fragmentos protrombin (F1, 2), fibrinopeptidoA (FPA) y D-dimer, se deberían evaluaranualmente, y prescribir profilaxis anticoagu-lante cuando esté indicado

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La hipertensión pulmonar- esta com-plicación es más frecuente en la talasemiaintermedia, pero también se está aumentan-do su identificación en la talasemia mayor,especialmente en los pacientes conesplenectomía.

La talasemia Intermediay la HbE 1111

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DefiniciónLos fenotipos clínicos de la talasemia inter-media (TI) residn entre aquellos de latalasemia minor (estado heterocigótico) y losde la mayor (estado homocigóticos), aunqueexiste un solapamiento clínico sustancialentre las tres condiciones. La TI se describiópor primera vez en 1955 por Rietti-Greppi-Michell, el cual se refirió a pacientes quesiendo "demasiado graves hematológica-mente se les llamara minor, pero demasiadoleves para llamarse mayor".

La talasemia intermedia engloba un amplioespectro clínico. Los pacientes afectados lev-emente son completamente asintomáticoshasta la vida adulta, experimentando sólouna anemia leve y manteniendo los nivelesde hemoglobina entre 7-10 g/diarios. Estospacientes sólo necesitas transfusiones desangre de forma ocasional, si acaso. Lospacientes con talasemia intermedia másgrave generalmente se presentan ente los 2y 6 años, y a pesar de que son capaces desobrevivir sin una terapia regular de trans-fusión, el crecimiento y el desarrollo sepueden retrasar. El espectro clínico de latalasemia intermedia indica la necesidad deun método de tratamiento individualizado. Apesar de la disponibilidad de un número deopciones de tratamiento, la falta de directri-ces claras puede presentar retos clínicos sig-nificativos (Taher, Ismael y Cappellini, 2006;Camaschella y Cappellini, 19195)

Mecanismos de la TILa patofisiología de las talasemias se basaen un desequilibrio de la síntesis de la cade-na de globina. En el caso de la betatalasemia intermedia, el desequilibrio es másgrande que el observado en el rasgo de labeta talasemia y menor que el de la beta

talasemia mayor. La mayoría de lospacientes con TI son homocigóticos o concomponentes heterocigóticos de la betatalasemia, que significa que ambas posi-ciones de beta globina están afectadas. Lascaracterísticas clínicas leves de la TI com-parada con la talasemia mayor son funda-mentalmente el resultado de los tres mecan-ismos siguientes:

•Herencia de la mutación leve β+•Presencia de un poliformismo para

la encima Xmn-I en la región promoter Cy,asociada con el aumento de HBF, y

•Co-herencia de la alfa talasemia enla posición de beta globina

El fenotipo de la TI puede resultar tambiéndel aumento de la prosecución de cadenasde alfa globina, que sucede por la triplicaciónde un genotipo asociado con la beta hetero-cigosidad o por la interacción de la beta y laδβ- talasemia (Taher, Ismael y Cappellini,2006)

El análisis de los genotipos del paciente contalasemia intermedia es importante para undiagnóstico temprano de la enfermedad másleve, y así, evitar transfusiones de sangreinnecesarias.

La predicción del fenotipo por el genotipo enla TI es difícil todavía, debido a la interacciónde los factores genéticos y ambientales. Losmodificadores genéticos primarios son losnumerosos alelos genéticos en la posición dela beta cadena, que pueden causar o bien lareducción completa o bien una marcadareducción en la síntesis de la beta cadena.Los modificadores genéticos secundarios sonaquellos que tienen un efecto directo en lamodificación de la cantidad del exceso dealfa cadenas (herencia de genes anormalesde cadenas alfa o γ). Los modificadores ter-ciarios son poliformismos que suceden enposiciones involucrado con el hueso, el hierro

Tabla 1

y el metabolismo de la bilirrubina que puedeafectar a la expresión clínica. Los factoresambientales relevantes incluyen las condi-ciones sociales, la nutrición y la disponibili-dad de asistencia médica (Taher, Isameel yCappellini, 2006).

Diagnóstico diferencialLa diferenciación en la presentación entre latalasemia mayor y la talasemia intermedia esesencial para diseñar el tratamiento apropia-do para cada paciente individual. La predic-ción precisa de un fenotipo leve puede evitartransfusiones innecesarias y sus complica-ciones, mientras que el diagnóstico puntualde la talasemia mayor permitirá un comienzo

temprano del programa de transfusión, y asíprevenir o retrasar el hiperesplenismo yreducir el riesgo de la sensibilización delantígeno de glóbulos rojos.Desafortunadamente, sin embargo, la identifi-cación precisa de estos dos fenotipos en laaparición es extraordinariamente difícil. Noobstante, un análisis con detenimiento de losdatos clínicos, hematológicos, genéticos ymoleculares pueden permitir una conclusiónrazonable para el tratamiento (Taher, Isameely Capellinni, 2006; Wainscoat, Thein yWeatherall, 1987; Weatherall, 2001). (Véasela Tabla 1 para un esquema de las princi-pales diferencias entre la talasemia interme-dia y la mayor)

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Patofisiología de latalasemia intermedia(TI)Tres factores principales son responsablesde la secuela clínica de la talasemia interme-dia: eritropoyesis inefectiva, anemia crónica ysobrecarga de hierro. La gravedad de lasecuela clínica depende fundamentalmentede los defectos moleculares subyacentes.Las alfa cadenas son altamente inestables yprecipitan los precursores ertroides en lamédula, causando daños en la membrana yla muerte de las células (esto es, laeritropoyesis inefectiva). La hipertrofía deltuétano eritroide en sitios medulares yextramedulares, una consecuencia grave dela eritropoyesis inefectiva, resulta en las car-acterísticas deformidades del cráneo y lacara y también pueden causar afinamientocortical y fracturas patológicas de los huesos

largos. El grado de inefectividad de laeritropoyesis es la determinante primario deldesarrollo de la anemia, mientras que lahemólisis periférica de la maduración de losglóbulos rojos y una reducción global de lasíntesis de la hemoglobina son determi-nantes secundarios.

Complicaciones ycontrol de la TIAdemás de los síntomas que definen a latalasemia intermedia, que se observan enmenor o mayor extensión en otras formas detalasemia, los pacientes con talasemia inter-media experimentan un número de complica-ciones específicas que son raras en latalasemia mayor. La Ilustración 1 destaca lamultitud de complicaciones en una talasemiano tratada (Taher, Isameel y Cappellini, 2006;Cappellini, Cerino et al, 2001)

Ilustración 1: secuelas pato fisiológicas de la talasemia no tratada y las manifestaciones clínicas

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Esplenomegalia yEsplenectomíaLa esplenectomía es en la actualidad pococomún y se realiza principalmente más tardeen la vida. La principales indicaciones para laesplenectomía en la talasemia intermedia sonun agrandamiento significativo del bazo y undescenso en la media de los niveles dehemoglobina en ausencia de otros factorespasajeros tales como infecciones (Taher,Isameel y Cappellini, 2006; Cappellini, Cerinoet al, 2001; Borgna-Pignatti, Rigon, merlo etal, 2003; Galalleno, Piras, Barella et al,2001). Para el tipo de cirugía, el métodolaparoscópico es seguro, como una alternati-va mínimamente invasiva que puede conver-tirse en el tratamiento de elección enpacientes con beta talasemia que necesitanoperaciones simultáneas. Durante laesplenectomía, los cirujanos deben evaluar lavesícula biliar por cualquier cálculo y realizarcolecistectomía cuando se hallen cálculos bil-iares (Leandros et al, 2006)

Cálculos biliares ycolecitectomíaLos cálculos biliares son mucho máscomunes en la talasemia intermedia que enla talasemia mayor con resultado de laeritropoyesis inefectiva y la hemólisis periféri-ca. De forma similar a la esplenectomíalaparoscópica, la colecitectomía laparoscópi-ca tiene unos resultados más favorables yfactibles que la colecitectomía abierta (Taher,Isameel y Cappellini, 2006; Borgna-Pignatti,Rigon, Merlo et al, 2003; Galalleno, Piras,Barella et al, 2001; Leandros et al, 2006).

HematopoyesisextramedularLa hematopoyesis extramedular es unmecanismo compensatorio en el que la activi-dad de la médula aumenta en un intento desuperar la anemia crónica de la talasemiaintermedia, que origina la formación demasas de tejido eritropoyético que afectanprimariamente al bazo, el hígado, los nóduloslinfáticos, el pecho y la columna vertebral.Estas masas se pueden detectar con la reso-nancia magnética (MRI). Pueden causarproblemas neurológicos tales como la com-presión del cordón vertebral, la paraplegia ylas masas intra-torácicas.

En el caso de la compresión del cordón ver-tebral, la conciencia clínica es crucial para undiagnóstico precoz y la prevención de compli-caciones neurológicas irreversibles. La MRIes el método radiológico elegido para el diag-nóstico de las masas hematopoyéticasextramedulares y para delinear la extensiónde la implicación del cordón vertebral.

El control incluye la terapia de la transfusión,así como la radioterapia y la hydroxyurea(Taher, Isameel y Cappellini, 2006; Chehal,Aoun, Koussa et al, 2003); Castell, Graziadel,Karimi y Capellini, 2004; Saxon, Rees,Olivieri, 1988). La hipertransfusión es unmétodo de tratamiento prometedor, que sedirige a los niveles más altos de Hb, queinvolucra muchas transfusiones de sangreen un periodo de semanas para compensarlas demandas de eritropoyesis.

Cálculos renalesComo resultado de la eritropoyesis inefectivay la hemólisis periférica, los pacientes con TIson susceptibles a los cálculos renales, lo

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que puede llevar a la hidronefrosis y a lainsuficiencia renal.

La causa está asociada con los cálculoshipertrópicos que bloquean los túbulosrenales e incluso los cálixes. Los riñones fre-cuentemente se alargan con la talasemia,debido a la presencia de hematopoyesisextramedular.

Úlceras en las piernasLas úlceras en las piernas son más comunesen los pacientes mayores que en los jóvenescon talasemia intermedia. No está claroporqué se desarrollan las úlceras. Sin embar-go, una vez que la úlcera ha comenzado adesarrollarse es muy dolorosa y difícil de

curar, a pesar de que las transfusiones desangre regulares pueden proporcionar algúnalivio en los casos persistentes. La suple-mentación de cinc puede ayudar a acelerar lacura de las úlceras. La hydroxyurea tambiéntiene algún beneficio, por sí sola o en combi-nación con el eritropyetin o el factor de crec-imiento derivado de las plaquetas. Además,el uso de una cámara de oxígeno puede pro-porcionar un moderado alivio, ya que el tejidohypoxia puede ser una causa subyacente dela úlcera (Taher, Isameel y Cappellini, 2006;Gimmon, Wexler y Rachmilewitz, 1982).

TrombofiliaLos pacientes con talasemia intermedia hanvenido mostrando una elevada predisposición

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Ilustración 2: mecanismos trombóticos en la talasemia intermedia

a la trombofilia comparado con los pacientescon talasemia mayor.

Tales sucesos sucedieron en el sistemavenoso y comprimieron la trombosis venosaprofunda (40%), la trombosis de la vanaPorta (19%), derrame cerebral (9%), embolis-mo pulmonar (12%) y otros (20%). Por otraparte, los pacientes con esplenectomía hanmostrado tener un riesgo más alto de trom-bosis que los pacientes que no tienenesplenectomía (Capellinni, Robbiolo,Bottasso et al, 2000) (véase la Ilustración 2para más información sobre los mecanismostrombóticos en la talasemia intermedia).

El control de la trombofilia tiene dos sec-ciones: la prevención y el tratamiento. La pre-vención consiste en la antigoagulación ade-cuada a priori de cualquier cirugía o de otrosprocedimientos de alto riesgo. El tratamientoimplica el uso adecuado de la anticoagu-lación según las recomendaciones de losestados hipercoagulables. Concienciarse esimportante, ya que el tromboembolismo juegaun importante papel en la hipertensión pul-monar y la insuficiencia cardiaca derecha(Taher, Isameel y Cappellini, 2006; Taher,Isameel, Mehio, Bignamini et al, 2006; Eldor,Rachmilewitz, 2002; Capellinni, Robbiollo,Bottasso et al, 2000; Taher, Abou-Mourad,Abchee et al, 2002).

Hipertensión pulmonare insuficiencia cardia-ca congestivaLa hipertensión pulmonar (PHT) se da en lospacientes con talasemia intermedia. En unestudio de 110 pacientes talasémicos inter-medios (60,9% sin trasfusiones o con transfu-siones mínimas), el 59,1% mostraron tenerPHT, lo cual se cree que es la causa primaria

de la insuficiencia cardiaca congestiva enesta población de pacientes (Aessopos,Farmakis, Karagiorga et al, 2001). El mecan-ismo subyacente de la hipertensión pulmonaren la talasemia intermedia no está claro.

Como la anemia y la sobrecarga de hierro noson comunes en pacientes bien inyectados ypacientes de talasemia mayor con quelación,las dos condiciones son probablemente laraíz de la patofisiología de la hipertensiónpulmonar. Las transfusiones regulares y laterapia de quelación de hierro están portanto, indicadas en pacientes con talasemiaintermedia que están bien estratificadossegún la detección precoz de la los índicesde hipertensión pulmonar. El sildenafil tam-bién se ha estado usando con éxito paratratar la hipertensión pulmonar, aunque losdatos para un número de pacientes másgrande están ausentes en la talasemia inter-media (Taher; Aessopos, Farmakis, Defteroset al, 2005).

HepatitisLa hepatitis debido a una infección viral (B yC) es menos frecuente en la talasemia inter-media que en los pacientes con talasemiamayor, ya que las transfusiones de sangreson mucho menos comunes en la talasemiaintermedia. Las encimas del hígado anor-males (alanina aumentada y aminotrans-ferasa aspártica) se observan frecuente-mente en pacientes con talasemia interme-dia, debido primariamente al daño del hepa-tocito que resulta de la sobrecarga de hierro.La normalización de los niveles de encimasdel hígado a menudo se observa durante unaterapia de quelación apropiada (Taher,Isameel y Cappellini, 2006; Cappllini, Cerino,Marelli y Fiorelli, 2001).

Función endocrina

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Le hipogonadismo, el hipotiroidismo y la dia-betes melitosa son bastante raros en latalasemia intermedia. A pesar de que lospacientes con talasemia intermedia general-mente experimentan la pubertad tardía,tienen un desarrollo sexual normal y sonusualmente fértiles. El hipotiroidismo seobserva a veces tarde en la vida (Taher,Isameel y Cappellini, 2006; Cerino, Marelli yFiorelli, 2001).

Embarazo en la TILas mujeres con talasemia intermediapueden tener embarazos espontáneos conéxito, a pesar de que pueden ocurrir compli-caciones durante el embarazo. La anemiacrónica de la talasemia intermedia puedecausar un aumento de abortos espontáneos,partos prematuros y retraso del crecimientointrauterino, mientras que las complicacionesendocrinas debidas a la hemosiderosis soncomunes. La deficiencia de ácido fólico escomún en la talasemia intermedia y sucededebido a la escasa absorción, la ingesta bajaen la dieta o, de forma más significativa, unaelevada demanda de ácido fólico de la médu-la activa. Durante el embarazo, a las mujerescon talasemia intermedia se le debe adminis-trar suplementación de ácido fólico oral(sobre 1mg/al día), y se les debe controlardetenidamente para evaluar la necesidad dela terapia de transfusión y evitar los compro-misos hemodinámicos (Taher, Ismaeel yCappellini, 2006; Nassar, Rechdan, Usta yTaher, 2006).

Sobrecarga de hierroComo en la talasemia mayor, los pacientescon TI son susceptibles de complicacionesde sobrecarga de hierro. Sin embargo, elmecanismo involucrado en la TI es un

aumento de la absorción del intestino másque de la transfusión de sangre. La sobrecar-ga de hierro que resulta puede llevar a unnúmero de complicaciones graves, queincluye la insuficiencia cardiaca y las anor-malidades endocrinas tales como la diabetesmelitosa y el hipogonadismo (Taher, Ismaeely Cappellini, 2006; Weatherall, 2001)

La iniciación de la quelación de hierrodepende de la cantidad del exceso de hierro,el ritmo de acumulación de hierro y laduración de la exposición al exceso del hier-ro. Los niveles elevados de la concentraciónde hierro en el hígado (LIC) se han venidoobservando con pequeños incrementos delsuero de ferritin (Fiorelli, Fargion, Piperno etal, 1990). Por ello, la evaluación directa delLIC por biopsia o MRI se recomienda. La ter-apia de quelación debe iniciarse si el LIC es≥7mg/g dry wet del hígado (Taher, Ismaeel yCappellini, 2006).

Osteoporosis(Véase también el capítulo sobrela osteoporosis)

Existe una alta incidencia de osteoporosis dela columna y la cadera en ambos sexos en latalasemia intermedia. La gravedad aumentacon la edad, e incluso los pacientes jóvenesexhiben una densidad mineral de la espinadorsal muy inferior a la edad correspondientede control. El control consiste en la suple-mentación de bisfosfonatos y calcio con unseguimiento de las densiometrías de la masaósea (Origa, Flumana et al, 2005).

Pseudoxanthomaelasticum (PXE)El PXE es un trastorno del tejido conectivo

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hereditario raro, caracterizado por unadegeneración generalizada de las fibras elás-ticas con una amplia expresión fenotípica.

El cuadro clínico consiste principalmente demanifestaciones cutáneas, oculares y vascu-lares; la histopatología de la piel implica hinc-hazón, aglutinadas irregularmente y fibraselásticas fragmentadas múltiples en la dermisreticular media y profunda, con deposicionessecundarias de calcio. Esta condición se hadescrito que suceden en la talasemia.

Control de latalasemia intermediaExisten un número de opciones disponiblesactualmente para el control de la talasemiaintermedia, incluyen esplenectomía, terapiade transfusión, modulación de la producciónde hemoglobina fetal y transplante de médula(Taher, Ismaeel y Cappellini, 2006; Cappellini,Cerino, Marell y Fiorelli, 2001).

EsplenectomíaLa esplenectomía ya no es un modo principalde control. Sin embargo, la principal indi-cación para la esplenectomía incluye el retra-so de crecimiento o escasamsalud, leucope-nia, trombocitopenia, incremento de lademanda de transfusión y esplenomegaliasintomática.

La esplenectomía anterior a los 5 años conll-eva un alto riesgo de infección y, por tanto,no se recomienda generalmente.

Terapia de transfusióny quelación de hierro

A pesar de que la terapia de transfusión noes actualmente un método de tratamientorutinario para pacientes con talasemia inter-media, puede aportar beneficios significa-tivos. La decisión de iniciar la terapia debebasarse en la presencia y la gravedad deindicios y síntomas de anemia, incluyendoinsuficiencia del crecimiento y el desarrollo.Como el ritmo de carga de hierro es variableen la talasemia intermedia, se recomiendauna evaluación de la concentración de hierroen el hígado antes de iniciar la terapia detransfusión. Los pacientes con talasemiaintermedia pueden beneficiarse de un régi-men de transfusión individualizado a medida,comparado con los regimenes regulares detransfusión implementados en la talasemiamayor para ayudar a prevenir la dependenciade la transfusión.La alloinmunización es una observación rela-tivamente común en la talasemia intermedia,aunque el riesgo disminuye si la terapia de latransfusión se inicia antes de los 12 mesesde edad (Pippard, Callender, Warner yWeatherall, 1979; Mourad, Hoftbrand, Sheik-Taha et al, 2003; Cappellini, 2005)

Las transfusiones están indicadas cuando seobserve lo siguiente:• Fracaso de desarrollarse en la infan-cia en la presencia de anemia significativa• Surgimiento de las deformidadesóseas• Incremento de la anemia no atribui-da a los factores rectificables• Evidencia de una tendencia clínicarelevante a la trombosis• Presencia de úlceras en las piernas• Desarrollo de hipertensión pulmonar• Retraso o escaso crecimiento paraacelerar la pubertad • Agrandamiento progresivo del bazo

Modulación de la

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producción dehemoglobina fetalEl incremento de la síntesis de la hemoglobi-na fetal puede ayudar a aliviar la anemia, ypor ello, mejorar el estatus clínico depacientes con talasemia intermedia. Agentescomo la citosina arabinoside y la hydroxyureapueden alterar el patrón de la eritropyesis yaumentar la expresión de los genes de lacadena γ. Se ha demostrado que eleritropoyetin es efectivo, con posibles efectosaditivos en combinación con la hydroxyurea.Los butiratos son una categoría más experi-mental, todavía sin licencia y con una ingestadifícil. Se han documentado buenas respues-tas; sin embargo, la mayoría de lospacientes se quejan de la dificultad de laingesta oral e intravenosa. Una evaluaciónclínica posterior es necesaria para clarificar elvalor de este método (Taher, Ismaeel yCappellini, 2006; Karinimi, H Darzi, MYavarian, 2005; Dettelbach y Aviado, 1985;Dixit, Chatterjee, Mishra et al, 2005; Perrine,Ginder, Ciceri et al, 2000; Olivieri, Rees,Ginder et al, 1997) (para más detalles, véaseel capítulo 13: Métodos alternativos altratamiento de la talasemia).

Transplante demédulaEl transplante de médula es un tratamientoestablecido para la beta talasemia. A pesarde que el transplante de tuétano puede llevara la cura, el grado de su éxito depende pri-mariamente de la salud y la edad delpaciente. La decisión de qué pacientes sonaptos para el transplante es compleja y estárelacionada con la calidad de vida y la esper-anza de vida del paciente transplantado. Éstoes particularmente relevante en pacientes

con talasemia intermedia, especialmente enaquellos que sólo están levemente afectados.En pacientes con TI asintomáticos estables,el transplante de médula no es necesario.

Recomendacionespara el control de latalasemia intermediaDos cuestiones principales sobre el controlde la talasemia intermedia son: 1) el métodoy el control de las complicaciones en lospacientes adultos con talasemia intermedia y2) la prevención de tales complicaciones enpacientes más jóvenes. Por tanto, una estrat-ificación del control de la TI entre adultos ypacientes jóvenes se ha establecido.

El plan de la talasemia intermedia enpacientes adultos es como sigue:• Cada paciente se revisa de formaseparada y estratificado por riesgo• La hidroxyurea individualizada-mente.• Son esenciales la transfusión y ter-apia de quelación de hierro con inyeccióncutánea de deferoxamine y esteroidessimultáneos para protección de la alloinmu-nización• Es esencial la aspirina, para la pre-vención de derrames cerebrales, la post-esplenectomía y la anticoagulación de porvida en pacientes con una historia de suce-sos trombótico • La evaluación con MRI de la con-centración de hierro en el hígado (o biopsiadel hígado si la MRI no está disponible) esimportante para determinar el estatus delhígado para la futura quelación.

No existen directrices claras para el controlde la talasemia intermedia en jóvenes. Porello, lo autores recomiendan lo siguiente:

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• Un método cauto a la necesidad dela esplenectomía y el retraso en el inicio dela transfusión, a menos que se considerenecesario basándose en las indicacionesmencionadas anteriormente.• Iniciación precoz de la transfusión yla terapia de quelación del hierro si hay evi-dencia de anormalidades en el crecimiento,escaso rendimiento escolar o un impacto psi-cológico secundario a las deformidadesfaciales.• Seguimiento regular con ecocar-diodoppler para las complicaciones cardiacasy la iniciación de la terapia en la aparicióntemprana de la enfermedad para prevenir laprogresión.• Seguimiento regular de la concen-tración de hierro en el hígado con MRI obiopsia del hígado• Disuadir el fumar, las inmoviliza-ciones prolongadas y el uso de anticoncep-tivos orales o dispositivos intrauterinos.

Véase la tabla 2 para las indicaciones de latransfusión y la esplenectomía.

Definición de labetatalasemia/HbELa hemoglobina E tiene el fenotipo clínico deuna forma leve de la beta talasemia, y es

más frecuente en el sureste de Asia, particu-larmente en el este de Tailandia y Laos. Lacombinación de la HbE con la beta talasemiaabarca fenotipos de la talasemia, desde uncondición indistinguible de la talasemia mayora una forma leve de la talasemia intermedia(TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005)Clínicamente, la beta talasemia/HbE puedeser clasificada en tres categorías, cada unade las cuales tiene sus propios requisitos decontrol clínico únicos:

Beta talasemia/HbEleveLos pacientes de la beta talasemia/HbE leveno necesitan tratamiento y raramente desar-rollan problemas clínicos. Los niveles dehemoglobina pueden ser tan altos como 9-12g/diarios. Se debe tenerse cuidado de noconfundir este grupo de pacientes con indi-viduos que tienen deficiencia de hierro o por-tadores de la beta talasemia,130

Con investigaciones cuidadosas de la mor-fología de los glóbulos rojos, que incluyenestatus del hierro y la electroforesis de lahemoglobina (TIF, 2002; Premawardhena etal, 2005).

Tabla 2: Indicaciones de la transfusión y la esplenectomía en la talasemia intermedia.

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Beta talasemia/HbEmoderadamente graveEste grupo engloba a la mayoría de lospacientes de beta talasemia/HbE. La mayoríade los pacientes tienen niveles constantes dehemoglobina de 6-7 g/diarios. Clínicamente,todos estos pacientes manifiestan síntomassimilares a la talasemia intermedia y normal-mente no requieren transfusiones de sangrea menos que desarrollen infecciones que pre-cipiten la anemia posteriormente. Otras com-plicaciones tales como la sobrecarga de hier-ro pueden suceder en estos pacientes.Cuando éste sea el caso, debería iniciarse laterapia de quelación del hierro. Los pacientesde este grupo a menudo tienen de algunamanera un acortamiento de la esperanza devida, pero con un control cuidadoso y eltratamiento pueden tener un pronósticoindefinido (TIF, 2002; Premawardhena et al,2005).

Beta talasemia/HbEgraveLos pacientes muestran los síntomas clínicosde la talasemia mayor, que incluyen el desar-rollo físico defectivo, deformidades óseascomo los cambios faciales, anemia, ictericia yhepatoesplenomegalia. Los niveles de hemo-globina puede ser tan bajos como 4-5 g/diar-ios. El control clínico de este grupo depacientes necesita abordarse como en latalasemia mayor (TIF, 2002; Premawardhenaet al, 2005).

Complicaciones ycontrol de la beta

talasemia/HbELas complicaciones de los pacientes conbeta talasemia/HbE dependen de la categoríaa la que pertenezcan, como se indicó anteri-ormente. La peor de las complicacionessuceden en el grupo grave, en el que elcuadro clínico es similar al de la betatalasemia mayor. Esto incluye la multitud deproblemas que dan como resultado la sobre-carga de hierro debida a la dependencia delas transfusiones (véase las secciones sobrelas complicaciones en la beta talasemiamayor para explicaciones posteriores).

Transplante decélulas madre 1122

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Resultados yselección de pacientesEl transplante de la médula de hermanosidénticos HLA se ha estado adoptando cadavez más para la cura de las hemoglo-binopatías. Desde 1981, una larga experien-cia clínica se ha obtenido con más de 1.500transplantes de médula ósea realizados encentros de todo el mundo. Durante ese tiem-po, un número de factores-el uso deciclosporina, tratamiento más efectivo deinfección citomegalovirus, técnicas asépticasmejoradas y la evolución de una terapia deantibiótica sistemática-han llevado a unamejora extraordinaria en el resultado de losprocedimientos de transplante de médula(Lucarelli, 1997)

En base a los siguientes factoresde riesgo se han identificado trestipos de pacientes, los cuales sehan hallado que tienen unainfluencia significativa en el resul-tado posterior al transplante:• Terapia de quelacióninadecuada• Presencia de fibrosis delhígado y• Hepatomegalia (Giardini,1995)

Los pacientes de la clase I no tienen ningunade las características anteriores, lospacientes de la clase II tienen una o dos y lospacientes de la clase III muestran las trescaracterísticas.De entre la clase I, los niños con talasemiamayor con un trasplante temprano en eldesarrollo de la enfermedad, las probabili-

dades de sobrevivir y la supervivencia sin laenfermedad son de 93% y 91% respectiva-mente, con un 2% de riesgo de rechazo y un8% de riesgo de mortalidad relacionada conel transplante (véase la Ilustración 1). Lospacientes de la clase II tienen un 87% deprobabilidad de sobrevivir y un 83% de opor-tunidad de supervivencia sin la enfermedadcon un riesgo del 3% de rechazo y un 15%de riesgo de mortalidad sin rechazo (véase laIlustración 2), mientras que los pacientes dela clase III tienen un 79% de probabilidad desobrevivir y un 58% de oportunidad de super-vivencia sin la enfermedad con un riesgo del28% de riesgo de rechazo y un 19% de ries-go de mortalidad sin rechazo (véaseIlustración 3).(Los centros que realizan los transplantes enpacientes con similares características gen-eralmente han mostrado resultado compara-bles (Lucarelli, 1997). En el caso de lospacientes de la clase III, la introducción deregimenes condicionados que contienenmenos de 200mg/diarios de ciclofosfamideresultó en un descenso significativo de lamortalidad relacionada con el transplante,pero con un riesgo simultáneo de rechazo delinjerto. Entre los adultos (>16 años), la prob-abilidad de sobrevivir a un procedimiento detransplante de médula es de un 66% con un62% de probabilidad de cura, un 35% deposibilidad de mortalidad relacionada con eltransplante y un 5% de posibilidad de retornode la condición talasémica anterior al trans-plante (véase Ilustración 4).

Basados en estos resultados, eltransplante de médula en la tala-semia debería ser consideradapara pacientes de edades tempra-nas o de antes de que las compli-caciones de sobrecarga de hierrose hayan desarrollado. Sin

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embargo, la decisión final debeestar basada en una evaluaciónde las ventajes y desventajas deltransplante de la médula ósea yla terapia convencional, requirien-do que el médico, el paciente y lafamilia sopesen el resultado y losriesgos de cada uno.

Donantes hermanosde antígenosleucocitarios humanosHLA-coincidentesLa aplicación general del transplante demédula está limitada por la disponibilidad dedonantes emparentados con HLA-coinci-dentes. Existe una de cuatro posibilidades deque cualquier hermano será HLA idéntico,con la probabilidad de que un pacientetalasémico tenga un hermano donante conHLA-idéntico que varía según el tamaño de lafamilia.

Transplante dedonantes coincidentessin parentescoDebido a que la mayoría de los pacientescon talasemia no tienen un hermano donantecompatible, hay un interés en usar donantessin parentesco, pero por el contrario, coinci-dentes. Desafortunadamente, los índices decomplicaciones de los transplantes que usandonantes coincidentes sin parentesco son

generalmente más altos que los transplantescon hermanos coincidentes. Es de esperarque con las continuas mejoras de las técni-cas de correspondencia, los índices de com-plicaciones se verán reducidos a nivelesaceptables. Ha habido alguna aplicación detransplante usando donantes coincidentes sinparentesco en la talasemia, que sugiere quesi el donante sin parentesco tiene un trasfon-do genético estrechamente relacionado, elresultado se puede mejorar (Dini, 1999;Miamo, 1998). Sin embargo, la experienciade momento es limitada.

Transplante de sangredel cordónEl uso de células madres obtenidas de lasangre del cordón umbilical que se recogenen el parto ha recibido recientemente uninterés considerable. Existen varias ventajasposibles en este método. Primero, las célulasmadre se pueden obtener fácilmente en elnacimiento, y a menudo en cantidad sufi-ciente para una donación de éxito- de estemodo evitando la cosecha de médula de undonante con edad más avanzada. Segundo,se ha sugerido que el injerto frente a laenfermedad del receptor (GVHD) puede sermenos grave cuando las células madre seobtienen en este punto tan incipiente de lavida. Tercero, la rutina de recolección de lascélulas madre del cordón de todos losnacimientos proporcionaría una reserva másamplia de donantes para la terapia BMT.Sin embargo, la evidencia de un descenso deGVD usando la sangre del cordón no es con-vincente. Y en muchos casos, la cantidad decélulas madre que se obtienen son insufi-cientes para el injerto en un receptor adulto.Así, mientras que el transplante de la sangredel cordón se ha venido usando con éxitopara tratar a algunos pacientes con talasemia(Minero, 1998), su valor global para tratar

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esta condición no se ha establecido firme-mente todavía.

Quimerismo variadoLa persistencia de células hematopoyéticasreceptoras residuales, normalmente denomi-nada quimerismo variado, ocurre frecuente-mente después de un transplante de médulaen la beta talasemia (Andreani, 1996). Lareducción de la dosis de busulfan o de ciclo-fosfamide en los regimenes condicionantes,produjeron índices más altos de quimerismovariado- un factor de riesgo para el fracasodel injerto. Ninguno de los pacientes mostrando injertocompleto del donante, rechazó el transplante,mientras que el 29% de los pacientes conquimerismo variado rechazó el injerto en dosaños de la inyección de médula. No obstante,la condición de quimerismo variado persis-tente a largo plazo (> 2 años) se ha venidoobservando después de una BMT con éxitoen la talasemia.

Esta observación puede tener un impactosignificativo en el diseño de las estrategiasde futuros transplantes de médula.

El Post-transplante yel seguimientoEl seguimiento clínico del post-transplante de BMT es particular-mente importante. Durante el pri-mer año, cuidadoso control de losparámetros hematológicos y deinjerto, las complicaciones infec-ciosas y el injerto frente a laenfermedad receptora es esen-

cial.

El seguimiento a largo plazo es de particularinterés con respecto al control de la evolu-ción de problemas multi-sistema (sobrecargade hierro, desarrollo de la pubertad, crec-imiento, deficiencias endocrinas) relaciona-dos con la enfermedad primaria. Un númerode informes indican que la sobrecarga dehierro, la hepatitis crónica, la función cardiacay las deficiencias endocrinas se pueden con-trolar más fácilmente después del trans-plante, a veces permitiendo la cura de losórganos dañados. Es particularmente impor-tante la eliminación del exceso de hierrodespués del transplante. Ésto se puede con-seguir normalmente con repetidas sangra-ciones (6ml/kg de sangre extraída en inter-valos de 14 días) (Angelucci, 1997).

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Ilustración 1: Probabilidades Kaplan y Meler Ilustración 2: Probabilidades Kaplan y Melerde supervivencia, supervivencia libre de supervivencia, supervivencia librede eventos, rechazo y no rechazo de eventos, rechazo y no rechazomortalidad en 119 pacientes talasémicos mortalidad en 291 pacientes talasémicos de Clase I menores de 17años. De Clase II menores de 17 años.

Ilustración 3: Probabilidades Kaplan y Meler Ilustración 4: Probabilidades Kaplan y Melerde supervivencia, supervivencia libre de supervivencia, supervivencia librede eventos, rechazo y no rechazo de eventos, rechazo y no rechazomortalidad en 126 pacientes talasémicos mortalidad en 115 pacientes talasémicos de Clase III menores de 17años. adultos (mayores de 16 años)

Métodos alternativos para eltratamiento de la talasemia 1133

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Actualmente no existe un tratamiento definiti-vo para ningún desorden de hemoglobinagrave otro que el transplante de médula- unaopción disponible sólo para una pequeñaminoría de pacientes que tiene un donanteadecuado y están en una buena condiciónclínica. Otro prometedor método involucra eluso de terapéuticas que corrijan definitiva-mente el desequilibrio de la cadena de globi-na en la beta-talasemia, reactivando losgenes fetales de globina.

Modulación de lahemoglobina fetalLa hemoglobina fetal es la globina predomi-nante producida por los humanos hasta losseis mese de edad, cuando típicamente sesuprime y se aumenta la producción de beta-globina. Este patrón es la norma, inclusocuando los genes están mutados, como en labeta talasemia.Los pacientes con beta talasemia que con-tinúan produciendo altos niveles de globinafetal, tales como aquellos con hemoglobinafetal de persistencia hereditaria, tiene menosdesequilibrio de globina y menos anemia sev-era.

La estimulación terapéutica de laglobina fetal puede, por tanto,beneficiar a muchos pacientes,incluso haciendo a algunos inde-pendientes de la transfusión.

Algunas terapias candidatas ofrecen ahora elpotencial para corregir o modular la subya-cente patología.

Agentes citotóxicosSiguiendo observaciones de que la síntesisde la hemoglobina fetal se reactiva durante la

recuperación de la supresión de la méduladespués del uso de medicamentos citotóxi-cos, la atención se ha centrado en el posiblepapel de los agentes citotóxicos como ter-apias en el tratamiento de desórdenes de lahemoglobina graves. Algunos agentescitotóxicos que alteran el patrón de la eri-topoyesis, favoreciendo la expresión fetalgenes (γ)-globina,y así aumentado el númerode glóbulos rojos que contiene HbF (célulasF), se han explorado en los pasados 20-25años (Pace y Zel, 2006; Fathallah y Atweh,2006; Bambari y Fibach, 2007)

Los agentes demetilantes 5-azacy-tidine y el decitabine se han admin-istrado a unos pocos paciente con betatalasemia con buenas reapuestas, elevandolos niveles totales de hemoglobina en unamedia de 2,5 ml/diarios sobre la referencia, yclaramente prolongando las vidas depacientes en fase terminal (Lowrey. 1993;Dunbar, 1989; Ley, 1982). El potencialmutagénico y la inestabilidad de las formula-ciones de 5-azacytidine han limitado suinvestigación, pero dosis orales más altas dedecitabine han sido efectivas en babuinos(Lavelle, 2006) y los estudios están progra-mados en pacientes seleccionados.

La hydroxyurea se ha estudiado enpacientes con HbE/ beta talasemia, conrespuestas más bajas pero como una hemóli-sis reducida (fuchareon, 1996; Zen, 1995). Lahydroxyurea ha sido menos beneficiosa en latalasemia intermedia que en la anemiadrepanocítica, en la cual el número de crisisdolorosas se redujo y los indicadores glob-ales de salud mejoraron. Menos beneficiosen la talasemia se deben tal vez al hecho deque los efectos citostáticos de la hydroxyureaestán limitados en la enfermedad.

Otros agentesLa eritropoyetina (EPOs) han incrementado

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los niveles de hemoglobina significativamenteen algunos pacientes con talasemia interme-dia, incluso eliminando los requisitos detransfusión en algunos niños.

Los EPOs pueden así ser de particular ayudaen pacientes con relativos niveles bajos deeritropoyetin endógenos para su grado deanemia (Bourantas, 1997; Nisli, 1996 y 1997;Rachmilevitz, 1998; Singer, 2003). Los EPOfomentan la supervivencia de los glóbulosrojos y puede contrarrestar la muerte rápidade las células (apoptosis) causada por la pre-cipitación del exceso de cadenas de alfa glo-bina en la beta talasemia (revise Silva, 1996;Perrine, 2005)

Derivados de cadenas cortas deácidos grasosLos derivado de las cadenas cortas de ácidograsos inducen a la actividad del promotor degenes de globina fetales, resultando en globi-na fetal mRNA de dos a seis veces más altaen algunos pacientes, especialmente enaquellos que tienen al menos una mutaciónbeta0 –talasemia y niveles de EPO >140mU/ml (revise Collins y Perrine, 2005). Susperfiles de toxicidad aceptables se añaden asu potencial como agentes terapéuticos alargo plazo.

Algunos ensayos preliminares con butiratointravenoso y componentes orales de fenilbu-tirato han mostrado aumentos de niveles dehemoglobina fetal y total en pacientes contalasemia intermedia, mientras que unospocos pacientes con talasemia mayor previa-mente dependientes de transfusiones se hanmantenido independientes de transfusionesen una terapia en casa durante 5-7 años. Laisobutiramide ha inducido globina fetal y hareducido los requisitos de transfusión en latalasemia intermedia y mayor (Cappellini,200; Reich, 2000).

El componente más efectivo de momento esla arginina butirato, aunque ésta tiene ladesventaja de necesitar inyecciones intra-venosas debido a su rápido metabolismo.Los derivados orales que persisten durantemuchas horas después de una sola dosis yque también estimulan la proliferación decélulas eritoid y la supervivencia, similares alEPO, entrarán en ensayos clínicos pronto(por ejemplo, el sodio 2,2-dimetibutirato)(Boosalis, 2001; revise Perrine, 2005). Lahidroxamina seleccionada y los derivadosácidos ha tenido una alta actividad en laratones transgénicos (Cao yStamatoyannopoulos, 2005)

Los mecanismos por los que las cadenascortas de ácidos grasos estimulan la produc-ción de γ-globina están siendo aclaradas.Algunos nuevos derivados desplazan uncomplejo represor y causan acetilaciónespecíficamente del promotor de genes deglobina fetal (Mankidy et al, 2006)El phenylbutyrate y el butyrate causan lahiperacetilación histona general, la cualinhibe la proliferación de células, y son pro-ductores de recuentos en la talasemia,requiriendo una exposición limitada (terapiade pulso). Los butiratos han inducido la pro-ducción de globina fetal en aproximadamentedos tercios de los pacientes con mutacionesmoleculares diversas y han elevado los nive-les de hemoglobina total en una media de 2-3 g/diarios sobre la referencia cuando se hanadministrado de forma intermitente (revisePerrine, 2005). Como las diferencias en elmetabolismo de la medicación contribuyensignificativamente a la respuestas a cualquiermédicamento, éstos se aplicarán con seguri-dad en los muy diversos síndromes detalasemia (Wilkerson, 2005). Los agentes denueva generación que promueven la super-vivencia de eritrocitos, y que pueden adminis-trarse diariamente, ofrecen significativamenteun mayor beneficio potencial que los prototi-pos de primera generación.

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Terapia de combinaciónA pesar de que la inducción farmacológica dela hemoglobina fetal en los pacientes contalasemia dependientes de transfusión nece-sitarán una potencia alta de inducción de glo-bina fetal, dejando las transfusiones para per-mitir la renovación de la propia eritropoyesisdel paciente, unos niveles adecuados deEPO para fomentar la supervivencia de lascélulas eritroideas y la disponibilidad de hier-ro para la eritropoyesis, existe expectaciónde que algunos de los agentes, usados encombinación o protocolos adecuados,podrían resultar en efectos complementariosy hacer incluso pacientes graves independi-entes de transfusión.

Por ejemplo, un agente demetilante y el buti-rato tuvieron una actividad sinergista másalta que los efectos aditivos en estudiosexperimentales (Constantoulakis, 1989).Tales combinaciones ofrecen un potencialexcelente para pacientes con diversos sín-dromes.

Un método de combinacionesracionales se puede basar ahoraen la referencia de pacientesHBF, la hemoglobina total y en losniveles de EPO (revise Perrine,2005). Los ensayos clínicos debe-rían planificarse para encontrarcombinaciones óptimas de medi-camentos para diferentes subcon-juntos de pacientes.

Terapia génica: estatus actualy perspectivas futuras 1144

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La idea de usar la terapia génica par tratarlas hemoglobinopatías (talasemia y anemiadrepanocítica) es, en principio, sencillo. Losglóbulos rojos (RBC) están continuamenterepuestas por las células madrehematopoyéticas de la médula (HSC). Portanto, la transferencia estable de una copiacon un funcionamiento normal de la unidadde terapia génica génica de beta globina enel HSC propio del paciente, resultaría en lageneración de glóbulos rojos normales envez de enfermos de por vida (Nota: no senecesita donante de médula).

Un número de grandes descubri-mientos y los avances técnicos enla terapia génica durante lospasados 20 años, particularmentedesde el 2000, significa que, alarga duración, la terapia génicapara las hemoglobinopatías pare-ce una posibilidad seria en unfuturo no tan distante.

En 1987, un grupo dirigido por el profesorFrank Grosveld descubrió el regulador exper-to de la familia génica de la beta globina,conocido como la "locus control region"(LCR). Se halló que al unir la LCR con unaunidad génica de la beta globina capacita algen para ser activado de forma efectiva yreproducible, y produce una nivel suficientede la proteína de beta globina para ser debeneficio terapéutico, si se reproduce en uncontexto de terapia génica (Levings yBungert, 2002; Stamatoyannopoulos, 2005).La introducción estable de unidad de terapiagénica de la LCR beta globina en el HSC delpaciente es a través de un vector de repartoretrovirus, que resulta en una unión perma-nente o en la integración de la terapia génicaen el ADN de HSC, el cual se retieneentonces de por vida. En general, el protoco-

lo de la terapia génica emplea un proced-imiento "ex vivo". El HCS está asilado de lamédula del paciente e infectada o convertidacon el vector retroviral LCR-beta globina. Lacélulas corregidas y son luego retornadas alpaciente, que mientras se ha sometido aquimioterapia (como en un transplante demédula derivado de donantes) para destruirparcial o completamente su médula enferma(Personns y Tirdales, 2004)Los primeros estudios de los vectores retrovi-rales génicos de la LCR-beta globina basados en el virus MoLVde ratón y usando un procedimiento ex vivoen modelos animales, proporcionan unabuena prueba del principio. Sin embargo, seprobó que era muy difícil acomodar unidadesgénicas de la LCR-beta globina en los vec-tores retroviral MoLV y los manufactura.Además, las unidades de terapia génica de laLCR beta globina que podría ser incorporadoen este sistema vector fueron inefectivospara producir un nivel consistente y suficien-temente alto de proteína beta-globina paraser de valor terapéutico (Antoniou yGrosveld, 1999). Sin embargo, un granavance sucedió en el 2000, cuando el labora-torio del profesor Michel Sadelain documentóun trabajo que involucraba a las pruebas dela unidad de terapia génica de la LCR betaglobina en una clase de retrovirus conocidacomo un vector lentiviral VIH (LV) (Ilustración1; May et al, 2000). El profesor Sadelainmostró por primera vez que el vector LVpuede acomodar rápidamente una versiónmás larga y eficiente de la terapia génica dela beta globina unida a los tres elementosmás poderosos LCR (HS2, HS3, HS4), y quela aplicación de este vector en un proced-imiento ex vivo de transplante de médulapodría cura completamente o rescatar lacondición de la beta talasemia en modelos deratones de esta enfermedad (May et al, 2000;Rivella et al, 2003)Desde entonces, un número de grupos en losEE.UU. y Europa han construido sus propias

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versiones del vector LV génico LCR-beta glo-bina (Persons y Tisdale, 2004; Von Kalle C etal, 2004; Sadelain et al, 2006). La versiónmás pequeña del vector LV génico de LACR-beta globina ha incluído sólo elementos LCRHS2 y HS3 en su diseño,

el cual ha mejorado significativamente lafacilidad del vector fabricado (Miccio et al,2006).En todos estos casos, los investigadores handemostrado una buena eficacia en rescatar laenfermedad en modelos de ratones de betatalasemia o de anemia drepanocítica.Además, algunos grupos han mostrado que,bajo las condiciones de laboratorio, la con-versión del HSC humano derivado de lamédula de pacientes de talasemia mayorgrave con el vector LV génico de LCR-betaglobina puede corregir el equilibrio de lacadena de globina en los resultantes glóbulosrojos (Persons y Tisdale, 2004; Sadelain etal, 2006; Von Kalle C et al, 2004; Roselli et

al, 2006).

Los problemas restantes que necesitan abor-darse para mejorar la efectividad y la fiabili-dad del vector LV génico de LCR-beta globi-na son : (i) reproducibilidad de la función del

vector; en la actualidad existe una variabili-dad de la expresión de la terapia génica deLACR-bet globina (incluyendo su completadesactivación), la cual depende del lugardonde el vector LV se ha integrado en el ADNHSC (por ejemplo, véase May et al, 2000;Miccio et al, 2006; Han et al, 2007); (ii)mutagénesis insercional: la integración delvector LV génico de LCR-beta globina en elADN HSC tiene el potencial de afectar a lafunción de la célula génica receptora causan-do, en situación extrema, una condición detipo de leucemia (Von Kalle C et al, 2004),como se ha venido observando en losensayos clínico usando vectores retroviralpara la terapia génica de X unidos a una

Ilustración 1: Ilustración de cómo el vector lentiviral que contiene beta una unidad de terapia géni-ca de beta globina se construye del virus VIH normal (tipo salvaje). A. Estructura y organización del gen del virus VIH del tipo salvajeB. La eliminación de los genes normales del virus VIH de tipo salvaje con la Locus ControlRegion unidad de terapia génica de beta globina produce el vector lentiviral.Nota: Se ha empleado la combinación de los elementos de la locus control region HS2/HS3/HS4 oHS2/HS3

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grave deficiencia inmune combinada (SCID-X1; véase Nienhuis et al, 2006), que tambiéntiene el objetivo de la HSC del paciente.

Algunos investigadores, por tanto, incluyen labeta globina aviar LCR elemento cHS4 en sudiseño vector LV para experimentar y aislar launidad génica LCR beta-globina, lo que hallevado a alguna mejora en la reproducibili-dad del funcionamiento (Persons y Tisdale,2004; von Kalle C et al, 2004; Sadelain et al,2006). Además, se ha sugerido que el ele-mento cHS4 puede actuar como un escudo alos genes receptores con HSC de la interfer-encia por la terapia de la LCR beta globinade la unidad génica y por ello, promueve lafiabilidad, aunque ésto tiene que serdemostrado formalmente todavía.

Estos estudios llevan al inicio de la primerafase I/II del ensayo clínico de la terapia géni-ca para las hemoglobinopatías en 2006. Elensayo está dirigido por el profesor PhilippeLeboulch en Paris y se dirige al tratamientode cinco pacientes de beta talasemia y cincode anemia drepanocítica de edades queoscilan entre los 5 y los 35 años. El protoco-lo, como se espera, involucra un método "exvivo" con pacientes que reciben un programade quimioterapia condicionante completa conBusulfex para destruir la enfermedad de lamédula (Bank et al, 2005). Hasta finales de 2006, se han tratado a dospacientes con beta talasemia. Es muy prontopara saber si se han derivado beneficios enel ensayo.

El ensayo no ha estado exento de polémica,principalmente relacionado con el alto riesgodel programa de quimioterapia condicionantecomo parte de un protocolo cuyo éxitotodavía está lejos de seguro, que dejan sóloen relación a lo que actualmente es alcanz-able con el transplante de médula con unhermano donante.

Aguardamos con impaciencia losresultados de estos estudios,tanto como el inicio de futurosensayos con los diseños LV vec-tor con una eficacia más alta yperfiles fiables.

Apoyo psicológico enla talasemia 1155

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¿Por qué el apoyopsicológico es tanimportante?Se reconoce ahora universalmente que latalasemia, como otras enfermedades cróni-cas, tiene importantes implicaciones psicológ-icas. La forma en que la familia y el pacientese enfrentan a la enfermedad y su tratamien-to tendrá un efecto crítico en la supervivenciadel paciente y la calidad de vida. Sin unacomprensión y la aceptación de la enfer-medad y sus implicaciones, las dificultadesde por vida de la transfusión y la terapia de laquelación no se enfrentará, llevando a unaumento del riesgo de las complicaciones dela enfermedad y una escasa supervivencia.Un papel clave para los médicos y otros pro-fesionales sanitarios está en ayudar a lospacientes y a las familias a enfrentar la difi-cultad de las exigencias del tratamiento,mientras se mantiene un rol positivo.La adherencia al tratamiento es un objetivobásico, pero una aceptación general delpaciente de su propia condición constituye laclave para un desarrollo normal de la infanciahasta la edad adulta.El contacto mensual con el centro local detalasemia desde los primeros años de vidapermite a los doctores y a otros miembros delequipo a actuar como un punto de referenciapara el estado de salud global del paciente,incluyendo una actitud general y un estadode bien estar. Además, esta interacción regu-lar proporciona a todo el personal, y en par-ticular al médico una buena oportunidad paraestimular el físico del paciente, el desarrolloemocional y social, tomando varias carac-terísticas del tradicional "médico de familia"como guardián del bienestar global delpaciente. El éxito del control de la talasemia está basa-do, en gran medida, en el establecimiento de

una alianza terapéutica entre el personal deasistencia y el paciente a través del curso dela enfermedad. Debido al énfasis en la edu-cación médica orientada a la enfermedad,muchos profesionales sanitarios encuentrandifícil enfrentar las exigencias psicológicas detratar enfermedades crónicas hereditarias.Esto puede ser más difícil en la talasemiaporque los pacientes a menudo expresanfuertes sentimientos negativos, que puedendificultar la comunicación. Más aún, despuésde muchos años de tratamiento, lospacientes y la familia pueden estar mejorinformados sobre la enfermedad que los pro-fesionales sanitarios no formados -un factorque puede debilitar el papel percibido de losprofesionales sanitarios. Interpretados juntos,estos factores pueden hacer una comuni-cación en profundidad honesta, la cual esvital para neutralizar la talasemia con éxito,extremadamente difícil de mantener.

La psicología en laenfermedad crónicahereditariaToda enfermedad genética, sin importar suetiología, implica un sentido de culpabilidadque puede interferir con la relación primariapadre-hijo. Al desarrollar sus manifestacionesclínicas en el primer año de vida, la enfer-medad también puede tener un impacto neg-ativo en la relación padre-hijo. Además, eltratamiento exige mucho emocionalmente, yaque la transfusión y la terapia de la quelaciónrequiere repetidos procedimientos invasivos yvisitas al hospital.La cronicidad es una poderosa fuente deproblemas emocionales que se intensifica encada fase del desarrollo de la vida delpaciente.

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Los pacientes pueden sentir que son difer-entes, están limitados o aislados. Su estadoinconsciente puede cambiar rápidamente dela depresión al enfado y viceversa. Los sani-tarios deben estar preparados para aceptareste cambio y ayudar a los pacientes a tratarestos sentimientos para encontrar una formade su propia "normalización", que impliqueestilos individuales diferentes en la viadaadulta.En general, un buen tratamiento facilita eldesarrollo personal y el logro de los objetivosen la vida, mientras que una asistenciaescasa hace tal desarrollo difícil o impredeci-ble.

Comunicación:profesionalessanitarios con lospacientesLos profesionales sanitariosdeben busca, tanto como seaposible:• Escuchar- interesarse en las emo-ciones del paciente y sus experiencias reales• Aceptar-respetar los puntos de vistadel paciente y ser sensato en el tiempo decomunicación personal• Compartir- ser de forma consistentecercano a los sentimientos positivos y nega-tivos del paciente• Comprender- a un nivel emocional yno simplemente intelectual• Mantener los límites- dar ayuda yalivio, pero teniendo en cuenta su papelcomo médicoUna buena comunicación con los profesion-ales sanitarios puede ser extremadamentebeneficiosa para el paciente, ayudándole asobrellevar mejor la talasemia y a mantener

un sentido de equilibrio. También puede serextremadamente gratificante para el profe-sional sanitario en términos médicos y emo-cionales. Los profesionales sanitarios con-trolan el mantener un diálogo constante consus pacientes, a menudo descubrirá en lospacientes con talasemia destrezas quesobrepasa en gran medida aquellos de sushomólogos cuando se enfrentan a grandesretos en la vida tales como el nacimiento/lamuerte, el amor/la soledad, las oportu-nidades/los límites.

Asistencia para undesarrollo "normal"El entorno y la metodología para el debateson importantes durante todo el curso de laenfermedad, pero son obligatorios en suce-sos cruciales en la experiencia de lospacientes y los padres. En la aparición ydurante el primer periodo, el trabajo decomunicación se lleva con los padres, perose debe incluir al niño lo antes posible.Desde tan pronto como de los tres a loscinco años, los pacientes pequeñosempiezan a preguntar cuestiones crucialessobre la duración de la asistencia y las posi-bilidades de cura. Se les debe tratar de formasensible y honesta. Se recomiendan entrevis-tas separadas con el paciente y los padresdurante la adolescencia, mientras que en laedad adulta las entrevistas individuales conel paciente son esenciales.

Comunicación deldiagnósticoComo ejemplo, es útil centrarse en la comu-nicación del diagnóstico, porque es el puntonatural del comienzo en todo el curso de laenfermedad y puede marcar de forma perma-

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nente (positiva o negativamente) la relaciónterapéutica.Para tratar de establecer un entorno ideal, sedeberían considerar los siguientes puntos:• La elección de la sala y la hora deasignar objetivos para proporcionar unaatmósfera que prolongará la esperanza y eloptimismo, y no hacer que el paciente sesienta deprimido o confuso.• El diagnóstico se debe comentarcon ambos padres juntos, permitiendo tiemposuficiente para escuchar sus preocupacionesy para responder a sus preguntas, preocupa-ciones e inquietudes.• La información debe ser sincera,completa y repetida tanto como sea nece-saria. El peso de las emociones negativaspuede ser tan grande que los padres puedenparecer confusos incluso después de que lainformación completa se les ha dado más deuna vez.• En los meses siguientes al diagnós-tico, la discusión debe ser renovada, con lamisma atención dada al entorno, y preferible-mente con el mismo doctor para preservar lacontinuidad.

La misma atención al entorno se debe pro-porcionar en cualquier paso significativo, paraapoyar mejor al paciente/padres en estimula-rles con información que no angustie.

Impacto psicológico dela anemia y latransfusiónLa anemia grave causará que los pacientesse sientan débiles y vulnerables. El manten-imiento de un nivel adecuado de hemoglobi-na a través de una terapia óptima de trans-fusión (véase el Capítulo 2: La terapia de latransfusión sanguínea en la beta talasemiamayor) elimina estos síntomas y reduce la

ansiedad del paciente sobre la muerte. Sinembargo, el descenso de hemoglobinadurante los intervalos de la transfusión puedepermitir que estos síntomas se repitan. Estoda al paciente la experiencia de la inestabili-dad y la duda sobre sus capacidades físicas.Además, debido al riesgo de las enfer-medades transmitidas por transfusión, lostemores a ser contaminados están siemprepresentes y pueden ser intensos por razonesreales (alto riesgo de transmisión) o debido alestado emocional del paciente. Este hechoayuda a prolongar la ambivalencia hacia laterapia.

En cualquier caso, la necesidad de transfu-siones periódicas testifica que la energía vitalviene de otras personas, implicando unadependencia a nivel físico que puede invadirel nivel mental, que limita el desarrollo per-sonal. Además, la terapia de la transfusión nocura. Proporciona simplemente un parchemensual para la anemia, que da vida y bienestar, pero que también (incluso a salvo deinfecciones) causa sobrecarga de hierro, locual necesita un tratamiento adicional quetambién es de por vida.

Esta combinación de ventajas y desventajasde la transfusión encuentra un paralelismo enlas reacciones psicológicas de los pacienteshacia sus tratamientos.

Los pacientes con transfusionesregulares pueden experimentarsentimientos positivos, tales comola gratitud por recibir vida, y nega-tivos tales como el miedo y elenfado por estar "frustrado"

Aspectos psicológicos

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de la terapia dequelaciónEl personal debería estar muy familiarizadocon los aspectos emocionales de laquelación, ya que la conformidad con la ter-apia determina el pronóstico (véase laIlustración 1)

Tabla 1

En general, la quelación es una terapia queexige mucho psicológicamente, porque:• La quelación del hierro no cura, peroque trata la principal complicación de la ter-apia básica (la transfusión), como el "parche"de otro "parche".• Como la transfusión, es un recuerdode la propia enfermedad, y aún más a diario.• La quelación óptima comienzadurante el primer año de vida.• La efectividad de la medicación nose puede comprobar ni rápida ni directa-mente por el paciente. Por lo que la conformi-dad es una función de confianza, es decir,refleja la calidad de la relación entre el per-sonal y el paciente, y la creencia en los ben-eficios a largo plazo.

La quelación subcutáneaEl tratamiento parenteral implica un pequeñoacto de agresión, dirigido por uno mismo uocasionado por los seres queridos delpaciente. Los agujeros en la piel de las agu-jas causan un daño en la imagen corporal. Elpaciente se puede sentir "tan lleno de agu-jeros como un colador". Las restricciones enel tiempo y el movimiento relacionadas con eluso de la bomba genera sentimientos de ser

diferentes y de estar restringido.Los padres pueden:• No haberse repuesto del shock deldiagnóstico todavía. La administración de lainyección puede ser dolorosa, ya que sesienten responsables de las molestias delniño• Usar la quelación como herramientade control cuando el niño llegue a la adoles-cencia.Los pacientes pueden:• Adoptar actitudes de rechazo abso-luto, sintiéndose "torturados" en lugar deasistidos.• Explotar cualquier oportunidad oexcusa para saltarse la inyección del día.• Seleccionar repetidamente los mis-mos sitios para la inserción de la aguja paratratar de reducir el daño de la imagen corpo-ral.Los médicos pueden:

Aspectos Psicológicos Quelación subcutánea Quelación oral

Agresión + -

Parche + +

Recordatorio diario + +

Falta de revisión + +

Daño de la imagen corporal + -

Sentirse diferente ++ +

Compromiso constante +

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• "Regatear " con el paciente, prescri-biendo menos desferrioxamina, más porrazones psicológicas que racionales en eldesequilibrio del hierro.• Tacity anima a los inconformistascon el tratamiento para evitar el desarrollo deestados psicológicos negativos.Mientras la motivación subyacente por todaslas reacciones anteriores o actitudes es gen-eralmente un deseo para proporcionar aliviode las molestias del paciente y hacerle sen-tirse mejor, los efectos a largo plazo de talescomportamientos son dañinos para la saludfísica y emocional del bien estar del paciente.

Quelación oralLa administración oral simplifica significativa-mente muchos aspectos prácticos del controlde la quelación con deferrioxamine. Paraalgunos pacientes (y para algunos profesion-ales sanitarios), el cambio a la quelación oralpuede parecer " la solución de todos losproblemas". De hecho, sin embargo, laquelación oral sólo ayuda con los asuntos delos "agujeros" diarios en la piel y conse-cuentemente con el daño a la imagen corpo-ral. Los pacientes que toman quelantesorales pueden enfrentarse todavía al sen-timiento diario de sentirse diferentes y aúnles faltarán los medios de un acceso inmedia-to y rápido al impacto del tratamiento, y eneste contexto las dificultades permaneceránpara algunos pacientes incluso con laquelación oral para mantener una adecuadaconformidad.

Recomendaciones:• Definir y resolver los aspectos prác-ticos para la quelación óptima (véase elCapítulo 3: La sobrecarga de hierro)• Evitar el juzgar, la reprimenda oamenazar al paciente.• Prestar una debida atención a losaspectos psicológicos de la enfermedad, yaque infravalorar éstos mina la efectividad de

la relación entre el personal y el paciente conun aumento del riesgo de fracaso deltratamiento.• Estar involucrado en el apoyo, envez de simplemente insistir o prescribir.• Promover el cambio del control depadres al paciente tan pronto como sea posi-ble. Muchos pacientes con talasemia puedenempezar a tomar el control de un régimen demedicación desde los seis años. Esta ini-ciación temprana del propio control limita lasobreprotección y estimula la autonomía enlos pacientes pequeños. También da alivio alos padres y en última instancia, mejora lacalidad de vida de toda la familia.• Animar a los pacientes a sentir unaimpresión de recompensa por alcanzar losobjetivos terapéuticos acordados mutua-mente.• Recordar que la alta conformidad alargo plazo fomenta una buena capacidad yuna auto-confianza y el factor positivo clavepara mantener el bien estar emocional.

Impacto psicológico delas complicacionesDurante la adolescencia o la juventud variascomplicaciones pueden suceder. Las implica-ciones psicológicas de tales complicacionesresiden en el grado, más que en su apari-ción. En general, las complicaciones asin-tomáticas no requieren medicación y no inter-fieren con fuerza en la calidad de vida. Sinembargo, cuando una complicación graveaparece, tal como la enfermedad cardiaca ola diabetes, el paciente es sometido un perio-do psicológico de reajustes. Tiene que inte-grar las esperanzas, el entusiasmo y losdeseos de un típico joven con un daño delestado físico y rasgos médicos típicos de lavejez. En tal situación, el paciente inade-cuadamente respaldado puede sentirse"totalmente frustrado" abandonando su saludy la continuidad del tratamiento.

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Tabla 2: esquema del impacto de las compli-

caciones más comunes (en una fase modera-da/grave) en el equilibrio emocional delpaciente.

Tabla 2

A diferencia del pasado, los avancesrecientes en la terapia de quelación del hierrohan llevado a un progreso drástico en lasupervivencia, en ahorrarles a los pacientesuna amenaza vital grave de insuficiencia car-diaca, y generalmente en la mejora de la cali-dad de vida. El personal debe mantener unaperspectiva positiva y apoyar un sentido deesperanza en el paciente.Incluso en casos muy graves, es aún posibleenfrentarse al sufrimiento compartiendo eltrabajo juntos para encontrar formas de acep-tar nuevos límites inherentes a una situacióndada.

Retos para el pacienteadultoSi la enfermedad se compensa completa-mente, las condiciones físicas permiten queel paciente de talasemia haga sus propiaselecciones de la vida adulta sin ninguna

restricción o limitación. Incluso en este esta-do ideal, sin embargo, a un nivel psicológico,

los jóvenes adultos con talasemia puedenencontrar más dificultades que sus homólo-gos en motivarse con las tareas de la vidaadulta, particularmente aquellos que implicanindependencia y responsabilidad.El comienzo de un nuevo trabajo o unaimportante relación amorosa puede incre-mentar los sentimientos de ineptitud y fragili-dad. A veces suceden crisis emocionales yes necesario el apoyo psicológico.

El personal debería acompañar al pacientedurante su trayectoria vital, mientras querespeta sus fragilidades, su sensibilidad y losrecursos de apoyo. El error más común porparte de los profesionales sanitarios es queson sobreprotectores o desinteresados. Porotra parte, se debe tener un especial cuidadoen prevenir la intrusión en la privacidad delpaciente.

Resumen de losobjetivos psicológicosEn términos de la asistencia psicológica delpaciente, los profesionales sanitariosdeberían concentrarse en:• Proporcionar información que

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fomente la comprensión de la enfermedad• Ayudar al paciente y los padres ahablar y a expresar los sentimientos sobre laenfermedad

• Ayudar al paciente a aceptar laenfermedad y a cuidarse asimismo• Mantener esperanzas realistas• Facilitar un estilo de vida "normal" yalentar la autoestima• Apoyar el desarrollo completo deuna vida adultaPoner estos objetivos en práctica requiereque los profesionales sanitarios estén:• Con mentalidad abierta sobre losaspectos psicológicos de tener y tratar enfer-medades hereditarias• Formados en el desarrollo psico-social normal desde la infancia a la edadadulta• Sensibilizados en los asuntos espe-ciales de esta enfermedad hereditaria crónica• Disponibles para acompañar y apo-yar al paciente a lo largo su trayectoria vital

Obviamente no es posible para los profesion-ales sanitarios proporcionar todo el apoyoanterior si la organización de su sistema deasistencia sanitaria no le ofrece la oportu-nidad de trabajar con pacientes a largo plazo.La rotación de profesionales experimentadosa diferentes departamentos puede minar seri-amente el bien estar psicológico del paciente,el tratamiento y el pronóstico. Un apoyo psi-cológico apropiado por tanto, no sólorequiere clínicos motivados y capaces, si noque también presupone una organizaciónestructural que permita la difusión con éxitode una asistencia óptima e integral.

Asistencia sanitaria general y estilo de vida en la talasemia 1166

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Estilo de vidaSi la enfermedad está compensada comple-tamente por un tratamiento ideal, un individuocon talasemia mayor puede disfrutar de unestilo de vida próximo a lo normal y experi-mentar un desarrollo físico y emocional regu-lar desde la infancia hasta la vida adulta,incluso la paternidad.

El personal debería fomentar tal progresióntratando de reducir tanto como sea posible elgrado en el que la enfermedad interfiere conla vida social y personal del paciente.Cuando la enfermedad no puede ser comple-tamente compensada con los planes detransfusiones adecuadas, los obstáculos alestilo de vida normal se deberían tener encuenta con un enfoque realista pero positivo,basado en informar y animar al paciente, yen revisar las limitaciones de tiempo y el plande tratamiento.

Desde un punto de vista práctico, el personaldebería:

• Gestionar el tratamiento y controlarlos horarios para minimizar cualquier impactoinnecesario en la actividad diaria normal• Ser consciente de los aspectos psi-cológicos particulares de la asistencia sani-taria por esta condición crónica (véase elCapítulo 15: Apoyo psicológico en laTalasemia)

Confidencialidadfrente a transparenciaEl paciente debería tener el derecho dedecidir cuándo y con quién hablar de laenfermedad.

Este derecho debería considerarse antes de

otros puntos de vista (es decir, los de lospadres, los parientes, la escuela, el hospital ylos cuerpos oficiales).

El personal debería:• Asegurar la confidencialidad de laidentidad del paciente y los datos en todaslas circunstancias, para intentar acatar lasleyes locales e internacionales y las normassobre la privacidad para no ir en contra delos derechos del paciente.• Ayudar a los padres a ser con-scientes pronto de asuntos relacionados conla enfermedad de la vida del paciente (porejemplo, enseñar a los padres a decidir conel niño desde que tiene 6 años, si comunicar-le a la escuela la talasemia y cómo)• Ayudar al paciente a construir unaposición realista y equilibrada entre ser trans-parente y ser reservado sobre la enfermedad

El colegioSi se mantienen los niveles de hemoglobinapróximos a los valores recomendados eneste libro, no se debería ver interferenciasrelevantes en el rendimiento académico.Cuando se permite que el nivel de hemoglo-bina descienda demasiado, el pacientepuede tener dificultades en la escuela. Sinembargo, la variabilidad individual es amplia.Aunque las transfusiones normales y loshorarios de seguimiento pueden requerir unnúmero de ausencias, éstas no se deberíanextender para que el rendimiento académicodel paciente se vea afectado negativamente.

El hogarSe debería avisar a los pacientes conesplenectomía del riesgo de tener mascotasen casa, debido a la posibilidad de muerdosy su riesgo elevado de septicaemia(Capnocytiphaga canimorsus asociado).

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Se necesita asistencia adicional en las medi-das preventivas en algunas áreas debido ariesgos de infección específicos (vésase elejemplo de Pythosis en Tailandia en elCapítulo de Infecciones). Los pacientes conhepatitis vírica activa u otras infecciones víri-cas deberían tener medidas generales paraminimizar o prevenir el riesgo de transmisióna la familia.

El trabajoEn general, es importante que lospacientes tengan una actitud posi-tiva hacia su capacidad para tra-bajar.

En las enfermedades crónicas un cambio a lasobreprotección es un problema frecuentepara las personas involucradas (padres, per-sonal y los mismos pacientes). Esto puedeser parcialmente útil cuando las posibilidadesde tratamiento son pocas y las condicionesfísicas del paciente son pobres. Sin embargo,los pacientes bien tratados generalmente nose enfrentan a dificultades en la realizaciónde un trabajo como resultado directo de suenfermedad.Dependiendo del país, la talasemia puedereconocerse como la causa de un ciertogrado de discapacidad, con resultados ben-eficiosos y facilidades especiales de empleo.Mientras que éstas pueden ayudar a la famil-ia y al paciente desde un punto de vista prác-tico, se debe tener cuidado de que estosderechos no interfieran con una actitud positi-va de la normalidad, la autoestima y lacapacidad para trabajar (véase el Capítulo15: Apoyo psicológico en la talasemia).Los síntomas de la enfermedad cardiaca y laosteoporosis pueden causar dificultades parapacientes que realicen ciertas tareas físicas y

se debería asesorar de forma específica paralimitar estas actividades de riesgo.

Vida sexual yreproductivaLas diferencias en el aspecto(rasgos faciales, altura y color dela piel) pueden afectar a la seguri-dad en sí mismo y la participaciónen la vida social. En la adolescen-cia, la ausencia o el retraso dedesarrollo sexual es vista por lospacientes como particularmenteestigmatizante. El tratamientopuntual óptimo del hipogonadismolimita estos efectos. Los portado-res de infecciones víricas tambiéndeben abordar incertidumbresadicionales que tienen que vercon un comportamiento sexualnormal. La mejora general de la salud del pacientecon talasemia, particularmente en los paísesde renta alta industrializados (HDI), significaque ahora sea posible que tengan hijosespontáneamente o por inducción al embara-zo. Las actitudes del paciente hacia la pater-nidad pueden oscilar desde un sentimientoinnecesario de psicología inapropiada a lainfravaloración de los riesgos y dificultadesinvolucradas. El personal debería ayudar alpaciente y a su pareja a alcanzar una posi-ción equilibrada. La decisión de si inducir elembarazo médicamente puede ser difícil, ylas expectativas del paciente y su pareja, losriegos del embarazo y el pronóstico a largoplazo del paciente deben tenerse seriamente

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en cuenta. Se necesita un asesoramientoexhaustivo para explorar estas cuestiones demanera sensible pero desde el principio alfin.

Asistencia sanitariarutinariaVacunacionesNo existe ninguna razón para quelos pacientes con talasemia sesalten o retrasen la vacunaciónrecomendada.Se habla de vacunas adicionales para lospacientes con talasemia en el capítulo sobreinfecciones.

Cuidado dentalLos pacientes con transfusiones, sub-inyecta-dos o quienes empiezan la transfusión enuna etapa tardía de la enfermedad puedentener malformación de los huesos facialesdebido a la expansión del tuétano. Estopuede afectar el crecimiento de los dientes ycausar mala oclusión. El cuidado de ortodon-cia puede ser satisfactorio en la mejora de lafunción de masticación y/o la corrección de laapariencia dental antiestética. Los planes deortodoncia deben tener en cuenta las carac-terísticas peculiares de la enfermedad óseaen la talasemia, para prevenir la inestabilidadde los dientes o su pérdida. El grado deosteoporosis del hueso maxilar debería guiarel plan de tratamiento.

Los viajesViajar conlleva un grado de riesgo queaumenta si el paciente no puede recibirtratamiento experto en el lugar. Si unpaciente se desplaza a un país remoto, esvital que obtenga un seguro de viaje adecua-do para que si se desarrollan complicaciones

graves pueda regresar a casa de formainmediata con la provisión de la asistenciamédica necesaria. Si el paciente programaun viaje, el personal debería, tanto como seaposible, dar información sobre el hospitalmás cercano con servicios y experiencia enel control de la talasemia. Como paracualquier viajero, se debe obtener aseso-ramiento detallado sobre los riesgos de infec-ciones en el país que se visita, y las vacuna-ciones y profilaxis adecuadas con anticipo.Debe ponerse atención particular al grado dedifusión de la malaria (véase a continuación).

La sangreLo ideal es que un paciente debería recibir latransfusión sanguínea siempre en el mismolugar. Los planes de viajes se deben coordi-nar con el plan de transfusiones del pacientepara evitar recibir transfusiones en otrossitios, particularmente si en las áreas que sevisitan los suministros de sangre corren unalto riesgo de infecciones.

La quelaciónLos viajes y las vacaciones se deben organi-zar para que no interfieran con la quelaciónregular y el personal no debe consentir laactitud de "pobre chico". Sin embargo, la peti-ción para acatar los ajustes en el plan dequelación para minimizar las interrupcionestambién debe tener en cuenta algunosaspecto prácticos (por ejemplo, un adoles-cente que programa su primer acampada conlos amigos) y aspectos relacionales (esto es,reserva o comunicación abierta sobre laenfermedad).

EsplenectomíaEl paciente con esplenectomía siempredebería viajar con antibióticos para aseguraruna pronta medicación en caso de fiebre,sepsis o mordiscos de animales. El personaldebe desanimar a viajar donde el riesgo demalaria es significativo, ya que esta enfer-

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medad puede ser más grave en sujetos conesplenectomía.

NutriciónEn generalLos pacientes con talasemia notienen requisitos específicos en ladieta, a menos que tengan prescripcionesespeciales.

En general, es fácil prescribir una dietarestrictiva, pero difícil mantenerla a largoplazo. En la talasemia, el paciente ya tieneun plan de tratamiento pesado y es con-traproducente añadir más restricciones sin laprobabilidad de un claro beneficio.

Durante el crecimiento, se recomienda ingerirenergía normal con grasa normal y con-tenidos de azúcar. Durante la adolescencia yla etapa adulta, una dieta baja en hidratos decarbono refinados (azúcar, bebidas con gas,tentempiés) puede ayudar a prevenir oretrasar la aparición del problema de toleran-cia de la glucosa o la diabetes.

No existe una evidencia clara de que unadieta sea beneficiosa para prevenir o contro-lar la enfermedad hepática, al menos enfases tardías.

El hierroUna característica de la talasemia es elaumento de absorción de hierro del tractointestinal. La cantidad depende del grado deeritropoyesis, el nivel de hemoglobina y otrosfactores potenciales independientes. Beberun vaso de té negro con las comidas reducela absorción del hierro de la comida, particu-larmente en la talasemia intermedia (deAlarcón, 1979). Sin embargo, no existe evi-

dencia de que las dietas pobres en hierroayuden en la talasemia mayor; se deberíanevitar sólo las comidas muy ricas en hierro(tales como el hígado y algunas "bebidassanas" o combinados de “vitaminas salud-ables”). A los pacientes con talasemia nuncase les deben administrar suplementos dehierro. Muchas comidas para bebés, loscereales para el desayuno y las prepara-ciones multivitamínicas contienen hierro aña-dido, junto con otros suplementos vitamíni-cos. El paciente por tnto, debe crearse elhábito de leer las etiquetas con mucha aten-ción, buscando el consejo de los expertos sies necesario.

El calcioMuchos factores en la talasemia fomentan ladisminución de calcio. Siempre se recomien-da una dieta que contenga el calcio adecua-do (por ejemplo, leche, queso, productoslácteos y col rizada).

Sin embargo, la nefrolitiasis se observa enadultos con talasemia mayor, y no se debenadministrar suplementos de calcio a menosque haya una clara indicación, en su lugar,una dieta baja en oxalate se debería consid-erar.También puede necesitarse la vitamina Dpara estabilizar el equilibrio de calcio, particu-larmente si se presenta hipoparatiroidismo.En el caso de enfermedad hepática, se pre-fiere la fórmula activada. Sin embargo, si seusan suplementos, se necesita un cuidadosocontrol para prevenir la toxicidad.Los pacientes con talasemia no deben tomarcalcio o vitamina D adicional a menos que selos prescriba su médico.

El ácido fólicoLos pacientes con talasemia que no tienentransfusiones o están en un régimen bajo detransfusiones han aumentado el consumo de

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folate y puede desarrollar una deficiencia defolate relativa. Se pueden administrar suple-mentos (1mg/al día) si esto ocurre. Lospacientes en regimenes altos de transfusiónraramente desarrollan esta condición, yusualmente no necesitan suplementos.

La vitamina CLa sobrecarga de hierro causa que la vitami-na C se oxide a un ritmo acelerado, llevandoa la deficiencia de vitamina C en algunospacientes. La vitamina C puede aumentar la"quelación del hierro" disponible en el cuerpo,por ello incrementando la eficacia de laquelación con desferrioxamine. Sin embargo,no hay evidencia que respalde el uso desuplementos de vitamina C en pacientes condeferiprone, deferasirox o un tratamiento decombinación. De hecho, la ingesta de vitami-na C puede aumenta la absorción de hierrodel intestino, de hierro inestable y así, la toxi-cidad del hierro. Por tanto, los suplementosse deben considerar sólo para pacientes condesferrioxamine (véase el capítulo de lasobrecarga de hierro)Algunos medicamentos, como la aspirina ylas otras pastillas, así como ciertas "comidassaludables", pueden contener vitamina C y sedeberían evitar. Se recomienda una dieta ricaen fruta fresca, incluyendo las frutas cítricas ylas verduras.

La vitamina ELa necesidad de vitamina E es alta entalasemia. El personal debe recomendar unaingesta regular de aceites vegetales comoparte de una dieta equilibrada. Sin embargo,la efectividad y fiabilidad de la suple-mentación de vitamina E en la talasemiamayor no ha sido evaluada formalmente paradar recomendaciones sobre su uso en laactualidad.

El cincPuede ocurrir una deficiencia de cinc durante

la quelación, dependiendo del quelante, ladosis y la duración. La suplementación decinc requiere un estrecho control.

Abuso de sustanciasEl alcoholSe debe desanimar a los pacien-tes de talasemia del consumo dealcohol, ya que puede facilitar el dañooxidativo del hierro y agravar los efector deHBV y HCV en le tejido hepático. Cuando lostres factores están presentes, la probabilidadde desarrollar cirrosis y hepatocarcicoma seeleva significativamente. El consumo excesi-vo de alcohol también puede disminuir la for-mación ósea y es un factor de riesgo para laosteoporosis. Además, las bebidas alcohóli-cas pueden tener interacciones no esperadascon la medicación.

FumarFumar cigarrillos puede afectar directamentea la remodelación ósea, que está asociadacon la osteoporosis y está relacionada conefectos adversos en la salud general.

Abuso de drogasEn muchos países, el abuso de drogas encomún entre los adolescentes y jóvenes.Para un individuo con una enfermedad cróni-ca, el abuso de drogas puede ser una seriaamenaza a una ya desafiante condición,alterando el delicado equilibrio de los factoresque afectan a la salud física y mental. El per-sonal debe dirigirse a ayudar al paciente amantener tal posición, teniendo en cuenta losretos que un paciente adolescente es proba-ble que enfrente. Un peligro clave es que-como con muchos adolescentes- el abuso dedrogas puede ser visto como una forma decompensar su popularidad entre sus igualeso de "encajar". Para jóvenes con talasemia,

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los sentimientos de dependencia, diferencia yansiedad puedne empujar al paciente a bus-car la "normalidad" a través de un hábito deabuso.

Un debate transparente sobreestas cuestiones puede ayudar alpaciente a ganar una buena com-prensión de los riesgos asocia-dos.

ActividadesrecreativasActividad físicaEn general, siempre se debe alentar la activi-dad física en pacientes con una enfermedadcrónica.

Los pacientes con talasemia deben tener unacalidad de vida y una variedad de experien-cias vitales los más parecidas posibles a lasde otros. No existe ninguna razón paraimpedir a los pacientes que se dediquen aactividades físicas a los límites a que ellosson capaces y les interesa hacer, a menosque haya una condición médica secundariaprecisa.

Las condiciones que requieren una atenciónespecial son:

•Esplenomegalia: cuanto másagrandado esté el bazo, más rigurosos debeser el personal en la recomendación de evitaraquellos deportes y actividades físicas conun riesgo significante de trauma abdominal.

•Enfermedad cardiaca: laactividad física moderada es beneficial, si secorresponde con la condición médica y sutratamiento.

•La osteoporosis o el dolor de

espalda en los adultos puede limitar la activi-dad física. La osteoporosis conlleva un riesgodel aumento de fracturas y por tanto, losdeportes de contacto se deben evitar si estápresente la osteoporosis.

ConducirNo se necesita una atención especial. Enalgunos países, la presencia de diabetesmelitosa requiere controles especiales y lim-itaciones.

Organización y Programaciónde un centro de talasemia 1177

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La importancia de unaunidad dedicada a latalasemiaA menos que el número de pacientes seamínimo, la organización de una unidad detalasemia es útil en términos de funcionalidady coste. En un intento de controlar a muchospacientes en un gran unidad multiuso (talcomo pediatría, onco-hematología y centrosde transfusión) sin instalaciones dedicadas, amenudo es contraproducente, ya quemuchos recursos se usan para la actividadprincipal de la unidad (pacientes graves,pacientes de oncología, transfusión, etc…)En una unidad dedicada a la talasemia, elmédico especialmente formado en latalasemia supervisa todos los aspectos deltratamiento, derivando a especialistas cuandoesté indicado, El personal involucrado máscomúnmente es:• Enfermeras especialistas• Cardiólogos• Endocrinos• Especialistas en diabetes• Endocrino de la reproducción• Andrólogo o ginecólogo• Psiquiatra/psicólogo• Trabajador social• Hepatólogo• Especialista en trasplantes

La unidad desde estar dedicada, pero no ais-lada. El personal necesita una estructura pro-fesional con posibilidades de promocionar yun contacto regular con otras ramas de lamedicina, de otra forma, los médicos y lasenfermeras pueden temer perder sus capaci-dades y perder oportunidades de promoción,y como resultado pueden no estar dispuestosa trabajar en la unidad. Es esencial que larotación del personal de la unidad se manten-ga tan baja como sea posible para dar con-

tinuidad en la asistencia. El personal debeincluir una enfermera a cargo que superviseel personal de enfermería.La unidad de talasemia debe operar en basea pacientes externos: las instalaciones parala transfusión de tarde, de noche y de madru-gada ayudan a minimizar los inconvenientesen la vida social del paciente.Asistencia pediátrica frente a asis-tencia adultaLa elección entre la medicina pediátrica o delentorno adulto puede ser crucial. Los cen-tros pediátricos, principalmente en latalasemia mayor, acumulan más experienciay están más próximas a la prevención de laenfermedad genética. A medida que las opor-tunidades de tratamiento mejoran, máspacientes alcanzan la edad adulta (Ilustración1), con un número creciente de los factoresde riesgo y las complicaciones. Esto requiereun método más como el de la medicina inter-na de los adultos. Cada transición del paciente de la asistenciapediátrica a la adulta debe ser precisa y flui-da:• Transmisión completa de losarchivos clínicos• Compartir el debate de los proble-mas clínicos pasados y actuales• Idealmente, un clínico con asistenciacontinuada a medida que el paciente progre-sa de la etapa pediátrica a la adulta.

Programación deltratamientoLa terapia de transfusión es lo ideal, conduci-da según el procedimiento esbozado en elcapítulo 2: terapia de la transfusión en la betatalasemia mayor. El día de la transfusióndebe usarse de forma tan efectiva como sea

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posible-lo ideal es proporcionar todos lostratamientos y otros servicios médicos que elpaciente necesite durante la visita. Con fre-cuencia esto incluye:

• Examen físico• Pruebas clínicas y de laboratorio enbase a las directrices y las necesidades indi-viduales• El debate clínico de los archivos delcaso• Conversación individual paraestablecer los objetivos, renovar la informa-ción crítica y escuchar al paciente (véase elcapítulo 15: Apoyo psicológico en latalasemia)• Lo ideal es que el paciente aban-donara el hospital después de cada trans-fusión con documentación actualizada.

Se han establecido algunos programas paralos datos de los pacientes de talasemia.Algunos de ellos se han informatizado ypueden ser distribuidos a los centros intere-

sados bajo petición (página web de TIFwww.thalassaemia.org.cry)

La interacción de launidad de talasemiacon otras instalacioneshospitalariasLa unidad debe estar estrechamente conec-tada con:• Un banco de sangre• Un laboratorio general• Si está disponible, una unidad espe-cial de laboratorio, que tome parte en todoslos procedimientos especiales usados en eldiagnóstico, seguimiento y control deltratamiento de la talasemia• Los recursos clínicos de los departa-

Ilustración 1: Cambio de la distribución del patrón de edad en pacientes con talasemia

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mentos de pediatría, medicina interna yhematología/oncología esenciales para latalasemia (véase los especialistas)

El buen funcionamiento del banco de sangrees de una importancia primordial para el con-trol de la talasemia. Sus funciones no sonsólo encontrar las enormes cantidades desangre que se necesitan para el tratamientode la talasemia, sino que también asegure lasangre ideal para el paciente para minimizarel riesgo que envuelve la transfusión (ejemp-lo, alloinmunization e infecciones). El médicode la unidad de talasemia debe sensibilizar alpersonal del banco de sangre sobre lasnecesidades de los pacientes con transfu-siones crónicas.El médico supervisor debe programar

reuniones regulares del personal con elpropósito de: • Actualizar al personal en nuevos

aspectos de la talasemia y su tratamiento• Debatir y resolver aspectos organi-zativos de las actividades de la unidad• Renovar las motivaciones del per-sonal para trabajar en el campo de latalasemia, para prevenir el agotamiento pro-fesional

La organización de launidad de talasemiaLa organización de la unidad de talasemia en

Ilustración 2: Un ejemplo de interacción organizativa de la unidad de talasemia con otras instala-ciones del hospital (Kattamis, 1989)

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esta tendencia optimiza el tratamiento, mien-tras que asegura el más grande nivel posiblede comodidad y conveniente para lospacientes con talasemia y sus familias.

Es esencial que los pacientes con talasemiasientan que la unidad es su propio lugar, yque el personal médico tiene como prioridadlo más conveniente para el paciente. El con-trol a largo plazo implica la colaboración delpaciente y la familia con un equipo de launidad de talasemia bien organizado paraasegurar la continuidad, el tratamientoapropiado y una vida productiva y larga parael paciente con talasemia.

Se espera que la unidad de talasemia sea uncentro de expertos para el control de un des-orden crónico. Como tal, debería estar enuna posición para proporcionar unconocimiento multidisciplinar, como sedescribe anteriormente, con el objetivo demejorar la supervivencia y la calidad de vida.Además, el centro proporcionará apoyo a losmédicos locales con acceso limitado a loscentros de expertos, principalmente debido ala distancia.

La Unión Europea ha establecido criteriospara tales centros de expertos (grupo de tra-bajo de criterios de enfermedades raras), locuales podrían usarse como un estándar enla organización o dirección de un centro deexpertos o de referencia, tales como:• La capacidad para el diagnóstico deexpertos• Control clínico experto• El uso de las medidas de los resul-tados y la calidad del control, incluye lasupervivencia y los índices de complicación,las medidas de la calidad de vida y otrasmedidas del interés del paciente• Actividad suficiente- que significa unnúmero mínimo de pacientes para asegurarel adecuado personal con experiencia parauna asistencia de calidad

• Personal con un alto nivel de exper-tos y experiencia• Vigilancia epidemiológica, incluyen-do el ingreso del paciente• Colaboración con los centrosnacionales e internacionales• Unión estrecha con las asociacionesde pacientes

En tal sistema, el paciente es apoyado com-pletamente para el propio control y se consid-era un compañero en las decisiones queafectan a su tratamiento, un hecho quepuede ayudar a la adherencia de paciente aprotocolos a largo plazo.

Esquemas de los dilemas dediagnóstico en la talasemia 1188

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I- Incremento de los requisitos de latransfusiónA-HiperesplenismoB-AlloanticuerpoC-AutoanticuerpoD-Infección con el virus HPV-B19

II- FiebreA-Infección debido a bacteriasB-YersiniaC-KlebsiellaD-Reacción de la transfusión retardada

III- Dolor de espaldaA-Osteoporosis y microfracturasB-Prolapso en el discoC-Degeneración en la capa de cartílagoD-Prolapso

IV- Dolor abdominal inexplicableA-ColelitiasisB-PancreatitisC-Trombosis de las vena PortaD-cálculos renalesE- Dilatación de la cápsula hepáticaF- Yersinia

V- Dolor en el pechoA- Pericarditis y miocarditisB- Fractura de costillas (expansiónextramedular)C- Embolismo pulmonar

VI- DisneaA- DisrritmiaB- Reacción de la transfusión retrasadaC- Insuficiencia de bombeoD- Hipertensión pulmonar

VII- Empeoramiento de la ictericiaA- Síndrome de GilbertsB- Hemólisis aumentadaC- Reacción a la medicaciónD- Insuficiencia hepática

VIII- Calambres en la piernas

A- HipocalcaemiaB- Hipoparatirpodismo

Dilemas deldiagnóstico en latalasemiaLa talasemia es una enfermedad extremada-mente exigente. Los pacientes deben com-prometerse de por vida a la terapia de trans-fusión y quelación con todos los efectossecundarios que comporta. Al mismo tiempo,la talasemia posee retos considerables paralos médicos, quienes luchan a menudo pararesolver el reclamo de disputarse que juntosplantean los dilemas del diagnóstico. El sigu-iente capítulo aborda algunos de estos dile-mas, incluyendo los requisitos de la trans-fusión, la fiebre, el dolor de espalda, el dolorabdominal, el dolor en el pecho, la disnea, elempeoramiento de ictericia y los calambresen las piernas.

I. Incremento de los requisitos detransfusiónEl tratamiento recomendado para latalasemia mayor involucra transfusiones reg-ulares de sangre, normalmente administradascada dos a cinco semanas para mantener elnivel de la hemoglobina previo a la trans-fusión por encima de 9-10,5g/diarios. Esterégimen de transfusiones facilita un crec-imiento normal, permite actividades físicasnormales, suprime la actividad de la médulade forma adecuada y minimiza la acumu-lación de hierro por la transfusión.

Mientras que los intervalos más cortos entetransfusiones pueden reducir los requerimien-tos globales de la sangre, la elección delintervalo debe tener en cuenta otros factores,tales como los horarios de trabajo o escolar

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del paciente. Las razones del aumento delconsumo incluyen hiperesplenismo, nuevosalloanticuerpos, infección y cambios en loshematocritos de las unidades inyectadas.

I-A HiperesplenismoDurante toda la asistencia del paciente contalasemia, el tamaño del bazo debe ser con-trolado cuidadosamente en los exámenesfísicos, cuando se necesite, por ultrasono-grafías. Los médicos deben estar atentos alhiperesplenenismo con estasia, trapping y ladestrucción de glóbulos rojos en un bazoalargado.

La esplenectomía se debe considerar cuandolos requisitos de la sangre anuales excedan1,5 veces de aquellos en la mismo plan detransfusión y no tienen otras razones para elaumento del consumo. (Razones para elaumento de los requisitos de la sangreincluyen nuevos alloanticuerpos, infeccionesy cambios en los hematocritos de la unidadinyectada).

El agrandamiento del bazo se acompaña desíntomas tales como dolor en el cuadranteizquierdo superior o satiety temprana, ocuando una masiva esplenomegalia causapreocupación por una posible ruptura delbazo.

I-B AlloanticuerpoEl desarrollo de uno o más anticuerpos deglóbulos rojos específicos (alloinmunización)es una complicación común en la terapia detransfusión crónica. Por ello, es importantecontrolar detenidamente al paciente por eldesarrollo de nuevos anticuerpos y eliminarlos donantes con antígenos correspondi-entes. Los alloanticuerpos Anti-E, anti-C yanti-Kell son los más comunes. Sin Embargo,el 5-10% de los pacientes presentan alloan-ticuerpos contra los antígenos eritrocitosraros o con anticuerpos tibios o fríos de unaidentidad no especificada.

La anemia hemolítica autoinmune es unacomplicación grave de la terapia de la trans-fusión que se combina normalmente con lasubyacente alloinmunization. Incluso losglóbulos rojos de unidades compatiblesaparentemente pueden haber acortadonotablemente la supervivencia, y la concen-tración de hemoglobina puede descender pordebajo del nivel usual previo a la transfusión.Se produce la destrucción de los glóbulosrojos del donante y de los del paciente. Losesteroides, los medicamentos inmunosupre-sivos y la inmunoglobulina intravenosa seusan para el control clínico de esta situación,a pesar de que puedan dar poco beneficio.La anemia hemolítica autoinmune puedeocurrir de un modo más frecuente enpacientes que comienzan la terapia de trans-fusión más tarde en su vida.

I-C AutoanticuerpoLa anemia hemolítica autoinmune (AIHA) serefiere a la colección de desórdenes caracter-izados por la presencia de autoanticuerposque envuelven los propios eritrocitos delpaciente, resultando en la prematura destruc-ción de los glóbulos rojos. Las característicasespecíficas de los autoanticuerpos (especial-mente el tipo de anticuerpo), su temperaturaóptima de aglutinación y si el complementose fija, constituyen los factores que influyenen el cuadro clínico. Sin embargo, en todoslos casos de AIHA los autoanticuerpos llevanal acortamiento de la supervivencia de losglóbulo rojos (es decir, la hemólisis) y, cuan-do el ritmo de la hemólisis excede la capaci-dad de la médula para reemplazar los glóbu-los rojos, a la anemia y sus indicios y sín-tomas que comporta.

I-D infección con el HPV-B19El parvovirus B19- en pacientes con un yarecortada vida útil de los glóbulos rojos (15-20 días) y un nivel bajo de hemoglobinadebido a los trastornos hematológicos tales

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como la esferocitosis, la anemia drepanocíti-ca, la anemia hemolítica autoinmune y latalasemia, la infección de B 19 puede causaruna amenaza de por vida de una aguda apla-sia de glóbulos rojos, comúnmente llamada"crisis aplástica pasajera". El cese de laeritropoyesis dura de 5 a 7 días y complicahematológicamente la anemia hemolíticacónica. Por ello, se debe prestar atención nosólo a las crisis aplásticas, sino también aotros problemas clínicos tales como la mio-carditis, la cual puede indicar la infección conel virus.

II. FiebreLa fiebre es una elevación de la temperaturacorporal que excede la variación diaria nor-mal. Existe un amplio diferencial, abarcandoa todos los tipos de infecciones de bacterial aviral y a fungoso, junto con una multitud desíndromes y enfermedades orgánicas que lle-van a la fiebre.

II-A. INFECCIÓN DEBIDO A BAC-TERIAS

En pacientes con talasemia, los casospueden incluir otras infecciones conKlebsiella y Yersenia, u otros patógenos bac-teriales y reacciones de la transfusión retar-dadas. La sobrecarga de hierro y la infecciónson causas comunes de fallecimiento. Así,las experiencias clínicas obligan a que lafiebre y la infección, incluso en pacientes sinesplenectomía, sean todos investigados ytratados rápida y agresivamente. Serecomienda que se detenga la quelación delhierro mientras la causa de fiebre no identifi-cada se investiga.

II-B. Yersenia

Como la mayoría de las otras bacterias, laYersenia enterocolítica no fabrica siderforespor sí mismo y por tanto, vive de forma más

eficaz en una ambiente rico en hierro como elque se encuentra en los pacientes sinquelación con talasemia o el que usa DFO enpacientes con quelación, el cual es un sidero-fore para obtener hierro y desarrollarse. Elorganismo de la Yersenia se transmite máscomúnmente por la ingesta de comida conta-minada, carne, leche o agua, aunque secomensal en individuos sanos. También sepuede transmitir a través de la sangre.La característica más común que se presentaes la fiebre, asociada a menudo con dolorabdominal y diarrea o vómitos. Las mani-festaciones extra gastrointestinales, talescomo la artralgia y erupciones cutáneas, seobservan a veces. Las complicacionespueden incluir abscesos abdominales (fosailíaca derecha), nefritis o abscesos en elbazo.Generalmente, se continúa con los antibióti-cos durante al menos dos semanas despuésde la infección probada. La quelación no sedebe reestablecer hasta que el paciente hayaestado asintomático durante una semana. Larecaída después de iniciar de nuevo la des-ferrioxamina se ha observado en algunoscasos. Si esto ocurre, puede ser necesarioun periodo más largo de antibióticos oralespara erradicar la infección. La quelación dehierro puede reiniciarse después de que lainfección haya sido eliminada.

II-C. Klebsiella

De la multitud de bacterias descritas asoci-adas con la sobrecarga de hierro, la especiede Klebsiella se debe abordar como unpatógeno potencial. Las especies deKlebsiella in vitro han venido demostrandoque han aumentado en virulencia con la pres-encia de exceso de hierro.

La infección de Klebsiella en pacientes contalasemia puede ser mortal.Aunque existe evidencia de inmunidad recep-

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tora alterada en los síndromes de talasemia,sólo está disponible una información limitadaacerca de los efectos o funciones de lafagocitis mononuclear en relación con losmicro-organismos y la influencia de la sobre-carga de hierro y la quelación de hierro ensus actividades y patogenicidad.

II-D. Reacción de la transfusiónretardada

Las reacciones de la transfusión retardadasocurren de 5 a 10 días después de la trans-fusión y se caracterizan por anemia, malestare ictericia. Estas reacciones se pueden debera un alloanticuerpo que se detectó en elmomento de la transfusión o que se desarrol-ló en un nuevo alloanticuerpo. Se debeenviar una muestra al banco de sangre parabuscar nuevos anticuerpos y volver a hacerla correspondencia en las últimas unidadesadministradas.

III. Dolor de espaldaLos síntomas en la espalda son la causa máscomún de discapacidad en los pacientes y esresponsable de una enorme porción de lasvisitas al médico para atención primaria. Eldiferencial abarca anomalías congénitas de lacolumna lumbar (espondilolisis yespondilolístesis), trauma con esguinces ytorceduras, enfermedad del disco lumbar ycausas orgánicas tales como la osteoporosis.

Los pacientes con talasemia experimentancomplicaciones de miles de huesos. El diag-nóstico diferencial incluye la osteoporosis,microfracturas, prolapso de disco y degen-eración de la end plate.

III-A Osteoporosis

Existe una alta incidencia de osteoporosis de

la columna y la cadera en ambos sexos en latalasemia con un incremento de la gravedadcon la edad. Incluso los pacientes jóvenesexhiben una densidad mineral ósea vertebralmuy inferior al de los controles de la edadcorrespondiente.

III-B, III-C & III-DMicrofracturas, prolapso de disco y degen-eración de la end plateLos pacientes con talasemia pueden mostraranormalidades del esqueleto drásticas, quellevan frecuentemente a cambios marcadosen la estructura facial, en los hábitos corpo-rales y en la maduración tardía del esqueleto.Los cambios del esqueleto se deben mayor-mente a la expansión e invasión de la médu-la eritroidea, la cual amplía los espacios deltuétano, atenúa la corteza y produce osteo-porosis.

El cráneo y los huesos faciales llaman laatención a menudo por anormales. La expan-sión del tuétano causa una drástica amplitudde los espacios diplóicos y produce un hair-on-end apariencia radiográfica del cráneo.Además, hay una prominente protuberanciafrontal, neumatización retrasado del sinus yun marcado sobrecrecimiento del maxilar.Como resultado, los incisores superioresestán "desordenados" y las eminenciasmolares son especialmente prominentes, pro-duciendo mal oclusión y rostros característi-cos. Las costillas y los huesos de las extremi-dades se transforman en forma de caja yeventualmente, convexos., debido a laexpansión de la médula. La fusión prematurade la epífisis puede resultar en acortamientoscaracterísticos de las extremidades, particu-larmente de los brazos. De igual preocu-pación es el afinamiento de las córticesdebido a la expansión del tuétano, el cualresulta a menudo en fracturas patológicas.

Las fracturas de compresión de la columna, a

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menudo con la compresión del cordón verte-bral y el déficit neurológico, se han documen-tado en niños con talasemia. Las fracturas decompresión y la expansión paravertebral delas masas extramedulares con frecuencia setransforman particularmente en prominentesen la segunda década de vida.

IV. Dolor abdominal inexplicable

Interpretar de forma correcta el dolor abdomi-nal constituye un reto particular en latalasemia. La lista incluye el dolor originadoen el abdomen (peritoneal, obstrucciónmecánica, vascular, de pared abdominal),dolor derivado de lugares abdominales(tórax, columna, genitales), causas metabóli-cas (uremia, porfiria) y causas neurológicas.

De las múltiples quejas con las que lospacientes con talasemia se presentan, eldolor abdominal inexplicable abarca un diag-nóstico diferencial amplio que incluye coleliti-asis, pancreatitis, trombosis de la vena Porta,distensión de la capsula hepática y cálculosen el riñón.

IV-A. Colelyitiasis

Un rasgo prominente de los niños con ane-mia hemolítica crónica es el desarrollo de laenfermedad de cálculos renales de billirrubi-na prematura y la inflamación del tracto biliar.Esto es particularmente cierto en niños conbeta talasemia, dos tercios de los cualestienen cálculos billirrubina calcificado múltiplea la edad de 15 años. Afortunadamente, losverdaderos episodios de colecistitis o colan-gitis son raros. En ausencia de síntomas biendefinidos, la eliminación de la vejiga biliar espor ello, raramente indicada.

IV-B Pancreatitis

La pancreatitis aguda es una condición

inflamatoria del páncreas caracterizadas clíni-camente por dolor en el abdomen y niveleselevados de encimas pancreáticas en la san-gre. Se sabe que un número de condicionesinducen este trastorno con grados variablesde certeza. Sin embargo, la patogénesis deeste desorden no se comprende completa-mente.A pesar de que un número de situacionespuede precipitar la pancreatitis aguda enhumanos, sólo una pequeña fracción de lospacientes con estos factores que predispo-nen a desarrollar las enfermedades- de 3 a 7por ciento con cálculos, 10 por ciento dealcohólicos y algunos con hipercalcemia.

En lo relativo a pacientes con talasemia, lapancreatitis está causada por factores múlti-ples. En primer lugar, el incremento de losrequisitos de la transfusión lleva al aumentode renovación de los glóbulos rojos y así, laprecipitación posterior de cálculos.

IV-C Trombosis de la vena Porta

El tromboembolismo venoso (VTE) sereconoce cada vez más en pediatría comouna complicación de las estrategias detratamiento mejoradas para enfermedadesinfantiles previamente letales. Los procesospatológicos básicos subyacentes del VTE esla tríada de Virchows (estasia, dañoendotelial y hipercoagulabilidad)Los catéteres venosos centrales (CVCs),

que presentan una superficie intravascularrara, dañan las paredes venosas y obstac-ulizan la fluidez de la sangre, son respons-ables de aproximadamente el 60% del VTEsen niños. En pacientes con talasemia, serecurren a los CVCs cuando se necesitantransfusiones frecuentes.

La trombosis del sistema venoso hepáticosucede con el sistema de la vena Porta. Losniños más mayores pueden desarrollar trom-

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bosis de la vena Porta (PVT) secundaria altransplante del hígado, infecciones, esplenec-tomía, anemia drepanocítica o la presenciade anticuerpos antifosfolípido. La PVT sepuede manifestar de forma aguda con sín-tomas de un abdomen agudo, particular-mente en adolescentes, o ser asintomáticopor largos periodos de tiempo hasta queocurren los síntomas reflejan obstruccióncrónica vascular (hipertensión portal) (porejemplo, esplenomegalia o sangrado gas-trointestinal secundario a las varices esofa-gales). Además, los desechos liberados de ladestrucción intravascular de los glóbulosrojos se pueden acumular y taponar la venaPorta, particularmente después de laesplenectomía.

IV-D. Cálculos renalesLos riñones se agrandan frecuentemente enla talasemia debido a la presencia dehematopoyesis extramedular. Menos com-prendido es la tendencia de los conductosrenales a dilatarse. La orina es frecuente-mente oscura, debido concentración incre-mentada de pigmentos de bilis; también seobservan grandes cantidades de urato, ácidoúrico y oxalato.

IV-E. Distensión de la cápsulahepáticaLa hepatomegalia es predominantementetemprana en la talasemia, debido a la eleva-da destrucción de glóbulos rojos, así comode la eritropoyesis extramedular en el hígado.El agrandamiento del hígado tiende a ser dealguna manera más prominente en niños contalasemia que en aquellos con anemia hemo-lítica congénita. Al final de la primera décadade vida, la hepatomegalia se transforma enfija y no reducible por transfusión sanguínea,debido al desarrollo de la cirrosis, secundariaal aumento de deposición de hierro. Inclusoen ausencia de transfusiones, el ritmo aceler-ado de la renovación del hierro aumenta la

absorción de hierro de la dieta del intestino,que resulta en un estado crónico de sobre-carga de hierro. En el hígado, el hierro infil-tra primero las células Kupffer y luego seacumula en hepatocitos, provocando al finalfibrosis, en una manera análoga a lo que seobserva en la hemocromatosis idiopática.

V. Dolor en el pechoLas molestias en el pecho son uno de losretos que se encuentran los médicos en lospacientes de talasemia. El diagnóstico difer-encial incluye condiciones que afectan atodos los órganos del tórax y el abdomen,con implicaciones en el pronóstico que varíande benignas a amenazar la vida. El fallo deno reconocer condiciones graves potenciales,tales como enfermedad cardiaca isquémicaaguda, disección aórtica, neumotórax oembolismo pulmonar, puede llevar a compli-caciones graves, incluyendo la muerte. Enlos talasémicos, el diagnóstico diferencialabarca la pericarditis y la miocarditis, causasextramedulares y embolismo pulmonar.

V-A. Pericarditis y miocarditisLos síntomas cardiacos y la muerte prematu-ra por causas cardiacas son todavía proble-mas mayores en la talasemia. Las complica-ciones cardiacas son las causas principalesde fallecimiento y uno de las principalescausas de morbilidad. En ausencia de unaterapia de quelación de hierro efectiva,muchos pacientes desarrollan una evidenciade daño cardiaco por hierro inducido coninsuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca,muerte súbita o insuficiencia cardiaca con-gestiva progresiva.

La evaluación regular del estatus cardiacopuede identificar las etapas tempranas de laenfermedad cardiaca, permitiendo una prontaintervención.La lesión característica en el corazón estácausada por la deposición de hierro en la

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miofibras con fragmentación miofibrilar asoci-ada y un volumen disminuido mitocondrialpor miocito. Tradicionalmente, se ha sugeridoque hay una escasa correlación entre el con-tenido de hierro en el miocardio, la fibrosis yla incapacidad funcional cardiaca. La distribu-ción de hierro en el corazón es relativamentedesigual. También se ha sugerido que la mio-carditis viral es un factor que contribuye aldeterioro cardiaco agudo.

V-B. Fractura de las costillas(expansión extramedular)

La hematopoyesis extramedular (EMH) es unmecanismo compensatorio en el que la activi-dad medular aumenta en un intento de super-ar la anemia crónica de la talasemia interme-dia (TI), que lleva a la formación de masasde tejido eritropoyético que afectan primaria-mente al bazo, al hígado y a los nódulos lin-fáticos. Estas masas se pueden detectar porresonancia magnética (MRI). Pueden causarproblemas neurológicos, tales como compre-sión del cordón vertebral, paraplejia y masasintratorácicas. La hematopoyesis extramedu-lar se puede controlar con radioterapia, yaque el tejido hematopoyético es altamenteradiosensitivo, así como por terapia de trans-fusión e hydroxyurea.

V-C. Embolismo pulmonar

Los pacientes con TI tienen un riesgo eleva-do de trombosis en comparación con lapoblación de una edad normal y sexo corre-spondiente, y con los pacientes de talasemiamayor, especialmente después de unaesplenectomía. En pacientes con TI, elembolismo pulmonar ocurre cono parte delcuadro completo de trombosis. Los datosindican que los eventos trombóticos ocurrenprimariamente en el sistema venoso, com-prendiendo la trombosis venosa profunda(DVT) (40%), trombosis de la vena Porta

(19%), derrame cerebral (9%), embolismopulmonar (12%) y otros (20%). Además, lospacientes con esplenectomía han demostra-do tener un riesgo más alto de trombosis quelos que no tienen una esplenectomía. Existenvarias razones posibles para esto, queincluyen la actividad procoagulante de la cir-culación de los glóbulos rojos dañados, comose piensa que los restos de glóbulos rojosexpuestos cargados negativamente fosfatidil-serine a través de un fenómeno de "viraje" yposteriormente, inician la trombosis. La trombosis venosa profunda, el tromboem-bolismo pulmonar y la oclusión de la arteriarecurrente se han descrito en pacientes conTI, principalmente coincidiendo con otros fac-tores de riesgo. Es importante ser con-scientes de estas complicaciones, ya que eltromboembolismos juega un importante papelen la insuficiencia cardiaca.

VI. DisneaUn síntoma cardinal de la enfermedad queafecta el sistema cardiorrespiratorio es la dis-nea, definida como una conciencia anormal-mente incómoda de la respiración. El diferen-cial abarca temas generales de la enfer-medad obstructiva de las vías respiratorias,enfermedades pulmonares parenquimaldifusas, enfermedades oclusivas pulmonaresvasculares, enfermedad de las paredes delpecho o los músculos respiratorios, y lasenfermedades cardiacas. Tal extenso diferen-cial necesita un trabajo meticuloso paraalcanzar un diagnóstico. Sin embargo, la disr-ritmia, la insuficiencia de bombeo, lahipertensión pulmonar y la reacción de latransfusión retardada lideran la lista decausas probables de la disnea en latalasemia.

VI-A. Disrritmia

La enfermedad cardiaca significativa debidaa la sobrecarga de hierro típicamente sucede

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con ausencia de síntomas. Sin embargo,cuando aparecen síntomas, incluyen palpita-ciones, síncopes, falta de aliento, dolorepigástrico, disminución de la tolerancia alejercicio y edema periférico. El desarrollo delos síntomas de la insuficiencia cardiacaimplica un avance en la enfermedad con unpronóstico malo.Una vez que los ventrículos se han agranda-do, las arritmias cardiacas son más comunes.Éstas tienden a ser de origen atrial, pero lataquicardia ventricular también se observa deforma ocasional. La muerte súbita es proba-ble que sea de origen arrítmico y es másprobable que se deba a una arritmia ventricu-lar que atrial.

La decisión de tratar las arritmias enpacientes con talasemia se debe considerardetenidamente, teniendo en cuenta que latoxicidad del hierro es la causa primaria deesta complicación. El tratamiento dequelación intensivo se ha demostrado quereduce las arritmias. En la mayoría de loscasos, las arritmias son supraventriculares,aunque la taquicardia ventricular puede ocur-rir en individuos gravemente enfermos. Eldesarrollo de la arritmia puede estar asociadoal deterioro de la función ventricular y puedemejorar abordando el último problema. Lasarritmias requieren una evaluación cuida-dosa. Para la mayoría de las arritmiassupraventriculares, tranquilizar al paciente esapropiado generalmente, mientras que a lospacientes con arritmias ventriculares se lesdebe avisar de la gravedad potencial de sucondición.

VI-B. Reacción de la transfusiónretardada

Las reacciones de las transfusiones hemolíti-cas retardadas (DHTRs) se deben a unarespuesta del anticuerpo anamnéstico queocurre después de la re-exposición a los

antígenos de glóbulos rojos extraño queencontraron previamente en la transfusión, eltransplante o el embarazo. El anticuerpo, amenudo del sistema Kidd o Rh, no esdetectable durante la prueba previa a latransfusión, pero aumenta rápidamente entítulo siguiendo la transfusión. Estas reac-ciones retardadas se observan generalmentede 2 a 10 días después de la transfusión. Lahemólisis es usualmente extravascular, grad-ual y menos severa que en el caso de reac-ciones agudas, pero puede suceder unahemólisis rápida. Se puede observar unacaída de hematocrito, fiebre ligera, leveaumento de bilirrubina indirecta y esferocito-sis en la muestra de sangre. El diagnóstico lohace a menudo el banco de sangre cuandose solicita más sangre para otra transfusión;la prueba de Coombs directo y la revisión deanticuerpos que fue previamente negativo,ahora se convierte en positivo.

VI-C. Fallo en el bombeo

La lesión característica en el corazón estácausada por la deposición de hierro en lasmiofibras con fragmentación miofibrilar asoci-ada y volumen mitocondrial disminuido pormiocito. Tradicionalmente, se ha sugeridoque existe una escasa correlación entre elcontenido de hierro miocardial, la fibrosis y eldiscapacidad de la función cardiaca. La dis-tribución de hierro en el corazón es relativa-mente desigual. También se ha sugerido quela miocarditis viral es un factor que con-tribuye al deterioro cardiaco agudo.

Una importante característica que se dis-tingue de la disfunción cardiaca debida a lasobrecarga de hierro es la capacidad de lospacientes, si se detecta pronto, para recuper-arse completamente con la terapia dequelación apropiada. Este hecho puede queno se aprecie ampliamente por médicos y loscardiólogos que no están acostumbrados a

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tratar con pacientes de talasemia.

Se debe enfatizar que proteger de la insufi-ciencia circulatoria a estos pacientes durantevarias semanas puede necesitarse paralograr la recuperación.

VI-D. Hipertensión pulmonar

La hipertensión pulmonar (PHT) se da enpacientes con TI (59,1%) y se cree que es laprimera causa de la insuficiencia cardiacacongestiva (CHF) en esta población depacientes. Los mecanismos subyacentes dela PHT en la TI no están claro, a pesar deque la evidencia indica una respuesta patofi-siológica local en la base vascular pulmonarque es independiente del tromboembolismodebido a DVT. Los mecanismos que se sug-ieren incluyen la disfunción endotelial conaumento de inflamación y la apoptosis,descenso del óxido nítrico y la producción desintasa de óxido nítrico, hemosiderosis pul-monar y trombosis local. Algunos estudiosecocardiográficos han confirmado que la frac-ción de expulsión cardiaca está raramenteafectada en la TI. No obstante, los pacientescon TI a menudo tienen un aumento en lasalida cardiaca y unas dimensiones de lapared del ventrículo izquierdo proporcional ala sobrecarga del volumen dilucional secun-dario a la anemia crónica.Ya que la anemia y la sobrecarga de hierrono son comunes en pacientes con talasemiamayor con una buena transfusión yquelación, es posible que estén con la patofi-siología de la PHT en el corazón. La trans-fusión regular y la quelación de hierro son,por tanto, indicada para pacientes con TI queestán bien estratificados según la deteccióntemprana de los índices de la PHT. El silde-nafil también ha tenido éxito al usarse paratratar la PHT, aunque faltan datos a granescala para los pacientes con TI.

VII. Empeoramiento de la ictericiaLa ictericia o icterus es una decoloraciónamarillenta del tejido que es el resultado dela deposición de bilirrubina. La deposición enel tejido de la bilirrubina sucede sólo en lapresencia de suero de hiperbilirrubinemia yes un indicio de enfermedad del hígado o,menos frecuente, de un trastorno hemolítico.De las muchas enfermedades que se presen-tan con un icterus, los médicos debensospechar de cualquiera de lo siguiente:ori-gen hemolítico, Crigler-Najjar de tipo II, sín-drome de Gilbert, daños hepatocelulares,causas coletáticas y drogas. Las etiologiasmalignas no deberían omitirse, incluyendo lapancreática, vesícula biliar, ampuloma ycolangiocarcicoma.En pacientes con talasemia, el empeoramien-to de la ictericia es otra forma de presentarseel cuadro clínico. Así, el siguiente debatearrojará luz en el diferencial de empeo-ramiento de la ictericia en los talasémicos.

VII-A. El síndrome de Gilbert

El trastorno heredado más común de la glu-curonidación de bilirrubina es el síndrome deGilbert, que también se ha denominado "dis-función hepática constitucional" e "ictericiano hemolítica familial". Aunque muchospacientes se presentan como casos aislados,se sabe que la condición se da en familias.

El síndrome de Gilbert se diagnostica normal-mente en jóvenes que presentan una levehiperbilirrubinemia. Es raro que se diagnos-tique antes de la pubertad, cuando lasalteraciones de las concentraciones deesteroides sexuales afectan al metabolismode la bilirrubina, provocando el aumento de laconcentración de bilirrubina en plasma. Eltrastorno se diagnóstica más comúnmente envarones, posiblemente debido a nivel relati-vamente más alto de la producción de bilirru-

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bina diaria.El examen físico no es normalmente reve-lador, excepto para el icterus.

Sin embargo, las situaciones que exageran lahiperbilirrubinemia pueden traer a lospacientes a la atención médica y tienen hal-lazgos físicos correspondientes. Lospacientes de talasemia con el síndrome deGilbert heredado tienen un riesgo incremen-tado de hemólisis y , como resultado, presen-tarían las manifestaciones clínicas de icterusy una elevada bilirrubina.

VII-B. Hemólisis incrementada

Los pacientes con talasemia son más sus-ceptibles a la hemólisis, ya sea intracorpus-cular (intrínseca) o extracorpuscular (una dis-tinción hecha aquí porque las causas de losdefectos de los RBC intrínsecos son todoshereditarios). Los daños en la membrana delos RBC debido a la producción del excesode alfa o beta genes de globina en latalasemia son un ejemplo de un defectointrínsico que lleva a la hemólisis. Las causasextracorpuscular de la hemólisis, por otraparte, son casi siempre condiciones adquiri-das que llevan a la destrucción acelerada deotra manera RBCs normales. Los ejemplosincluyen los anticuerpos dirigidos contra loscomponentes de las membranas de RBC,tales como la anemia hemolítica auotinmune,la anemia hemolítica alloinmune, la reacciónde transfusión retardada (hemolítica) y algu-nas anemias hemolíticas inducidas por med-icación. El hiperesplenismo, que incluyenestasia, trapping y destrucción de los RBC enun bazo agrandado, también es parte de lahemólisis extracorpuscular.

VII-C. Reacciones a la medicación

Una variedad de medicamentos han estadoimplicados como las causas de la hemólisis

oxidante inducida por medicación. A pesar deque cualquier defecto en los mecanismos dedefensa antioxidantes tales como la deficien-cia de G6PD, aumenta sustancialmente lasusceptibilidad a la hemólisis, los medica-mentos referidos a continuación pueden pro-ducir hemólisis oxidativa incluso en sujetosnormales, normalmente de horas a díasdespués de la aparición de exposición alagente.

El nitrito de Amyl y el nitrito de butyl, primari-amente a través de la inhalación, se hanvenido usando para incremental la excitaciónsexual. Los nitritos aglutinan a la hemoglobi-na, que produce meteglobinemia y la hemóli-sis puede estar más pronunciada enpacientes que son deficientes en G6PD.Debe sospecharse de la posible presenciadel último trastorno si la inyección azul demetileno no cambia rápidamente a normal elcolor chocolate de la sangre.

VII-D. Insuficiencia hepática

La hepatitis debida a infecciones virales(ByC) es menos frecuente en la TI que en lospacientes con talasemia mayor, ya que lastransfusiones de sangre son menos comunesen la TI. Las encimas hepáticas anormales(por ejemplo, aumento de la alanita y lasaminotransfesara aspartate) se observan fre-cuentemente en pacientes con TI, principal-mente debido al daño del hepatocito queresulta de la sobrecarga de hierro. La normal-ización de los niveles de encima del hígadose observa a menudo durante la terapia dequelación apropiada.

VIII. Calambres en las piernas

Los disturbios de electrolitos tales como lahipocalcemia, las deficiencias endocrinas ylas cuestiones neuromusculares y vascularespueden resultar en calambres en las piernas.

1188

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Un tercio de los pacientes con talasemiamayor sufren calambres en las piernas, des-gaste muscular y debilidad. El diagnósticodiferencial incluye hipocalcemia ehipoparatiroidismo.

VIII-A. Hypocalcaemia

Se han identificado varias causas adquiridasde hipopartiroidismo en niños,

incluyendo cirugía tiroidea y deposiciones dehierro en la glándula paratiroide como resul-tado de las frecuentes transfusiones (comoen la beta talasemia mayor).

VIII-B Hipoparatiroidismo

En las pasadas dos décadas, se han obser-vado varios casos de hipoparatiroidismo(HPT) en la beta talasemia mayor. Se creeque el HPT es principalmente la consecuen-cia de la deposición de hierro en las glándu-las paratifoideas. La aparición de HPT estabaprecedida o seguida en la mayoría de lospacientes por otras complicacionesendocrinas y/o cardiacas. No se establecióuna clara relación entre el HPT y los nivelesde suero de ferritina, sugiriendo o una sensi-bilidad individual a la toxicidad del hierro odaño incipiente de la glándula paratiroideaantes de la quelación. Además, el hecho deque no se hayan diagnosticado nuevos casosde HPT en un tiempo en el que los reg-imenes de la terapia de la quelación mejora-dos se han introducido, sugiere que laquelación puede haber ayudado a prevenir eldesarrollo del HPT.

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193

APÉNDICE A

194

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ÍNDICE

Descripción Número de página

AAzacytidine 136Absorción de hierro 31, 151Abuso de drogas 153Acarbose 69Ácido fólico 127, 152Ácido zolandrónico 81Ácidos grasos de cadena corta 137Actividad física 153Adefoir 101,105ADN 12Agentes Bloqueadores Beta 88Agentes citotóxicos 136Agranulocitosis 50Alendronate 81Alloinmunización 19, 20, 24, 128, 160Amenorrea 66Amiodarone 88Anemia hemolítica autoinmune 28, 160Anticoagulantes 21, 88, 126Antioxidantes 37Arritmias 84, 88, 166Artropatía 50Asesoramiento pre-embarazo 70, 73

BBiopsia del hígado 35, 94Bisfosfonatos 74, 81BMP 88Bumetadine 87Butiratos 136

CCalambres en las piernas 168Calcio 69, 81, 152Calcitriol 69Cálculos biliares (colelitiasis) 124Carcinoma hepatocelular 93, 99Carga de hierro (hemosiderosis) 26, 31, 107, 127Cirrosis 93, 99Citomegolovirus (CMV) 111Colado de glóbulos rojos 20

199

Colegio 149Concentración de hierro hepático (LIC) 3, 39, 48, 53, 55, 92Conducir 154Confidencialidad 149Consumo de alcohol 153Crecimiento 43, 64Crisis aplástica 108, 161Cuidado dental 151

DDaño oxidativo 37Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI) 29Decitabine 136Deferasirox 55Deferiprone 48, 74Deficiencia de cinc 51, 153Desferrioxamine DFO 39, 65, 77, 108 112Detención de la pubertad 65Diabetes melitosa 68, 92Diagnóstico genético pre-implantación (PGD) 71Dieta 151-153Digoxine 87Displasia esqueletal 43Diuréticos 87Dolor abdominal 163Dolor de espalda 162Donación de sangre 18, 93, 98Donantes compatibles sin relación (MUD) 133

EEcocardiografía 85Electrocardiograma (ECG) 84Embarazo 45, 51, 70, 127Embolismo pulmonar 165Embolización esplénica 117Enfermedad cardiaca 73, 76, 83, 154Enfermedad de Chagas 30, 115Entecavir 101, 105Eritropoyetin (EPO) 129, 136Escáner Dexa 74, 79Espermatogénesis 70, 72Esplenectomía 107, 116, 124, 128Esplenomegalia 124, 154Estilo de vida 149

200

Etapa pubertal 66Expansión de la médula ósea 79, 123, 162

FFerritin 33, 48 ,53, 55, 75Fertilidad 70Fibrosis hepática 50, 92, 132Fiebre de Dengue 114Filtración (leucoreducción) 19, 20, 29Fracción de expulsión (LVEF) 36, 49, 54, 73Fracturas 81, 162, 165Fumar 153Función cardiaca 36, 40, 49, 54, 56, 73Función inmune 107

GGlóbulos rojos congelados 20GM CSF 50GVHD 29, 133

HHb Constant Spring 17Hb Hydrops Fetalis de Bart 17Hemoglobina adulta (HbA) 12Hemoglobina E (HbE) 16, 130Hemoglobina fetal (HbF) 12, 129, 136Hemoglobina H (HbH) 17Hemoglobina Lepore 16Hemoglobina S (HbS) 16Hemopoyesis extramedular 124, 165Hepatitis B (HBV) 74, 98, 128Hepatitis C (HCV) 74, 92, 94, 126Hierro aglutinado no trasferido (NTBI) 37Hierro inestable en el plasma (LPI) 37Hiperesplenismo 116, 160Hipertensión pulmonar 90, 120, 126, 166Hipocalcemia 69, 160Hipogonadismo hipogonádico 67, 70, 78Hipoparatiroidismo 69, 169Hipotiroidismo 67HLA 133Hydroxyurea 121, 124, 129, 136

201

IIctericia 117Inhibidores ACE 87Inmunoprofilaxis 118Insuficiencia cardiaca 36, 126, 166Insuficiencia hepática 93, 168Insulina 69Interferon (pegilado) 95, 101, 105

KKlebsiella 113, 161

LLamivudine 101, 105Líneas intravenosas internas 47

MMalaria 114, 115Miocarditis 36, 164MRI (resonancia magnética) 133MRI cardiacaº 36, 40, 49, 74, 85

NNefrolitiasis (cálculos renales) 123, 164Neocitos 21Neutropenia 50

OOsteoporosis 74, 79, 127, 162, 154Ovulación 70, 71

PPalpitaciones 84Pamidrone 81Pancreatitis 163Parvovirus B19 108, 161Pericarditis 164Prolapso de disco 162

202

Pseudoxanthoma elasticum 127Pubertad 65

QQuelación intensiva 46Quelador 38, 108, 127, 144, 151Quimerismo 134Quimioprofilaxis 118

RReacciones alérgicas de la transfusión 28Reacciones de transfusión febriles no hemolíticas 27Reacciones de transfusión retardadas 28, 162, 166Reacciones hemolíticas agudas 28Requisitos de transfusión 23, 25, 26, 97Retraso de la pubertad 65

SSeguro (de viaje) 150Síndrome de Gilbert 167Sobrecarga circulatoria (transfusión) 29SQUID(Dispositivos superconductores de interferencia cuántica) 35Supervivencia 40, 49

TTécnicas de reproducción asistida ART 70Terapia de sustitución hormonal (HRT) 74, 81Terapia génica 139Tolerancia de la glucosa 69Trabajo 150Transplante (de células madre) 129, 132Trombocitopenia 50, 97, 116Trombosis venosa portal 163

UÚlceras en las piernas 125

VVacuna del virus de influenza 118

203

Vacunaciones 99, 101, 118, 151Velocidad de crecimiento 64VIH 74, 109Visión 43, 50Vitamina C 33, 39, 45, 52, 152Vitamina D 69, 81Vitamina E 153

YYersinia enterocolitica 42, 111, 161

Acerca de la Federacióninternacional de Talasemia

La Federación Internacional de Talasemia (TIF) se estableció en 1987 con la misión de fomentarla institución de programas de control nacionales para la prevención efectiva y el control clínicoapropiado de la talasemia, en todos los países afectados del mundo. La TIF, una federación "queengloba", se compone de 98 asociaciones nacionales de talasemia de 60 países, que representacientos de miles de pacientes en todo el mundo.

La TIF ha tenido relaciones oficiales con la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 1996,y ha desarrollado una extensa red de colaboración con profesionales científicos y médicos de másde 60 países en el mundo, así como con otros cuerpos sanitarios nacionales e internacionales,empresas farmacéuticas y otras organizaciones de pacientes orientadas a enfermedades.

El programa educativo de la TIF es una de sus más importantes y exitosas actividades. Incluye laorganización de talleres locales, nacionales, regionales e internacionales, conferencias y seminar-ios, y la preparación, publicación, traducción y libre distribución de panfletos, revistas y libros paralos profesionales sanitarios y para los pacientes/padres, en más de 60 países.

PROPÓSITO: "ACCESO EQUITATIVO A LOS SERVICIOS SANITARIOSPARA TODOS LOS QUE TIENEN TALASEMIA"

LEMA: "LA UNIDAD ES NUESTRA FUERZA"

RESOLUCIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS):No. EB118.R1 (19 de Mayo de 2006)

"LA TALASEMIA Y OTRAS HEMOGLOBINOPATÍAS "

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