t9-compuestos-heterociclicos

Qumica Orgnica Avanzada Jos Luis Ravelo Socas

1

Tema 9 Compuestos heterocclicos.

9.1 AROMATICIDAD Y REACTIVIDAD.

Los heterociclos son molculas cclicas que contienen al menos un tomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).

NH

N CH3

HO2C

cido lisrgico

N

NN

N

H

NH2

N

NN

N

H

O

H2N

Adenina Guanina

(bases portadoras de la informacin gentica)(alcaloide que se transforma

fcilmente en LSD, potente alucingeno)

N

CO2H

Niacina cido nicotnico(vitamina esencial para la nutricin humana)

Existen dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromticos:

1. Un carbono es reemplazado por un heterotomo isoelectrnico.

CR

O

N NR

::

N

O

2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heterotomo con par de electrones no compartidos.

N

OO

NR

::

:


2

En ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalizacin de

electrones pi en el ciclo.

9.1.1. Nomenclatura.

Heterotomo prefijo

Tamao anillo sufijo

Oxa (oxgeno) -ol (5 miembros)

Tia (azufre) -ina (6 miembros)

Aza (nitrgeno) -epina (7 miembros)

a) Heterociclos de 6 miembros ms tpicos:

ON NH

:: NN

: N

N

: N

N

: O: O:

O O: ::

:

::

Piridina Piridazina(1,2-diazina)

Pirimidina(1,3-diazina)

Pirazina(1,4-diazina)

In Piridinio

In Pirilio -Pirona

b) Heterociclos de 5 miembros ms tpicos:

O NH

::

:S::

N

O::

N

S::

N

NH

:

: : :

Furano Tiofeno Pirrol 1,3-Oxazol 1,3-Tiazol 1,3-Diazol Imidazol

9.1.2. Carcter aromtico. En cuanto a los anillos de seis miembros, tienen el mismo ciclo de seis electrones pi del benceno y su

deslocalizacin y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno.


3

N: N: N:: N:: N::

En cuanto a los heterociclos de cinco miembros, tambin tienen seis electrones pi en un ciclo hecho

de (2pi + p) orbitales que exhiben una deslocalizacin similar a la que presentan los orbitales de una molcula cclica, anillo plano.

Z:: Z::

Z:

:Z:

:

Z::

Basicidad. La reactividad del heterotomo como base en estos anillos, depender de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un cido. En el pirrol, el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por prdida de resonancia. En la piridina, el par de electrones del heterotomo no esta envuelto en la resonancia, y por tanto, puede actuar como base.

Reactividad. Dan reacciones de Sustitucin, nunca de Adicin, pues se perdera la estabilizacin por resonancia. Sin embargo, segn el tipo de heterociclo la reaccin preferente tendr modos opuestos: los de sies miembros actan de electrfilos y los de cinco miembros de nuclefilos.


4

Z

Heterociclos de 6 miembros

Nu:

Z CH

Z CC Nu:

Sustitucin

Enolizacin

Adicinconjugada

Z::

E

Z::

E

Ataque electroflico

Z::

Z::

CL

CL

-eliminacin

Heterociclos de 5 miembros

9.2 HETEROCICLOS DE CINCO MIEMBROS.

Las caractersticas comunes son las siguientes:

A. Efectos de la estabilidad por resonancia. 1. Reacciona con los electrfilos a travs de los carbonos ms que de los heterotomos. 2. Se recupera la aromaticidad despus del ataque electroflico, con lo que el resultato es de

sustitucin.

3. La hidrogenacin de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. B. Reactividad ante los electrfilos.

1. Son ms reactivos que el benceno: tiofeno > pirrol > furano.

2. Ambas posiciones y son reactivas, con una ligera preferencia por la . 3. Son susceptibles a la oxidacin. 4. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posicin del ataque electroflico

(exactamente igual que en el benceno).

Sustituyentes electrn-donantes, aumentaran la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos).

Sustituyentes electrn-atractor, disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo, por la existencia de formas resonantes aadidas.


5

Z::

O

Z:: O-sustituyente -sustituyente

9.2.1. Reactividad.

Z:

Z:

E Z

EH Z

EH: Z

EH:

E Z

EH

Z

EH

:

La reaccin en la posicin es preferida ya que implica un estado de transicin con ms

estabilidad por resonancia. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con xito en condiciones suaves, as la acilacin no requiere la adicin de cidos de Lewis.

O::

+ CH3-C-ClO

O::

CH3O

N:

+ H-C-NO

H

CH3

CH3 N

:

H

HO

En cuanto al efecto director:

Si una posicin no esta sustituida, la sustitucin ocurre ah.

Si existen varias posibilidades, la posicin preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transicin posibles. En resumen:

Z: R

Z:

A (CO, NO2...)

Z:

D (OH, NR2...)


6

Tambin reaccionan con aldehidos y cetonas en una reaccin similar a la acilacin. El alcohol intermedio se elimina para formar un electrfilo, que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar.

Z:

+ CH3-C-CH3O

(Furano Pirrol)Z:

OH

CH3CH3

H

ZCH3

CH3 Z

:

Z

: Z

H- H

Z: Z

:

Z

:

Z:

Z: Z:

En varias etapas obtenemos polmeros o tetrmeros cclicos, similares a las porfirinas naturales.

9.2.2. Sntesis. Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1,4-dicarbonlicos que se les hace reaccionar con el apropiado heterotomo (H2O, NH3, H2S, S2-).

Z: OH OH O O

O:

S:

N:

H

::

P2O5

P4S7

NH3

- H2O

-2 H2O

A su vez el compuesto 1,4-dicarbonlico podra provenir de la alquilacin de un enol con un -

carbonilcompuesto. Ejemplo:


7

N: CH3H3C

H

MeO2C

O

Cl

CH3H3C

H

NH2

MeO2C+

H3C

H

O

MeO2CH

NH3

:

Heterociclos fusionados a anillos bencnicos, presentan reactividad similar a la de los heterociclos

sin fusionar, aunque la posicin es ahora algo ms reactiva.

NH

N

N

N

N

HIndol Purina

9.3 HETEROCCLOS DE SEIS MIEMBROS. Hablar de heterociclos de seis miembros, es hablar de la piridina. Su estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad, da lugar a reacciones de sustitucin, igual que con el benceno.

9.3.1. Reactividad del anillo. Actuacin como electrfilos:

N:

HNO3H2SO4

NH

HNO3H2SO4300C N

H

NO2

NCH3

I

CH3I

Actuacin como nuclefilos.

N:

NCH3

NH2Na150C

N:

NH2H

:

N: NH2

- HNa

NaOH K3Fe(CN)6

N:

NH2H

:

N:

NH2H

:

NCH3

OHH N

CH3

ON-metil--piridona


8

Los amino-sustituyentes existen en su forma normal de amino-piridinas, pero las

y hidroxipiridinas prefieren su tautmero ceto, es decir las y piridonas ya que estas

se encuentran estabilizadas por resonancia. Las -hidroxipiridinas existen en su forma fenlica, aunque es posible el tautmero ceto.

N:OH::

N

O:: :

HN

O

:

: :

H-hidroxi-piridina(forma fenlica)

-piridona(forma ceto)

Con sustituyentes electrn-donantes en el anillo se puede dar la sustitucin electroflica, orienta en orto y para como en el benceno. As por ejemplo: el n-oxido-piridina acepta nuclefilos y electrfilos.

N:

H2O2

NO

HNO3SE

NO

H NO2

NO

NO2Zn H2

N:

NH2

N:

H2O2

NO

C6H5MgBr

NO

C6H5H:

MgBr

H2O- MgBr(OH)

N: C6H5

9.3.2. Reactividad en la cadena lateral.

Los grupos metilos unidos al ncleo de piridina en las posiciones son ms cidos que el CH3 del tolueno, y sus aniones son nuclefilos similares a los enolatos en su compartimiento.


9

N:

CH3

N: CH3

C6H5Li

N: CH2: N: CH2

:

1) CO22) H2O/H+ N: CH2-CO2H

+ B:N:

CH2

:

N:

CH2

:

C6H5-CHO

N:

CH2-CH-C6H5O

H+- H2O

N:

CH=CHC6H5

Otras reacciones de sustitucin nuclefilica similar a las que ocurren con los derivados de cidos carboxlicos.

N: Br

H4AlLi

OH /

CH(CO2R)2

N:

N: O

N: CH(CO2R)2

Los cidos y piridilacticos pueden descarboxilarse (anlogos a los -cetocidos).

N

CH2-C-O-H

N

CH2

:

H

O

- CO2

HN

CH3

:

Las y vinilpiridinas dan adicin conjugada fcilmente.

N: CH

CH2HCN

N: CH2

CH2-CN


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9.3.3. Sntesis. La retrosntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonlicos, los cuales pueden obtenerse por condensacin aldlica o de Claisen.

N: OO

+ NH3N

O

H

:

O

O

O

+ NH3

Ejemplo:

N CH3H3C

C6H5

H

: N: CH3H3C

C6H5CO2CH3H3CO2C CO2CH3H3CO2C

O

CHO

CH3H3C

C6H5

CO2CH3H3CO2C

O+ NH3 O2

(- 2H)

Piridinas fusionadas a anillos aromticos, tales como: Quinoleina e Isoquinoleina, muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. Se sintetizan de anilinas por acilacin de Friedel-Crafts.

NH2

:

O CH3

C6H5

OHCC6H5

+ZnCl2

N

C6H5

C6H52,4-difenil-quinolina

9.4 HETEROCICLOS DE DOS O MS HETEROTOMOS. Los heterociclos conocidos con dos o ms heterotomos son los que se obtienen por sustitucin de uno o ms centros CH por N, los cuatro ms conocidos: Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros.


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Las diazinas son ms reactivos al ataque nucleoflico y menos reactivos al ataque electroflico que la piridina. Son tambin menos bsicas.

Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrfilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples, y la aceptacin de nuclefilos tipo cetona caracterstica de la piridina, y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=N.

N

SH3C

Cl2N

SH3C

ClH2O/H+

CHONH

SHH3CCHO

NH

OH3C

En cuanto a la sntesis:

Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran va NH2OH NH2-NH2 con el compuesto1,3- 1,4-dicarbonlico correspondiente.

NZN Z

NH2 ZHO O OO

Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o amidinas con -halo-

cetonas o compuestos 1,3-dicarbonlicos.

NC

Z

R

OBr H2N C

Z

R

O ON

CZ

R


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9.5 IMPORTANCIA DE LOS HETEROCICLOS.

La mayora de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cclicos.

N N

N N CH3

Mg

CH3CH3

OCO2CH3

H3C

H

HH2C

H2CCO2C20H39

H3C

CH2

clorofila

En el campo de la bioqumca, podemos citar las bases pricas y pirimidnicas que constituyen el cdigo del DNA, que determina las caractersticas genticas de todos los seres vivos.

N

HN

N

N

HGuanina

O

H2NN

N

N

N

H

NH2

Adenina

NH

N

NH2

O NH

NH

O

O

R

Uracilo (R=H)CitosinaTimina (R=CH3)


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Las vitaminas que actan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metablicas.

N

CHO

Piridoxal(vitamina B6)

H3C

CH2OHHO

N

N

N

NCH2(CHOH)3CH2OH

H3C

H3C

O

OH

Riboflavina(vitamina B2)

N

N NH2H3C

N

S

CH3

OH

Cl

Tiamina(vitamina B1)

No solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiolgicas. Tambin los sintticos se han utilizado como drogas y antibiticos en medicina.

N

N

N

N

Cafena(estimulante natural)

O

O

H3CCH3

CH3

N

SCH3CH3

CO2HO

NCOCH2C6H5

H

Penincilina(antibitico natural)

N

N

NH2

O2S NH

Sulfadiazina(antibitico sinttico)

N

N NHCH3

OC6H5

Librium(tranquilizante sinttico)

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