Tacro bloc def

Vall d'HebronHospital

Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments

IMD004 03/02/2012

DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA

Facultatiu que consulta: XXX

Servei: XXX

Data: Abril 2013

Consulta: En cas d’administrar dosis irregulars de tacrolimús d’alliberació ràpida, hi ha algun ritme circadiari de tacrolimús que aconselli donar més dosi al matí o a la nit?

Resposta:

Tacrolimús és un inhibidor de la via de la calcineurina utilitzat en combinació amb altres immunosupressors per la prevenció del rebuig agut desprès d’un trasplantament d’òrgan sòlid1

o hematopoiètic2.

Tacrolimús té una elevada variabilitat en la taxa d’absorció i biodisponibilitat oral. Generalment, la biodisponibilitat es situa al voltant del 25% i sembla dependre del temps transcorregut des de l’última ingesta i del contingut en greix d’aquesta. És substrat de la glicoproteina-P i es metabolitza pel citocromP 450 isoenzims CYP3A4 i CYP3A5 del fetge i de la paret intestinal2, presentant polimorfismes en cadascun d’ells3.

La farmacocinètica de tacrolimús es caracteritza per una elevada variabilitat inter i intraindividual2 amb un estret marge terapèutic. Habitualment, l’ajustament de les dosis en les formes d’alliberació ràpida es basa en la dosi total diària, modificant-se en igual proporció entre el matí i la nit3.

Hi ha controvèrsia sobre si la farmacocinètica del tacrolimús presenta ritme circadiari en l’evidència obtinguda en trasplantament d’òrgan sòlid, bàsicament ronyó i fetge. Amb aquest fet, s’ha realitzat una cerca bibliogràfica per conèixer la informació que hi ha sobre aquest tema, considerant els diferents processos farmacocinètics i farmacodinàmics.

Farmacocinètica

1- Absorció

L’administració de tacrolimús per via intravenosa va mostrar més eliminació diürna, però Satoh et al no van trobar diferències significatives entre l’AUC de la dosi del matí i la de la nit4.

Per via oral, hi ha diferents estudis que observen un increment de Cmax5-7 i AUC5,6 i una disminució de Tmax després de la dosi del matí respecte a la nit5-7, és a dir, una absorció més gran de tacrolimús en la dosi del matí respecte a la de la nit . Aquest fet s’explicaria perquè l’absorció del tacrolimús és majoritàriament per difusió passiva, i per tant, es veuria alterat segons l’efecte circadià del buidatge i la perfusió intestinal, enlentits a la nit respecte al

Facultatiu que respon: Ariadna Pérez-Ricart Data: 2 d’abril de 2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: [email protected]

Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices



IMD004 03/02/2012

matí. A part, el tacrolimús és un fàrmac lipòfil, i aquest tipus de fàrmacs s’absorbeixen més en les administracions del matí que de la nit5,8. La Cmin, però, no va mostrar diferències estadísticament significatives entre les dosis del matí i la nit5,6. Musuamba et al també van trobar que la taxa d’absorció és més elevada al matí respecte a la nit però sense que es modifiqués la Cmin ni l’AUC, per la qual cosa van concloure que aquest increment en la taxa d’absorció no modifica el resultat en el pacient9.

D’altra banda, Tada et al i Satoh et al van realitzar dos estudis amb tacrolimús via oral i no van obtenir variacions dels paràmetres farmacocinètics entre les dosis del dia i la nit.3,10.

Satoh et al apunten que la diferència està en temps transcorregut des de l’última ingesta abans de l’administració de tacrolimús. Es coneix que l’AUC de tacrolimús és més petit després dels menjars que durant el dejú. El dejú previ a la dosi de la nit és més curt que el dejú previ a la dosi del matí. Això originaria les diferències farmacocinètiques entre les dues dosis. En canvi, si aproximadament s’iguala el dejú previ a les dues dosis, aquestes variacions no apareixerien3.

Tant en l’estudi realitzat per Tada et al com Satoh et al, el tacrolimús es va administrar com a mínim 1h després de l’esmorzar3,10, a diferència de la resta d’estudis on el tacrolimús s’administra abans o just després d’esmorzar6,7,9.

A continuació, es mostra el temps d’administració de tacrolimús i dels menjars i els resultats obtinguts en els diferents estudis:

Referència Horari d’administració tacrolimus

Horaris menjars

Resultat

Min, 1996

8.00-20.00h No s’especifica

Cmax, AUC, Cmax/Cmin matí > nitTmax matí < nitSense diferències en Cmin

Sato, 2001

Intravenós Sense diferències en l’ AUC0-12

Tada, 2003

9.00-21.00h E: 8:00hD: 12.30hS: 18.00h

Sense diferències

Iwahori, 2005

8.00-20.00h E: 7.30hS: 19.30h

AUC0-12, AUC0-4, C2, Cmax, Cmax/Cmin matí> nit

Park, 2007

8.00*-20.00h E:9:30hD: 11.00hS: 17:00h

Cmax matí > nitTmax matí < nitSense diferències en l’AUC0-12

Satoh, 2008

9.00-21.00h E: 7:30hD: 12:00h S: 18:00h

Sense diferències

Musuamba, 2009

8.00-20.00h E: 9.00hS: 21.00h

Taxa absorció matí > nit, Sense diferències de Cmin i AUC

E: esmorzar; D: dinar, S: sopar; *: administrat amb llet

2- Metabolisme

Cal destacar que la presència de polimorfismes o interaccions estarien implicats en la variació dels paràmetres farmacocinètics al llarg del temps (diferències entre fase primerenca i de manteniment) però no en diferències d’AUC de tacrolimús entre les dosis del matí i la nit3.





IMD004 03/02/2012

Farmacodinàmia

Cal considerar que el sistema immunitàri sí que presentaria un ritme circadiari amb un pic de concentració plasmàtica d’IL-2 i limfòcits CD4+ durant la nit. A més, la disponibilitat de receptors en els limfòcits T amb capacitat d’unió a l’antigen és més gran a primera hora del matí. Tot i que caldria fer més estudis per veure la implicació real d’aquest fet, Min et al proposen que tenir dosis més altes de tacrolimús a la nit podria ser més útil que tenir-les elevades durant el dia.8 En aquest sentit, Tada et al van observar que 3 pacients amb rebuig agut a les 4-6 setmanes post trasplantament, presentaven una disminució del 18.4% del valor d’AUC0-12 de la nit.

9

Conclusió:

Amb l’evidència disponible, sembla que les variacions farmacocinètiques entre les dosis del matí i de la nit estarien ocasionades pel temps transcorregut des de l’última presa i no hi hauria un ritme circadiari de tacrolimús. En cas de dosis irregulars, sembla que seria aconsellable administrar la dosi més gran a la nit, tot i que es requereix més estudis sobre la implicació real del ritme circadià del sistema immunitari.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de Prograf®. [En linia] AEMPS. [Data de consulta 23 de març de 2013] </www.aemps.es>

2. Staatz CE, Tett SE. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (10): 623-653

3. Satoh S, Kagaya H, Saito M, Inoue T, Miura M, Inoue K, et al. Lack of tacrolimus circadian pharmacokinetics and CYP3A5 pharmacogenetics in the early and maintenance stages in Japanese renal transplant recipients. Br J Clin Pharmacol. 2008;66(2):207-14.

4. Satoh S, Tada H, Tachiki Y, Tsuchiya N, Shimoda N, Akao T, et al. Chrono and clinical pharmacokinetic study of tacrolimus in continuous intravenous administration. International Journal of Urology. 2001;8(7):353-8.

5. Min, DI, Cheng H-Y, Fabrega A, Ukah FO, Wu Y-M, Corwin C et al. Circadian variation of tacrolimus disposition in liver allograf recipients.Transplantation 1996, 62(8), 1190-1192

6. Iwahori T, Takeuchi H, Matsuno N, Johjima Y, Konno O, Nakamura Y, et al. Pharmacokinetic Differences Between Morning and Evening Administration of Cyclosporine and Tacrolimus Therapy. Transplantation Proceedings 2005;37(4):1739-40.

7. Park S-I, Felipe CR, Pinheiro-Machado PG, Garcia R, Tedesco-Silva H, Medina-Pestana JO. Circadian and time-dependent variability in tacrolimus pharmacokinetics. Fundamental & Clinical Pharmacology 2007;21(2):191-7.

8. Baraldo M, Furlanut M. Chronopharmacokinetics of Ciclosporin and Tacrolimus. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (8): 775-788

9. Musuamba FT, Mourad M, Haufroid V, Delattre IK, Verbeeck RK, Wallemacq P. Time of drug administration, CYP3A5 and ABCB1 genotypes, and analytical method influence tacrolimus pharmacokinetics: a population pharmacokinetic study. Ther Drug Monit 2009;31(6):734-742





IMD004 03/02/201210. Tada H, Satoh S, Iinuma M, Shimoda N, Murakami M, Hayase Y, et al. Chronopharmacokinetics of Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: Occurrence of Acute Rejection. J Clin Pharmacol 2003;43(8):859-65.



Tacro bloc def

Health & Medicine

Transcript of Tacro bloc def