BIBLIOGRAFÍA

1) Orden de 15 de julio de 1982 por la que se regulael material de acondicionamiento de las espe-cialidades farmacéuticas de uso humano nopublicitarias (BOE 5 de agosto), derogada.

2) Directiva 89/341 CEE relativa a la aproximaciónde las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas, DOCE nº L151 28.6.1989 (Modifica la Directiva 75/319 del Consejo, DOCEnº L147 9.6.1975).

3) Ley 25/90 del Medicamento, de 20 de diciembre,BOE del 22.

4) Directiva 92/27 CEE del Consejo de 31 de marzode 1992, relativa al etiquetado y prospecto delos medicamentos de uso humano, DOCE nº L113 de 30.4.1992.

5) Reglamento CEE del Consejo nº 2309/93 de 22de julio de 1993, por el que se establecen proce-dimientos comunitarios para la autorización ysupervisión de medicamentos de uso humanoy veterinario y por el que se crea la AgenciaEuropea para la Evaluación de Medicamentos.DOCE nº L 214/1 de 24.8.93.

6) Real Decreto 2236/93 de 17 de diciembre por elque se regula el etiquetado y el prospecto delos medicamentos de uso humano (BOE de 18de febrero de 1994).

7) Circular 29/94 de 15 de diciembre, de la DGFPScon instrucciones para la cumplimentación delReal Decreto 2236/93.

8) Circular 16/98 de 23 de julio, de la DGFPS con lareglamentación sobre excipientes.

9) ”Guideline on the packaging information onmedicinal products for human use authorisedby the Community» (Rules governing Medicinalproducts in the European Community, volume II A:The notice to Applicants).

10) “Guideline on the excipients in the label andpackage leaflet of medicinal products forhuman use” (Rules governing MedicinalProducts in the European Community, volume IIIB: Guidelines)

11) “Guideline on the readability of the label andpackage leaflet of medicinal products forhuman use”.

12) Circular 2/2000, de 2 de marzo, de la AgenciaEspañola del Medicamento que traspone laDirectriz de legibilidad.

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Prof. Dr. José Mª Suñé NegreProfesor Titular de Farmacia

y Tecnología FarmacéuticaDirector del Servicio de Desarrollo

de Medicamentos (SDM) de la Facultad de Farmacia

de la Universidad de Barcelona

NUEVAS APORTACIONESGALÉNICAS A LAS FORMAS

DE ADMINISTRACIÓN

3.2PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL

FORMACIÓN CONTINUADA

F U N D A C I O N

P R O M O C I O N M E D I C A

2928

SUMARIO

1. Introducción

2. Formas farmacéuticas de liberación modificada de administración oralComprimidos matriciales

Comprimidos matriciales hidrófilos de hinchamiento ilimitadoComprimidos matriciales de hinchamiento controladoComprimidos matriciales inertesComprimidos matriciales lipídicosComprimidos matriciales multicapa o parcialmente recubiertosComprimidos matriciales recubiertos perforados

Sistema de dosificación con tiempo de residencia gástrica prolongadoSistemas flotantesSistemas bioadhesivos

Formas farmacéuticas recubiertasRecubrimientos gastrorresistentesRecubrimientos que permiten obtener una liberación de principio activo a velocidad controladaFormas recubiertas por compresión

Comprimidos osmóticosCompromido osmótico elementalCompromido osmótico bicompartimentalModificaciones tecnológicas en el diseño de los comprimidos osmóticos elemental y bicompartimental

Sistemas basados en resinas intercambiadoras de iones

3. Formas farmacéuticas de liberación modificada de administración tópica:vía transdérmicaParches transdérmicos matricialesParches transdérmicos reservorioParches transdérmicos mixtos

4. Formas farmacéuticas de liberación modificada de administración parenteralSistemas microparticularesBombas reservorio de aplicación subcutáneaOtros implantes sólidos subcutáneos

5. Formas farmacéuticas de liberación modificada de administración ocularLentes blandas de contacto medicamentosasImplantes oftálmicos o insertos oftálmicosDispositivos líquidos o sistemas dispersos

6. Dispositivos de inhalación

7. Vectorización de fármacos

8. Bibliografía

de caducidad o periodo de validez).• Posibilitar una administración cómoda y

lo menos desagradable posible (mejorarcaracterísticas organolépticas del fár-maco), con el fin de favorecer el mante-nimiento de la pauta terapéutica.

• Posibilitar la administración segura deprincipios activos utilizados en dosismuy reducidas, asegurando una homo-geneidad de dosis en las distintas uni-dades.

• Proteger el fármaco de los agentesexternos, tanto medio ambientales (oxí-geno, humedad,...) como fisiológicos(jugo gástrico,...).

• Controlar la liberación y absorción de unprincipio activo.

• Dirigir selectivamente el principio activoa determinados órganos o tejidos.

• Optimizar acciones farmacológicas yreducir efectos colaterales (sistemasterapéuticos).

Así, la investigación y desarrollo enTecnología Farmacéutica, posibilita la obten-ción de nuevas formas farmacéuticas adecua-das al paciente en concreto y patología atratar, considerando la mejor forma de admi-nistración y actuación del medicamento (con-junción de fármaco y forma farmacéutica) quedé lugar a la óptima eficacia y seguridad delfármaco y favorezca una mejor predisposicióndel enfermo y/o personal sanitario para usarrealmente la medicación prescrita. Así, ade-más de mejorar la acción terapéutica de cadaprincipio activo, se consigue mejorar la coo-peración del paciente (“patient compliance”) y

se ofrece una aportación esencial al éxitoterapéutico: son razones concluyentes paraprocurar la mejora de las formas farmacéuti-cas ya existentes y la creación de otras nue-vas. Junto a ellas, la terapéutica específica dedeterminados órganos con la posibilidad dedirigir y localizar la concentración de fármacolibre en el tejido “diana” o lugar concreto delorganismo, hacen de la investigación de nue-vas formas farmacéuticas un puntal básicodel futuro de la terapéutica medicamentosa.

Surge el concepto de sistema terapéutico:formas de dosificación que liberan uno o más fármacos de forma continua, bajo una pautapreestablecida, en un lugar concreto y duranteun período de tiempo determinado. Su aplica-ción a la práctica clínica ha supuesto un impor-tante avance en el campo de la tecnologíafarmacéutica de tal forma que hoy en día ya sehabla de formas farmacéuticas clásicas o con-vencionales y de nuevas formas farmacéuticaso de dosificación. Dentro de estas últimas,cabe distinguir entre los sistemas de liberacióncontrolada y los sistemas de vectorización enel caso en que el principio activo sea dirigidohacia un determinado órgano o tejido.

2. FORMAS FARMACÉUTICASDE LIBERACIÓN MODIFICADADE ADMINISTRACIÓN ORAL

El concepto de liberación modificada esextremadamente amplio, pues hace referen-cia a la aplicación de un proceso tecnológicoa una sustancia química definida para modifi-car su interacción con el medio en el cual

31

1. INTRODUCCIÓN

Desde la más remota antigüedad, laadministración de medicamentos siem-pre ha necesitado de una elaboraciónmás o menos compleja que posibilitarala misma. Incluso con el avance quesupuso la obtención de las sustanciasmedicamentosas químicamente puras,iniciada en el siglo XIX, era necesariodotar a dichas sustancias de una forma farmacéutica que permitiera su adminis-tración en una cantidad conocida y con-trolada (dosis terapéutica), por la víamás adecuada, de manera estable,segura y eficaz. De esta forma, la inves-tigación galénica dió lugar a nuevas for-mas farmacéuticas que asegurarandichas condiciones: la cápsula blandade gelatina atribuida al farmacéuticoMothes en 1833, la cápsula dura degelatina atribuida a Lehuby en 1846, elcomprimido a finales del siglo XIX, etc.

A mediados del siglo XX se empezarona plantear nuevas formas farmacéuticasen función de los nuevos conocimientosque generó el estudio de la farmacoci-nética del principio activo medicamento-so. A partir de entonces, un fármaco yano se caracteriza únicamente por suacción sobre el organismo, es decir, porsu farmacodinámica, sino también por elefecto que, a través de procesos farma-cocinéticos de absorción, distribución,metabolismo y excreción, ejerce sobreél el propio organismo. Surgió laBiofarmacia como nexo de unión entre

la Farmacocinética y la TecnologíaFarmacéutica, derivando la investiga-ción galénica hacia la obtención de for-mas farmacéuticas que, además dedesarrollar las funciones clásicamentedefinidas, logren que el fármaco se libe-re en el lugar adecuado del organismo yde tal forma que asegure la correctaabsorción con el fin de obtener unacurva de concentración plasmática queresulte óptima en cuanto a efecto y tole-rancia. En el caso de sustancias activasmedicamentosas de eliminación rápida,puede plantearse una forma farmacéuti-ca que lentifique deliberadamente laabsorción de dicha sustancia, de formaque las curvas de concentración plas-mática resultantes no presenten picostóxicos y se mantenga largo tiempo enel sector o banda de área de concentra-ción plasmática de eficacia. Igualmente,existen nuevas formas farmacéuticascuyo fin fundamental es evitar el efectode primer paso por el hígado, utilizandopor ejemplo la piel como lugar de admi-nistración, liberación y absorción del fár-maco. De esta manera, los objetivosque persigue el diseño de una forma far-macéutica se han visto considerable-mente ampliados, pudiéndose señalarcomo los más importantes actualmentelos siguientes:

• Administración por la vía más ade-cuada y en la dosis exacta.

• Asegurar la estabilidad del produc-to durante un tiempo perfectamen-te estudiado y establecido (tiempo

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digestivo y/o liberar el principio activo enun área específica para obtener un efec-to local o sistémico.

En la figura 1 se pueden observar los dife-rentes perfiles de concentración plasmáticaobtenidos a partir de distintos tipos de formasfarmacéuticas orales de liberación modifica-da (Segot, Teillod, Peppas, 1985).

La terminología utilizada para definir las for-mas farmacéuticas orales de liberación modi-ficada es amplia y confusa. No obstante, hahabido diversos intentos de clasificación,siendo quizás el más clarificador el propues-to por Ballard y Nelson (1970), que las divi-den en las siguientes:

• Formas farmacéuticas de liberaciónsostenida: Liberan inicialmente la canti-dad necesaria de fármaco para conse-guir tener la respuesta farmacológicadeseada de forma rápida y, posterior-mente, en una cantidad adecuada yconstante para que la velocidad deabsorción del fármaco sea igual a lavelocidad de eliminación durante untiempo prolongado, normalmente de 10a 24 horas. Por lo tanto, estas formasfarmacéuticas presentan una cinética deliberación del principio activo de ordencero, con lo que se consigue que el nivelplasmático del fármaco se mantengaconstante. Un ejemplo de estos siste-mas son los comprimidos osmóticos.

• Formas farmacéuticas de liberaciónprolongada: Corresponde a aquellasformulaciones en que el fármaco se

libera inicialmente en la cantidad sufi-ciente para producir la acción terapéuti-ca o incluso en un pequeño excesonunca nocivo para el organismo, paradespués continuar liberándolo de formalenta pero a una velocidad que nosiempre es igual a la velocidad de elimi-nación. Es decir, estas formas farma-céuticas presentan una liberación lentapero no constante, observándose unnivel plasmático que varía dentro de lazona terapéutica, describiendo unacurva amplia. Un ejemplo de ello seríanlos comprimidos matriciales, tantohidrófilos como lipófilos.

• Formas farmacéuticas de liberaciónrepetida: Son aquellas formas farma-céuticas que inicialmente proporcionanuna dosis simple de fármaco y a untiempo posterior liberan otra dosis simi-lar; en el intervalo de tiempo entre laliberación de una dosis y otra, no existeliberación de principio activo. Se tratade liberar el fármaco en dos o más dosisiguales espaciadas en el tiempo. Puedediseñarse un medicamento de libera-ción repetida introduciendo tres tipos deminigránulos (“pellets”) del fármaco enuna cápsula dura de gelatina, de mane-ra que cada tipo se disgregue a un tiem-po distinto una vez administrada lacápsula. Igualmente sucede si se dise-ña un comprimido consistente en unnúcleo que contiene la que será lasegunda dosis, rodeado por una pelícu-la gastrorresistente y, cubriendo ésta,otra película gastrosoluble conteniendola primera dosis: la primera dosis se

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será utilizada, con el fin de controlar ellugar, el momento, la duración o lamagnitud de su acción. Hoy en día seaplican las técnicas más diversas paraobtener una liberación modificada decompuestos químicos en campos tandistintos como la agricultura o la far-macia.

El estado actual de la técnica permitemodificar y controlar la liberación deprincipios activos medicamentosos porcualquiera de las vías de administra-ción, siendo las vías oral, transdérmicay parenteral subcutánea las que hantenido mayor éxito terapéutico. La vía de administración oral sigue sien-do la más utilizada en el ser humano yes por ello que goza de la mayor con-centración de esfuerzos investigadorespara hallar nuevas formas farmacéuti-cas de liberación modificada en el tractogastrointestinal.

Las formas farmacéuticas de liberaciónmodificada a menudo se han descrito en

la bibliografía bajo la denominación deformas retardadas. Esta denominaciónes inapropiada, por cuanto las formasde liberación modificada no sólo estándestinadas a retardar el efecto terapéu-tico del principio activo medicamentoso,sino también a prolongar su acción. Enefecto, la liberación modificada de fár-macos en el tracto digestivo implica, unsuministro de fármaco en el organismomediante una forma farmacéutica queactúa como un dispositivo con un perfilde cesión determinado, generado comoconsecuencia de un mecanismo conoci-do, el cual puede ser catalogado en unade las siguientes categorías:1.- Sistemas que liberan el principio

activo durante un periodo prolonga-do de tiempo de acuerdo con unacinética predecible, con el fin de pro-longar el tiempo en que se obtieneun nivel plasmático dentro de lazona terapéutica.

2.- Sistemas diseñados para modificarla velocidad de tránsito de la formafarmacéutica a lo largo del tracto

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A

B

ED

C

Posibilidad de efectos secundarios

Concentración eficaz

Débil o nula respuesta farmacológica

TiempoConc

entra

ción

de

fárm

aco

en s

angr

e

Figura 1. Perfiles de concentración plasmática.

A: Forma convencional

B. Acción retardada

C: Acción repetida

D: Acción prolongada

E: Acción sostenida

Comprimidos matriciales hidrófilos dehinchamiento ilimitado

Son comprimidos que al entrar en contactocon agua forman rápidamente un gel en todasu superficie. Este gel establece una barrerade difusión para las moléculas del principioactivo que entran en estado de disolución. Amedida que el excipiente polimérico que cons-tituye la matriz se hidrata, la gelificación avan-za a una determinada velocidad hacia elnúcleo sólido, donde el polímero se encuentraen estado no hidratado. Puede presentarseasimismo un mecanismo de erosión de lacapa gelificada externa que también contribu-ye al proceso de liberación del principio activo.

Generalmente en estos sistemas, cuando elfármaco es bastante hidrosoluble, la cantidad de principio activo disuelto es proporcional ala raíz cuadrada del tiempo, existiendo ecua-ciones que describen la cinética de liberacióna partir de este tipo de matrices.

En la fabricación de matrices hidrófilas dehinchamiento ilimitado se utilizan polímeros hidrófilos, principalmente derivados celulósi-cos. El comprimido matricial puede preparar-se mediante compresión directa de unamezcla de principio activo, el polímero y otrosexcipientes hidrófilos, con la adición de unlubricante apropiado, o puede prepararsemediante compresión previa granulación porvía húmeda. Ahora bien, son muchos los fac-tores tecnológicos y de formulación quedeben tenerse en cuenta en el desarrollo dematrices hidrófilas a base de derivados celu-lósicos. Entre ellos, cabe destacar el tamaño

y la forma final del comprimido, que puedeninfluir de forma significativa en el perfil deliberación debido a los cambios que se pro-ducen en el área expuesta al medio de diso-lución durante el proceso de liberación,especialmente si existe un mecanismo deerosión superpuesto al de difusión.Igualmente, la velocidad de hinchamiento dela matriz y, por ende, de liberación del princi-pio activo, pueden verse afectadas por el pHdel medio de disolución si el polímero hidrófi-lo utilizado contiene grupos funcionales ioni-zables en su estructura molecular.

Comprimidos matriciales de hinchamien-to controlado

En este caso, la relajación molecular del polí-mero gobierna el proceso de difusión delprincipio activo a través de la capa gelificada,una vez alcanzado el estado de equilibrio. Se consigue mediante el uso de polímeroshidrófilos entrecruzados o hidrogeles de pesomolecular elevado. Este tipo de matrices secaracteriza por la formación de un frente dehinchamiento, que es una interfase entre elpolímero no hidratado en el interior de lamatriz y el polímero gelificado. Esta interfaseavanza hacia el interior de la matriz a unavelocidad que puede ser constante. El princi-pio activo está esencialmente inmóvil en laregión interna de la matriz, pero difunde rápi-damente por entre las cadenas poliméricasen estado de relajación. A diferencia del tipode matriz hidrófila de hinchamiento ilimitado,en este caso se obtiene con frecuencia unacinética de liberación del fármaco de ordencero. Para la elaboración de este tipo de

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liberará en el estómago y la segun-da dosis no se liberará hasta llegaral intestino delgado, que es endonde se deshará la película gas-trorresistente posibilitando la dis-gregación del núcleo y liberaciónde la segunda dosis.

• Formas farmacéuticas de libera-ción retardada o diferida: Liberanel principio activo después detranscurrido un tiempo de latencia,por lo que no se obtienen nivelesplasmáticos del fármaco hasta quela forma farmacéutica se encuen-tre en la zona del tracto digestivoen donde se desea que se active elsistema. Ejemplos de ello lo cons-tituyen los clásicos comprimidosgastrorresistentes y los sistemascolónicos, sistemas de liberaciónde fármacos en la primera porcióndel colon.

COMPRIMIDOS MATRICIALES

También denominados sistemas matri-ciales, son comprimidos en los que elprincipio activo se encuentra repartidoen una matriz, generalmente polimérica,que dificulta el acceso del medio dedisolución hasta la superficie de las par-tículas y a su vez dificulta la difusiónhacia el exterior de las moléculas delprincipio activo en solución. Los tipos de mecanismos que gobiernan la liberaciónde principios activos en sistemas matri-ciales son:

1- Tipo I o “Fickniano”. Se presenta enlas matrices inertes en las que el fár-maco hidrosoluble está disperso enuna matriz insoluble. La velocidad deliberación disminuye en función deltiempo, debido a que la longitud deltrayecto de difusión para las molécu-las de principio activo aumenta amedida que el frente del disolventeavanza hacia el centro del comprimi-do o matriz. La cantidad de fármacodisuelta es proporcional a la raíz cua-drada del tiempo transcurrido hastaalcanzar una liberación de aproxima-damente el 60% de la dosis vehiculi-zada.

2- Tipo II. Este mecanismo se presentacuando la liberación del principioactivo es controlada por el hincha-miento de la matriz o comprimidomatricial.

3- Difusión anómala o “no Fickniana”.En este caso la liberación del princi-pio activo depende simultáneamentede los fenómenos de hinchamiento yde difusión de la matriz.

4- Tipo “supra II”. El comprimido pre-senta, en el medio de disolución, unacapa superficial totalmente hidratadaque sufre erosión continua durante elproceso de liberación. En algunoscasos, la liberación de fármaco seacerca a orden cero si la velocidadde avance del frente del medio dedisolución hacia el interior del com-primido y la velocidad de erosión (ode disolución, si el polímero es hidro-soluble) se compensan.

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la mezcla lípido-fármaco por técnicas de dis-persión y evaporación, técnicas de nebuliza-ción, granulación vía húmeda clásica e,incluso, compresión directa.

La liberación del principio activo a partir decomprimidos matriciales lipídicos puede lle-varse a cabo mediante dos mecanismos:

• Difusión del principio activo a través decanales del esqueleto lipídico formadoscomo resultado de la penetración delmedio de disolución en la matriz, el cualdisuelve el principio activo y los compo-nentes hidrosolubles.

• Erosión continuada de la superficie delcomprimido por lipólisis enzimática,hidrólisis o solubilización por ionización.

Generalmente, si el excipiente lipídico seencuentra en alta concentración, la constan-te de liberación disminuye debido a la dismi-nución de la superficie de contacto entre elprincipio activo y el medio de disoluciónacuoso. Por otra parte, al incorporar en la for-mulación sustancias hidrófilas la constantede liberación aumenta.

Comprimidos matriciales multicapa o par-cialmente recubiertos

Con estos sistemas se pretende modular elproceso de hidratación de una matriz hidrófi-la mediante la aplicación de una barrera poli-mérica en una o ambas caras de uncomprimido matricial cilíndrico erosionable(Sistema Geomatrix®). La presencia de esterecubrimiento parcial modifica las velocida-

des de hidratación e hinchamiento de lamatriz hidrófila y reduce así la superficie dis-ponible para la cesión del principio activo. Este recubrimiento parcial se obtienemediante compresión en máquinas de com-primir multicapa. El sistema matricial es en síun comprimido bicapa o tricapa según sehaya recubierto una o ambas caras de lamatriz hidrófila. La barrera polimérica obteni-da por compresión se hincha a la mismavelocidad que la matriz hidrófila. De estaforma, el aumento de la superficie de lamatriz en contacto con el medio de disoluciónse ve compensado por el aumento de lasuperficie protegida por la barrera polimérica,como se expone en la figura 2. Esto conducea una linearización del perfil de liberación de principio activo a partir del comprimido.

Comprimidos matriciales recubiertos per-forados

Consisten en una matriz hidrófila erosionablebiconvexa, recubierta con una película imper-meable al agua y perforada de extremo aextremo. La liberación de principio activo seefectúa a través de la perforación central. A

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matrices se emplean diversos polímerosno celulósicos, mezclados con agentesde reticulación para favorecer el cruza-miento de las estructuras poliméricas.

Comprimidos matriciales inertes

Las matrices inertes, también llamadasmatrices plásticas, liberan el principioactivo mediante un proceso de difusiónen el que la porosidad de la matriz y latortuosidad de los pequeños canalesque la conforman juegan un papel pri-mordial. La matriz polimérica en símisma constituye un esqueleto poroso,indeformable e insoluble en los fluidosgastrointestinales y, una vez que ha libe-rado la totalidad del principio activo, seexpulsa con las heces. El fármacodisuelto difunde a través de una redcapilar formada por los espacios vacíosque quedan entre las partículas del polí-mero a medida que el frente del mediode disolución penetra en la matriz. Lasmatrices inertes pueden prepararsefácilmente mediante compresión directade la mezcla de principio activo y depolímero, siempre y cuando el polímeroposea una granulometría y compresibili-dad adecuadas. De no ser así, es nece-sario malaxar la mezcla de principioactivo y polímero con un disolventeorgánico o bien granular el principio acti-vo en polvo con una disolución orgánicadel polímero.La velocidad de liberación del principioactivo a partir de este tipo de comprimi-dos matriciales suele ser rápida al ini-

ciarse el proceso de liberación debido ala solubilización de las partículas del fár-maco situadas en la superficie de lamatriz, pero disminuye a medida que seva formando una red capilar por efectode la penetración del medio de disolu-ción y disolución del fármaco y otroscomponentes hidrosolubles de la formu-lación. La cantidad de principio activoliberado varía, en la gran mayoría de los casos, de forma directamente proporcio-nal a la raíz cuadrada del tiempo, deacuerdo con una ecuación definida porHiguchi. Los factores tecnológicos queafectan a la cinética de liberación son,entre otros, el tamaño de partícula delgranulado utilizado en la formulación, lafuerza de compresión, la relación cuanti-tativa polímero/principio activo y los exci-pientes empleados en la formulación.

Comprimidos matriciales lipídicos

Las matrices lipídicas, también llamadascéreas o hidrófobas, están formadas porun lípido sólido que constituye el sopor-te matricial en el que se encuentra dis-perso el principio activo. Los lípidossólidos más utilizados para ello son losglicéridos, ácidos grasos, alcoholes gra-sos, aceites hidrogenados y ceras. Laobtención del comprimido pasa por unafase previa de fusión del excipiente lipí-dico y adición al mismo del principioactivo, después de lo cual se enfría lamasa resultante, se tritura, pulveriza,tamiza, mezcla con otros excipientes yse comprime. También puede obtenerse

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Barrerapolimérica

Matrizhidrófila

tiempo

Figura 2. Matrices multicapa o parcialmente recubiertas.

no difiere de la adhesión clásica más quepor las propiedades y características delos tejidos y mucosas en los que se reali-za. Los sistemas bioadhesivos, normal-mente elaborados en forma decomprimidos que se adhieren a la muco-sa gástrica o intestinal (según interese),requieren el uso de polímeros con un altocontenido de grupos funcionales hidrófi-los formadores de puentes de hidrógeno.Entre los polímeros bioadhesivos más uti-lizados se encuentran la carboximetilcelu-losa, ácido hialurónico, carboxipolimetilenoy chitosan.

A pesar del interés que ha suscitado laaplicación de los sistemas bioadhesivospara prolongar el tiempo de residenciagástrico, el objetivo de obtener una inges-ta de una dosis diaria es díficil de alcan-zar con estos sistemas, debido a unaserie de razones como las siguientes:

• Las propiedades de superficie dela mucosa gástrica o intestinal y delas sustancias bioadhesivas pue-den modificarse según los cambiosen la composición del fluido gas-trointestinal, ya sea en condicionesnormales o patológicas.

• Los sistemas bioadhesivos tam-bién pueden adherirse a otroslugares del tracto digestivo debidoa la no selectividad del polímero.

• La rapidez con la que se renuevala mucosa gástrica puede desacti-var la superficie de adhesión, loque provoca el desprendimientodel dispositivo.

Formas farmacéuticas recubiertas

Se obtienen por deposición de unamembrana de polímero delgada, perouniforme, sobre alguna de las formasfarmacéuticas convencionales conoci-das: comprimidos, cápsulas, minigránu-los (“pellets”),... si bien también puedenrecubrirse los propios cristales de princi-pio activo. En la mayoría de los casos,este recubrimiento persigue alguno delos siguientes objetivos:

• Enmascarar un olor o sabor desa-gradables (mejoramiento de lacooperación del paciente en elcumplimiento de la pauta terapéu-tica).

• Mejorar la estabilidad del fármaco(protección contra la luz, humedad,etc.).

• Proteger al organismo de la acciónirritante del fármaco (aniinflamato-rios que deben liberarse en elintestino, ya que provocan irritacio-nes en el estómago).

Además de estas funciones, el recubri-miento de formas farmacéuticas tam-bién permite regular la liberación delprincipio activo y, con ello, la velocidadde absorción, así como el lugar deabsorción del mismo.

Recubrimientos gastrorresistentes

El recubrimiento de formas farmacéuti-cas sólidas con polímeros gastrorresis-

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medida que el medio de disoluciónpenetra a través de la perforación seproduce la erosión radial de la matrizdesde el centro hacia los bordes. Deesta forma, la superficie de la matriz encontacto con el medio de disoluciónaumenta, compensando así el aumentode la longitud del trayecto de difusiónpara las moléculas del principio activo,como puede apreciarse en la figura 3.La fabricación del comprimido requiereuna máquina de comprimir equipadacon punzones cóncavos de diseñoespecial para elaborar comprimidos perforados, los cuales son recubiertosposteriormente mediante técnicas con-vencionales de recubrimiento pelicular.

Sistemas de dosificación con tiempode residencia gástrica prolongado

Las variaciones intra e interindividualesen el vaciado gástrico y tránsito gastroin-testinal y la posibilidad de que exista unazona específica de absorción del principioactivo en el tracto gastrointestinal, ha lle-vado a considerar que puede mejorarse

la biodisponibilidad del fármaco en un sis-tema de liberación controlada si se pro-longa el tiempo de residencia de la formafarmacéutica en el estómago. Con estefin se han propuesto los sistemas flotan-tes y los sistemas bioadhesivos.

Sistemas flotantes

Estos sistemas se basan en el uso dehidrocoloides a alta concentración encomprimidos matriciales hidrófilos o comodiluyentes en cápsulas duras de gelatina,conduciendo a la formación, en el mediogástrico, de un gel en la periferia del sis-tema que permite que flote en el estóma-go debido a su baja densidad con relaciónal fluido gástrico. Entre los polímeros utili-zados se encuentran los derivados celu-lósicos, chitosán y alginatos. Para que laretención gástrica sea efectiva se requie-re que en el medio gástrico esté siemprepresente agua en gran cantidad. Paraaumentar la flotabilidad de la forma far-macéutica, se incorpora a la formulaciónun agente formador de anhídrido carbóni-co por reacción con el medio ácido delestómago. Las burbujas de gas quedanatrapadas en el gel que se va formandoalrededor del sistema, aumentando así sucapacidad de flotación en el estómago.

Sistemas bioadhesivos

La bioadhesión es un fenómeno interfa-cial producido por la interacción de unasuperficie biológica con un polímero deorigen natural o sintético. Este fenómeno

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Figura 3. Representación del proceso de liberacion enuna matriz recubierta perforada.

tiempo

grosor de la película. Cabe destacar, asimis-mo, el efecto que puede tener la presiónosmótica desarrollada en el interior del siste-ma, debido a la actividad osmótica del princi-pio activo y de algunos excipientes, lo que haimpulsado el desarrollo de comprimidos conrecubrimientos microporosos, los cualesceden el principio activo mediante un meca-nismo de bombeo osmótico y difusión.

Formas recubiertas por compresión

La tecnología del recubrimiento por compre-sión se conoce desde los años 50 para suaplicación en el aislamiento de dos principiosactivos químicamente incompatibles dentrode una misma forma farmacéutica sólida y enla fabricación de comprimidos de liberaciónrepetida, pero últimamente se está aplicandopara la obtención de formas farmacéuticascon liberación controlada del principio activo,principalmente en dos tipos de formulacionesde características matriciales:

1. Comprimidos con un recubrimientoerosionable o hinchable que actúacomo barrera que retarda el inicio de laliberación a partir del núcleo.

2. Modulación del perfil de disolución desistemas matriciales hidrófilos paracompensar la disminución de la veloci-dad de disolución. Se reparte el princi-pio activo entre la cubierta y el núcleo.El perfil de disolución se controlavariando las concentraciones de princi-pio activo en el núcleo y la cubierta yvariando, asimismo, el grado de visco-sidad del polímero de recubrimiento.

Comprimidos osmóticos

Los comprimidos osmóticos son formas far-macéuticas recubiertas de liberación contro-lada con unas características de diseño yfuncionamiento especiales. Se basan enaprovechar la propiedad coligativa de lassustancias no volátiles cuando están en solu-ción y que depende de la cantidad de partí-culas que se encuentran disueltas en unacantidad definida de medio líquido. En esen-cia, todos los sistemas osmóticos se encuen-tran constituidos por un comprimido (núcleo)rodeado por una membrana semipermeable,consiguiéndose la liberación del principioactivo por empuje a través de un orificio rea-lizado en la membrana, permitiendo obteneruna cinética de liberación de orden cero.

Comprimido osmótico elemental

El comprimido osmótico elemental, conocidocomo OROS® (Osmotic Release Oral System)o GITS® (Gastrointestinal Therapeutic System),consta de un núcleo osmóticamente activorodeado de una membrana semipermeableprovista de un orificio en el centro de una delas caras del comprimido (figura 4). Este dis-positivo utiliza el gradiente osmótico entre elmedio gastrointestinal y su interior como

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tentes es un proceso utilizado en aque-llos principios activos que causan irrita-ción gástrica o son destruidos por elmedio ácido o los enzimas del estóma-go, así como en principios activos en losque se precisa que su liberación se rea-lice en un punto determinado del tractogastrointestinal, por ejemplo el colon.

Los polímeros empleados en este tipode recubrimiento poseen grupos carbo-xilos ionizables en su estructura. Noexiste un valor de pH por encima delcual el polímero se solubiliza, sino unintervalo de pH en el cual el recubri-miento gastrorresistente deja de serprácticamente impermeable al agua ycomienza a reblandecerse, permitiendola absorción de agua y la disgregaciónde la forma farmacéutica.

Aunque actualmente se tiende al uso demicrodispersiones poliméricas acuosas,en determinados casos se utilizan todavíaalgunas soluciones de recubrimiento enque el polímero gastrorresistente sedisuelve en disolventes orgánicos. Se apli-can mediante pulverización, empleandodispositivos utilizados en el recubrimientode comprimidos tales como bombos derecubrimiento o sistemas de lecho fluido.

Aunque generalmente se recubren com-primidos y minigránulos, también pue-den recubrirse las cápsulas de gelatinaduras con polímeros gastrorresistentesmediante técnicas de recubrimiento enlecho fluido.

Recubrimientos que permiten obte-ner una liberación de principio activoa velocidad controlada

El recubrimiento pelicular de comprimi-dos a base de polímeros insolubles enmedio acuoso permite la formación, enla superficie del comprimido, de unamembrana porosa insoluble pero per-meable a los fluidos gastrointestinales,permitiendo la difusión del principio acti-vo en solución a través de sus poros. Lapelícula puede estar formada por unpolímero hidrófobo o ligeramente per-meable o una mezcla de un polímerohidrófobo y un polímero hidrófilo,pudiendo contener agentes formadoresde poros para modular su permeabilidadque al disolverse en el medio de disolu-ción, forman una estructura porosa através del polímero insoluble.

Actualmente los polímeros más utiliza-dos para estos recubrimientos son etilcelulosa, copolímeros del ácidometacrílico y acetato de celulosa, enforma de soluciones orgánicas o demicrodispersiones acuosas.

La velocidad de liberación del principioactivo a través de la película es directa-mente proporcional a la superficie de laforma farmacéutica, al coeficiente dedifusión del principio activo a través dela película y al gradiente de concentra-ción del principio activo entre el exteriory el interior del sistema en un momentodado e inversamente proporcional al

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Figura 4. Comprimido osmótico elemental

Orificio de salida

NúcleoOsmótico

Membrana semipermeable

1. Ser lo suficientemente pequeño paraque la liberación del principio activo nose lleve a cabo por disolución y difu-sión a través de este orificio.

2. Ser lo suficientemente grande paraevitar que la presión hidrostática enel interior del núcleo frente a flujo deagua a través de la membrana pro-voque la deformación del comprimi-do o la rotura de la membranasemipermeable.

En la práctica, la manera más simple de eva-luar el diámetro óptimo del orificio de salidaconsiste en medir la velocidad de liberaciónde comprimidos osmóticos preparados condiferentes diámetros de orificio. Se ha com-probado que en comprimidos osmóticos ele-mentales de cloruro potásico, el perfil deliberación no varía significativamente paradiámetros de orificio de salida comprendidosentre 75 y 274µm.

El orificio de salida se practica mediante unrayo láser de CO2 pulsante incorporado a lamáquina de comprimir, con una potencia delorden de 500 vatios (Lumonics Vera Laser®

V505), que permite trabajar a una velocidadmáxima de 100.000 comprimidos/hora, con-trolada mediante un microprocesador quedetermina la orientación del comprimido, veri-fica su posición para la perforación, controlael momento y la duración de la emisión lásery la dirección correcta del láser. El rayopuede perforar la membrana con tal precisiónque no se toca el núcleo. Se puede ajustar el

diámetro del orificio en un intervalo entre 200y 400 µm.

La membrana que rodea el núcleo osmóticodebe ser permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmóticoscontenidos en el núcleo y debe ser capaz demantener estables la forma y las dimensio-nes del dispositivo para garantizar que suvolumen sea constante, debiendo resistir lasagresiones mecánicas y enzimáticas del trac-to gastrointestinal.

Uno de los polímeros que hasta la fecha hasido más utilizado en los estudios experimen-tales, según se constata en la bibliografía,para la formación de una membrana semi-permeable alrededor del núcleo osmótico esel acetato de celulosa con un grado de aceti-lación del 39,8%. Para su aplicación se utilizan técnicas convencionales de recubri-miento de comprimidos, empleando para ellocasi exclusivamente disoluciones orgánicasdel polímero junto con el plastificante ade-cuado.

Se ha estudiado también la aplicación demicrodispersiones acuosas de acetato decelulosa. Sin embargo, los problemas asocia-dos a la degradación hidrolítica del polímeroen medio acuoso han impedido hasta lafecha la comercialización de estas microdis-persiones. Recientemente se ha preparadoun polvo de acetato de celulosa mediantemétodos de emulsión/evaporación de disol-vente y métodos de salificación, con posteriorliofilización que permite su utilización directacomo microdispersiones acuosas para el

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mecanismo de liberación del principioactivo. El agua del medio gastrointesti-nal atraviesa la membrana y provoca ladisolución del principio activo contenidoen el núcleo osmótico, siendo expulsadoen forma de solución saturada a travésdel orificio de salida a una velocidadcontrolada.

La velocidad de liberación del principioactivo se controla por las propiedades osmóticas del núcleo y por las caracte-rísticas de permeabilidad de la membrana, siendo totalmente inde-pendiente del pH y de la motilidad gas-trointestinal. La osmolaridad a lo largodel tracto digestivo se considera, aefectos prácticos, constante, con unvalor de aproximadamente 300mOsmol/kg; de esta manera el compri-mido osmótico es capaz de liberar elprincipio activo a una velocidad cons-tante mientras exista en su interior unasolución saturada de fármaco. El perfilde liberación del principio activo pre-senta un período de liberación crecien-te correspondiente al tiempo necesariopara que se estabilicen las presionesejercidas sobre la membrana por el medio externo y por el núcleo osmó-tico en proceso de disolución.Posteriormente, el principio activo ensolución saturada es expulsado a tra-vés del orificio de salida según unacinética de orden cero hasta que seagota la mayor parte del principio acti-vo sin disolver, momento en el cual la velocidad de liberación decrece

siguiendo una cinética de primer ordendebido a la disminución de la presiónosmótica dentro del dispositivo.

Debido a que la estructura de la mem-brana que rodea al núcleo osmóticopermite únicamente el paso del aguahacia el interior del comprimido y nopermite la difusión del principio activohacia el medio externo y que el volu-men del dispositivo se mantiene cons-tante, la velocidad de expulsión delprincipio activo disuelto a través delorificio de salida y la velocidad deentrada de agua son iguales durante lafase de liberación con cinética deorden cero.

Si la solubilidad del principio activo esbaja, se debe recurrir a la adición deagentes osmóticos en el núcleo, talescomo cloruro sódico, para aumentar lapresión osmótica dentro del sistema yconjuntamente aumentar el flujo depenetración de agua. Por otra parte, sila solubilidad del principio activo esmuy elevada, es recomendable utilizarsales del principio activo que seanmenos solubles (por ejemplo, succina-to de oxprenolol en lugar de clorhidra-to, o fumarato de metoprolol en lugarde tartrato).

El diámetro del orificio de salida influyesobre la velocidad de liberación delprincipio activo en el comprimido osmó-tico elemental. El orificio de salida deberesponder a dos condiciones:

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compartimentos, siempre y cuando la difu-sión del principio activo hacia el comparti-mento de empuje y la interdifusión de ambospolímeros sea mínima. Esto puede conse-guirse empleando polímeros con pesos mole-culares muy diferentes entre sí, seanquímicamente diferentes o no, utilizando elde mayor peso molecular en el compartimen-to de empuje, siendo necesario a veces laincorporación de agentes osmóticos comomanitol, sorbitol o cloruro sódico para acele-rar la absorción de agua.

El comprimido osmótico bicompartimentalactúa mediante el efecto combinado de lahidratación de sus dos compartimentos demodo que, inicialmente, el compartimento de principio activo absorbe agua suficiente paraformar una suspensión o solución que seráexpulsada a través del orificio de salida tanpronto como se inicie la formación de un flui-do en su interior.

Al igual que en el caso de los comprimidososmóticos elementales, el acetato de celulo-sa es uno de los polímeros más empleadospara la formación de la membrana semiper-meable de estos comprimidos bicomparti-mentales. La película formada sobre lasuperficie de los núcleos debe tener un gro-sor uniforme y una resistencia mecánica ade-cuada ya que debe impedir la expansión delhidrogel en sentido radial.

Entre los principales polímeros formadoresde hidrogeles que se utilizan actualmente en la formulación de comprimidos osmóticosbicompartimentales se pueden citar, entre

otros, los siguientes: polímeros carboxiviníli-cos (como sal sódica), carboximetilcelulosasódica y pectina. Estos polímeros puedenmezclarse con el principio activo y agentesosmóticos como cloruro sódico en seco omediante granulación por vía húmeda consoluciones alcohólicas o hidroalcohólicas.

La tecnología del comprimido osmóticobicompartimental se ha aplicado reciente-mente al desarrollo de sistemas terapéuticosgastrointestinales para la liberación de fár-macos en colon, para el tratamiento local dela mucosa colónica o para absorción sistémi-ca. Estos dispositivos poseen un recubrimientogastrorresistente externo que bloquea elpaso de agua hacia el interior del sistema enel medio ácido del estómago, retrasando laliberación del principio activo hasta que elsistema haya alcanzado el colon. Una vezallí, el recubrimiento gastrorresistente sedisuelve completamente, quedando expues-ta la membrana semipermeable y a partir deeste instante la liberación de principio activose produce a velocidad constante (OROS-CT®, Colon Targeted).

Con el fin de mejorar la distribución del princi-pio activo a nivel de colon, pueden fabricarsesistemas con múltiples unidades individualescontenidas en una cápsula de gelatina duraque se disuelve rápidamente en el estómago.De este modo, pueden quedar repartidosvarios dispositivos a lo largo del colon al salirdel estómago en forma espaciada de acuerdocon el vaciado gástrico (OROS-Ctmu®; ColonTargeted multiple units).

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recubrimiento, sin presentar el problemade inestabilidad anteriormente mencio-nado.

Comprimido osmótico bicomparti-mental

El comprimido osmótico bicomparti-mental, conocido como OROS push-pull®, consiste en un comprimido bicaparodeado por una membrana semiper-meable. La capa inferior contiene unpolímero hidrófilo capaz de formar unhidrogel expandible que empuja haciael orificio de salida la formulación de lacapa superior (figura 5). El comprimidobicapa puede ser fácilmente fabricado

utilizando una máquina de comprimirespecial para la producción de este tipode comprimidos. Estos sistemas estándiseñados para obtener una liberaciónde principio activo con cinética de ordencero para moléculas cuya solubilidad enagua es escasa o excesivamente alta.En el caso de principios activos muy

solubles, el agua atraviesa la membrana semipermeable, disuelve el principioactivo contenido en el compartimentosuperior siendo expulsado a una veloci-dad que está gobernada por la presiónosmótica del principio activo mismo y laexpansión del hidrogel que se va for-mando en el compartimento de empuje.Cuando el principio activo está disueltocompletamente y la solución en el estra-to superior deja de ser saturada, elhidrogel del compartimento de empujecontinuará expandiéndose y compensa-rá en cierta medida la pérdida de pre-sión osmótica en el compartimento delprincipio activo.

Por otra parte, en el caso de utilizarseeste sistema con principios activos pocosolubles, el compartimento superiordebe formularse de tal manera que elagua que penetra en el sistema formeuna suspensión fina. El hidrogel conte-nido en el compartimento de empuje seexpande expulsando a través del orificiode salida las partículas del principio acti-vo acompañadas de agentes estabiliza-dores de la suspensión. El hidrogelutilizado debe expandirse lo suficientepara ser capaz de expulsar la totalidaddel principio activo contenido en el dis-positivo sin producir la ruptura de lamembrana semipermeable.

Para formular principios activos poco omuy solubles, una de las configuracionesposibles es utilizar polímeros hidrófilos,formadores de hidrogeles en ambos

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Figura 5. Esquema de funcionamiento de un compri-mido osmótico bicompartimental de tipo bicapa.

Compartimento delprincipio activo

Hidrogelexpandido

Compartimentode empuje

Dispositivo en reposo Dispositivo activo

5. Comprimido osmótico con agenteosmótico recubierto que actúa comoregulador de la solubilidad del princi-pio activo. Se regula la disponibilidadde los agentes osmóticos dentro delcomprimido utilizando partículas recu-biertas con películas que controlen ladifusión del agente osmótico, permi-tiendo así linearizar el perfil de disolu-ción.

6. Comprimido osmótico bicompartimen-tal con agente osmótico recubiertoque actúa como regulador del hincha-miento del compartimento de empuje.Mediante el empleo de partículasrecubiertas del agente osmótico en elcompartimento de empuje se puederegular su liberación con el fin de con-trolar la velocidad de hinchamiento delpolímero.

Sistemas basados en resinas intercambia-doras de iones

Se trata de gránulos matriciales formados poruna resina a la que se ha incorporado el fár-maco. Varios de estos gránulos se unenmediante los excipientes adecuados para for-mar una forma farmacéutica sólida de mayortamaño (tipo gránulo), que se recubren conuna película semipermeable. Tal y como sepuede observar en la figura 6, los iones exis-tentes en el medio externo difunden a travésde la membrana y liberan el fármaco unido ala resina, difundiendo éste a través de lamembrana semipermeable. Combinando adecuadamente resinas recu-biertas con resinas no recubiertas se pueden conseguir variados perfiles de disolución.

En los sistemas basados en complejos deprincipios activos con resinas intercambiado-ras de iones, la liberación del principio activose lleva a cabo por intercambio de moléculas

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Modificaciones tecnológicas en eldiseño de los comprimidos osmóti-cos elemental y bicompartimental

Cada vez son más numerosos los estu-dios que se refieren a modificaciones dela tecnología de los comprimidos osmó-ticos elemental y bicompartimental. Sinembargo no todas ellas son suscepti-bles de ser llevadas hasta la produccióncomercial del producto. Las que se con-sideran más viables son las siguientes:

1. Comprimido osmótico elementalcon liberación de principio activoa velocidad constante seguida deuna liberación súbita de una dosisadicional. Este sistema ha sidodesarrollado para obtener inicial-mente una concentración plasmá-tica estable de salbutamoldurante varias horas y un ligeroaumento de ésta al final de la libe-ración con la intención de tratar elasma nocturno.

2. Comprimido osmótico de un prin-cipio activo ácido con una mem-brana interna insoluble a un pH <5 y una membrana externa semi-permeable, la cual se colapsa ypierde su integridad una vez ago-tado el principio activo. Este sis-tema se ha desarrollado paraclorhidrato de cimetidina (compri-mido osmótico elemental) e indo-metacina (comprimido osmóticobicompartimental).

3. Comprimido osmótico con mayorbiocompatibilidad para adminis-trar fármacos irritantes para lamucosa gastrointestinal median-te el empleo en su formulaciónde un polímero iónico y un polí-mero no iónico formadores delhidrogel. El dispositivo, al absor-ber agua, forma en su interior ungel en el que se encuentradisuelto o disperso el principioactivo. Este gel, al ser expulsa-do, impide el contacto directo dela mucosa con el fármaco irritan-te en forma de solución concen-trada o como partículas nodisueltas. En algunos casos seperforan ambas caras del com-primido para obtener una libera-ción adecuada del gel.

4. Comprimido osmótico elementalcon porosidad controlada de lamembrana. Estos comprimidososmóticos no necesitan ser perfo-rados, ya que la película que losrecubre contiene sustanciashidrosolubles no ionizadas que alser solubilizadas dejan unaestructura microporosa que per-mite el paso del principio activo.Este diseño se ha aplicado a uncomprimido osmótico de L-malatode diltiazem con bitartrato desodio, obteniéndose una libera-ción de principio activo con cinéti-ca de orden cero.

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Figura 6. Sistema de liberación Penkinetic y mecanismo de liberación.

Partículas de resinay medicamento

Polietilenglicol

Principio Activo

Ión

Membrana

Polímero

Cubierta deetilcelulosa

3. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE ADMINISTRACION TÓPICA: VIA TRANSDÉRMICA

La administración tópica de fármacos deacción sistémica es una práctica relativamen-te reciente. Al constituir la piel la barrera pro-tectora del organismo, sólo se utilizaba paraformas farmacéuticas dermatológicas deacción local. Posteriormente, debido a lasintoxicaciones producidas por la absorcióncutánea de sustancias de uso cotidiano, seha puesto en evidencia su permeabilidad y laposibilidad de ser atravesada por determina-dos agentes.

De esta manera, la administración de fárma-cos a través de la piel con la finalidad deobtener un efecto sistémico, ha conducido aldesarrollo de unas formas farmacéuticasconocidas con la denominación de sistemastransdérmicos o TTS (“TransdermalTherapeutic Systems”). Estos modernos sis-temas permiten el control posológico y laliberación constante, sostenida y controladadel fármaco, definiéndose como un sistemadestinado a su aplicación sobre una zonadeterminada de la piel, que sirve de soporteo vehículo para uno o varios principios acti-vos destinados a ejercer un efecto generaldespués de su liberación y paso a través dela piel. En los últimos años han despertadoextraordinario interés, se utilizan como porta-dores de fármacos empleados en tratamien-tos de larga duración y actualmente se estáestudiando la incorporación a los mismos denumerosos agentes terapéuticos.

Entre las principales ventajas de los sistemastransdérmicos, destacan las siguientes:

• Liberación controlada del principio activo.• Obtención de niveles plasmáticos cons-tantes y sostenidos.

• Reducción del efecto de primer paso.• Cumplimiento de la posología.• Posibilidad de eliminación del sistemade administración de forma instantánea.

• Reducción de la frecuencia y magnitudde la dosis y de los efectos secundarios.

• Utilizable para sustancias activas devida media muy corta.

• Disminución de las variaciones inter eintrapacientes.

• Comodidad en la administración.

Pero también cabe destacar la existencia deuna serie de inconvenientes:

• Reducido número de fármacos conposibilidad de atravesar la piel.

• Aparición de reacciones alérgicas en lazona de administración.

Los sistemas transdérmicos han dado lugar ala forma farmacéutica denominada parchetransdérmico que, oportunamente perfeccio-nada, se aproxima bastante al sistema tera-péutico ideal: liberación constante del principioactivo controlada por el sistema, así comoregulación simple de la duración del trata-miento por mera adherencia y retirada de lapiel. A la aplicación generalizada de estanueva forma farmacéutica, se opone el hechode que son pocos, en proporción, los princi-pios activos que penetran en la piel con sufi-

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de principio activo con iones presentesen los fluidos gastrointestinales (Na+,K+, Cl-, OH-). Las resinas más utiliza-das son los copolímeros deestireno/divinilbenceno. Las resinasintercambiadoras de cationes poseengrupos funcionales ácidos como sulfo-natos, mientras que las resinas inter-cambiadoras de aniones poseen gruposfuncionales alcalinos como amonio cua-ternario.

De este modo los principios activos concaracterísticas ácidas (clorhidratos,bromhidratos, etc.) se unen a las resi-nas básicas intercambiadoras de anio-nes mientras que los de característicasalcalinas (sales sódicas, magnésicas,etc.) se unen a las resinas ácidas inter-cambiadoras de cationes.

Los factores de formulación que afectana la liberación de principio activo radicanprincipalmente en las características dela resina siguientes:

1. Grado de reticulación: Determinala permeabilidad de la resina, sucapacidad de hinchamiento y laaccesibilidad a los lugares deintercambio en la molécula. Lasresinas con un grado bajo de reti-culación son más porosas y sehinchan con más facilidad, facili-tando la preparación del comple-jo, pero si éste se halla en medioácido da lugar a la contracción dela resina, lo que reduce su porosi-

dad y por lo tanto, se reduce laliberación en medio gástrico. Porel contrario las resinas con ungrado elevado de reticulación sonpoco porosas, lo que dificulta lapreparación del complejo y ralen-tizan considerablemente la libera-ción del principio activo. El gradode reticulación adecuado se sitúaen un intervalo del 3% al 17%,expresado como porcentaje dedivinilbenceno.

2. pKa efectivo del grupo funcionalimplicado en el intercambio ióni-co: Determina la afinidad hacia elión que debe intercambiarse conel principio activo.

3. Tamaño de partícula: Determinala superficie disponible para elcontacto con el medio de libera-ción y la longitud del trayecto dedifusión de las moléculas del prin-cipio activo.

El perfil de liberación de principio activoin vivo de los complejos con resinas inter-cambiadoras de iones se ve afectado porla fluctuación de la concentración de losiones en el medio gastrointestinal, ya seapor factores fisiológicos, presencia de ali-mentos, etc. Para minimizar esta varia-ción de la fuerza iónica, las partículas delcomplejo se recubren con polímeros deltipo etilcelulosa que actúen como barre-ras de difusión tanto para los iones delmedio como para el principio activo.

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Parches transdérmicos matriciales

El principio activo se encuentra incluido enuna matriz, de donde se libera mediante unproceso de difusión a través de ella. En estetipo de parche no existe membrana semiper-meable de control. La matriz puede ser dediversos tipos, pudiéndose distinguir lossiguientes:

• Membranas poliméricas impregnadas.En este caso, la matriz está constituidapor una membrana polimérica impregna-da o saturada de fármaco. Existen variasmarcas registradas en el mercado, des-tacando la membrana Poroplastic® detriacetato de celulosa. Se considerancomo auténticas esponjas moleculares alestar formadas por un sólido, provisto deun número elevado de microporos yabundante contenido líquido que oscilaentre el 70% y el 98% del peso total. Lasmembranas utilizadas son muy finas(<0,05 cm), muy flexibles y fácilmenteadaptables a la piel. El fármaco seencuentra incorporado en forma de solu-ción o suspensión. En el primer caso, laliberación sigue un proceso de primerorden y, en el segundo, cada partículaactúa como un microdepósito y la libera-ción se realiza mediante un proceso deorden cero. Diferentes fármacos, comonitroglicerina, dinitrato de isosorbide,fenilpropanolamina, clorfeniramina, etc.,se han ensayado en estas matricestransdérmicas, destacando también losestudios realizados con gentamicinapara tratamiento de heridas infectadas.

• Hidrogeles. Se trata de matrices cons-tituidas por polímeros hidrofílicos (PVA,PVP, derivados celulósicos, etc.) quepresentan una excelente adaptaciónsobre la piel y buena compatibilidad conla misma, son permeables a los princi-pios activos y carecen de efectos irritan-tes. El Nitro-Dur® es el prototipo desistema transdérmico hidrogel, cuyoprincipio activo (nitroglicerina) seencuentra disperso en una matriz poli-mérica soluble formada por alcohol poli-vinílico (PVA) y polivinilpirrolidona(PVP); lleva un absorbente situadodebajo de la lámina oclusiva y el adhe-sivo está situado solamente en los bor-des. La matriz Lectec® es similar a laanterior, si bien en su elaboración se uti-lizan, además de las agentes hidrofíli-cos reseñados, polisacáridos naturalesde elevado peso molecular y un conte-nido en líquido acuoso elevado (40%-70% del peso total); funciona comodepósito y puente hidrofílico sobre lapiel, actuando sobre la capa córneapara facilitar la penetración del fármaco.

• Matrices elastoméricas. La matriz estáconstituida por agentes elastoméricosmezclados con el principio activo y pos-teriormente polimerizados con ayuda deun agente catalizador. Los elastómerosde silicona han sido los más amplia-mente utilizados.

• Matrices adhesivas. El fármaco seencuentra disuelto en el adhesivo, queactúa como sistema matricial de difu-sión. Entre los productos comercializa-dos, destaca el Nitro-Dur II®, en donde

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ciente facilidad y rapidez, si bien se estánestudiando gran número de excipientesque desarrollan una acción transportado-ra a través de la piel o favorecedora de lacapacidad penetrante del fármaco. Enefecto, debido al hecho de que muchosprincipios activos no se pueden absorbera través de la piel a una velocidad lo sufi-cientemente elevada como para alcanzarconcentraciones terapéuticas, se hanestudiado una serie de sistemas paradisminuir la resistencia a la penetraciónque ofrece el estrato córneo de la piel,como son el empleo de profármacos, elempleo de promotores de la absorción yel empleo de la iontoforesis.

Los parches transdérmicos no son otracosa que emplastes constituidos porvarias capas o varios estratos unidos.De la parte externa a la parte internaque contacta con la piel, se pueden dis-tinguir una lámina de recubrimientoimpermeable, un reservorio de principioactivo o módulo de liberación, una capaadhesiva o sistema afianzador sobre lapiel y, protegiendo a ésta, una láminaplástica desprendible que debe retirarseantes de la aplicación. La diferenciaprincipal entre los distintos parchestransdérmicos, radica en el tipo dereservorio y el control de la liberacióndel fármaco (figura 7).

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1

2 3 4

12

3 4

7

1

2 3 4 5

1

23 4 5 6

Figura 7. Esquema transversal de diferentes sistemas transdérmicos.

Sistema de matriz con recubrimientoadhesivo completo (Deponit®)

Recubrimiento adhesivo sólo marginal(Nitro Disc®, Nitro Dur®)

Lámina de recubrimientoReservorio de principio activo

Sistema controlado por membrana, con sistema sella-do por sutura en el margen, provisto de pestaña paratraccionar (Nitroderm TTS®)

Sistema controlado por membrana, punzonado, esdecir, no sellado en el borde (Scopoderm TTS®)

1

2

Capa adhesivaLámina desprendible

3

4

Membrana de controlPestaña

5

6

Capa de alumino7

El Estraderm TTS® es estructuralmente similar al anterior, si bien vehiculiza estradiol,utilizado principalmente en terapéutica desustitución cuando existen deficiencias hormonales (menopausia); en este caso elreservorio es una mezcla de alcohol e hidroxi-propilcelulosa, con una lámina exterior de alu-minio recubierta en su cara interna por unapelícula de polietileno y con una membranade control de la liberación también de copolí-mero de acetato de etilenvinilo; el tiempo depermanencia es de 3-4 días. El NETA/E2TTS® contiene dos fármacos, acetato de nore-tisterona y estradiol, y unas característicassimilares al anterior, si bien el reservorio es ungel etanólico. El Duragesic TM® es un sistemadiseñado para el tratamiento del dolor posto-peratorio, que consta de un reservorio conuna mezcla de alcohol e hidroxietilcelulosa endonde se encuentra disperso el fármaco fen-tanilo, una lámina protectora de poliéster, unamembrana de copolímero de acetato de eti-lenvinilo y adhesivo silicónico también provis-to de fentanilo para así disponer de unaprimera dosis de ataque; el tiempo de renova-ción del parche es de 72 horas y los nivelesplasmáticos obtenidos, aplicados posterior-mente a la administración de una dosis intra-venosa de fentanilo, son excelentes.

Un sistema ligeramente distinto es el repre-sentado por los parches Hercon®, que cons-tan de tres capas poliméricas: la exteriorimpermeable, la central que actúa de reser-vorio del fármaco y la interior constituida poruna membrana de control no porosa queactúa como membrana de difusión-solución,permitiendo el paso de principio activo aún

en ausencia de poros. El adhesivo impregnasólo los bordes de la membrana. Esta espe-cial estructura recibe el nombre de sistemapolimérico de múltiples capas sólidas, exis-tiendo productos comerciales que vehiculizannitroglicerina con distintas dosis.

Parches transdérmicos mixtos

Este tipo de parches presentan característi-cas comunes a los dos anteriores, disponien-do de un reservorio de fármaco y de unamembrana de difusión simultáneamente;algunos autores denominan estos parchescomo sistemas MDD (“microsealed drug deli-very”) o sistemas microrreservorio. Un ejem-plo es el llamado Nitrodisc®, que tambiénvehiculiza nitroglicerina que se encuentraincluida en numerosos depósitos especialesconstituidos por una mezcla de excipientesque dan lugar al reservorio en donde el prin-cipio activo se debe disolver lentamente ydespués difundir a través de la membranapara acceder a la piel. Otro ejemplo es elNicotinell TTS® empleado para la deshabitua-ción de fumadores y que contiene una capacentral embebida de solución de nicotinaincluida dentro de una matriz polimérica, pro-porcionando una liberación efectiva del fár-maco durante 24 horas.

4. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

También en el campo de la medicaciónparenteral se han estudiado sistemas con el

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la nitroglicerina se encuentramicroemulsionada en la matriz,que actúa como adhesivo y estáformada por ácido acrílico, butila-crilato, poliacrilato sódico, trialqui-lamina y agua; el sistema es muydelgado (0,139 mm de espesor),translúcido, flexible y tiene unaliberación de 0,5 mg/cm2 durante24 horas. Otro tipo distinto es elrepresentado por Minitran®, otrosistema que vehiculiza nitrogliceri-na y que se caracteriza porque lamatriz está dividida en variascapas de principio activo de con-centración diferente y en ordeninverso al recorrido que ha deefectuar para llegar a la piel.

Parches transdérmicos reservorio

Bajo esta denominación se incluyen lossistemas provistos de reservorio o depó-sito de principio activo junto a una mem-brana de difusión. Pueden diferir en suestructura según estén diseñados paracontener un reservorio de medicamentosólido o líquido pero, en cualquier caso,es característica la existencia de unamembrana que controla la liberación delprincipio activo medicamentoso. Losprincipales sistemas existentes difierenen el tipo de membrana utilizado. Así, elScopoderm TTS® está constituido poruna capa exterior de poliéster, un depó-sito de escopolamina dispersa en aceitemineral y poliisobutileno, una membrana

de control de polipropileno y una capaadhesiva que contiene una pequeñacantidad de escopolamina que actúacomo dosis de ataque; posee unasdimensiones muy pequeñas que permi-ten su aplicación detrás de la oreja, libe-rando una cantidad de 0,5 mg/díadurante tres días consecutivos, habien-do solventado esta forma farmacéuticael hecho inherente al fármaco de poseeruna vida media corta y un estrecho mar-gen terapéutico. El Catapres TTS® con-tiene clonidina, se emplea para eltratamiento de la hipertensión y poseeuna estructura análoga al anterior, aun-que la capa exterior es de poliéster pigmentado. El Transderm-Nitro oNitroderm TTS® presenta un reservoriolíquido en donde el principio activo(nitroglicerina) se encuentra disperso en una mezcla de lactosa, sílice coloidalanhidra y silicona líquida, conjunto queestá rodeado por una lámina plásticametalizada a excepción de la zona endonde se encuentra la membrana semi-permeable de control que, en este caso,es de copolímero de acetato de etilenvi-nilo; la capa adhesiva de fijación a la pielrecubre toda la membrana y, aunque ini-cialmente no contiene nitroglicerina, alcabo de un tiempo de haber sido elabo-rado el parche migra hasta un 8% de fár-maco desde el reservorio hasta dichacapa adhesiva, con lo que se asegurauna dosis de ataque inicial suficiente paracubrir el periodo de latencia que se pre-senta siempre al existir una membranaentre el reservorio de fármaco y la piel.

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persas en una matriz: en este caso, se trata-rá de microcápsulas multinucleares. El tama-ño de las microcápsulas puede variar entre 5µ y 2 mm, mientras que las microesferas tie-nen un tamaño que oscila entre 1 µ y 1000 µy las nanocápsulas entre 10 nm y 1000 nm,siendo estas dos últimas microcápsulas detipo matricial (figura 8).

Si bien la microencapsulación de partículascomo recurso tecnológico aparece en losaños 1930, aplicándose inicialmente en lafabricación de papel carbón, el notable desa-rrollo que ha experimentado esta técnica y laaparición de polímeros sintéticos de naturale-za bien definida y de carácter biodegradable,ha posibilitado plantear su uso en medicaciónparenteral. En efecto, el uso de películas deeste tipo de polímeros proporciona una libe-ración controlada y constante del fármacodurante largo tiempo, a la vez que se degra-dan originando monómeros de fácil metaboli-zación por parte del organismo, no tóxicos yfácilmente eliminables. Una gran parte deestos polímeros ya se usan como constitu-yentes de hilos de sutura, siendo entre otrosel ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolí-meros de ambos, policaprolactona y poliorto-ésteres. La preparación de las microcápsulaspuede realizarse mediante distintas tecnolo-gías, tales como:

• Coacervación simple por evaporaciónde disolvente en una emulsión.

• Coacervación simple por extracción dedisolvente en una emulsión.

• Depósito interfacial de polímeros biode-gradables en una emulsión múltiple.

• Recubrimiento en lecho fluido.• Polimerización interfacial.• Nebulización en corriente de aire a tem-peratura controlada.

Los principios activos más adecuados (por suinterés) para microencapsular con estos polí-meros y así conseguir su acción con la máxi-ma seguridad, eficacia y estabilidad, son lassustancias con una vida media muy corta, debajo peso molecular, inestables en el tractodigestivo y con alta toxicidad. Como ejemplospueden citarse diferentes especialidades far-macéuticas que contienen análogos sintéti-cos de la LHRH, como la nafarelina, eldecapeptilo y el leuprolide, que se empleanen forma de suspensión de nanocápsulas opequeños implantes de un mes de duración,para el tratamiento del cáncer de próstatatestosterona dependiente. Otra formulación abase de microesferas de ácido polilácticocontiene bromocriptina, para su liberacióndurante un mes en el tratamiento de prolacti-nomas. Existen medicamentos con nanoes-feras de noretisterona, utilizada comoanticonceptivo con una duración de 3 a 6meses, habiéndose también elaborado for-mulaciones con progesterona y levonoges-trel. Otros grupos farmacológicos en dondetambién se han desarrollado formulacionesinyectables de liberación controlada conte-niendo microcápsulas, microesferas o nano-partículas son los antagonistas narcóticos(naltrexona), anestésicos locales (lidocaína),esteroides (dexametasona, acetónido detriamcinolona), quimioterápicos (doxorubici-na, cisplatino) y antibióticos (ampicilina, oxi-tetraciclina).

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fin de proporcionar unos niveles plas-máticos eficaces de fármaco constantesy duraderos en el tiempo. Son clásicaslas suspensiones de penicilina-G procai-na y penicilina-G benzatina que hacenposible la administración de una inyec-ción cada 24 ó 48 horas. Actualmente, ya se dispone de produc-tos de administración parenteral queposibilitan la liberación del fármacodurante largos periodos de tiempo(incluso meses), fundamentados en laadministración de dispersiones líquidaso semisólidas o en la aplicación deimplantes, conteniendo en todos loscasos fármaco en forma de microcápsu-las, microesferas o nanocápsulas. Setrata de recubrir los cristales de principioactivo con sustancias biodegradables,con el fin de conseguir liberarlo de formalenta y constante. Junto a estos siste-mas, también se han desarrollado autén-ticas bombas osmóticas de implantaciónsubcutánea que liberan el fármaco deforma controlada, al igual que comprimi-dos matriciales y cápsulas colocadas enpequeños tubitos que deben ser implan-tados subcutáneamente.

Sistemas microparticulares

Incluidos en diversas formas farmacéu-ticas de administración parenteral, lasmicrocápsulas, microesferas o nano-cápsulas se obtienen por microencapsu-lación del fármaco: proceso en que sedeposita una cubierta muy delgada demateriales poliméricos alrededor de las

partículas del principio activo, ya seansólidas o líquidas. Este recubrimiento abarca toda lasuperficie de la partícula, que actúacomo sustrato, siendo su aspecto exter-no igual a la de una sustancia pulveru-lenta sólida. Las partículas asírecubiertas pueden encontrarse indivi-dualizadas o, por el contrario, estar dis-

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Mononucleares

Esférica Irregular

Esférica Irregular Irregularen racimo

Microcápsulasencapsulas

Núcleo

Cubierta MatrizPrincipio

activo

Microcápsula Microesfera

Cubierta

Microcápsulasde doble pared

Multinucleares

Con más de una capa externa

Figura 8. Algunas estructuras típicas de las microcápsulas

recargable y en donde la velocidad de libe-ración de fármaco puede ser controladamediante un regulador de flujo. El sistemaconsta esencialmente de dos cámaras inter-nas separadas por una membrana flexible.Uno de los compartimentos lleva un gaslicuado a una determinada presión y el otrocompartimento contiene la solución con elfármaco. Este implante subcutáneo libera elprincipio activo gracias a la presión de vaporque ejerce el gas licuado sobre la cámara endonde se encuentra la solución medicamen-tosa. El gas licuado pasa a vapor con la tem-peratura del cuerpo, creando la presiónnecesaria para la salida del fármaco. Estosdispositivos se desarrollan actualmente paraliberar insulina (diabetes), heparina (anticoa-gulante) y morfina (tratamiento del dolor encáncer terminal).

Otros implantes sólidos subcutáneos

Históricamente, la implantación subcutáneade un sólido se conoce desde mediados delsiglo XIX, siendo el primer intento de prolon-gar la acción de un principio activo medica-

mentoso. La primera generación de sistemasterapéuticos implantables correspondió aminigránulos (“pellets”) de cristales de hor-monas esteroideas dispersados en colesteroly obtenidos por compresión. Mediante elcolesterol se conseguía prolongar la acciónfarmacológica de la hormona. Estos diminu-tos minigránulos, de forma cilíndrica, seimplantaban en el tejido subcutáneo pormedio de un inyector especialmente diseña-do para ello.

El tejido subcutáneo, rico en grasa, es unazona ideal para implantar y conseguir prolon-gar la acción de principios activos, presen-tando una baja absorción y escasareactividad frente a productos extraños. Laimplantación subcutánea halla, pues, espe-cial aplicación en los casos en que se requie-re la administración continuada de principioactivo durante largos períodos de tiempo,desde días hasta años. Entre los fármacosestudiados para formular implantes de acciónprolongada se pueden citar la insulina, pilo-carpina para el tratamiento del glaucoma,agentes inmunológicos en el tratamiento dealergias, esteroides anticonceptivos, antibió-ticos y antineoplásicos.

Los implantes sólidos suelen estar constitui-dos por comprimidos matriciales o sistemas matriciales obtenidos por amasado o conglu-tinación, cuyos excipientes reguladores de laliberación del fármaco son los mismos polí-meros biocompatibles utilizados en los proce-sos ya comentados de microencapsulación yelastómeros de silicona. Las principalescaracterísticas que debe reunir un polímero

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Bombas reservorio de aplicaciónsubcutánea

Las primeras en ensayarse fueron lasbombas osmóticas, cuyo fundamento essimilar al de los comprimidos osmóticosde administración oral. Estas bombasconstan de una membrana rígida semi-permeable en cuyo interior se encuentrauna cámara conteniendo una sustanciacon propiedades osmóticas, que a suvez rodea un compartimento de paredesflexibles en cuyo interior se encuentra elfármaco disperso en solución, la cualsale al exterior a medida que el aguapenetra en la cámara osmótica (figura9). La velocidad de salida del fármacoestá controlada por un denominadoregulador de flujo de la propia bomba.

Estas bombas tienen una limitada fun-cionalidad (algunas semanas), no sonrecargables y no es posible modificar laliberación del fármaco.

Posteriormente, se estudiaron las bom-bas electroosmóticas, en las cuales esposible recargar el reservorio de fárma-co y controlar su liberación gracias alempleo de una membrana electroosmó-tica constituida por dos electrodos porosos de plata y cloruro de plata,separados por una membrana cambia-dora de cationes. El dispositivo tiene unaspecto externo semiesférico y posibili-ta obtener cinéticas de liberación de fár-maco de orden cero. Este tipo dedispositivos de implantación subcutá-nea constan de un pequeño mecanismode forma anular que actúa de válvula ydisparador magnético, el cual se halladispuesto en el centro del sistema poli-mérico que contiene la dispersión delprincipio activo en un polímero pocopermeable. La superficie externa deldispositivo semiesférico se halla recu-bierta totalmente por material elastomé-rico de silicona o copolímeros deacetato de viniletileno, excepto unapequeña cavidad en el centro de lasuperficie plana (figura 10). Al aplicarun campo magnético externo se activala válvula, liberando el fármaco a travésde la zona no recubierta.

Otro sistema es el denominadoInfusaid® que, al igual que el anterior,presenta un reservorio de fármaco

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Orificio de salida

Regulador de flujo

Agente osmótico

Membranasemipermeable

Membranaimpermeable

Compartimentoprincipio activo

Figura 9. Minibomba osmótica

ai =1mm

Anillo imantado

Cubiertapolimérica

Electroimán en el interior de la matriz

Figura 10. Implante electromagnético

dispersión líquida. Los polímeros más emple-ados son el polimetacrilato de polioxietilo(PHEMA), mezclas de copolímeros de hidro-xietilmetacrilato con monómeros hidrófobos ehidrófilos y copolímeros de alcohol polivinílico.

La liberación del fármaco a partir de la lentillase produce según una cinética de orden cero(liberación sostenida, por tanto), facilitandosu modo de aplicación la penetración trans-corneal del principio activo y la prolongaciónde su acción terapéutica. Esta nueva formafarmacéutica ha sido aplicada para vehiculi-zar, entre otros, pilocarpina, fluoresceína, clo-ranfenicol, tetraciclina e hidrocortisona. Elinconveniente que presenta, radica en nopoder asegurar una elución regular y comple-ta del fármaco que se encuentra disperso enla matriz que impregna la lentilla.

Implantes oftálmicos o insertos oftálmicos

La Real Farmacopea Española (1997: 982-983) define los insertos oftálmicos como “pre-paraciones de tamaño y forma adecuadospara permitir su inserción en el saco conjun-tival, con objeto de producir un efecto ocular.Se componen generalmente de un depósitodel principio activo, embebido en una matrizo unido a una membrana que controle lavelocidad de liberación. El principio activo,que es más o menos soluble en fluidos fisio-lógicos, se libera en un periodo determinadode tiempo”.

Se trata de sistemas matriciales poliméricosque liberan el principio activo previa disolu-ción del polímero. Los polímeros que se

emplean para la elaboración de esta formafarmacéutica son del tipo de la acrilamida,poliacrilato de etilo y polivinilpirrolidona, a losque se incorpora el fármaco que desea admi-nistrarse. Así, se ha empleado para el trata-miento del glaucoma (pilocarpina), deinfecciones (antivirales y antibióticos) e infla-maciones (antiinflamatorios esteroídicos).

Los implantes oftálmicos pueden clasificarseen dos grandes grupos:

• Implantes oftálmicos solubles y bioero-sionables.

• Implantes oftálmicos no erosionables otipo reservorio.

Los implantes oftálmicos solubles y bioero-sionables son formas sólidas con un peso de 4 a 15 mg, conteniendo de 1 a 3 mg de fár-maco, con espesor inferior a un milímetro ylongitud de 2 a 10 milímetros. Pueden tenerforma de película, disco o cilindro. Las matri-ces hidrófilas se obtienen a partir de exci-pientes matriciales hidrosolubles, comoderivados celulósicos, alginatos o derivadosproteicos tipo colágeno o fibrina. Las matri-ces erosionables se forman a partir de poli-péptidos reticulados. En ocasiones puedeaprovecharse la interacción química fárma-co-agente matricial para ralentizar la libera-ción del primero; así, el colágeno succinilado,gracias a poseer numerosos radicales carbo-xílicos, interacciona a través de los mismoscon los radicales amonio de la pilocarpina ola gentamicina, provocando la liberaciónlenta del fármaco a medida que se va solubi-lizando el colágeno. Los ejemplos más repre-

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para ser utilizado en sistemas de matrizde implantación son:

• Resistencia mecánica suficientepara que pueda mantener su inte-gridad al efectuar la implantación ydurante el tratamiento.

• Ser compatible con las mucosas ytejidos receptores.

• Tener unas características de libe-ración del fármaco que respondana las exigencias farmacocinéticasdel mismo.

En este tipo de implantes, la liberación delfármaco se realiza, mayoritariamente,bien por permeación a través de unamembrana (porosa, no porosa o semiper-meable), bien por difusión a partir de sis-temas matriciales (polímeros hidrófilos,polímeros lipófilos o polímeros porosos).

5. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE ADMINISTRACIÓN OCULAR

Si bien la forma farmacéutica mayorita-riamente empleada para administrar porvía ocular es el colirio (seguida de lapomada oftálmica), debido a las peculia-res características de la absorción ocu-lar y a la inevitable pérdida de la dosisadministrada, se hace que sea necesa-ria la instilación repetidas veces a lolargo del día, lo que genera el corres-pondiente malestar e incomodidad alpaciente. Esta problemática ha intenta-

do solventarse empleando colirios conaltas concentraciones de fármaco, en lamedida en que la tecnología farmacéuti-ca pudiera hacer factible tal formulacióny en que la manifestación de efectossecundarios fuera aceptable. Dadas lasdificultades existentes para diseñar taltipo de colirios concentrados, se desa-rrollaron nuevos sistemas de adminis-tración por vía ocular cuyo objetivofundamental es la prolongación del tiem-po de residencia del fármaco en lamucosa oftálmica o en la superficie cor-neal, con el mínimo de efectos secunda-rios y la máxima eficacia derivada delmantenimiento de concentraciones tera-péuticas en la zona ocular.

Lentes blandas de contacto medica-mentosas

Las lentes de contacto son prótesis ocu-lares que en terapéutica pueden usarsecomo una forma farmacéutica de acciónprolongada o sostenida, según la formu-lación que se diseñe. Actúan comoauténticos reservorios de fármaco, quese va liberando lentamente por difusión,de manera que uno de los principalesparámetros a controlar es el coeficientede difusión del fármaco en el seno de lamatriz formada en la lentilla. Para ello,deben emplearse lentillas blandas hidró-filas, con un alto grado de hidrofilia (55%a 70%), lo que presenta el inconvenien-te de favorecer la contaminación micro-biana. La elaboración de estos sistemasse basa en sumergir la lentilla en una

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sentativos de este tipo de implante oftál-mico son el sistema SODI (SolubleOphtalmic Drug Insert) formado por unafina lámina que se administra dos vecesal día, implantándola en el saco conjun-tival y que se va deshaciendo en con-tacto con el líquido lacrimal y el sistemaLacrisert®, pequeños cilindros de hidro-xipropilcelulosa que, colocados tambiénen el fondo del saco conjuntival median-te un aplicador adecuado (ver figura 11),se van deshaciendo durante 8 a 24horas.

Los implantes oftálmicos no erosiona-bles o tipo reservorio están constituidospor un compartimento en el que seencuentra el principio activo medica-mentoso, rodeado de una membrana

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polimérica de naturaleza porosa. El ejemplomás característico es el denominadoOcusert®, sistema reservorio que contienepilocarpina en un gel de alginato y una envol-tura que consta de dos finas membranas decopolímero de etilenacetato de vinilo; rodean-do todo el sistema existe un anillo del mismomaterial pero opacificado con dióxido de tita-nio, por lo que será de color blanco y cuyafunción consiste en posicionar y localizar elsistema en el saco conjuntival (figuras 12 y13). Este sistema permite administrar única-mente un implante por semana y se ha com-probado que mejora la biodisponibilidadtranscorneal de la pilocarpina, reduciendosus efectos secundarios. También se ha pro-bado para la administración de hidrocortisonay cloranfenicol.

Dispersiones líquidas o sistemas dispersos

Las incomodidades que para el pacientepuede provocar el uso de implantes oculares sólidos, ha motivado el estudio de formas far-macéuticas de acción prolongada de admi-

nistración oftálmica líquidas más o menosviscosas.

Las denominadas microdispersiones coloida-les poliméricas, elaboradas fundamental-mente a base de látex, permiten laincorporación de fármacos, constituyendouna dispersión acuosa estable de partículasesféricas de menos de una micra. El fármacoserá liberado de forma lenta y prolongada apartir del gel que se forma en el momento dela instilación ocular, por contacto con el líqui-do lacrimal. La transformación de líquidoacuoso a gel puede venir provocada por elcambio de temperatura (se tienen entonceslos llamados termogeles) o por el cambio depH del medio (polímeros pH sensibles). En elprimer caso, las formulaciones tienen al prin-cipio una viscosidad baja y, al pasar de tem-peratura ambiente a una temperaturasuperior a 30 ºC por contacto con la córnea,gelifican. En el segundo caso, se emplea unpolímero en la formulación de la microdisper-sión que es soluble a pH ligeramente ácido(pH=4,5) y que al ponerse en contacto con elpH neutro (pH=7,2) del fluido lacrimal, porinsolubilización da lugar a un gel viscosohomogéneo que queda en el fondo del saco lacrimal.

Existen dispersiones líquidas de mayor omenor viscosidad, que pueden aplicarsemediante nebulizadores especiales, lo quepermite una aplicación muy cercana a lasuperficie ocular (Mistura®). En un estudiocomparativo en enfermos glaucomatosos,este dispositivo ha dado mejores resultadosque los obtenidos con un simple colirio, debido

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A

B

C

7 cm

A= colocación del insertoB= inserto colocadoC= aplicador

Figura 11. El paciente tiene a su disposición un aplicador que le permite retirar el inserto de su acondicionamiento y disponerlo en el saco conjuntival.Esta manipulación respeta la esterilidad del módulo y evita dificultades de aprehensión al enfermo. La posología es de 1 a 2 por día, según las necesidades del enfermo (de Handschuch).

Figura 13. Sistema Ocusert colocado (de Andermann).

Figura 12. Sistema OCUSERT.

P 40

P 20

mm0,5

0,3mm

13.0 mm

13.4 mmP 20

P 40

5.7

mm

5.5

mm

Membrana polimérica

Reservorio

Membrana poliméricaMembranapolimérica

Reservorio

Margen blanco paraposicionar la unidad

Margen blanco para posicionarla unidad

a la mayor superficie de aplicación ymás regular aplicación de una dosis aotra. En este caso, la innovación galéni-ca se encuentra en la forma de aplica-ción más que en la formulación, ya queésta es una clásica dispersión líquida deadministración en forma de colirio.

Se está investigando la aplicación deliposomas para la administración oftál-mica de fármacos, encontrándose resul-tados positivos o negativos según elprincipio activo estudiado. Así, se obtu-vieron resultados satisfactorios con lipo-somas cargados del antivírico idoxuridina(que se fija en la parte acuosa del lipo-soma), resultando tener mayor eficaciaal favorecerse el paso transcorneal delmismo. En cambio, la epinefrina incluidaen liposomas presenta menor efectividad.

6. DISPOSITIVOS DE INHALACIÓN

Es indudable que la inhalación por víabucal constituye una de las formas deadministración de fármacos que más haevolucionado en los últimos años,cobrando cada vez mayor importanciapor el hecho de que una administraciónque alcance alvéolos pulmonares consi-gue evitar el efecto de primer pasohepático, dar lugar a un rápido inicio dela acción y eliminar degradaciones pro-vocadas en el tracto gastrointestinal. Unade las principales problemáticas de estaforma de administración de fármacos seencuentra en el dispositivo de aplica-

ción, que debe garantizar la expulsiónde la dosis adecuada y con el tamañode partícula o gotita adecuado. Ultimamente se han perfeccionadodichos instrumentos, que incluso infor-man al paciente de las dosis aplicadas oque restan para poder aplicar.

Quizás el mayor avance en este tipo dedispositivos, se haya efectuado en elcampo de los propulsores de polvoseco, cuyo último dispositivo comerciali-zado es el Easyhaler®, de fácil utilizacióny gran eficacia. Se trata de un cilindropresurizado de reducido tamaño, quedispone de un contador que va desde el200 (200 dosis de beclometasona o sal-butamol) al 0 en bloques de 10 mos-trando las últimas 20 dosis de color rojoy con un mecanismo de seguridad quehace que no pueda cargarse dosis algu-na si está tapado (figura 14). Al presio-

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nar el pulsador, el cilindro dosificador giracolocando la cantidad adecuada de principioactivo y transportador (cuya finalidad es queel paciente note la entrada de producto; setrata de un excipiente diluyente) en el canalde inhalación. Al aspirar el paciente, se pro-duce un flujo de aire con turbulencias quearrastran al polvo seco separando fármacode excipiente. La formación de turbulenciasen el canal de salida favorece que haya unalto porcentaje de partículas inferiores a 6micras (figura 15). En el supuesto de que elpaciente presionara erróneamente dos vecesconsecutivas, el dispositivo obliga a la segun-da dosis a ir (mecanismo “by-pass”) a unreservorio o pequeño depósito.

7.VECTORIZACIÓN DE FÁRMACOS

Si bien se trata de un paso previo a la con-cepción de la forma farmacéutica, la investi-

gación en Tecnología Farmacéutica tambiéncontempla la posibilidad de dirigir al principioactivo medicamentoso hacia el tejido diana uórgano diana, evitando la indiscriminada dis-tribución tisular que sufren los fármacos enuna terapia sistémica convencional. Esta dis-tribución no selectiva es la responsable deque a la zona en donde debe actuar el fár-maco tan sólo llegue una pequeña parte de ladosis administrada y que el resto de dosispueda provocar efectos colaterales adversos.Es por ello que se están haciendo esfuerzospara conseguir vectorizar al fármaco y dirigir-lo hacia el tejido, órgano o incluso céluladiana, para que sólo allí desarrolle su accióny lo haga toda la cantidad de fármaco queacceda inalterado a circulación sistémica.Una de las estrategias propuestas para con-seguir hacer realidad la denominada “balamágica” de Ehrlich (S.XIX), se encuentra enel empleo de transportadores de fármacos,es decir, el uso de determinadas sustancias

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Pulsador

Tapa del depósito

Contenedor

Cilindro dosificador

Boquilla

Figura 14. Easyhaler ®.

Figura 15. Easyhaler ® en funcionamiento.

Transporte ensuspensión delfármaco y deltransportador

Entrada de aire

Separación del fármacodel transportador

Flujo turbulento

(excipientes) que lleven directamente ala sustancia activa medicamentosa allugar de acción de forma selectiva ymayoritaria.

Entre los numerosos sistemas trans-portadores investigados actualmente,los que suscitan mayor interés son losliposomas, nanoesferas y nanocápsu-las. Los liposomas son estructurasvesiculares submicroscópicas, conuna cavidad central acuosa envueltapor una o numerosas láminas bimole-culares de fosfolípidos (formando bica-pas concéntricas)separadas las unasde las otras por capas acuosas. Elpequeño tamaño, la composición muyparecida a las membranas celulares ysu capacidad de encapsulación desustancias les hacen eficaces siste-mas transportadores de fármacos en elorganismo, transporte que puede diri-girse. La administración intravenosade los liposomas hace que estos seanfagocitados con rapidez por las célulasdel sistema retículo-endotelial, lo quequiere decir que el éxito de una terapiacon vesículas de este tipo queda res-tringido a aquellos órganos capacesde capturarles en mayor proporción(sangre, hígado, bazo, médula ósea yotros órganos linfoides). Actualmente,se está estudiando la introducción demodificaciones en la estructura exter-na de los liposomas, con el fin depoderlos dirigir de forma eficaz haciatejidos, órganos o células diana prede-terminados.

Las nanoesferas o nanopartículas sonpequeñas partículas matriciales en lasque el fármaco puede encontrarse atra-pado en la red polimérica, disuelto enella o adsorbido en su superficie.

Las nanocápsulas son partículas sóli-das o gotitas oleosas microencapsula-das con una membrana polimérica. Enfunción de las características de losexcipientes de recubrimiento o constitu-yentes de la matriz, la partícula tendrátendencia a ir hacia un tejido u otro. Lasexpectativas parecen ser buenas, yaque nanopartículas formuladas con poli-cianoacrilatos de alquilo que contienendoxirubicina se encuentran en estudiosclínicos en fase II. Por otra parte, cabemencionar las nanopartículas que con-tienen magnetita con el fin de ser guia-das magnéticamente por un campoexterior hacia el órgano o tejido desea-do y las nanopartículas recubiertas conanticuerpos monoclonales para tratar deconseguir la orientación del principioactivo hacia determinados tejidos.

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