Sulfonilureas - IntraMed, la Comunidad Médica en Internet estado hiperglucémico disminuye la...
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En los pacientes con diabetes mellitus, la hiperglucemia es siempre producto de un desequilibrio entre la cantidad necesaria de insulina para regular los procesos metabólicos y la cantidad de ésta sec- retada por la célula beta. Los secretagogos de insulina mejoran y aumentan su secreción endógena. Las sulfonilureas (SU) son secretagogos ampliamente usados en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 durante casi 50 años. 1. ¿Cómo actúan? —Las SU ejercen su efecto antihiperglucemiante estimulando la secreción de insulina, en la célula beta pancreática. La secreción de insulina es regulada por la concentración extracelular de glucosa, ésta inicialmente entra a la célula a través de un transportador GLUT 2, es metabolizada vía glucólisis, para formar ATP. De esta forma se cierran los canales de K sensibles a ATP,se despolariza la membrana lo que ocasiona una corriente de entrada de iones calcio, que dispara la secreción de insulina a partir de los gránulos. Las sulfonilureas actúan de un modo similar uniéndose a un receptor, cerrando los canales Sulfonilureas Dra. Lilia Martín Asistente de Cátedra de Endocrinología y Metabolismo de K, produciendo la apertura de los canales de calcio y provocando la liberación de insulina. Las SU estimulan la secreción de insulina en ayunas y post prandial; el mayor efecto es disminuir la hiperglucemia de ayuno y tienen poco efecto sobre la excursión de glucemia, post comidas. El aumento de la secreción de insulina por el páncreas resulta en hiperinsulinemia en la circulación portal que suprime la producción hepática de glucosa y disminuye la glucemia de ayuno. La mejoría en el estado hiperglucémico disminuye la glucotoxicidad, mejorando la sensibilidad insulínica a nivel del músculo esquelético y el tejido adiposo. Estos últimos son los efectos extrapancreáticos de las SU, cuyos mecanismos precisos aún no han sido demostrados. Los pacientes con diabetes tipo 2, característicamente tienen defectos en la secreción y acción de la insulina; dado el mecanismo de acción de las SU reconocemos su efectividad para tratar este tipo de pacientes. 2. ¿Cuáles son? Las diferencias en los efectos producidos por las diferentes SU que disponemos, resultan primaria- mente de diferencias en la biodisponibilidad, duración de acción, mecanismos de metabolismo, rutas de excreción y efectos secundarios. A continuación se detallan algunas características farmacocinéticas útiles para la práctica clínica: SULFONILUREAS ¿CUALES SON? DROGA RANGO Nº DOSIS DURACION PICO EXCRECION DOSIS mg DIARIA EFECTO (H) DE ACCION TOLBUTAMIDA 250 a 2000 1 a 3 6-10 3-4 Urinaria (500-1000) comp. Pre comidas principales CLORPROPAMIDA 1 a 500 1 36-48 2-4 Urinaria (250) comp. Pre desayuno GLIBENCLAMIDA 1,25 -20 1 a 3 12-24 ~ 4 Urinaria 50% (5) comp. Pre comidas Fecal 50% GLICLAZIDA 80-320 1 a 3 12 ~ 4 Urinaria 70% (80) comp. Pre comidas Fecal 30% GLIMEPIRIDE 1 a 8 1 16-24 2-3 Urinaria 60% (2-4) comp. Fecal 40% 3. ¿Cuándo indicarlas? Las SU están indicadas en diabetes mellitus tipo 2 con tratamiento nutricional y ejercicio, para mejorar el control glucídico en aquellos pacientes en los cuales la hiperglucemia no se ha controlado con dieta y ejercicio solamente. Los candidatos ideales son aquellos pacientes que tienen deficiencia insulínica, pero que mantienen una función residual de célula beta que les permite responder al estímulo. La indicación dependerá de la historia clínica de cada paciente, los años de evolución de la enfer- medad, el nivel de glucemia en ayunas, el peso, la estabilidad clínica del diabético. Las SU deberían ser administradas a pacientes diabéticos tipo 2, que luego de 4 o 6 semanas de dieta adecuada no controlan su glucemia. Los pacientes que presentan marcados síntomas y glucemias próximas a 300 mg/dl deberían iniciar su tratamiento con nutrición más SU. Muchos pacientes con enfermedad recientemente diagnosticada con niveles de glucemia mayores a 300 mg/dl requieren iniciar tratamiento con dieta e insulina, pues la glucotoxicidad puede provocar respuesta deficiente de la célula Beta a las SU; luego de controlar los valores de glucemia, puede con- siderarse reemplazar la insulina por SU. El tratamiento con SU típicamente se inicia con dosis bajas y se incrementa cada 4 o 7 días hasta que el objetivo glucídico sea alcanzado. La mayoría de los pacientes tienen buena respuesta a estos fármacos, solo un 10 al 5% de los dia- béticos Tipo 2 recientemente diagnosticados no responden. Se fomenta la asociación temprana con otro tipo de antidiabéticos orales, si no se consigue buen control. Del 75 al 80% de los pacientes que inicialmente consiguieron buen control metabólico, el 3 a 5% dejan de responder cada año, probablemente por falla progresiva de célula beta, anomalía metabóli- ca inherente a la diabetes mellitus tipo 2, debido a las SU en sí mismas o por mala compliance dietéti- ca. 4. ¿Qué efectos colaterales? Hipoglucemia: quizás sea uno de los efectos colaterales que más nos preocupa a médicos y pacientes. El grado y frecuencia de los eventos hipoglucémicos dependerá de las características del paciente y del tipo de indicación médica. Se deberá tener en cuenta: Poblaciones especiales con mayor susceptibilidad: pacientes añosos, insuficiencia hepática, insufi- ciencia renal, insuficiencia adrenal, uso de beta bloqueantes (con la consiguiente disminución de per- cepción de síntomas de hipoglucemia). Situaciones especiales: como ejercicio físico severo y prolongado con ingesta calórica deficitaria, cambios en la cantidad y frecuencia de los alimentos, etc. Es la educación del paciente diabético y su familia la mejor herramienta para prevenir estos episodios. En el UKPDS se informó el porcentaje promedio de pacientes con uno o más accesos importantes de hipoglucemia por año, siendo de 0,6 con glibenclamida y 0,4 con clorpropamida. Otros estudios restrospectivos y prospectivos informan que la incidencia de hipoglucemia con gli- clazida fue bastante menor que la correspondiente a glibenclamida, y con glimepirida se observó un 50 menos de eventos hipoglucémicos. La ganancia de peso que ocurre frecuentemente en los primeros años de tratamiento con SU, luego se estabiliza. En el UKPDS el aumento de peso fue de 3 kg., promedio durante los primeros 3 o 4 años. Mucho se ha estudiado sobre posibles efectos de las SU en el miocardio y el músculo liso vascular, se reconoce que hay receptores K-ATP en estos órganos que pueden unirse a SU, pero es poco probable que las dosis farmacológicas usuales de SU afecten la función miocárdica o la reactividad del músculo liso vascular. Glimepirida tiene escasa unión a los canales de K-ATP miocárdicos y del músculo liso. El UKPDS no demostró aumento de incidentes cardiovasculares en pacientes tratados con SU. 5. Otros efectos colaterales —Son raros, pero se han descrito reacciones alérgicas, intolerancia gastrointestinal, hepatotoxici- dad, anemia hemolítica, trombocitopenia, agrunolocitosis. La clorpropamida puede tener efecto antidiurético, causando retención de agua, rubor inducido por alcohol y ha ocasionado aumento de la presión arterial en el UKPDS; por su larga vida media se ha desaconsejado su uso en personas añosas. 6. ¿Qué contraindicaciones? Las SU están contraindicadas en diabetes mellitus tipo 1, embarazo, lactancia, cirugía mayor, infec- ciones graves, estrés o traumatismos, alergia a las SU, predisposición a hipoglucemia intensa (pacientes con insuficiencia hepática o renal importante). 7. ¿Qué interacciones con drogas? Las hipoglucemias pueden potenciarse con: alcohol, AINE, salicilatos, cloranfenicol, cumarínicos, IMAO, beta bloqueantes. Las hiperglucemias pueden empeorar con: diuréticos tiazídicos, corticoides, hormonas tiroideas, estrógenos, ACO, simpáticomiméticos. Las SU han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la DM tipo 2, la disminución de la glucemia en ayunas es de 60 a 70 mg/dl promedio y la disminución de la Hb A1C es de 1 a 2%, siendo máxima cuando a cifra inicial es mayor de 11% y mínima cuando es menor de 7%. La interrogante de si la hiperinsulinemia aumenta la aterosclerosis es fundamental para considerar la utilidad de los secretagogos de insulina; el análisis de varios estudios epidemiológicos no ha podido confirmar esta relación. Podría estar relacionado a la insulinoresistencia y no a la hiperinsulinemia en sí misma. El estado actual de la evidencia no relaciona el uso de secretatogos de insulina con un efec- to en la aceleración de la ateroesclerosis. Dado que la respuesta a las SU disminuye con el tiempo, las asociaciones con otros antidiabéticos orales o con insulina, deberían iniciarse precozmente con el fin de mantener el objetivo terapéutico propuesto. 1 a G E N E R A C I O N 2 a G E N E R A C I O N FIGURA 1 Y 2 FIGURA 3
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En los pacientes con diabetes mellitus, la hiperglucemia es siempre producto de un desequilibrioentre la cantidad necesaria de insulina para regular los procesos metabólicos y la cantidad de ésta sec-retada por la célula beta.
Los secretagogos de insulina mejoran y aumentan su secreción endógena. Las sulfonilureas (SU) sonsecretagogos ampliamente usados en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 durante casi 50 años.
1. ¿Cómo actúan?—Las SU ejercen su efecto antihiperglucemiante estimulando la secreción de insulina, en la célula
beta pancreática. La secreción de insulina es regulada por la concentración extracelular de glucosa, éstainicialmente entra a la célula a través de un transportador GLUT 2, es metabolizada vía glucólisis, paraformar ATP. De esta forma se cierran los canales de K sensibles a ATP, se despolariza la membrana loque ocasiona una corriente de entrada de iones calcio, que dispara la secreción de insulina a partir delos gránulos. Las sulfonilureas actúan de un modo similar uniéndose a un receptor, cerrando los canales
SulfonilureasDra. Lilia Martín
Asistente de Cátedra de Endocrinología y Metabolismo
de K, produciendo la apertura de los canales de calcio y provocando la liberación de insulina.Las SU estimulan la secreción de insulina en ayunas y post prandial; el mayor efecto es disminuir
la hiperglucemia de ayuno y tienen poco efecto sobre la excursión de glucemia, post comidas.El aumento de la secreción de insulina por el páncreas resulta en hiperinsulinemia en la circulación
portal que suprime la producción hepática de glucosa y disminuye la glucemia de ayuno. La mejoría enel estado hiperglucémico disminuye la glucotoxicidad, mejorando la sensibilidad insulínica a nivel delmúsculo esquelético y el tejido adiposo. Estos últimos son los efectos extrapancreáticos de las SU,cuyos mecanismos precisos aún no han sido demostrados.
Los pacientes con diabetes tipo 2, característicamente tienen defectos en la secreción y acción de lainsulina; dado el mecanismo de acción de las SU reconocemos su efectividad para tratar este tipo depacientes.
2. ¿Cuáles son?Las diferencias en los efectos producidos por las diferentes SU que disponemos, resultan primaria-
mente de diferencias en la biodisponibilidad, duración de acción, mecanismos de metabolismo, rutas deexcreción y efectos secundarios.
A continuación se detallan algunas características farmacocinéticas útiles para la práctica clínica:
SULFONILUREAS ¿CUALES SON?DROGA RANGO Nº DOSIS DURACION PICO EXCRECION
DOSIS mg DIARIA EFECTO (H) DE ACCION
TOLBUTAMIDA 250 a 2000 1 a 3 6-10 3-4 Urinaria(500-1000) comp. Pre comidas principales
CLORPROPAMIDA 1 a 500 1 36-48 2-4 Urinaria(250) comp. Pre desayuno
GLIBENCLAMIDA 1,25 -20 1 a 3 12-24 ~ 4 Urinaria 50%(5) comp. Pre comidas Fecal 50%
GLICLAZIDA 80-320 1 a 3 12 ~ 4 Urinaria 70%(80) comp. Pre comidas Fecal 30%
GLIMEPIRIDE 1 a 8 1 16-24 2-3 Urinaria 60%(2-4) comp. Fecal 40%
3. ¿Cuándo indicarlas?Las SU están indicadas en diabetes mellitus tipo 2 con tratamiento nutricional y ejercicio, para
mejorar el control glucídico en aquellos pacientes en los cuales la hiperglucemia no se ha controladocon dieta y ejercicio solamente.
Los candidatos ideales son aquellos pacientes que tienen deficiencia insulínica, pero que mantienenuna función residual de célula beta que les permite responder al estímulo.
La indicación dependerá de la historia clínica de cada paciente, los años de evolución de la enfer-medad, el nivel de glucemia en ayunas, el peso, la estabilidad clínica del diabético.
Las SU deberían ser administradas a pacientes diabéticos tipo 2, que luego de 4 o 6 semanas de dietaadecuada no controlan su glucemia.
Los pacientes que presentan marcados síntomas y glucemias próximas a 300 mg/dl deberían iniciarsu tratamiento con nutrición más SU.
Muchos pacientes con enfermedad recientemente diagnosticada con niveles de glucemia mayores a300 mg/dl requieren iniciar tratamiento con dieta e insulina, pues la glucotoxicidad puede provocarrespuesta deficiente de la célula Beta a las SU; luego de controlar los valores de glucemia, puede con-siderarse reemplazar la insulina por SU.
El tratamiento con SU típicamente se inicia con dosis bajas y se incrementa cada 4 o 7 días hastaque el objetivo glucídico sea alcanzado.
La mayoría de los pacientes tienen buena respuesta a estos fármacos, solo un 10 al 5% de los dia-béticos Tipo 2 recientemente diagnosticados no responden.
Se fomenta la asociación temprana con otro tipo de antidiabéticos orales, si no se consigue buencontrol. Del 75 al 80% de los pacientes que inicialmente consiguieron buen control metabólico, el 3 a5% dejan de responder cada año, probablemente por falla progresiva de célula beta, anomalía metabóli-ca inherente a la diabetes mellitus tipo 2, debido a las SU en sí mismas o por mala compliance dietéti-ca.
4. ¿Qué efectos colaterales?Hipoglucemia: quizás sea uno de los efectos colaterales que más nos preocupa a médicos y
pacientes. El grado y frecuencia de los eventos hipoglucémicos dependerá de las características delpaciente y del tipo de indicación médica.
Se deberá tener en cuenta:Poblaciones especiales con mayor susceptibilidad: pacientes añosos, insuficiencia hepática, insufi-
ciencia renal, insuficiencia adrenal, uso de beta bloqueantes (con la consiguiente disminución de per-cepción de síntomas de hipoglucemia).
Situaciones especiales: como ejercicio físico severo y prolongado con ingesta calórica deficitaria,cambios en la cantidad y frecuencia de los alimentos, etc.
Es la educación del paciente diabético y su familia la mejor herramienta para prevenir estos episodios.En el UKPDS se informó el porcentaje promedio de pacientes con uno o más accesos importantes
de hipoglucemia por año, siendo de 0,6 con glibenclamida y 0,4 con clorpropamida.Otros estudios restrospectivos y prospectivos informan que la incidencia de hipoglucemia con gli-
clazida fue bastante menor que la correspondiente a glibenclamida, y con glimepirida se observó un 50menos de eventos hipoglucémicos.
La ganancia de peso que ocurre frecuentemente en los primeros años de tratamiento con SU, luegose estabiliza. En el UKPDS el aumento de peso fue de 3 kg., promedio durante los primeros 3 o 4 años.
Mucho se ha estudiado sobre posibles efectos de las SU en el miocardio y el músculo liso vascular,se reconoce que hay receptores K-ATP en estos órganos que pueden unirse a SU, pero es poco probableque las dosis farmacológicas usuales de SU afecten la función miocárdica o la reactividad del músculoliso vascular. Glimepirida tiene escasa unión a los canales de K-ATP miocárdicos y del músculo liso. ElUKPDS no demostró aumento de incidentes cardiovasculares en pacientes tratados con SU.
5. Otros efectos colaterales—Son raros, pero se han descrito reacciones alérgicas, intolerancia gastrointestinal, hepatotoxici-
dad, anemia hemolítica, trombocitopenia, agrunolocitosis.La clorpropamida puede tener efecto antidiurético, causando retención de agua, rubor inducido por
alcohol y ha ocasionado aumento de la presión arterial en el UKPDS; por su larga vida media se hadesaconsejado su uso en personas añosas.
6. ¿Qué contraindicaciones?Las SU están contraindicadas en diabetes mellitus tipo 1, embarazo, lactancia, cirugía mayor, infec-
ciones graves, estrés o traumatismos, alergia a las SU, predisposición a hipoglucemia intensa (pacientescon insuficiencia hepática o renal importante).
7. ¿Qué interacciones con drogas?Las hipoglucemias pueden potenciarse con: alcohol, AINE, salicilatos, cloranfenicol, cumarínicos,
IMAO, beta bloqueantes.Las hiperglucemias pueden empeorar con: diuréticos tiazídicos, corticoides, hormonas tiroideas,
estrógenos, ACO, simpáticomiméticos.Las SU han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la DM tipo 2, la disminución de la glucemia
en ayunas es de 60 a 70 mg/dl promedio y la disminución de la Hb A1C es de 1 a 2%, siendo máximacuando a cifra inicial es mayor de 11% y mínima cuando es menor de 7%.
La interrogante de si la hiperinsulinemia aumenta la aterosclerosis es fundamental para considerarla utilidad de los secretagogos de insulina; el análisis de varios estudios epidemiológicos no ha podidoconfirmar esta relación. Podría estar relacionado a la insulinoresistencia y no a la hiperinsulinemia ensí misma. El estado actual de la evidencia no relaciona el uso de secretatogos de insulina con un efec-to en la aceleración de la ateroesclerosis.
Dado que la respuesta a las SU disminuye con el tiempo, las asociaciones con otros antidiabéticos oraleso con insulina, deberían iniciarse precozmente con el fin de mantener el objetivo terapéutico propuesto.
1a
GENERACION
2a
GENERACION
FIGURA 1 Y 2
FIGURA 3
