Suplemento - …€¦ · Cristina Carbonell Abella Jordi Carbonell Abell ... Sánchez Borrego R,...

28
Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral ISSN 1889-836X Volumen 2 Suplemento 5 Octubre 2010 www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com La osteoporosis. Definición. Importancia. Fisiopatología y Clínica Sosa Henríquez M, Gómez Díaz J Epidemiología de las fracturas osteoporóticas: las fracturas vertebrales y no vertebrales Del Pino Montes, J Bazedoxifeno. Primer SERM de 3ª generación. Seguridad endometrial y en mama Sánchez Borrego R, Lugo Salcedo F Eficacia del bazedoxifeno, terapia secuencial de la osteoporosis pre-bifosfonato y perfil del paciente de bazedoxifeno Palacios Gil-Antuñano S 3 8 13 19 Suplemento Bazedoxifeno y Osteoporosis postmenopáusica

Transcript of Suplemento - …€¦ · Cristina Carbonell Abella Jordi Carbonell Abell ... Sánchez Borrego R,...

Revista de

Osteoporosis y Metabolismo Mineral

ISSN 1889-836XVolumen 2

Suplemento 5Octubre 2010

www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

La osteoporosis. Definición. Importancia. Fisiopatología y Clínica Sosa Henríquez M, Gómez Díaz J

Epidemiología de las fracturas osteoporóticas: las fracturas vertebralesy no vertebrales Del Pino Montes, J

Bazedoxifeno. Primer SERM de 3ª generación. Seguridad endometrialy en mamaSánchez Borrego R, Lugo Salcedo F

Eficacia del bazedoxifeno, terapia secuencial de la osteoporosispre-bifosfonato y perfil del paciente de bazedoxifenoPalacios Gil-Antuñano S

33

88

1133

1199

S u p l e m e n t o

Bazedoxifeno y Osteoporosis postmenopáusica

Datos del suscriptorNombre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apellidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Especialidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Centro de trabajo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Ciudad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Provincia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Teléfono de trabajo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E-mail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Dirección para envío de la revistaNombre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apellidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Dirección . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ciudad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Provincia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Código postal . . . . . . . . . . . . . . . .

Cupón de suscripciónSí, deseo suscribirme a la Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral durante un año(2 números), al precio de 15 euros.

Forma de pagoTransferencia bancaria a: La Caixa - Oficina 2794 - Avda. Reina Victoria, 37 - 28003 MadridIbáñez&Plaza Asociados, S.L. (Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral) c/c 2100 2794 95 02001438888

Fecha y firma ..................................................................

Enviar fotocopia de esta página a la siguiente dirección:Revista de Osteoporosis y Metabolismo MineralIbáñez&Plaza Asociados, S.L. Avda. Reina Victoria 47 (6º D)28003 Madrid

Apreciado lector. Si Usted no es socio de la Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral(SEIOMM) y desea recibir puntualmente nuestra revista rellene, por favor, el presente boletín de suscripción.

Versión on-line en Español e Inglés

www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteManuel Sosa Henríquez

VicepresidenteJavier del Pino Montes

TesoreroEsteban Jódar Gimeno

SecretariaMª Jesús Gómez de Tejada Romero

Avda. Capitán Haya, 60 (1ª planta)28020 Madrid

Telf: +34-917499512Fax: +34-915708911

e-mail: [email protected]

http://www.seiomm.org

Edición

Avda. Reina Victoria, 47 (6º D)28003 Madrid

Telf./Fax 915 537 462 e-mail: [email protected]

http://www.ibanezyplaza.com

MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónImprenta Narcea

Soporte Válido32/09-R-CM

Depósito LegalAS-4777-09

ISSN 1889-836X

Revista de

Osteoporosis y Metabolismo Mineral

Pilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaManuel Díaz CurielBernardino Díaz López

Adolfo Díez PérezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásSergio García PérezJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMª Jesús Gómez de Tejada RomeroJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont CuencaEsteban Jódar GimenoFernando Lecanda Cordero

Pau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidCarlos Lozano TonkinMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves GarcíaJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués i SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris Bernal

Concepción de la Piedra GordoJavier del Pino MontesJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho del CorralLuis de Rio BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaMinerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta Tabernero

METODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOS

Pedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal

Comité de Expertos

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

EDITOR IAL TÉCNICA Y COMUNICACIÓN

Ibáñez & Plaza Asociados, S. L.

E-mail: [email protected]ón on-line: http://www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

Revista de

Osteoporosis y Metabolismo Mineral

Osteoporosis. Definition. Importance. Physiopathology and Clinic Sosa Henríquez M, Gómez Díaz J

Epidemiology of the osteoporotic fractures: vertebrales and nonvertebralesfracturesDel Pino Montes, J

Bazedoxifene. First SERM of 3th generation. Endometrial and breast security Sánchez Borrego R, Lugo Salcedo F

Effectiveness of the bazedoxifene, sequential therapy of the pre-bifosfonateosteoporosis and profile of the bazedoxifene patientPalacios Gil-Antuñano S

33

88

1133

1199

ISSN 1889-836XVolume 2

Supplement 5October 2010

-Este suplemento ha sido patrocinado por los laboratorios Pfizer y Almirall.-La publicación refleja opiniones y conclusiones de los autores firmantes. -Los principios activos y medicamentos que se mencionan deben ajustarse a las indicaciones de la ficha técnica aprobada en España.

Bazedoxifene and Postmenopausal Osteoporosis

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S3-S73

Sosa Henríquez M, Gómez Díaz JUniversidad de Las Palmas de Gran Canaria - Grupo de Investigación en Osteoporosis y Metabolismo Mineral - Servicio de Medicina Interna -Unidad Metabólica Ósea - Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

La osteoporosis. Definición.Importancia. Fisiopatologíay Clínica

Correspondencia: Manuel Sosa Henríquez - C/Espronceda, 2 - 35005 Las Palmas de Gran CanariaCorreo electrónico: [email protected]

Introducción. DefiniciónNo existe una definición totalmente satisfactoria dela osteoporosis. En los años 50 Fuller Albright ladefinió como: “demasiado poco hueso”1, conceptoque es incompleto, pues solo recoge el aspectocuantitativo de la enfermedad y no los cualitativos.Posteriormente en 1988, El Instituto Nacional deSalud Americano (NIH) publicó su primera defini-ción, en la que se refería a la osteoporosis como“una condición en la que la masa ósea disminuyeincrementando la susceptibilidad de los huesos asufrir fracturas”2. Hoy en día aceptamos como defi-nición de la osteoporosis la publicada por la NIHen el año 2001, actualización de la previa de 1988,que la considera: “una enfermedad de todo elesqueleto caracterizada por una masa ósea baja yuna alteración de la microarquitectura ósea quecondiciona un hueso frágil en el que consecuente-mente incrementa el riesgo de fracturas3.

Si bien la definición actual incide en cual es elproblema fundamental en la osteoporosis: la exis-tencia de una mayor fragilidad ósea que condicio-na un incremento en el riesgo de sufrir fracturas,e integra la pérdida de la cantidad, (masa ósea),con las alteraciones en la calidad del hueso, lasalteraciones microestructurales, esta definición notiene una aplicación clínica directa, porque con lamisma no podemos identificar a los pacientes quela sufren. Por ello, en el día a día asistencial, ladefinición de osteoporosis más utilizada es la quese deriva de la obtención en una densitometría deuna puntuación T inferior a -2,5, aunque esta defi-nición tiene la limitación de basarse exclusiva-mente en criterios cuantitativos.

Importancia de la osteoporosisLa osteoporosis es una enfermedad proceso pre-venible y tratable, pero la falta de signos de aler-ta previos a la aparición de fracturas, conlleva quemuchos pacientes no sean diagnosticados en lasfases tempranas y tratados de forma precoz y efec-tiva. Así, en algunos estudios se ha comprobadoque el 95% de los pacientes que presentan unafractura por fragilidad no tenían un diagnósticoprevio de osteoporosis4.

La osteoporosis es una enfermedad que produ-ce en los pacientes que la sufren un aumento dela morbilidad, generando en ellos un deterioro enla calidad de vida, asimismo aumenta la mortali-dad y conlleva a un importante consumo de recur-sos sociosanitarios de todo tipo. Analizaremosindependientemente cada uno de ellos.

a) Calidad de vidaLos pacientes que sufren fracturas por fragilidadhan mostrado un deterioro en la calidad de vidaen numerosos estudios5-12. En todos ellos se apre-cia una menor puntuación en todas las esferasvaloradas en los cuestionarios de calidad de vida.

Aunque la causa de este deterioro de la calidadde vida se debe en su mayor parte a las fracturas,la sensación de tener una enfermedad crónica queprecisa de un tratamiento a largo plazo y en la queen muchas ocasiones se desarrolla un verdaderoterror a sufrir una fractura13, condiciona que ladepresión sea más frecuente en las pacientes afec-tas de osteoporosis14-18, lo cual a su vez condicionauna menor puntuación en muchas de las esferasvaloradas en los cuestionarios de calidad de vida.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S3-S74

b) Aumento de la morbilidadLa osteoporosis en si misma no aumenta el riesgo desufrir otras enfermedades, con la única excepciónquizá del síndrome depresivo comentado con ante-rioridad. Por el contrario, un elevado número deenfermedades o la medicación utilizada para tratar alas mismas son capaces de producir osteoporosis eincrementar el riesgo de fractura. En estos casos seconsidera a la osteoporosis como secundaria.

Las fracturas por fragilidad incrementan el ries-go de sufrir otras fracturas19,20. Así, después desufrir una fractura vertebral existe un aumento de7-10 veces para sufrir nuevas fracturas vertebralesy la presencia de deformidad vertebral prevalentepredice una fractura de cadera incidente con uncociente de riesgo de 2,8-4,5, aumentando éstecon el número de deformidades vertebrales21-23.

En la misma línea argumental, Lindsay et al,publicaron que el 20% de los pacientes que tienenuna fractura vertebral, sufren una nueva fracturade estas características al cabo de 1 año24.

No es rara la coexistencia de varios tipos defracturas por fragilidad, en los pacientes con oste-oporosis. Así, por ejemplo, en un estudio coope-rativo multicéntrico nacional, realizado en mujeresque habían sido ingresadas por presentar una frac-tura de la extremidad proximal del fémur, seobservó que existía al menos una fractura verte-bral en el 62,6% de los casos, destacando el hechode que en prácticamente todos los casos, no sehabía efectuado previamente al estudio el diag-nóstico de fractura vertebral25.

La fractura de tercio distal de radio es más fre-cuente en mujeres, con una relación mujer-varónde 4 a 1. En las mujeres estas fracturas son más fre-cuentes en la perimenopausia y su incidenciaaumenta rápidamente tras la menopausia para esta-bilizarse a los 65 años. En varones la incidenciapermanece prácticamente constante con la edad.Este tipo de fractura solo requieren hospitalizaciónen menos del 20% de los casos, pero incrementanun 50% el riesgo de fractura de cadera26,27.

c) Aumento de la mortalidadVarios estudios han demostrado que los pacientesque sufren fracturas por fragilidad tienen unaumento de la mortalidad, tanto en estudios des-

criptivos, en los que se recoge la mortalidad aso-ciada a las fracturas osteoporóticas, como en estu-dios de cohorte, en donde se observa que lospacientes fracturados tienen una mayor mortali-dad al compararlos con los controles de su mismaedad y sexo que no han tenido fracturas. En algu-nos estudios se recoge la descripción “exceso demortalidad”, ya que los pacientes afectos de oste-oporosis son por lo general pacientes de edadavanzada, especialmente aquellos con fractura dela extremidad proximal del fémur, en los que demanera natural tienen una mortalidad elevada28-30.

Así, varios estudios realizados en nuestro paíssobre epidemiología de la fractura de la extremidadproximal del fémur31,32 han mostrado que la mortali-dad de la extremidad proximal del fémur en su faseaguda, considerando ésta como la que ocurre en elprimer mes tras la fractura, oscila entre el 6-10%33,pero si se realiza un seguimiento de estos pacientes,la mortalidad aumenta hasta el 30% en el primer añotras la fractura31 y llega hasta el 40% a los 2 años.

En el estudio Dubbo, Tabla 1, desarrollado enAustralia entre 1989 y 2004 en una población de2.413 mujeres y 1.898 varones de más de 60 años,también se observó que los pacientes que habíansufrido una fractura osteoporótica tenían una mayormortalidad en comparación a aquellos que no sehabían fracturado. En esta cohorte, los varones pre-sentaron una mortalidad mayor que las mujeres entodas las fracturas33. Resultados similares se obtuvie-ron en un metaanálisis realizado en pacientes deambos sexos que habían sufrido una fractura de laextremidad proximal del fémur. Se observó que losancianos tienen un incremento del riesgo de mortali-dad, por todas las causas, de entre 5 y 8 veces, trashaber transcurrido tan sólo 3 meses desde el momen-to de la fractura y que este incremento del riesgotambién era mayor en el varón que en la mujer29.

Fisiopatología34

El hueso es un tejido que está en constante forma-ción y destrucción a lo largo de toda la vida. Estefenómeno se conoce como el remodelado óseo y selleva a cabo por medio de la unidad de remodela-ción ósea que consiste en un conjunto de célulasencargadas de destruir pequeñas porciones dehueso, que son posteriormente sustituidas por hueso

Tabla 1. Mortalidad asociada a la presencia de fracturas por fragilidad en el estudio Dubbo, Australia. 1989-2004

Tipo de fractura Mujeres Varones

Odds ratio (IC 95%)

Extremidad proximal del fémur 2,18 (2,03-2,32) 3,17 (2,90-3,44)

Vertebral 1,66 (1,51-1,80) 2,38 (2,17-2,59)

Otras fracturas (“mayores”) 1,92 (1,70-2,14) 2,22 (1,91-2,52)

Otras fracturas (“menores”) 0,75 (0,66-084) 1,45 (1,25-1,65)

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S3-S75

nuevo. El remodelado óseo tiene dos funciones prin-cipales: en primer lugar, al sustituir el tejido óseoviejo por joven, aumenta la resistencia del esqueletoa las fracturas y en segundo lugar, asegura la dispo-nibilidad de minerales como el calcio, el fósforo o elmagnesio, para ser transportado del hueso al líquidoextracelular y viceversa, de acuerdo con las necesi-dades del organismo (Figura 1).

Las células que participan en el remodeladoóseo son de diversos tipos, pero dos de ellas sonlas protagonistas principales del proceso: los oste-oclastos, que son macrófagos especializados endestruir hueso, fenómeno denominado “resorciónósea” y los osteoblastos, células derivadas del teji-do conectivo que se encargan de formar el hueso.Existen otras células, como los osteocitos, linfoci-tos, macrófagos y células endoteliales que prestansu apoyo al proceso de remodelado35.

En la osteoporosis se produce una disfunciónde las unidades de remodelado óseo que a su vezse debe fundamentalmente a dos tipos de altera-ciones. La primera consiste en el establecimientode un “balance negativo”; la segunda en unaumento del número de unidades de remodela-ción, que da lugar a lo que se designa como“aumento del recambio óseo”.

a) Balance negativo En el adulto joven existe un balance óseo “cero” yaque la cantidad de hueso que forman los osteoblas-tos en cada unidad de remodelación ósea es igual ala que han destruido previamente los osteoclastos.Sin embargo, alrededor de los 40 años, la cantidadde hueso formada por los osteoblastos comienza aser algo menor que la destruida por los osteoclastos.Esta situación se describe como de “balance negati-vo” y su consecuencia, lógicamente, es la disminu-ción de la cantidad total de la misma. Dependiendode la masa ósea inicial, de la cuantía del balancenegativo, y del tiempo durante el cual ha estado pre-sente (en definitiva, de la edad de la persona), dichapérdida puede dar lugar a los valores de masa óseaque calificamos de osteoporóticos. Por lo tanto elbalance negativo es una condición sine qua nonpara el desarrollo de osteoporosis.

El balance negativo que se desarrolla con laedad se debe fundamentalmente a una disminu-ción de la formación ósea, relacionada probable-mente tanto con un descenso en el número deosteoblastos (debido en parte a una disminuciónde sus precursores, en parte a una disminución desu diferenciación y en parte a una disminución desu supervivencia) como en su actividad individual.Ello, al menos en parte, se debe a que tambiéndesciende en el microambiente óseo la concentra-ción de factores estimuladores de estas células, loque en algún caso (proteínas Wnt) se ha atribuidoal aumento de radicales ROS en el envejecimiento.En ocasiones contribuye al balance negativo unaumento de la resorción ósea, debido a un incre-mento de la actividad osteoclástica. Dicho aumen-to se puede traducir, además, en un mayor recorri-do de los osteoclastos, hasta el punto de que la tra-bécula puede perforarse. Por otra parte, este

aumento en la actividad de los osteoclastos seacompaña del nacimiento de un mayor número deunidades de remodelación ósea, lo que da lugar alfenómeno que conocemos como “aumento delrecambio”. Frente a la disminución de la actividadde los osteoblastos propia de la edad, el aumentode la de los osteoclastos guarda relación con la dis-minución de los estrógenos. La falta de estas hor-monas probablemente también inhibe la actividadformativa por favorecer la apoptosis de los osteo-blastos, lo que intensifica el balance negativo.

Figura 1. Fisiología de la osteoporosis.Heterogeneidad del remodelado óseo

Figura 2. Radiografía lateral de columna mostrandouna fractura vertebral

Figura 3. Medición de la envergadura

Normal Alto Bajo

Hipogonadismo

Form

ació

nRe

sorc

ión

Esteroides

Diabetes

Osteoporosissenil

Hiperparatiroidismoprimario

HipertiroidismoPaget

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S3-S7

b) Aumento del recambio óseoEl aumento del número de unidades de remodela-ción cuando éstas se encuentran en balance negativosupone un aumento del número de puntos delesqueleto en que se pierde masa ósea, y por tantouna aceleración de dicha pérdida. De hecho, aunqueel balance negativo sea un factor indispensable paraque se desarrolle pérdida de masa ósea, el factor quehabitualmente es responsable de la mayor cantidadde masa ósea perdida es el aumento del recambio.Las formas de osteoporosis en que este factor juegaefectivamente el papel primordial se conocen como“osteoporosis de recambio alto”. El ejemplo máscaracterístico de aumento del recambio lo constituyela menopausia, con la depleción de estrógenos queconlleva. A él se debe la aceleración de la pérdida demasa ósea que sigue a la misma, y en definitiva es elmecanismo responsable de la “osteoporosis postme-nopáusica”. En las personas de edad avanzada, elaumento del recambio óseo puede ser debido al des-arrollo de un hiperparatirodismo secundario que a suvez puede ser condicionado tanto por una disminu-ción de la función renal como por la disminución delos niveles séricos de Vitamina D36.

No obstante debe tenerse en cuenta que la hete-rogeneidad de la osteoporosis permita que en algu-nos casos exista esta enfermedad sin que el recam-bio óseo esté aumentado, como ocurre en la oste-oporosis idiopática del varón, aunque es cierto queestas circunstancias clínicas son bastante menos fre-cuentes37.

ClínicaLa osteoporosis en si misma no duele ni produce nin-gún tipo de sintomatología. La clínica de esta enfer-medad viene condicionada por las fracturas. Es unerror generalizado el atribuir a la osteoporosis dolormúsculo-esquelético en cualquiera de sus manifesta-

ciones: molestias articulares, artralgias y mialgias,dolores generalizados de todo el esqueleto…. etc. Noexiste ninguna relación clínica entre la osteoporosis yla artrosis o la fibromialgia y si estos procesos coinci-den en un paciente, es debido al azar.

La fractura por fragilidad constituye la principal, sino la única, complicación clínica de la osteoporosis38.Si bien es cierto que puede observarse cualquier frac-tura, casi con la excepción del cráneo, los huesosmás comúnmente afectados son las vértebras, (Figura2) la extremidad distal del radio, la, extremidad pro-ximal del fémur (llamada erróneamente fractura decadera) y la fractura de húmero. Desde un punto devista práctico, las fracturas suelen clasificarse en frac-turas vertebrales y no vertebrales. Personalmente noestamos de acuerdo con esta clasificación, pues con-sidera igualmente “fracturas no vertebrales” a la frac-tura de costilla y a la fractura de la extremidad proxi-mal del fémur. Por ello, preferimos clasificar las frac-turas en vertebrales, no vertebrales y de la extremi-dad proximal del fémur.

La fractura vertebral suele producir dolor deespalda. En la fase aguda puede ir acompañado decontractura muscular antiálgica. A menudo el dolorse vuelve crónico. En un estudio cooperativo multi-céntrico realizado en España, en mujeres postmeno-páusicas que acudían a la consulta externa deMedicina Interna por dolor crónico de espalda, seobservó que existía al menos una fractura vertebralno diagnosticada previamente en el 15,8% de lasmismas39. Por otra parte, puede observarse también,la pérdida de estatura y el desarrollo de cifosis dor-sal40. En el estudio anteriormente mencionado, lasmujeres con fractura vertebral tenían un promediode 3 cm menos de estatura que las mujeres delgrupo control, sin fracturas.

Puede realizarse una aproximación a la pérdi-da de estatura que se ha producido en un pacien-

6

Tabla 2. Síntomas y signos que pueden observarse en pacientes con enfermedades capaces de producir unaosteoporosis secundaria

*En presencia de cirrosis hepática

Enfermedad Síntomas Signos

Artritisreumatoide

DolorImpotencia funcionalHinchazónRigidez matutina

Inflamación articularNódulos reumatoideosDeformidad dedos

Enfermedadde Cushing Ganancia de peso

Facies de “luna llena”Estrías vinosasObesidadHipertensión arterial

Anorexianerviosa

Cambios en lapercepción del esquema corporal.Comportamiento bulímico

DelgadezAmenorrea

Alcoholismocrónico

Cambios en elcomportamiento. Fetor etílico

Hipertrofia parotídea GinecomastiaHepatomegalia Arañas vasculares*Circulación colateral*Ascitis*

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S3-S77

te, midiendo la distancia entre ambos dedos cora-zón, con el paciente sentado y con los brazoscompletamente estirados en cruz (Figura 3). Encondiciones normales, la distancia entre ambosdedos se corresponde aproximadamente con laestatura del paciente, hecho que se conoce desdela época del Renacimiento (recuérdes al HombreVitrubio de Leonardo da Vinci).

Por último, la historia clínica y la exploraciónfísica pueden poner de manifiesto síntomas y sig-nos de otras enfermedades capaces de produciruna osteoporosis secundaria como complicaciónde las mismas. Una relación no exhaustiva deestos datos se muestra en la Tabla 2.

Bibliografía

1. Albright F, Reifenstein EC. The parathyroid glands andmetabolic bone disease; selected studies. Baltimore,Williams & Wilkins 1948.

2. Osteoporosis. National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference Statement. Natl Inst HealthConsens Dev Conf Consens Statement 1984;5:p6.

3. NIH Consensus Development Panel on OsteoporosisPrevention Diagnosis and Therapy. JAMA 2001;285:785-95.

4. Castel H, Bonneh DY, Sherf M, Liel Y. Awareness ofosteoporosis and compliance with management guide-lines in patients with newly diagnosed low-impactfractures. Osteoporos Int 2001;12:559-64.

5. Adachi JD, Adami S, Gehlbach S, Anderson FA,Boonen S, Chapurlat RD, et al. Impact of PrevalentFractures on Quality of Life: Baseline Results From theGlobal Longitudinal Study of Osteoporosis in Women.Mayo Clin Proc 2010;85:806-13.

6. Hallberg I, Ek AC, Toss G, Bachrach-Lindstrom M. A stri-ving for independence: a qualitative study of womenliving with vertebral fracture. BMC Nurs 2010;9:7.

7. Brazier JE, Green C, Kanis JA. A systematic review ofhealth state utility values for osteoporosis-related con-ditions. Osteoporos Int 2002;13:768-76.

8. Sutcliffe A. Impact of osteoporosis on quality of life.Community Nurse 1998:11-2.

9. Cook DJ, Guyatt GH, Adachi JD, Clifton J, Griffith LE,Epstein RS, et al. Quality of life issues in women with ver-tebral fractures due to osteoporosis. Arthritis Rheum1993;36:750-6.

10. Gold DT. The clinical impact of vertebral fractures:quality of life in women with osteoporosis. Bone1996;18(3 Suppl):185S-89S.

11. Greendale GA, Silverman SL, Hays RD, Cooper C,Spector T, Kiel D, et al. Health-related quality of life inosteoporosis clinical trials. The Osteoporosis Qualityof Life Study Group. Calcif Tissue Int 1993;53:75-7.

12. Kanis JA, Minne WH, Meunier PJ, Ziegler R, AllenderE. Quality of life and vertebral osteoporosis.Osteoporos Int 1992;2:161-3.

13. Lydick E, Martin A, Yawn B. Impact of fears on qualityof life in patients with a silent disease: osteoporosis.Clin Ther 1996;1:1307-15.

14. Cizza G, Primma S, Coyle M, Gourgiotis L, Csako G.Depression and osteoporosis: a research synthesiswith meta-analysis. Horm Metab Res 42:467-82.

15. Cizza G, Primma S, Csako G. Depression as a risk factorfor osteoporosis. Trends Endocrinol Metab 2009;20:367-73.

16. Cizza G, Ravn P, Chrousos GP, Gold PW. Depression:a major, unrecognized risk factor for osteoporosis?Trends Endocrinol Metab 2001;1:198-203.

17. Lyles KW. Osteoporosis and depression: sheddingmore light upon a complex relationship. J Am GeriatrSoc 2001;49:827-8.

18. Mezuk B, Eaton WW, Golden SH. Depression andosteoporosis: epidemiology and potential mediatingpathways. Osteoporos Int 2008;19:1-12.

19. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Johansson H, Oden A,Delmas P, et al. A meta-analysis of previous fractureand subsequent fracture risk. Bone 2004;35:375-82.

20. Melton LJ, 3rd, Atkinson EJ, Cooper C, O'Fallon WM,Riggs BL. Vertebral fractures predict subsequent fractu-res. Osteoporos Int 1999;10:214-21.

21. Ross PD, Davis JW, Epstein RS, Wasnich RD. Pre-exis-ting fractures and bone mass predict vertebral fractureincidence in women. Ann Intern Med 1991;114:919-23.

22. Ismail AA, Cockerill W, Cooper C, Finn JD, AbendrothK, Parisi G, et al. Prevalent vertebral deformity predictsincident hip though not distal forearm fracture: resultsfrom the European Prospective Osteoporosis Study.Osteoporos Int 2001;12:85-90.

23. O'Neill TW, Felsenberg D, Varlow J, Cooper C, KanisJA, Silman AJ. The prevalence of vertebral deformity ineuropean men and women: the European VertebralOsteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996;11:1010-8.

24. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA, BartonI, Broy SB, et al. Risk of new vertebral fracture in theyear following a fracture. Jama 2001;285:320-3.

25. Sosa M, Saavedra P, en nombre del grupo de trabajo enosteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna(SEMI). Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientescon fractura de cadera. Rev Clin Esp 2007;207:464-8.

26. Honkanen RJ, Honkanen K, Kroger H, Alhava E,Tuppurainen M, Saarikoski S. Risk factors for perime-nopausal distal forearm fracture. Osteoporos Int2000;11:265-70.

27. Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. OsteoporosInt 1999;9(Suppl 2):S2-8.

28. Melton LJ, 3rd. Excess mortality following vertebralfracture. J Am Geriatr Soc 2000;48:338-9.

29. Haentjens P, Magaziner J, Colon-Emeric CS,Vanderschueren D, Milisen K, Velkeniers B, et al. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture amongolder women and men. Ann Intern Med 152:380-90.

30. Paksima N, Koval KJ, Aharanoff G, Walsh M, KubiakEN, Zuckerman JD, et al. Predictors of mortality afterhip fracture: a 10-year prospective study. Bull NYUHosp Jt Dis 2008;66:111-7.

31. Sosa Henríquez M, Segarra Sánchez M, Liminana Canal J,Hernández Hernández D, González Pacheco A, BetancorLeón P. Morbilidad y mortalidad de la fractura osteoporo-tica de la extremidad proximal del femur tras un año deseguimiento. Med Clin (Barc) 1993;101:481-3.

32. Brossa Torruella A, Tobías Ferrer J, Zorrilla Ribeiro J,López Borras E, Alabart Teixido A, Belmonte GarridofM. [Mortality after hip fracture: a three year follow-upstudy]. Med Clin (Barc) 2005;124:53-4.

33. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, Sambrook PN,Eisman JA. Mortality after all major types of osteopo-rotic fracture in men and women: an observationalstudy. Lancet 1999;35:878-82.

34. González Macías J. Fisiopatología de la osteoporosis.Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2(Supl 2):S5-S17.

35. Buckwalter JA, Glimcher MJ, Cooper RR, Recker R.Bone biology. II: Formation, form, modeling, remode-ling, and regulation of cell function. Instr Course Lect1996;45:387-99.

36. Freaney R, McBrinn Y, McKenna MJ. Secondary hyper-parathyroidism in elderly people: combined effect ofrenal insufficiency and vitamin D deficiency. Am J ClinNutr 1993;58:187-91.

37. Zerwekh JE, Sakhaee K, Breslau NA, Gottschalk F, PakCY. Impaired bone formation in male idiopathic oste-oporosis: further reduction in the presence of conco-mitant hypercalciuria. Osteoporos Int 1992;2:128-34.

38. Tarantino U, Cannata G, Lecce D, Celi M, Cerocchi I,Iundusi R. Incidence of fragility fractures. Aging ClinExp Res 2007;19(4 Suppl):7-11.

39. Sosa Henríquez M, Díaz Curiel M y el grupo de trabajoen osteoporosis de la Sociedad Española de MedicinaInterna. Prevalencia de fracturas vertebrales en pacientesque acuden a la consulta externa de Medicina InternaRev Osteoporos Metab Miner 2010;2:9-13.

40. Sosa Henríquez M. Osteoporosis: el dilema de su defi-nicion. Med Clin (Barc) 2005;124:259-60.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S8-S128

Del Pino Montes JServicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca - Departamento de Medicina - Universidad de Salamanca - RETICEF

Epidemiología de las fracturasosteoporóticas: las fracturasvertebrales y no vertebrales

Correspondencia: Javier del Pino Montes - Servicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca -Paseo de San Vicente, 48-183 - 37007 SalamancaCorreo electrónico: [email protected]

La osteoporosis es una enfermedad frecuente, res-ponsable de la mayor parte de las fracturas que seproducen después de los 50 años. Es un problemasanitario mundial de gran magnitud que aumentacon el envejecimiento y estilo de vida de la pobla-ción, especialmente, en los países occidentales. Lamayor complicación es la fractura que conlleva unelevado coste sanitario y social1. A pesar de que esun problema prevenible y tratable, las políticasdesarrolladas hasta el momento no han consegui-do reducir el problema. La osteoporosis se definecomo un trastorno esquelético generalizado carac-terizado por masa ósea baja y deterioro de lamicroarquitectura del tejido óseo, que se traduceen una disminución de la resistencia ósea que pre-dispone a la fractura2. La resistencia ósea es elresultado de dos componentes la densidad y lacalidad óseas. A su vez, el concepto de calidadpretende integrar todos aquellos factores ajenos ala masa ósea que condicionan la fragilidad delhueso, e incluye, entre otros, la microarquitectura,el grado de recambio, el acumulo de lesiones omicrofracturas y el grado de mineralización2,3.

Según se desprende de la definición, el hechoclínico más importante es la fractura por fragilidad.La falta de manifestaciones de la osteoporosis sinfractura dificultan el diagnóstico. A falta de méto-dos de evaluación de la calidad o de sus compo-nentes, el diagnóstico se basa en confirmar unadensidad mineral ósea (DMO) baja. En este senti-do, la OMS en 1994 consensuó una definición ope-rativa basada en niveles o puntos de corte de laDMO para mujeres postmenopáusicas de raza blan-

ca4. Así se propuso como normales valores deDMO superiores a -1 desviaciones estándar (DE) enrelación a la media de adultos jóvenes (T-score > de-1); osteopenia valores de DMO entre -1 y -2,5 DE(T-score entre -1 y -2,5); osteoporosis valores deDMO inferiores a -2,5 DE (T-score inferior a -2,5) yosteoporosis establecida cuando junto a las condi-ciones previas se asocia una o más fracturas osteo-poróticas (Tabla 1). Recientemente se ha recomen-dado utilizar estos mismos puntos de corte para laosteoporosis del varón5.

En la epidemiología de la osteoporosis hay quedistinguir entre los conceptos de osteoporosis y defractura osteoporótica. Los datos disponibles estánlimitados por los problemas derivados de la defi-nición de osteoporosis, los métodos diagnósticos,la existencia de fracturas asintomáticas y la carac-terística de la población a estudio.

Epidemiología de la osteoporosisSe estima que hay 75 millones de personas quesufren osteoporosis en EEUU, Europa y Japón6. Deacuerdo a los criterios de la OMS, se ha estimadoque la prevalencia de la osteoporosis en mujeresde raza blanca mayores de 50 años es del 15%cuando se mide en una de las tres localizacioneshabituales (columna, cadera o muñeca) y del 30%cuando se mide en todas ellas7. La prevalenciaaumenta con la edad desde el 15% para el inter-valo 50 y 59 años hasta más del 80% en edadessuperiores a 80 años8. En los varones la prevalen-cia de la osteoporosis es menor, 8% según datosdel estudio NHANES9.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S8-S129

Cerca de 2 millones de mujeres y 800.000 varo-nes tienen osteoporosis en España. Díaz-Curriel ycolaboradores (cols.), encontraron una prevalen-cia de osteoporosis densitométrica del 26,07% (IC95%, 22,57-29,57%) en mujeres mayores de 50años10. Como es de esperar, la prevalencia en losvarones fue menor, 8,1% en mayores de 50 años11

y 11,3% en mayores de 70 años12 .

Epidemiología de las fracturasLas fracturas óseas tienen una distribución bimo-dal, la primera moda se sitúa durante la adoles-cencia y juventud, mientras que el segundo picode frecuencia durante la vejez. Las primeras sontraumáticas, predominan en huesos largos y afec-tan más a varones. En la etapa tardía las fracturasson más frecuentes en las mujeres, se producencon mínimos traumatismos y predominan en vér-tebras, caderas y muñeca. Estas últimas son lacomplicación de la osteoporosis y las responsa-bles de su graves consecuencias clínicas y costessocioeconómicos. Johnell y cols. han estudiado lasconsecuencias de la discapacidad producida porla osteoporosis en Europa y en conjunto supera alimpacto de muchos cánceres y otras enfermeda-des crónicas como la artritis reumatoide, asma o larepercusión cardiaca de la hipertensión13.

Las fracturas osteoporóticas se clasifican envertebrales y no vertebrales. Las de cadera, muñe-ca y húmero son las más frecuentes, pero muchasotras se relacionan con fragilidad ósea. Solo lasfracturas de cara y tobillo carecen de relación claracon la disminución de la DMO, por lo que no seconsideran como osteoporóticas14. Entre las verte-brales tampoco se consideran osteoporóticas lascervicales y las torácicas por encima de la T5.

Se ha calculado, en datos relativos al año 2000,que hubo más de 9 millones de fracturas osteopo-róticas en el mundo, de las que más de la mitadcorrespondieron a Europa y EEUU, con la siguien-te distribución: cadera 1,6 millones, en antebrazo1,7 millones y vertebrales clínicas (sintomáticas)1,4 millones13. Se han proyectado hacia el futurolos datos actuales y se estima que las fracturas iránen aumento en las próximas décadas15. No hay

datos globales directos sobre el número de fractu-ras en España, pero se supone que pueden llegara 25.000 fracturas por año, con unos costes direc-tos superiores a 126 millones de euros e indirec-tos de más de 420 millones de euros.

Fractura vertebralLa prevalencia de fractura vertebral es difícil decuantificar. Más de dos tercios son asintomáticas ysolo pueden ser diagnosticadas por métodos deimagen, generalmente radiografía lateral decolumna lumbar y dorsal16,17. Hay diversos méto-dos propuestos para el reconocimiento radiológi-co de la fractura vertebral, lo que limita la unifor-midad de los resultados. La presencia de fracturaprevalente en a mujer por encima de los 65 añosmultiplica por 7-10 veces el riesgo de sufrir otranueva fractura en los próximos 5 años18. Tambiénaumenta la probabilidad de sufrir fracturas no ver-tebrales, que se estima en un cociente de riesgode 2,8-4,5 y este aumenta con el número de defor-midades vertebrales.

Las fracturas vertebrales son infrecuentes antesde los 50 años y como el resto de las fracturasaumenta con la edad. Diversos estudios señalanque su prevalencia en mujeres mayores de 50años está entre un 18 y 28%19. En Europa los datosde prevalencia proceden principalmente del“European Vertebral Osteoporosis Study” (EVOS),donde se ha observado una prevalencia del 12,2%para los varones y del 12% para entre los 50 y 79años de edad20. Los individuos de este estudio seincluyeron posteriormente en un estudio prospec-tivo “European Prospective Osteoporosis Study”(EPOS)21. La incidencia anual se considera del 1%en mujeres de 65 años, 2% en las de 75 años y 3%en las mayores de 85 años. En varones mayoresde 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 personas/año loque equivale aproximadamente a la mitad delobservado para mujeres22.

Fractura de caderaLas fracturas de cadera se consideran, desde elpunto de vista del pronóstico, la más importantespor su alta morbimortalidad asociada. Menos de

Tabla 1. Criterios diagnósticos de osteoporosis de la OMS

Valoración Valor de DMO

Normal T-score >-1 DE

Osteopenia T-score entre -1 y -2,5 DE

Osteoporosis T-score <-2,5 DE

T-score: valor de DMO comparado con valor medio del adulto joven expresado en términos de desviaciónestándar (DE)

las mitad de los pacientes volverán a su situaciónanterior, el 25% necesitará cuidados en su domici-lio y un 20% permanecerá en situación de depen-dencia continúa tras la fractura.

La incidencia de las fracturas de cadera aumen-tan exponencialmente con la edad y son el dobleen la mujer que en el varón23. La mayoría ocurrentras una caída desde una altura igual o inferior ala propia talla. El riesgo global de fractura decadera a partir de los 50 años en el Reino Unidoes del 11,4% y 3,1% para mujeres y varones, res-pectivamente. La incidencia varía sustancialmentede una población a otra y suele ser más alta enindividuos caucásicos blancos. En Europa, la pro-porción de fracturas de cadera varía hasta en 7veces entre diferentes países. España es conside-rada zona de baja incidencia24, mientras que enNoruega, Suecia, Islandia, Dinamarca y EEUU laincidencia es elevada25. En nuestro país la inciden-cia anual es muy variable y oscila entre301/100.000 y 897/100.000 pacientes mayores 65años26.

Fractura de muñecaLa fractura distal de cúbito y radio, o de Colles,tienen un perfil de presentación diferente a lasanteriores. Los datos son más escasos que para lasfracturas vertebrales o de cadera. La mayor partede los datos de incidencia proceden del hemisfe-rio norte, principalmente de los países escandina-vos, el Reino Unido y los Estados Unidos. Hay un

aumento de la incidencia en las mujeres caucási-cas entre los 40 a 65 años seguido de una mesetaque se mantiene en años posteriores19, lo que seha relacionado con una alteración de los reflejosneuromusculares causados por el envejecimientoy por una tendencia a sufrir caídas cuyo impactose pretende amortiguar de un modo automáticocon los brazos extendidos. Este tipo de fracturaaparece principalmente en mujeres y, la mayorparte, después de los 65 años de edad. En elReino Unido el riesgo de fractura a lo largo de lavida en mujeres de 50 años es del 16,6% mientrasque a los 70 años ese riesgo cae al 10,4%. La inci-dencia en varones es significativamente más bajay no se altera excesivamente con la edad (riesgodurante el resto de la vida del 2,9% a los 50 añosy del 1,4% a los 7027.

Factores de riesgo de fracturasExisten diversos factores que facilitan el desarrollode fracturas osteoporóticas. El más importante detodos ellos es la DMO baja que explica el 70% dela fragilidad ósea. Sin embargo existen otros, inde-pendientes de la DMO, probablemente relaciona-dos con la calidad ósea. Además debe tenerse encuenta que en el desarrollo de la fractura partici-pa el mecanismo relacionado con el impactomecánico de las caída. Unos y otros interaccionanen cada individuo de forma compleja. A modo deresumen se recogen los principales factores deriesgo3 en la Tabla 2.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S8-S1210

Riesgo elevado: cuando el riesgo relativo > 2. Riesgo moderado: riesgo relativo > 1 y < 2. *Índice de masacorporal: < 20 kg/m2. **Período superior a 3 meses y más de 7,5 mg prednisona/día. ***Antes de los 45 años.****Inferior a 500-850 mg/día. Los factores relacionados con la tendencia a las caídas y asociados con la pro-ducción de fracturas son considerados factores independientes. DMO: densidad mineral ósea

Tabla 2. Factores de riesgo de fractura osteoporótica

Riesgo Elevado Riesgo Moderado

Mixtos (Asociados a DMO +componente independiente)

Edad avanzadaAntecedentes personales de fractura osteopo-róticaAntecedente materno de fractura de caderaBajo peso*Glucocorticoides**Elevado remodelado óseo

Diabetes mellitusTabaquismo

Asociados a DMO baja

Hipogonadismo en varónHiperparatiroidismo primarioAnorexia nerviosaInmovilización prolongadaAnticomicialesMalabsorción

Sexo femeninoMenopausia precoz*** AmenorreaArtritis reumatoideHipertiroidismoDéficit de vitamina DBaja ingesta de calcio****

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S8-S1211

Fracturas y mortalidadLos datos disponibles señalan, sin ninguna duda,que una de las consecuencias de las fracturas es elaumento de la mortalidad, que depende del tipode fractura. Es especialmente alta en las fracturasvertebrales y de cadera28. En la cohorte deRochester, EEUU, se encontró que la tasa desupervivencia a los 5 años de sufrir una fracturavertebral o de cadera, fue del 80% de la esperadaen varones y mujeres sin fractura de similar edad29.Pero en estudios más recientes procedentes de lacohorte de Dubbo, Australia, se ha constatado unaumento de la mortalidad en todo tipo de fractu-ra, incluso tras fracturas menores en pacientes porencima de 75 años30. La mortalidad es mayorinmediatamente después de la fractura y disminu-ye con el tiempo. En el caso de la fractura decadera el aumento de la mortalidad se mantieneelevado durante al menos 10 años, mientras quepara el resto de las fracturas se reduce a partir delos 5 años. Las causas de la mortalidad no siempreestán relacionadas directamente con las fracturas,así parecen determinantes las enfermedades aso-ciadas, la discapacidad, la inmovilidad por el dolorque puede facilitar las infecciones.

En las fracturas de cadera la mortalidad esmayor en varones que en mujeres y se incremen-ta con la edad. Como era de esperar, es mayor enpacientes con otras enfermedades intercurrentes,con peor capacidad funcional antes de la fracturay aumento de la fragilidad31. Aproximadamentefallecen mientras están hospitalizados el 8% de losvarones y el 3% de las mujeres de más de 50 añosde edad. En el Reino Unido, la supervivencia trassufrir una fractura de cadera es en varones del63,3% frente al 90,0% esperado y en mujeres el74,9% frente al 91,1% esperado27. El riesgo demuerte es máximo inmediatamente tras la fracturay se reduce paulatinamente con el tiempo, aunquese mantiene elevado hasta 10 años después de lafractura30. La causa de muerte no es usualmenteatribuida a la fractura de forma directa sino a otrasenfermedades concomitantes y al estado de fragi-lidad del paciente31. Uno de los factores que influ-yen en el mal pronóstico es el tiempo que trans-curre hasta la intervención quirúrgica, pues lamortalidad aumenta cuando se retrasa más allá delsegundo día32. En España, tomando datos delMinisterio de Sanidad, la mortalidad durante elingreso hospitalario por fractura de cadera es del8,4% para los varones y del 4,8% para las muje-res33. Curiosamente la mortalidad es mayor enregiones de climatología fría.

La fractura vertebral también se asocia aaumento de la mortalidad. En la cohorte america-na del “Study of Osteoporotic Fractures” (SOF) seencontró que las mujeres con fracturas vertebralestenían 1,26 más probabilidades de morir34. Enotros estudios como el EVOS, el riesgo se elevahasta 2,4 veces, sin diferencias por sexos35. Lamortalidad incrementa con el número de vértebrasaplastadas, un 32% por cada nueva vértebra36. Lamortalidad se mantiene elevada al menos durante5 años, declinando posteriormente. Entre las cau-

sas estaban los problemas pulmonares y los cán-ceres, especialmente de mama.

Sobre la influencia de otro tipo de fracturas enla supervivencia hay resultados contradictorios.Algunos autores no encuentran relación con lafractura de muñeca y otras fracturas no vertebra-les29,37. Pero en datos muy recientes se ha detecta-do que los pacientes con cualquier tipo de fractu-ra osteoporótica tienen disminuida la superviven-cia. Las fracturas no vertebrales diferentes de lasde cadera son responsables del aumento de mor-talidad especialmente en pacientes mayores de 75años30.

ConclusionesLa osteoporosis es un problema de salud mundialde considerables dimensiones. La frecuencia de laenfermedad y, sobre todo, de las fracturas tienenun coste socioeconómico muy elevado. Las fractu-ras tienen consecuencias graves con repercusiónsobre la persona que las sufren ya que disminu-yen la supervivencia y la calidad de vida, y agra-van las enfermedades concurrentes. Se estima queesta situación empeorará en los próximos años.Por ello es fundamental el diseño de estrategiasterapéuticas y preventivas para limitar sus conse-cuencias.

Bibliografía

1. Riggs BL, Melton LJ, 3rd. The worldwide problem ofosteoporosis: insights afforded by epidemiology. Bone1995;17:505-11.

2. NIH Consensus Development Panel on OsteoporosisPrevention D, and Therapy. Osteoporosis prevention,diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785-95.

3. González Macías J, Guañabens Gay N, Gómez AlonsoC, et al. Guías de práctica clínica en la osteoporosis pos-tmenopáuisca, glucocorticoidea y del varón. SociedadEspañola de Investigación Ósea y del MetabolismoMineral. Rev Clin Esp 2008;28(supp 1):1-24.

4. WHO. Assessment of fracture risk and its applicationto screening for postmenopausal osteoporosis. Reportof a WHO Study Group. World Health Organizationtechnical report series 1994;843:1-129.

5. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, MeltonLJ, 3rd, Khaltaev N. A reference standard for the des-cription of osteoporosis. Bone 2008;42:467-75.

6. EFFO and NOF. Who are candidates for preventionand treatment for osteoporosis? Osteoporos Int1997;7:1-6.

7. Melton LJ, 3rd. How many women have osteoporosisnow? J Bone Miner Res 1995;10:175-7.

8. Rosen CJ. Clinical practice. Postmenopausal osteopo-rosis. The New England journal of medicine2005;353:595-603.

9. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC, Jr, et al.Prevalence of low femoral bone density in older U.S.adults from NHANES III. J Bone Miner Res1997;12:1761-8.

10. Díaz Curiel M, García JJ, Carrasco JL, et al. Prevalenciade la osteoporosis determinada por densitometría enla población femenina española. Med Clin (Barc)2001;116:86-8.

11. Naves M, Díaz-López JB, Gómez C, Rodríguez-RebollarA, Serrano-Arias M, Cannata-Andía JB. Prevalence ofosteoporosis in men and determinants of changes inbone mass in a non-selected Spanish population.Osteoporos Int 2005;16:603-9.

12. Díaz Curiel M, Carrasco de la Peña JL, Honorato PérezJ, Pérez Cano R, Rapado A, Ruiz Martínez I. Study ofbone mineral density in lumbar spine and femoralneck in a Spanish population. Multicentre ResearchProject on Osteoporosis. Osteoporos Int 1997;7:59-64.

13. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide pre-valence and disability associated with osteoporoticfractures. Osteoporos Int 2006;17:1726-33.

14. Stone KL, Seeley DG, Lui LY, et al. BMD at multiplesites and risk of fracture of multiple types: long-termresults from the Study of Osteoporotic Fractures. JBone Miner Res 2003;18:1947-54.

15. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projec-tions for hip fracture. Osteoporos Int 1997;7:407-13.

16. Cooper C, O'Neill T, Silman A. The epidemiology ofvertebral fractures. European Vertebral OsteoporosisStudy Group. Bone 1993;14(Suppl 1):89-97.

17. Gehlbach SH, Bigelow C, Heimisdottir M, May S,Walker M, Kirkwood JR. Recognition of vertebral frac-ture in a clinical setting. Osteoporos Int 2000;11:577-82.

18. Kaptoge S, Armbrecht G, Felsenberg D, et al. Whenshould the doctor order a spine X-ray? Identifying ver-tebral fractures for osteoporosis care: results from theEuropean Prospective Osteoporosis Study (EPOS). JBone Miner Res 2004;19:1982-93.

19. Johnell O, Kanis J. Epidemiology of osteoporotic frac-tures. Osteoporos Int 2005;16(Suppl 2):3-7.

20. O'Neill TW, Cooper C, Cannata JB, et al.Reproducibility of a questionnaire on risk factors forosteoporosis in a multicentre prevalence survey: theEuropean Vertebral Osteoporosis Study. Int JEpidemiol 1994;23:559-65.

21. Ismail AA, O'Neill TW, Cooper C, et al. Mortality asso-ciated with vertebral deformity in men and women:results from the European Prospective OsteoporosisStudy (EPOS). Osteoporos Int 1998;8:291-7.

22. Incidence of vertebral fracture in europe: results fromthe European Prospective Osteoporosis Study (EPOS).J Bone Miner Res 2002;17:716-24.

23. Cooper C, Campion G, Melton LJ, 3rd. Hip fractures inthe elderly: a world-wide projection. Osteoporos Int1992;2:285-9.

24. Johnell O, Gullberg B, Allander E, Kanis JA. The appa-rent incidence of hip fracture in Europe: a study ofnational register sources. MEDOS Study Group.Osteoporos Int 1992;2:298-302.

25. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Jonsson B, Oden A,Ogelsby AK. International variations in hip fracture

probabilities: implications for risk assessment. J BoneMiner Res 2002;17:1237-44.

26. Blanco JF, Díaz-Alvarez A, Pedro JAD, Borrego D, PinoJd, Cortés J. Incidence of hip fractures in Salamanca,Spain. Period: 1994-2002. Arch Osteoporosis 2006;1:7-12.

27. van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C.Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone2001;29:517-22.

28. Ioannidis G, Papaioannou A, Hopman WM, et al.Relation between fractures and mortality: results fromthe Canadian Multicentre Osteoporosis Study. CMAJ2009;181:265-71.

29. Cooper C, Atkinson EJ, O'Fallon WM, Melton LJ, 3rd.Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: apopulation-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989. J Bone Miner Res 1992;7:221-7.

30. Bliuc D, Nguyen ND, Milch VE, Nguyen TV, EismanJA, Center JR. Mortality risk associated with low-trau-ma osteoporotic fracture and subsequent fracture inmen and women. Jama 2009;301:513-21.

31. Tosteson AN, Gottlieb DJ, Radley DC, Fisher ES,Melton LJ, 3rd. Excess mortality following hip fracture:the role of underlying health status. Osteoporos Int2007;18:1463-72.

32. Bottle A, Aylin P. Mortality associated with delay inoperation after hip fracture: observational study. BMJ2006;332:947-51.

33. Alvarez-Nebreda ML, Jiménez AB, Rodríguez P, SerraJA. Epidemiology of hip fracture in the elderly inSpain. Bone 2008;42:278-85.

34. Kado DM, Browner WS, Palermo L, Nevitt MC, GenantHK, Cummings SR. Vertebral fractures and mortality inolder women: a prospective study. Study ofOsteoporotic Fractures Research Group. Archives ofinternal medicine 1999;159:1215-20.

35. Hasserius R, Karlsson MK, Nilsson BE, Redlund-JohnellI, Johnell O. Prevalent vertebral deformities predictincreased mortality and increased fracture rate in bothmen and women: a 10-year population-based study of598 individuals from the Swedish cohort in theEuropean Vertebral Osteoporosis Study. OsteoporosInt 2003;14:61-8.

36. Kado DM, Duong T, Stone KL, et al. Incident vertebralfractures and mortality in older women: a prospectivestudy. Osteoporos Int 2003;14:589-94.

37. Cauley JA, Thompson DE, Ensrud KC, Scott JC, BlackD. Risk of mortality following clinical fractures.Osteoporos Int 2000;11:556-61.

Rev Osteoporos Metab Miner 2010; 2 (Supl 5): S8-S1212

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S1813

Bazedoxifeno es un nuevo fármaco que perteneceal grupo de los moduladores selectivos del recep-tor de estrógenos (SERMs), una clase de fármacosque actúa selectivamente sobre los receptores deestrógenos (REs). Aprobado recientemente en laUnión Europea y en proceso de revisión regulado-ra en los Estados Unidos para la prevención y eltratamiento de la osteoporosis postmenopáusica1,bazedoxifeno ha aparecido en el mercado comofármaco oral diario para el tratamiento de la oste-oporosis postmenopáusica.

Los últimos datos clínicos de los moduladoresselectivos de los receptores de estrógenos han ser-vido de base para la reevaluación del conceptoSERM. Los SERMs tienen efectos sobre los tejidosque contienen REs, como la mama, hueso, tejidouterino y genitourinario, y el cerebro, y sobre losmarcadores de riesgo cardiovascular. La evidenciaactual indica que cada SERM tiene una gama únicade actividades clínicas. Las diferencias en lospatrones de acción de los SERMs sugieren quecada variable clínica deba ser evaluada individual-mente, y las conclusiones acerca de cualquierSERM en particular, sólo pueden establecerse através de ensayos clínicos apropiados.

El mecanismo de acción de los SERMs es a tra-vés de la unión a dos tipos de receptores de estró-genos: alfa (RE-α) y beta (RE-β). Los SERMs pose-en propiedades agonistas y antagonistas al mismotiempo, dependiendo del tipo de tejido2,3. Esto seexplica en parte por la disponibilidad de los dis-tintos subtipos de REs en diferentes tejidos.

Efecto de bazedoxifeno en diferentes teji-dos del cuerpoBazedoxifeno ha mostrado afinidad por los RE-αy beta (RE-β), con una afinidad ligeramente mayorpara los RE-α. Actúa como un inhibidor competi-tivo del estradiol en los receptores de estrógenos,lo que indica un efecto antagonista en presenciade altos niveles de estradiol, mientras que tieneactividad agonista con niveles bajos de estradiol4.

La seguridad endometrial y mamaria es unaimportante consideración al evaluar la terapia conSERMs5; el desarrollo clínico de varios SERMs quehan sido investigados para la osteoporosis pos-tmenopáusica ha sido suspendido, en parte, debi-do a la preocupación en la seguridad endometrial.

Efecto en el endometrioLa hiperplasia endometrial es un marcador subro-gado para el desarrollo de cáncer de endometrio.La clasificación histológica de la hiperplasia endo-metrial muestra transiciones desde hiperplasiasimple (una lesión benigna) hasta hiperplasia ade-nomatosa o hiperplasia atípica. Mientras que algu-nos SERMs como el tamoxifeno inducen hiperpla-sia endometrial claramente (un efecto agonistaestrogénico), y aumentan el riesgo de desarrollarcáncer de endometrio6, otros, como el raloxifeno,no parecen tener efectos agonistas en endome-trio7.

• Datos preclínicosEl peso húmedo uterino de la rata inmadura es un

Sánchez Borrego R, Lugo Salcedo FDIATROS - Clínica de Atención a la Mujer - Barcelona

Bazedoxifeno. Primer SERM de 3ªgeneración. Seguridad endometrialy en mama

Correspondencia: Rafael Sánchez Borrego - Avda. Mas Sellarés, 16 - 08850 Gavà - BarcelonaCorreo electrónico: [email protected]

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S18

modelo animal aceptado para medir el efectoestrogénico. Un aumento en el peso húmedo delútero indica una respuesta al estrógeno o la esti-mulación del útero.

Al evaluar diferentes dosis de bazedoxifeno, conla dosis de 0,5 mg/kg hubo un incremento del 35%en el peso húmedo del útero, mientras que a ladosis de 5 mg/kg, paradójicamente, no hubo dife-rencias significativas en el peso8. A destacar que elaumento del peso con la dosis de 0,5 mg/kg no seacompañó de hipertrofia de las células epitelialesluminales o hiperplasia, hipertrofia del miometrio odistensión luminal (Figura 1). Bazedoxifeno no esti-mula los receptores de estrógenos del útero a ladosis de 0,5 mg/kg, mientras que es antagonista auna dosis de 5 mg/kg en el modelo animal de rata4,8.

• Datos clínicosSe evaluaron los efectos en el endometrio debazedoxifeno en un total de 497 mujeres sanaspostmenopáusicas (edad media: 53 años) en unestudio de dos partes, doble ciego, aleatorizado, ycontrolado con tractamiento activo y con placebo9.Todas conservaban el útero, recibieron al menosuna dosis de medicación, y se les había practica-do una ecografía vaginal al inicio y como mínimootra durante el seguimiento.

• En la 1 parte del estudio, 302 mujeres reci-bieron bazedoxifeno diaria de 2,5; 5; 10 ó 20 mg,estrógenos conjugados más acetato de medroxi-progesterona (CEE/MPA) 0,625/2,5 mg, o placebodurante 6 meses. No hubo diferencias significati-vas en el grosor endometrial con bazedoxifeno adosis de 2,5 a 20 mg/día en comparación con elplacebo, mientras que hubo un pequeño pero sig-nificativo aumento en el grosor endometrial conCEE/MPA en comparación con el placebo (p <0,05). Bazedoxifeno 10 y 20 mg disminuye signifi-cativamente el endometrio estimulado por losestrógenos equinos conjugados (CEE)4. Debido a

que los primeros resultados de este estudio fueronfavorables, se amplió a una segunda fase.

• En la segunda fase del estudio (N= 497),bazedoxifeno a dosis de 30 y 40 mg/día se asociócon un menor cambio significativo en el espesordel endometrio en comparación con el placebo (p< 0,05). Un análisis de regresión mostró que elcambio en el grosor endometrial estaba inversa-mente relacionado con la dosis (p< 0,001), indi-cando un mayor antagonismo en el endometriocon las mayores dosis. Ninguna de las biopsiasmostró hiperplasia endometrial. Se concluyó quebazedoxifeno en dosis de hasta 40 mg/día es bientolerado y no estimula el endometrio9. A dosis de2,5 a 20 mg/día, el cambio medio en el grosorendometrial desde el inicio no era diferente delobservado con placebo. El cambio medio en elgrosor con 30 y 40 mg fue significativamentemenor en comparación con las tratadas con place-bo, lo que sugiere actividad antagonista sobre losREs del endometrio, un rasgo que no se habíainformado previamente con ningún otro SERM.

Bazedoxifeno ha sido evaluado en dos grandesestudios Fase III, prospectivos, para la prevencióny tratamiento de la osteoporosis10,11.

• En un estudio a 2 años10 de mujeres postme-nopáusicas sanas con riesgo de osteoporosis (N=1.583; edad media, 57,6 años), aleatorizadas a tra-tamiento diario con bazedoxifeno 10, 20, ó 40 mg;raloxifeno 60 mg, o placebo, el grosor endometrialcon bazedoxifeno se mantuvo estable durante elperíodo de tratamiento de 2 años, sin diferenciasdesde el inicio o frente a placebo10,12. No hubodiagnóstico de hiperplasia o cáncer endometrialcon el tratamiento con bazedoxifeno, ni diferen-cias significativas en la incidencia de póliposendometriales entre el placebo (3,5%) y bazedoxi-feno 10, 20, ó 40 mg (2,2%, 3,4% y 2,3%, respecti-vamente) o 60 mg de raloxifeno (4,7%)10,12.

14

Figura 1. Actividad sobre tejido uterino en modelo en ratas inmaduras. Etinilestradiol induce un incremento x 3en la altura de las células luminales. Este efecto ha sido observado con raloxifeno. Bazedoxifeno induce un leveincremento, no significativo, en la altura celular. Tomado de: Komm BS, et al. Endocrinol 2005;146: 3999-4008

Control Ethinyl Estradiol Bazedoxifeno

15.1 μM 49.83 μM 16.77 μM

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S1815

• En el ensayo de referencia a 3 años11, lapoblación de mujeres postmenopáusicas osteopo-róticas (N= 7.492; edad media, 66,4 años) aleatori-zadas a bazedoxifeno 20 ó 40 mg, raloxifeno 60mg, o placebo, que al inicio del estudio presenta-ban un grosor endometrial de 5 mm o menosdeterminado por ecografía transvaginal la terapiacon bazedoxifeno a largo plazo mostró seguridadfavorable endometrial, ovárica, y mamaria13. Loscambios desde el inicio en el grosor endometrialcon bazedoxifeno no fueron diferentes de los deplacebo. La incidencia de pólipos endometrialesfue similar entre los grupos de bazedoxifeno yplacebo11. Hubo un informe de hiperplasia endo-metrial en cada grupo de tratamiento, el carcino-ma de endometrio se informó en dos, dos y tresparticipantes tratadas con bazedoxifeno 40 mg, 60mg de raloxifeno y placebo, respectivamente11. Engeneral, bazedoxifeno se asoció con un efectoneutro sobre el endometrio, similar al del placebo,ya que las pruebas ecográficas no mostraron cam-bios clínicamente relevantes en el grosor delendometrio. No se incrementó la incidencia dehiperplasia endometrial, cáncer o pólipos en com-paración con el placebo.

Una mayor proporción de participantes tratadascon raloxifeno fueron diagnosticadas de póliposde endometrio en comparación con las tratadascon bazedoxifeno o placebo en este estudio. El tra-tamiento con raloxifeno se asoció con un aumen-to significativo en el grosor endometrial a los 12meses en relación a placebo (p= 0,01). Un peque-ño pero significativo aumento en el grosor endo-metrial ya se observó en un gran ensayo aleatori-zado en mujeres postmenopáusicas tratadas conraloxifeno7, aunque las valoraciones histológicasen este y otros estudios no mostraron un mayorriesgo de hiperplasia o cáncer de endometrio.

Efectos en tejido mamarioEstudios prospectivos han encontrado que algu-nos SERMs disminuyen el riesgo del cáncer mama-rio al disminuir los niveles endógenos de estra-diol15. Tamoxifeno y raloxifeno bloquean los efec-tos de los estrógenos endógenos en la mama16 yreducen el riesgo de cáncer mamario7.

• Datos preclínicosEl estímulo de un agonista sobre los REs induce laproliferación de la línea celular MCF-7 (célulashumanas de adenocarcinoma mamario).Bazedoxifeno no promueve la proliferación dedichas células mamarias, y en presencia de célulastratadas con 17-β-estradiol, inhibe la prolifera-ción8. Esta inhibición es dependiente de la dosis yevidencia que bazedoxifeno es probablementeantagonista en este tejido. El efecto del raloxifenoen este tejido es de naturaleza similar4,8,14.

• Efecto en dolor mamarioSe evaluó el dolor mamario auto-referido en unensayo a 6 meses en 351 mujeres postmenopáusi-cas aleatorizadas para recibir bazedoxifeno 2,5; 5;10; ó 20 mg, CEE+MPA, o placebo17. Las mujeres

que recibieron CEE+MAP informaron un incre-mento significativo de dolor mamario; en mujeresque tomaron cualquier dosis de bazedoxifeno nofue significativamente diferente que el placebo.Debido a estos resultados se extendió el estudio,que incluyó a 236 mujeres postmenopáusicas adi-cionales, para evaluar bazedoxifeno 20 mg y 40mg frente a placebo. Se confirmó que el dolor demama no era diferente con bazedoxifeno 20 mgque con placebo y que la dosis de 40 mg se aso-ciaba con una disminución significativa del dolorde mama en comparación con el placebo (p=0,034)17.

• Densidad mamográficaEl incremento de la densidad mamográfica es unode los mayores factores de riesgo conocidos parael cáncer de mama18, y un mayor riesgo de cáncerde mama con la mayor densidad mamaria puedereflejar efectos acumulativos de los estrógenossobre el tejido mamario.

El efecto de los SERMs sobre la densidad de lamama es de interés clínico, dado el continuo des-arrollo de estos agentes para su uso en mujerespostmenopáusicas. Estudios con tamoxifeno yraloxifeno han evidenciado que estos SERMs noafectan a la densidad mamográfica19,20.

La valoración retrospectiva de los mamogramasde un subconjunto de mujeres que participaron enel ensayo de referencia para el tratamiento de laosteoporosis11 mostró que el tratamiento con baze-doxifeno 20 y 40 mg durante 2 años no afectó alos cambios relacionados con la edad en la densi-dad mamaria valorado por mamografía digital, yeste efecto fue similar a los de raloxifeno y place-bo21.

La mayor disminución de la densidad mamariase produce normalmente alrededor de los 45 añosde edad y se estabiliza alrededor de los 60 años deedad22. Dado que las mujeres que participaron eneste estudio tenían una edad media de aproxima-damente 59 años y eran casi 13 años postmenopáu-sicas, es razonable esperar que la mayoría de estasmujeres hubieran experimentado ya una reducciónsignificativa de la densidad mamaria relacionadacon la edad antes de entrar al estudio. Por esto, losefectos de bazedoxifeno en la densidad mamariaen mujeres recién postmenopáusicas podrían serdiferentes de los de las mujeres postmenopáusicasmayores que participaron en este estudio, por loque se requiere mayor información.

• Patología mamariaComo se ha demostrado con otros SERMs, en elestudio Fase III que comparó bazedoxifeno adosis de 20 ó 40 mg/día, raloxifeno 60 mg/día, oplacebo, a 3 años, menos mujeres presentaronquistes de mama y/o enfermedad fibroquísticamamaria con bazedoxifeno 20 ó 40 mg (0,7% y0,6%, respectivamente) en comparación con 60mg de raloxifeno (1,7%) o placebo (1,0%)11. No seregistraron diferencias significativas en la inciden-cia de cáncer de mama entre los grupos de trata-miento, aunque hubo una menor frecuencia en los

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S1816

Tabla 1. Eventos adversos asociados con diferentes dosis de bazedoxifeno comparado con placebo

Evento adverso Número de sujetos (%)

BZD 10 mg(n = 321)

BZD 20 mg(n = 322)

BZD 40 mg(n = 3.191)

RLX 60 mg(n = 311)

Placebo(n = 310)

Cualquier evento adverso 306(95,3)

309(96,0)

301(94,4)

287(92,3)

297(95,8)

Cualquier evento adverso surgido deltratamiento

299(93,1)

304(94,4)

292(91,5)

279(89,7)

289(93,2)

Muertes 2(0,6) 0 3

(0,9) 0 1(0,3)

Cualquier evento adverso que comporteel abandono

54(16,8)

55(17,1)

58(18,2)

43(13,8)

48(15,5)

Cualquier evento adverso serio 29(9,0)

37(11,5)

33(10,3)

29(9,3)

28(9,0)

Efectos adversos de interés especial*

• Infarto de miocardio 0 2(0,6)

1(0,3) 0 1

(0,3)

• Hemorragia cerebral 1 (0,3) 0 0 0 0

• Isquemia cerebral 0 0 0 1(0,3) 0

• Accidente cerebrovascular 0 0 1(0,3) 0 0

• Trombosis venosa profunda 0 2(0,6) 0 0 1

(0,3)

• Flebitis (superficial) 1(0,3)

1(0,3)

3(0,9) 0 1

(0,3)

• Embolia pulmonar 0 0 1(0,3) 0 0

• Trombosis retiniana 0 0 0 1(0,3) 0

• Sofocaciones 63(19,6)

67(20,8)

77(24,1)

58(18,6)

44(14,2)

• Calambres 30(9,3)

39(12,1)

38(11,9)

37(11,9)

36(11,6)

Datos tomados de: Miller PD, Chines A, Christiansen C, et al. Effects of bazedoxifene on bone mineral den-sity and turnover in postmenopausal women: 2-year results of a randomized, double-blind, placebo- and acti-ve-controlled study. J Bone Miner Res. 2008; 23(4):525–535

grupos de tratamiento con bazedoxifeno que enlos grupos de placebo y raloxifeno 60 mg11.

En otro estudio de diseño similar para evaluarla seguridad en endometrio, ovario, y mama debazedoxifeno13, hubo una incidencia significativa-mente menor de enfermedad fibroquística de lamama con bazedoxifeno en comparación conraloxifeno 60 mg, aunque el número de mujeres y

eventos mamarios fueron demasiado pequeñospara extraer conclusiones significativas. En gene-ral, la incidencia de acontecimientos adversosrelacionados con la mama en los grupos de trata-miento de bazedoxifeno fue similar a la reportadaen el grupo placebo. Hubo menos casos de cán-cer de mama con bazedoxifeno en comparacióncon el placebo o el raloxifeno13.

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S1817

Estos hallazgos sugieren un posible efecto pro-tector de bazedoxifeno en la mama. Sin embargo,no disponemos de datos para calcular con preci-sión la reducción del riesgo de cáncer de mamaatribuible al bazedoxifeno o para estimar el núme-ro de mujeres que requieren ser tratadas para pre-venir un solo caso de cáncer de mama invasivo.

Efectos en otros tejidosBazedoxifeno se ha mostrado ser bien tolerado en lapoblación de mujeres postmenopáusicas sanas conriesgo de fractura relacionada con la osteoporosis. Laincidencia de eventos adversos, eventos adversos gra-ves y los abandonos debido a eventos adversos fue-ron similares entre todos los grupos de tratamiento.

• No se observaron diferencias estadísticamen-te significativas entre los grupos de tratamientopara los eventos cardiovasculares10.

• En los dos estudios Fase III, bazedoxifenomostró efectos favorables en el metabolismo delos lípidos en las mujeres postmenopáusicas, conreducción en el colesterol total y LDL-colesterol,aumento en el HDL-colesterol y efectos neutrossobre los triglicéridos10,23. Sin embargo, aún estápor determinar si los cambios observados en elperfil lipídico con el tratamiento de bazedoxifenotienen alguna relevancia clínica.

• No se han mostrado efectos adversos sobreel ovario en ninguno de los dos ensayos clínicosque valoró los efectos de bazedoxifeno 10, 20, ó40 mg, en el volumen ovárico, número o tamañode quistes de ovario, o la incidencia de cáncer deovario durante 24 meses12,13.

• No se han evidenciado otros efectos adver-sos ginecológicos, incluyendo las neoplasias delcuello uterino, crecimiento de fibromas uterinos,hemorragia uterina y sangrado vaginal12.

Efectos adversosComo SERM, se espera que bazedoxifeno tengaefectos adversos “de clase”, inluyendo los relacio-nados al hipoestrogenismo (sofocaciones, cambiosde humor, y sequedad vaginal); y por otra parte,efectos agonistas estrogénicos (un mayor riesgo detromboembolismo y tromboflebitis, náuseas, dis-pepsia, edema periférico, migraña y artralgia).

• Aunque los datos preclínicos sugirieron quebazedoxifeno pudiera no tener efectos vasomotoresen mujeres postmenopáusicas8, la incidencia desofocos y calambres en las piernas en el ensayoFase III fue significativamente mayor en los gruposbazedoxifeno y raloxifeno comparado con el grupoplacebo (p< 0,05). Sin embargo, la mayoria de lossofocos fueron de intensidad leve a moderada y nocomportó la discontinuación del tratamiento11.

• En el estudio de prevención a 2 años, la inci-dencia de trombosis venosa profunda fue baja ysimilar entre los grupos (0% con bazedoxifeno 10

mg y 40 mg y 60 mg de raloxifeno, un 0,6% conbazedoxifeno 20 mg, y 0,3% con placebo)10. En elestudio de tratamiento de 3 años, la incidencia detodos los eventos tromboembólicos venosos(embolia pulmonar, trombosis venosa profunda yla trombosis venosa retiniana) fue mayor en losgrupos de tratamiento activo (raloxifeno o baze-doxifeno) comparado con el placebo, aunque laincidencia general fue muy baja (< 1%) y no alcan-zó significación estadística11. Hallazgos similares seobservaron en el estudio de extensión de 2 años.

Ajuste de dosis con la edadActualmente no hay datos disponibles sobre el usode bazedoxifeno en mujeres premenopáusicas. Estegrupo puede necesitar protección contra la osteopo-rosis en situaciones tales como hipogonadismo einsuficiencia ovárica prematura. Bazedoxifeno se haestudiado en mujeres durante los primeros años dela menopausia. Tampoco hay datos sobre su uso enedad senil. Sin embargo, no se espera que el uso debazedoxifeno en el grupo de edad avanzada requie-ra ajuste de dosis ya que, a diferencia de otros fár-macos, la vía de metabolización de bazedoxifeno nose ve afectada por la edad24.

Perspectivas futurasUn nuevo enfoque a la terapia de la menopausia esel complejo estrogénico tejido-selectivo (tissue selec-tive estrogen complex TSEC), que asocia un SERMcon uno o más estrógenos, esta combinación tieneel objetivo de lograr un balance óptimo de la activi-dad agonista/antagonista del receptor de estrógenospara el tratamiento de los síntomas menopáusicos yla prevención de la pérdida de masa ósea25,26. El pri-mer TSEC en desarrollo clínico asocia bazedoxifenocon estrógenos conjugados (CEE). En estudios clíni-cos fase III, bazedoxifeno 20 y 40 mg, cada uno conCEE 0,45 ó 0,625 mg, han demostrado aumentar sig-nificativamente la densidad mineral ósea (DMO) ymejorar los síntomas vasomotores y la atrofia vulvo-vaginal, y al mismo tiempo garantizar la seguridadendometrial en mujeres postmenopáusicas27.

ConclusiónLos datos disponibles de bazedoxifeno reflejan unperfil de seguridad favorable en endometrio, ova-rio y mama en mujeres sanas recientementemenopáusicas con riesgo de osteoporosis. Esimportante resaltar que los datos de seguridad a 5años son similares en general al de los 3 años,basado en los hallazgos del reciente estudio deextensión a 2 años28,29.

El uso de bazedoxifeno para reducir el riesgode fractura puede contribuir a la reducción en elriesgo de cáncer de mama, sin riesgo para el úteroy los ovarios. La diferencia más significativa entrebazedoxifeno y raloxifeno parece ser el efectoinhibidor del bazedoxifeno sobre el endometrio,lo que permite asociar, incluso, bazedoxifeno conCEE. La combinación de bazedoxifeno con CEE hademostrado mejorar la DMO y los síntomas vaso-motores sin efectos estimulantes sobre el endome-trio o la mama. El uso de bazedoxifeno para reem-

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S13-S1818

plazar al gestágeno como protector del endome-trio en la terapia hormonal para la menopausia esuna potencial aplicación futura de bazedoxifeno.

Nuevos ensayos clínicos deben aclarar las dife-rencias entre bazedoxifeno y otros SERMs y laexperiencia clínica nos ayudará a definir el valorclínico de bazedoxifeno en el tratamiento de laosteoporosis.

Conflicto de interesesDr. R. Sánchez-Borrego refiere pertenecer alBoard de Laboratorios Pfizer España para el ase-soramiento de Bazedoxifeno. Dr. F. Lugo no refiere conflicto de intereses alguno.Ninguna persona relacionada laboralmente conla Empresa ha intervenido en la preparación deeste artículo.

Bibliografía

1. Palacios S. Efficacy and safety of bazedoxifene, a novelselective estrogen receptor modulator for the preven-tion and treatment of postmenopausal osteoporosis.Curr Med Res Opin 2010 Jul; 26(7):1553-63.

2. Marín F, Barbancho MC. Clinical pharmacology ofselective estrogen receptor modulators (SERMs). In:Cano A, Calaf J, Dueñas JL, eds. Selective EstrogenReceptor Modulators. A New Brand of MultitargetDrugs. New York: Springer 2006:49-65.

3. Stump AL, Kelley KW, Wensel TM. Bazedoxifene: athird-generation selective estrogen receptor modulatorfor treatment of postmenopausal osteoporosis. AnnPharmacother 2007;41,833-839.

4. Gruber C, Gruber D. Bazedoxifene (Wyeth). Curr OpinInvestig Drugs 2004;5:1086-93.

5. Goldstein SR, Nanavati N. Adverse events that areassociated with the selective estrogen receptor modu-lator levormeloxifene in an aborted phase III osteopo-rosis treatment study. Am J Obstet Gynecol2002;187:521–527.

6. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Cecchini RS,Cronin WM, et al. Tamoxifen for the prevention of bre-ast cancer: current status of the National SurgicalAdjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J NatlCancer Inst 2005;97(22):1652-62.

7. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, PowlesTJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk ofbreast cancer in postmenopausal women: results fromthe MORE randomized trial. Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189–2197.

8. Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, Harris HA, MillerCP, Lyttle CR. Bazedoxifene acetate: a selective estro-gen receptor modulator with improved selectivity.Endocrinology 2005;146(9):3999-4008.

9. Ronkin S, Northington R, Baracat E, Nunes MG, ArcherDF, Constantine G, Pickar JH. Endometrial effects ofbazedoxifeno acetate, a novel selective estrogenreceptor modulator, in postmenopausal women.Obstet Gynecol 2005;105:1397-404.

10. Miller PD, Chines AA, Christiansen C, et al. Effects ofbazedoxifene on BMD and bone turnover in postme-nopausal women: 2-yr results of a randomized, dou-ble-blind, placebo-, and active-controlled study. JBone Miner Res 2008;23:525-535.

11. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, et al.Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebralfracture risk in postmenopausal women with osteopo-rosis: results from a 3-year, randomized, placebo- andactive-controlled clinical trial. J Bone Miner Res2008;23:1923-1934.

12. Pinkerton JV, Archer DF, Utian WH, et al.Bazedoxifene effects on the reproductive tract in pos-tmenopausal women at risk for osteoporosis.Menopause 2009;16:1102-1108.

13. Archer DF, Pinkerton JV, Utian WH, et al.Bazedoxifene, a selective estrogen receptor modulator:effects on the endometrium, ovaries, and breast froma randomized controlled trial in osteoporotic postme-nopausal women. Menopause 2009;16:1109-1115.

14. Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW.Pharmacokinetics of selective estrogen receptor modu-lators. Clin Pharmacokinet 2003;42:361-72.

15. Durán M, Sánchez-Borrego R. Acción de los SERMssobre la Glándula Mamaria. Rev Clin Esp 2002;202(Extr.3):24-30.

16. Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE,Bonn T, Engstrom O, et al. Molecular basis of agonismand antagonism in the oestrogen receptor. Nature1997;389:753-758.

17. Boudes P, Ronkin S, Korner P, Baracat E, Constantine G.Effects of bazedoxifene (TSE-424), a novel tissue selecti-ve estrogen receptor modulator (SERM), on the inciden-ce of breast pain (abstract). Osteoporos Int 2003;14:14.

18. Kerlikowske K, Shepherd J, Creasman J, et al. Are bre-ast density and bone mineral density independent riskfactors for breast cancer? J Natl Cancer Inst 2005;97:368-374.

19. Chow CK, Venzon D, Jones EC, Premkumar A,O'Shaughnessy J, Zujewski J. Effect of tamoxifen onmammographic density. Cancer Epidemiol BiomarkersPrev 2000;9(9):917-21.

20. Lasco A, Gaudio A, Morini E, Morabito N, Nicita-MauroC, et al. Effect of long-term treatment with raloxifeneon mammary density in postmenopausal women.Menopause 2006;13(5):787-92.

21. Harvey JA, Holm MK, Ranganath R, Guse PA, Trott EA,Helzner E. The effects of bazedoxifene on mammogra-phic breast density in postmenopausal women withosteoporosis. Menopause 2009;16(6):1193-1196.

22. Kelemen LE, Pankratz VS, Sellers TA, Brandt KR, WangA, et al. Age-specific trends in mammographic density:the Minnesota Breast Cancer Family Study. Am JEpidemiol 2008;167(9):1027-36.

23. Adachi JD, Chesnut CH, Brown JP, et al. Safety andtolerability of bazedoxifeno in postmenopausalwomen with osteoporosis: results from a 3-year, ran-domized, placebo- and active-controlled clinical trial.Poster presented at 35th Europen Symposium onCalcified Tissues, May 24-28, 2008, Barcelona, Spain.

24. Ermer J, McKeand W, Sullivan P, Parker V, Orczyk G.Bazedosifene acetate dose proportionality in healthy,postmenopausal women. Clin Pharmacol Ther 2003;73(Abstract P46).

25. Kharode Y, Bodine PV, Miller CP, Lyttle CR, Komm BS.The pairing of a selective estrogen receptor modulator,bazedoxifene, with conjugated estrogens as a newparadigm for the treatment of menopausal symptomsand osteoporosis prevention. Endocrinology 2008;149(12):6084-91.

26. Komm BS. A new approach to menopausal therapy:the tissue selective estrogen complex. Reprod Sci2008;15(10):984-92.

27. Lobo RA, Pinkerton JV, Gass MLS, et al. Evaluation ofbazedoxifene/conjugated estrogens for the treatmentof menopausal symptoms and effects on metabolicbone parameters and overall safety profile. Fertil Steril2009;92:1025-1038.

28. de Villiers TJ, Kendler D, Chines A, et al. Safety andtolerability of bazedoxifene in postmenopausalwomen with osteoporosis: results of a 5-year, randomi-zed, placebo-controlled phase 3 trial. J Bone Miner Res2009;24(Suppl 1).

29. Palacios S, Menegoci JC, Kelepouris N, ConstantineGD, de Villiers TJ. Endometrial and breast safety ofbazedoxifene in postmenopausal women with osteo-porosis: findings from a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Menopause 2009;16:1263.

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2519

Palacios Gil-Antuñano SGinecólogo - Director del Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer

Eficacia del bazedoxifeno, terapiasecuencial de la osteoporosispre-bifosfonato y perfildel paciente de bazedoxifeno

Correspondencia: Santiago Palacios Gil-Antuñano - Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer -C/Antonio Acuña, 9 - 28009 MadridCorreo electrónico: [email protected]

ResumenLa osteoporosis es una enfermedad de género, siendo especialmente prevalente en mujeres postmenopáu-sicas debido a la disminución brusca de los niveles endógenos de estrógenos. El interés y preocupaciónpor esta patología ha llevado a la obtención de nuevos fármacos cada vez más eficaces y seguros. ElBazedoxifeno (BZA) es un nuevo SERM de tercera generación, lanzado recientemente en el mercado dela Unión Europea para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo elevadode fractura. El BZA, a dosis de 20 mg/día, ha demostrado un efecto significativo de prevención de la pér-dida de masa ósea en mujeres sanas postmenopáusicas con densidad mineral ósea normal o baja. En elestudio pivotal dirigido a mujeres osteoporóticas, BZA ha reducido en un 42% (p< 0,05) el riesgo de frac-tura vertebral a los tres años en comparación a placebo; este efecto se mantiene a lo largo de cinco años.Además, ha mostrado en un análisis post hoc, en un grupo de mujeres con alto riesgo de fractura, que dis-minuye el riesgo de fracturas no osteoporóticas un 44% menos que el raloxifeno 60 mg (p= 0,05). Supotencia antifractura y su mayor efecto antiestrogénico a nivel uterino hacen del Bazedoxifeno que estéespecialmente indicado en la mujer postmenopáusica reciente con osteoporosis y riesgo de fractura.

Palabras clave: Bazedoxifeno, Potencia antifractura, SERMs, Osteoporosis, Terapia secuencial.

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2520

IntroducciónEl interés y preocupación por la osteoporosis hallevado a adquirir unos mejores conocimientosepidemiológicos de la misma, a lograr avances enlas técnicas diagnósticas y a la obtención de nue-vos fármacos cada vez más eficaces y seguros.

En cuanto a los fármacos, existen en la actuali-dad múltiples opciones, entre las que se incluyenlos bifosfonatos y los moduladores selectivos dereceptores estrogénicos (SERMs; raloxifeno (RLX) ybazedoxifeno (BZA)), los estrógenos, la calcitonina,la parathormona (PTH) y el ranelato de estroncio.Con excepción de los estrógenos, el efecto antifrac-tura de todos estos medicamentos ha sido demos-trado en mujeres con diagnóstico densitométrico deosteoporosis1. Todo ello obliga a una indicaciónterapéutica individualizada dependiendo del perfilbeneficio-riesgo de cada paciente.

Los SERMs representan una clase de fármacoscon cada vez más número de compuestos, carac-terizándose por actuar como agonistas/antagonis-tas de los receptores estrogénicos (RE) de maneratejido específica2. Este perfil farmacológico puedeofrecer la oportunidad de conseguir efectos estro-génicos favorables, evitando los efectos negativossobre mama y endometrio de los mismos. LosSERMs han demostrado tener un gran valor en elcáncer de mama. Así mismo han demostrado sueficacia en la prevención y tratamiento de la oste-oporosis y la mejoría en el metabolismo lipídico,y existen otros posibles beneficios que se estánestudiando, como es el tratamiento de la atrofiavaginal3. Esta versatilidad de los SERMs es debidaa la capacidad de cada uno de ellos de producirun cambio conformacional diferente en los recep-tores estrogénicos α y β, y con ello, en definitiva,estimular o bloquear la actividad de genes de tras-cripción de los estrógenos2.

Los diferentes SERMs ejercen una afinidad ycompetición diferente por la unión a los recepto-res estrogénicos y determinan una diferenteexpresión génica. De ello se confiere que cadaSERM tenga efectos diferentes. Las evidenciassugieren que cada SERM debe ser independiente-mente estudiado y evaluada su respuesta clínica4.

Los dos SERMs actualmente más utilizados sonel tamoxifeno, que se usa para la prevención y tra-tamiento del cáncer de mama, y el raloxifeno, indi-cado para el tratamiento y prevención de la osteo-porosis postmenopáusica y para la prevención delcáncer de mama en US. Ambos SERMs tienen efec-tos positivos sobre los lípidos, pero se asocian a unaumento de riesgo de tromboembolismo venoso ysofocos. Además, el tamoxifeno incrementa el ries-go de cáncer de endometrio. Por otra parte ningu-no de estos SERMs ha demostrado un efecto pre-ventivo sobre fracturas no vertebrales3,4.

Por lo tanto, a cualquier nuevo SERM hay quepedirle, o que tenga más eficacia, o más seguridad,o ambos, sabiendo que el SERM ideal es aquel queprevenga las fracturas osteoporóticas vertebrales yno vertebrales, que sirva de prevención primaria ysecundaria del cáncer de mama y que tenga bene-ficios añadidos sobre el riesgo cardiovascular. Este

SERM ideal debería no incrementar los riesgos dehiperplasia ni adenocarcinoma de endometrio, detromboembolismos venosos ni de sofocos4.Aunque es muy difícil encontrar ese SERM ideal,los nuevos SERMs son un paso más basados en loscriterios de selección preclínicos y los datos de res-puesta clínica de eficacia y seguridad.

Hasta ahora el RLX ha sido el único SERM enel mercado aprobado para el tratamiento de laosteoporosis. En la actualidad contamos tambiéncon el bazedoxifeno (BZA), un SERM de nuevageneración que ha completado el desarrollo clíni-co y ha sido aprobado por la agencia europea delmedicamento (EMEA) para el tratamiento de laosteoporosis postmenopáusica en mujeres conriesgo elevado de fractura5.

Eficacia del bazedoxifenoEl BZA es un SERM derivado de los índoles, condos anillos fenilo que les sirve como sitio de uniónal receptor. Se une con gran afinidad a ambostipos de receptores estrogénicos, alfa y beta, perosiendo la unión claramente superior a los recepto-res estrogénicos alfa6.

Los primeros estudios preclínicos mostraronque no estimulaban la proliferación de las célulasmamarias de la cepa MCF-7 e incluso suprimían,de forma dosis dependiente, la proliferación indu-cida por el 17.beta estradiol7. En estudios en ani-males el tratamiento con BZA disminuía los mar-cadores de remodelado óseo y prevenía la pérdi-da de masa ósea7. Lo que pareció especialmenteinteresante es que protegió el aumento de pesouterino producido por los estrógenos en las ratasinmaduras22. La potencia del BZA sobre la inhibi-ción del peso uterino y sobre el estímulo de lascélulas de la glándula mamaria producidos por losestrógenos, es superior al encontrado con otrosSERM, como son el raloxifeno y el lasofoxifeno8.

Farmacocinética y farmacodinamiaEl BZA ha demostrado tener en la mujer sana pos-tmenopáusica una vida media de 28 horas, con unaconcentración plasmática máxima a las 1-2 horas detomar la dosis9. La mayor ruta de excreción (85%)son las heces. La administración a pacientes coninsuficiencia hepática puede elevar la concentra-ción plasmática del fármaco, por lo que su uso nose recomienda en estos casos, así como en la insu-ficiencia renal severa, ya que, aunque la principalvía de excreción es por las heces, tiene una tam-bién una excreción parcial por orina10.

Bazedoxifeno incrementa las concentracionesde sex hormone-binding globulin SHBG y thyro-xine-binding globulin TBG. No tiene metabolismoa través del citocromo P450, por lo que no indu-ce ni inhibe las actividades de las isoenzimasimportantes esta enzima10. Los análisis in vitrosugieren que el bazedoxifeno no interactúa conotros fármacos que tienen metabolismo por la víadel citocromo P450 y por tanto no están descritasinteracciones farmacológicas relevantes.

No se han observado diferencias farmacociné-ticas en relación con la raza.

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2521

La menor dosis eficaz En los dos estudios clínicos fase 2 se demostróuna reducción en los marcadores del remodeladoóseo claramente significativo con BZA respectoplacebo, y ya solo con dosis de 5 mg de BZA aldía, siendo esta reducción dosis dependiente11.Por otra parte, en esta fase clínica se pudo com-probar que la dosis de 20 mg/día de BZA era lamenor dosis que proporcionaba un mejor perfil deeficacia con un buen perfil de seguridad endome-trial y mamaria12.

Estudio de prevenciónSe ha realizado un estudio clínico fase 3 de preven-ción osteoporótica de 2 años de duración13, inclu-yendo a 1.583 mujeres sanas postmenopáusicas con

una densidad mineral ósea (DMO) baja o normal,con el triple objetivo de ver la eficacia y seguridad,confirmar la menor dosis eficaz y compararse con elraloxifeno RLX.

En este estudio las mujeres recibieron dosisdiarias de BZA de 10, 20, 40 mg; 60 mg de RLX oplacebo y todas ellas tomaron 600 mg diarios decalcio elemento durante los dos años de duracióndel estudio (Tabla 1)13. Tanto las tres dosis de BZAcomo los 60 mg de RLX tuvieron la misma efica-cia en prevenir la pérdida de masa ósea medidapor DMO en columna lumbar, cadera, cuellofemoral y trocánter femoral. Ya a los 6 meses, lastres dosis de BZA demostraron un efecto significa-tivo de prevención de la pérdida de DMO compa-rado con placebo. Las diferencias en porcentaje

Tabla 1. Características clínicas de prevención de la osteoporosis a los 2 años

Tabla 2. Características del estudio pivotal a 3 años

Tipo de estudioMulticéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con productoactivo (raloxifeno) y placebo

Criterios mayores de selecciónMujeres sanas de ≥ 45 años y ≥ 1 año de postmenopausia. Lasmujeres entre 1 y 5 años de postmenopausia deberían tener ≥ 1factor de riesgo de OP

Grupos de tratamientoBZA 10 mg (n= 292); BZA 20 mg(n= 288), BZA 40 mg (n= 290); RLX 60 mg (n= 280), placebo (n= 284)

Edad media 58 años

Media de la DMO en columnalumbar (T Score) -1,12 a -1,24

Tipo de estudio Multicéntrico, doble-ciego, randomizado, comparado con productoactivo (raloxifeno) y placebo

Criterios mayores de selección

Mujeres en general sanas de edades entre 55-85 años y ≥ 2 añosde postmenopausia con OP (DMO en rangos de OP o fracturavertebralconformada por radiografía)

Grupos de tratamiento BZA 20 mg (n= 1.886); BZA 40 mg (n= 1.872), RLX 60 mg (n= 1.849); placebo (n= 1.885)

Edad media 66 años

Medida de la DMO en columnalumbar (T Score) -2,4

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2522

medio de DMO en columna lumbar con respectola basal al mes 24 con los 10, 20 y 40 mg de BZA,en comparación con placebo, fueron de 1,08 ±0,28%, 1,41 ± 0,28% y 1,49 ± 0,28% respectivamen-te (con significación estadística de p< 0,001 paratodos ellas).

Otros datos interesantes del estudio fueron quea los tres meses, tanto las mujeres con BZA comocon RLX, mostraron una reducción significativa enlos niveles de marcadores del remodelado óseo(osteocalcina en suero y telopeptido C), compara-dos con los obtenidos en el grupo placebo (p<0,001) y este efecto continuó durante todo el estu-dio. Además, BZA mostró un efecto positivo sobreel perfil lipídico, se encontró una reducción signi-ficativa de los niveles de colesterol total (-3,75%)y cLDL (-3,6%) y un aumento significativo delcHDL (5,10%) en comparación con placebo13.

Estudio pivotalEl estudio clínico fase 3 pivotal se diseñó paradeterminar la eficacia y seguridad del BZA en laprevención de fracturas en mujeres postmenopáu-sicas con osteoporosis (Tabla 2)14.

En este estudio, las mujeres recibieron trata-miento diario con BZA 20 ó 40 mg/diarios, RLX 60mg/diarios o placebo, todos con suplementacióndiaria de más de 1.200 mg de calcio diario y 400-800 UI de vitamina D.

BZA, de forma significativa, aumenta la DMO yreduce los niveles de marcadores de remodeladoóseo (osteocalcina y C telopeptido), comparado conplacebo (p< 0,001). La incidencia de nuevas fractu-ras vertebrales a los 3 años, que era el objetivo prin-cipal del estudio, mostró una disminución claramen-te significativa con BZA 20 mg (reducción a los 3

años del 42%), con BZA 40 mg (reducción a los 3años de un 37%) y RLX 60 mg (reducción a los 3años de un 42%), en comparación con placebo.Todas estas reducciones con los tratamientos acti-vos, fueron estadísticamente significativas (p< 0,05)con respecto placebo (Figura 1). En termino de %de fracturas, fueron a los tres años de 2,3, 2,5, 2,3 y4,1% con BZA 20 mg, BZA 40 mg, RLX 60 mg y pla-cebo respectivamente. El efecto del tratamiento fuesimilar en las mujeres con o sin fractura prevalente.

La incidencia de fracturas no vertebrales fuesimilar a los tres años, tanto en el grupo con BZA20 mg (5,7%), BZA 40 mg (5,6%), RLX 60 mg(5,9%) y placebo (6,3%)14. Sin embargo, en un aná-lisis post hoc de un subgrupo de mujeres con altoriesgo de fracturas basado en factores de riesgoconocido (n= 1.772), BZA 20 mg mostró unareducción del riesgo de fracturas no vertebrales deun 50% respecto placebo (p= 0,02) y un 44% res-pecto RLX 60 mg (p< 0,05). (Figura 1).

Se ha realizado un reanálisis independiente15

de los datos de fractura de toda la población, uti-lizando el FRAX (Fracture Risk Assessment tool),para estimar la probabilidad de fractura a los 10años16,17. Los resultados de este análisis mostraronque BZA disminuye de forma significativa el ries-go de todas las fracturas clínicas y las fracturasvertebrales morfométricas15. Resultados similaresse observaron sobre el efecto del BZA en las frac-turas no vertebrales18. Otra conclusión ha sido queel efecto del BZA aumenta según aumentan lasprobabilidades de fractura.

El efecto positivo del BZA 20 mg sobre el per-fil lipídico fue de una disminución sobre la basala los 3 años del colesterol total de un -3,8% (p<0,001) y del cLDL de un -5,4 (p< 0,001), con un

Figura 1. Efectos del BZA a los 3 años sobre fracturas vertebrales y no vertebrales

Efectos del BZA 20 mg sobre fracturas NO ver-tebrales en un grupo de mujeres con riesgo defractura, comparado con RLX 60 mg y placebo

Reducción del riesgo relativo Reducción del riesgo relativo

HR 0,5895% IC

(0,38-0,89)

0,63(0,42-0,96)

0,58(0,38-0,89)

Efectos del BZA a los 3 años sobre el riesgo denuevas fracturas vertebrales en mujeres meno-páusicas con OP

Placebo% RRR

Placebo% RRR

34 41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

35

36

37

38

39

40

41

42

BZA 20 mg BZA 40 mg RLX 60 mg Comparado conplacebo

Comparado conTLX 60 mg

50%p=0,02

44%p<0,05

42%

37%

42%

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2523

claro aumento del cHDL de un 5,1% (p< 0,001);no existieron cambios en los triglicéridos respectoel grupo placebo19.

Un total de 4.216 mujeres fueron incluidas en elestudio de extensión de dos años más de duración.El brazo de RLX 60 mg finalizó al 4º año, y a laspacientes que estaban en el brazo de BZA 40 mgal 4º año, se las pasó a BZA 20 mg, constituyendoel brazo BZA 40/20 mg. Los resultados que se hanpresentado a 5 años son de los grupos BZA 20 mgy BZA 40/20 mg con respecto placebo20. El objeti-vo principal fue ver las nuevas fracturas vertebra-les, y el secundario las fracturas no vertebrales.

A los 5 años la incidencia de nuevas fracturasvertebrales fue significativamente menor en losgrupos BZA 20 mg (4,5%) y BZA 40/20 mg (3,9%)que en el grupo placebo (6,8%), correspondiendoa un riesgo relativo de un 35% menos (p= 0,014)y un 40% menos p= 0,005) respectivamente(Figura 2). No existieron diferencias significativasen la población del estudio en cuanto a las fractu-ras no vertebrales BZA 20 mg (9,5%), BZA 40/20(7,6%), o placebo (9,0%). En el análisis de laspacientes de alto riesgo (T score en cuello defémur de menos o igual de 3 y/o una o más deuna fractura vertebral moderada o dos o más frac-turas vertebrales leves; n= 1.324), existió una dis-minución de la incidencia de un 37% (p= 0,06) yun 31% (p= 0,16) (Figura 2) de fracturas no verte-brales de los grupos BZA 20 mg y BZA 40/20 mgcon respecto el grupo placebo.

En conclusión, los valores de reducción denuevas fracturas y, en un subgrupo de alto riesgo,de las fracturas no vertebrales, se mantienen a lolargo de los dos años de extensión, siendo simila-res los resultados a los 5 años que a los 3 años20.

Terapia secuencial de la osteoporosisUn objetivo clínico importante consiste en identi-ficar a las pacientes con riesgo elevado de presen-tar esta enfermedad. La osteoporosis es previsibley tratable, pero la falta de signos de alerta antes deque aparezca la fractura hace que pocas pacientessean diagnosticadas en fases tempranas de laenfermedad y tratadas de forma eficaz21. La osteo-porosis es el factor de riesgo más significativo ycon mayor poder predictivo de fracturas por fragi-lidad (atraumáticas o por traumatismo mínimo)22.

El conocimiento de los factores de riesgo esimportante para detectar a las pacientes en las quees más probable que aparezca la enfermedad.Pero la corrección de aquellos factores que seanmodificables tiene también notables implicacionesterapéuticas.

Cuando se determina la densidad mineral óseay los factores de riesgo de cada mujer, el médicose encuentra en condiciones de contestar a laspacientes sobre el nivel de riesgo de fractura23.Pero, además, será también su obligación fomen-tar cambios en el estilo de vida de las pacientes,predecir la utilización de los recursos sanitarios yrealizar un mínimo análisis sobre coste/utilidad delas posibles alternativas de intervención en laenfermedad. La necesidad de tratar la osteoporo-sis se justifica por la reducción del riesgo de frac-turas al aumentar la fortaleza ósea con esta inter-vención. Una revisión sistemática de 76 ensayosclínicos y 24 metaanálisis confirma la eficacia deltratamiento en la prevención de la fractura encomparación con el placebo en mujeres con bajamasa ósea u osteoporosis24.

Aunque no existe un acuerdo unánime sobrequé mujeres deben recibir tratamiento farmacoló-

Figura 2. Efectos del BZA a los 5 años comparado con placebo

Sobre fracturas no vertebrales en un subgrupode alto riesgo

Sobre nuevas fracturas vertebrales

PlaceboRRR

PlaceboRRR

0

5

10

50

45

40

35

30

25

20

15

BZA 20 mg BZA 40/20 mg

35%P=0,014

40%P=0,005

0

5

10

50

45

40

35

30

25

20

15

BZA 20 mg BZA 40/20 mg

37%P=0,06

31%P=0,16

Reducción del riesgo relativo

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2524

gico, la mayoría de las sociedades científicas seña-lan su indicación en aquellas que ya han presen-tado fractura por fragilidad, ante la presencia deosteoporosis densitométrica, y cuando existe bajamasa ósea y factores de riesgo asociados25.

No existen normas fijas o protocolos estableci-dos en cuanto al fármaco o pauta a utilizar. Ladecisión del inicio y del tipo de tratamiento debebasarse en la necesidad de reducir el riesgo defractura, teniendo en cuenta en cada caso especí-fico los siguientes factores, además de la DMO yotros riesgos mayores: función renal, alergia a fár-macos, comorbilidades, tratamientos anteriores,contraindicaciones, efectos secundarios de los fár-macos y costes. De esta manera podrá establecer-se los riesgos y beneficios de un fármaco paracada paciente. Además, se recomienda considerarla importancia de mejorar la adherencia. La osteo-porosis, al ser una enfermedad crónica y necesitardel uso durante muchos años de tratamiento, hacenecesario el empleo de medidas individualizadasy el uso de tratamientos secuenciales.

El tratamiento secuencial consiste en diseñaruna estrategia que mantenga el tiempo suficienteun fármaco para conseguir sus beneficios con elmínimo de riesgos y la máxima adherencia, para,de esta manera, poder posteriormente pasar a otrou otros fármacos que cumplan con los mismos

requisitos. Habrá que tener en cuenta el efectoindeseado del uso prolongado de algunos fárma-cos, cobertura del riesgo de fractura que desea-mos prevenir y datos de los ensayos clínicos queapoyen su uso, como puede ser la eficacia segúnla edad de la paciente. El tratamiento farmacoló-gico no debe ser estático y ser cambiante a lolargo de la vida de la mujer, para así adaptarse alas necesidades clínicas y metabólicas propias decada momento.

De forma teórica, los tratamientos podrían par-tir del uso durante los primeros años de postme-nopausia de fármacos dirigidos a la fisiopatologíade la pérdida rápida de masa ósea, producida porel incremento de la reabsorción ósea secundario ala disminución de estrógenos, (Figuras 3, 4), sien-do los fármacos más apropiados la terapia hormo-nal sustitutiva (THS) en mujeres sintomáticas y losSERMs en mujeres asintomáticas. Otra posibilidadsería THS dos o tres años y SERMS posteriormen-te, o la combinación de un estrógeno con unSERM (TSEC). Posteriormente, existe un periodocon un aumento de la resorción y disminución dela formación (Figuras 3, 4), coincidiendo con másde 10 años de postmenopausia y con un mayorriesgo de fractura de cadera, donde fármacoscomo los bifosfonatos o ranelato de estroncio hanmostrado claramente su efectividad. Finalmente, yya en mujeres de más de 70-75 años, existe unaimportante disminución de la formación (Figuras3, 4), donde la PTH podría en casos de muy altoriesgo de fractura tener su indicación4.

Perfil del paciente de bazedoxifenoLa consecuencia más común de la osteoporosis, yfrecuentemente desapercibida, es el aumento deriesgo de fractura, y la más grave, la morbilidad ymortalidad. Por ello, el objetivo del tratamiento enla osteoporosis es prevenir nuevas fracturas y enpacientes con fracturas minimizar los síntomas,mejorar la funcionalidad y optimizar la calidad devida. El conocimiento de los factores de riesgomayores para las fracturas y de la pérdida ósea,ayudará al abordaje terapéutico.

Bajo la consideración inicial de que bazedoxife-no está indicado en el tratamiento de la osteoporo-sis en la mujer postmenopáusica con riesgo aumen-tado de fractura, en principio, podría indicarse entodas aquellas mujeres con esta condición y en lasque no exista contraindicación a su uso.

Al evaluar las características específicas y efec-tos del producto, se podrían perfilar aquellas muje-res en las cuales cabe esperar un beneficio mayor.Bazedoxifeno ha demostrado eficacia en mujeresosteopénicas (edad media 57,6)13 y osteoporóticas(edad media 65,9)14, por lo que su indicaciónpodría situarse en torno a las mujeres con riesgoaumentado de fractura en los primeros años tras lamenopausia (natural o quirúrgica). Teniendo encuenta que el efecto adverso mas frecuentementecomunicado es la presencia de sofocos, no parecerazonable indicar este tratamiento en su presencia.

Bazedoxifeno ha demostrado eficacia tanto siexistía fractura vertebral como en ausencia de ella.

Figura 3. Fases de pérdida ósea en la menopausia

Figura 4. Tratamiento secuencial de riesgo de frac-tura por fragilidad

Años Resorciónósea

Formaciónósea

50 - 59 ��� ��

60 - 70 � Normal

> 70 � �

Riesgo

50 65 75 Edad

THSSERMsTSEC

PTH

Bifosfonatos Ranelato de Estroncio

Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2010; 2 (Supl 5): S19-S2525

Las mujeres que obtendrán mayor beneficiodel tratamiento farmacológico son aquellas que seencuentran en alto riesgo de fractura y en las cua-les se ha demostrado, además, reducción de frac-tura de cualquier localización14.

En los ensayos clínicos bazedoxifeno no produ-ce más efectos adversos gastrointestinales que elplacebo13,14, por lo que otro grupo que podría bene-ficiarse son las pacientes con mala tolerancia a otrostratamientos (por ejemplo, gastrointestinal a bisfos-fonatos), además puede tomarse a cualquier horadel día, con o sin alimentos, lo que ofrece un gradode comodidad en la posología al poder establecer elhorario de la toma más adecuado a las preferencias,evitando la obligación de normas establecidas dehorarios, ayunas o limitación de actividades.

Otras consideraciones a tener en cuenta sonque el BZA tiene un adecuado perfil de seguridady tolerancia, un perfil lipídico favorable, y un efec-to neutro en mama y antiestrogénico en endome-trio4, por lo que ayuda a un buen cumplimiento.Por ello, en los ensayos clínicos la tasa de aban-dono ha sido similar al placebo13,14.

Es importante tener en cuenta que no es el tra-tamiento de elección en pacientes con historiapersonal de tromboembolismo venoso o con ries-go aumentado de presentar esta patología. Otraindicación viene de la evaluación del coste-efecti-vidad. Uno de los últimos trabajos ha sido evaluareste binomio coste-eficacia del BZA vs. placebo enFrancia, Alemania, Italia, España, Reino Unido ySuecia26, desde un punto de salud pública, utili-zando el índice de FRAX16. Las conclusiones hansido que el uso de BZA puede ser rentable desdeun punto de vista coste-efectividad, dependiendo,como parece lógico, del mayor riesgo de fracturaosteoporótica según el índice de FRAX.

Bibliografía

1. Palacios S, Sánchez-Borrego R, Forteza A. The impor-tance of preventive health care in post-menopausalwomen. Maturitas 2005;52(Suppl 1):S53-S60.

2. Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptormodulators-mechanisms of action and application toclinical practice. N Engl J Med 2003;348:618-29.

3. Palacios S. The future of the new selective estrogenreceptor modulators. Menopause Int 2007;13:27-34.

4. Palacios S. Efficacy and safety of bazedoxifene, a novelselective estrogen receptor modulator for the preven-tion and treatment of postmenopausal osteoporosis.Curr Med Res Opin 2010;26:1553-63.

5. "EPARs for authorised medicinal products for humanuse-Conbriza" (in various). European MedicinesAgency. 26 May 2009. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/conbriza/conbriza.htm.Retrieved 2009-07-08.

6. Miller CP, Collini MD, Tran BD, et al. Design, synthesis,and preclinical characterization of novel, highly selectiveindole estrogens. J Med Chem 2001;44:1654-7.

7. Komm BS, Kharode YP, Bodine PV, et al.Bazedoxifene acetate: a selective estrogen receptormodulator with improved selectivity. Endocrinology2005;146:3999-4008.

8. Peano BJ, Crabtree JS, Komm BS, et al. Effects ofvarious selective estrogen receptor modulators with orwithout conjugated estrogens on mouse mammarygland. Endocrinology 2009;150:1897-903.

9. Ermer J, McKeand W, Sullivan P, et al. Bazedoxifeneacetate dose proportionality in healthy, postmenopau-sal women [abstract]. Clin Pharmacol Ther 2003;73:46.

10. Chandrasekaran A, McKeand WE, Sullivan P, et al.Metabolic disposition of [14C] bazedoxifene in healthypostmenopausal women. Drug Metab Dispos2009;37:1219-25.

11. Ronkin S, Clarke L. TSE-424, a novel tissue selectiveestrogen, reduces biochemical indices of bone meta-bolism in a dose related fashion [abstract SU437]. JBone Miner Res 2001;16(Suppl 1):S413.

12. Ronkin S, Northington R, Baracat E, et al. Endometrialeffects of bazedoxifene acetate, a novel selective estro-gen receptor modulator, in postmenopausal women.Obstet Gynecol 2005;105:1397-404.

13. Miller PD, Chines AA, Christiansen C, et al. Effects ofbazedoxifene on BMD and bone turnover in postme-nopausal women: 2-yr results of a randomized, dou-ble-blind, placebo-, and active-controlled study. JBone Miner Res 2008;23:525-35.

14. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, et al.Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebralfracture risk in postmenopausal women with osteopo-rosis: results from a 3-year, randomized, placebo- andactive-controlled clinical trial. J Bone Miner Res2008;23:1923-34.

15. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. Bazedoxifenereduces vertebral and clinical fractures in postmeno-pausal women at high risk assessed with FRAX. Bone2009;44:1049-54.

16. Kanis JA, on behalf of the World Health OrganizationScientific Group. Assessment of Osteoporosis at thePrimary Health Care Level 2008 World HealthOrganization Collaborating Centre for Metabolic BoneDiseases, Sheffield, UK. Technical report.

17. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. FRAX and theassessment of fracture probability in men and womenfrom the UK. Osteoporos Int 2008;19:385-97.

18. McCloskey E, Johansson H, Oden A, et al. 2009Assessment of the effect of bazedoxifene on non-ver-tebral fracture risk. J Bone Miner Res 24(Suppl 1).Available at: http://www.asbmr.org/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.

19. Christiansen C, Chesnut CH 3rd, Adachi JD, Brown JP,Fernandes CE, Kung AW, et al. Safety of bazedoxifenein a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled phase 3 study of postmenopausal womenwith osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord2010;22:11:130.

20. Chines AA, Zanchetta JR, Genant K, Kendler DL, Ríode Loza A, Kung W, et al. Sustained efficacy of baze-doxifene in preventing fractures in postmenopausalwomen with osteoporosis: results of 5-years, randomi-zed, placebo-controlled study. IOF-ECCEO10-ABS-387.Mars 2010.

21. Palacios S. Papel del ginecólogo en la osteoporosis.Rev Iberoam Menop 2002;5:21.

22. Kanis JA, Oden A, Johnell O, Jonsson B, de Laet C,Dawson A. Ten-year. probability of osteoporotic frac-tures according to BMD and diagnostic thresholds.Osteoporos Int 2001;12:989-95.

23. Palacios S. El ginecólogo en el tratamiento de la oste-oporosis En Santiago Palacios. Editor. En Guia Practicade la Osteoporosis en Ginecología. Barcelona.Editorial Elsevier 2010:183-193.

24. MacLean C, Newberry S, Maglione M, McMahon M,Ranganath V, Suttorp M, et al. Systematic review com-parative effectiveness of treatments to `prevent fractu-res in men and women with low bone density or oste-oporosis. Ann Intern Med 2008;148:197-213.

25. Management of osteoporosis in postmenopausalwomen: 2010 position statement of The NorthAmerican Menopause Society. Menopause 2010;17:25-54.

26. Borgström F, Ström O, Kleman M, McCloskey E,Johansson H, Odén A, et al. Cost-effectiveness of baze-doxifene incorporating the FRAX(R) algorithm in aEuropean perspective. Osteoporos Int. 2010 Jun 8.