LA ALDOSTERONA Y LA ANGIOTENSINA: PAPEL EN LA DIABETES Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

RESUMENLa presente revisin deber familiarizar a los lectores con el Rol del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS), que regula la presin sangunea, electrolitos y la homeostasis de fluidos. El RAAS localmente opera de manera autocrina, paracrina y/o intracrina y presenta mltiples efectos fisiolgicos a nivel celular nivel. Adems de RAAS local, existe un RAAS pancretico completo que tiene rol en mltiples facetas en diabetes y enfermedades cardiovasculares. La aldosterona se conoce para mediar la hiperinsulinemia, hipertensin, insuficiencia cardiaca y fibrosis miocrdica mientras que la Angiotensina II media la diabetes, disfuncin endotelial, inflamacin vascular, hipertrofia y remodelamiento. A medida de entender la biologa de los aumentos del RASS, sirve para explotar sta para la farmacoterapia de la diabetes y enfermedades cardiovasculares.1. INTRODUCCIONEl sistema de la aldosterona renina-angiotensina (RAAS) es clsicamente conocido como un sistema de circulacin u hormonal que regula la presin arterial, electrolitos y la homeostasis de fluidos en gran parte mediada por sus potentes efectos sobre el msculo liso vascular, la reabsorcin renal de electrolitos y agua y a travs de la estimulacin de la aldosterona y la vasopresina. Los principales componentes clave de la RAAS son el precursor heptico derivado de angiotensingeno, la renina sintetizada renal y la enzima pulmonar-ligada convertidora de angiotensino (ACE), y el pptido fisiolgicamente activo, la angiotensina II, as como sus receptores. Adems, las enzimas alternativas a la renina y ACE generan una serie de pptidos bioactivos a partir de la angiotensina I y / o la angiotensina II, tales como la angiotensina III, angiotensina IV y angiotensina (1-7). Tales peptidasas de procesamiento de la angiotensina incluyen, por nombrar slo unos pocos, quimasa, quimotripsina, Tonina, ACE 2 (un homlogo de ACE) y aminopeptidasa A, as como la aminopeptidasa B / N. La angiotensina II, junto con estos pptidos bioactivos, media sus funciones especficas a travs de los respectivos receptores celulares de los rganos tejido diana.

La aldosterona es otro componente de la RAAS que se aisl hace 50 aos. La importancia fisiolgica de la aldosterona en la prevencin de la prdida de sal y agua durante los perodos de privacin de sodio en la dieta es ahora clara. La aldosterona se sintetiza a partir del colesterol en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal por una serie de locus y orientacin especfica enzimtica de reacciones enzimticas. Por otra parte, los sitios extra-adrenales de la sntesis de aldosterona, incluyendo el cerebro, el tejido vascular, y el miocardio, han sido identificados. La aldosterona activa los receptores mineralocorticoides presentes en el cerebro, tejido vascular, y el miocardio.

2. ANGIOTENSINA IIRECEPTORES AG IITRANSDUCCION DE SEALESREGULACION DE RECEPTORS DE ANGIOTENSINA Y SU ACCINAG II EN DIABETESEFECTOS CARDIOVASCULARES DE AG II2.3.1 AG II Y DISFUNCIN ENDOTELIAL2.3.2 AG II E INFLAMACION VASCULAR2.3.3 AGI II E HIPERTROFIA Y REMODELAMIENTO VASCULAR2.3.4 AG II Y MATRIZ EXTRACELULAR

3. ALDOSTERONABIOSINTESIS DE LA ALDOSTERONA3.1.1 BIOSNTESIS EXTRA-ADRENAL DE LA ALDOSTERONAALDOSTERONA EN DIABETESALDOSTERONA EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES3.3.1 ALDOSTERONA EN HIPERTENSIN3.3.2 ALDOSTERONA EN FALLA CARDIACA3.3.3 ALDOSTERONA EN FIBROSIS MIOCARDICA

4 CONCLUSIONES

2. La angiotensina IIAngiotensinas son hormonas peptdicas derivadas del precursor de la protena angiotensingeno por las acciones secuenciales de las enzimas proteolticas. Ang II ha surgido como una hormona crtica que afecta la funcin de prcticamente todos los rganos, incluyendo el corazn, rin, sistema vascular y el cerebro, que posee efectos tanto beneficiosos como patolgicos. Estimulacin aguda con la Ang II regula la homeostasis sal / agua y la vasoconstriccin, la modulacin de la presin arterial, mientras que la estimulacin crnica promueve la hiperplasia y la hipertrofia de las clulas del msculo liso vascular (CMLV). Adems, la exposicin prolongada a la Ang II tambin juega un papel vital en la hipertrofia cardiaca y remodelacin, reestenosis intra-stent, la reduccin de la fibrinlisis, fibrosis andrenal.Los mecanismos que controlan la formacin y la degradacin de la Ang II son importantes en la determinacin de su efecto fisiolgico final. Un octapptido, la Ang II se forma a partir de la escisin enzimtica de angiotensingeno a angiotensina I (Ang I) por la renina aspartil proteasa, con posterior conversin de la Ang I en Ang II por (ACE). Esta va clsica de la sntesis de la angiotensina se produce no slo en el plasma sino tambin en los riones, el cerebro, las glndulas suprarrenales, los ovarios y posiblemente otros tejidos. El sistema renina-angiotensina intrarrenal afecta de filtracin glomerular. La angiotensina II (Ang II), el efector principal de la cascada renina-angiotensina, puede tambin ser sintetizado por una va que no requiere de la ECA. Un carboxipeptidasa recientemente identificado, ACE 2, escinde un aminocido ya sea de la Ang I o la Ang II, la disminucin de los niveles de Ang II y el aumento de la metabolito Ang 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras. As, el equilibrio entre la ECA y ECA 2 es un factor importante el control de los niveles de Ang II. A pesar de que ACE es la enzima principal que conduce a la generacin de Ang II, en el corazn de la mayora de Ang I es convertida por quimasa.2.1. Los receptores de la angiotensina IIla Ang II acta principalmente a travs de dos receptores conocidos. Receptores de Ang II Tipo 1 y receptores de Ang II tipo 2. Los subtipos de receptores AT1 y AT2 son polipptidos que contienen aproximadamente 360 aminocidos que abarcan la membrana celular siete veces. A pesar de sus afinidades similares por la angiotensina II, los receptores AT1 y AT2 son funcionalmente distintos, con una homologa de secuencia de slo el 30 por ciento. Mucho menos se sabe acerca de los otros subtipos.La mayora de los efectos fisiolgicos conocidos de Ang II estn mediadas por los receptores AT1, que estn ampliamente distribuidas en todos los rganos, incluyendo el hgado, glndulas suprarrenales, cerebro, pulmn, rin, corazn, y la vasculatura. Compuesto de 359 aminocidos, el receptor AT1 (40 kDa) pertenece a la superfamilia de los receptores de siete membrana acoplados a la protena G. Receptores de angiotensina II del subtipo angiotensina AT1 se unen en formas caractersticas de otros receptores de hormonas en la superficie celular. Tienen una alta especificidad estructural y capacidad de unin limitada (saturabilidad). Se unen la angiotensina II con una afinidad similar a su concentracin circulante, alrededor de 10-10M (alta afinidad); que convierten la interaccin con la angiotensina II en las respuestas celulares (transduccin de seales); y que estn regulados por sus tasas de biosntesis y reciclaje (sobre regulacin y baja regulacin).Tres de estas caractersticas - especificidad, saturabilidad y alta afinidad - son la base de ensayos de unin de radioligandos que ayudaron a caracterizar los receptores de la angiotensina e identificar compuestos antagonistas candidatos para el desarrollo de frmacos. El gen del receptor de AT1 humano se ha mapeado en el cromosoma 3 En ratas, dos isoformas que comparten 95% de identidad de secuencia de aminocidos se han identificado:.. El receptor AT1A en el cromosoma 17 y el receptor de AT1b en el cromosoma 2 Los dos subtipos de receptores son indistinguibles funcionalmente y farmacolgicamente. Sin embargo, la isoforma del receptor de AT1A ha demostrado ser ms importante que el receptor de AT1b en la regulacin de la presin arterial por experimentos in vivo. El dominio extracelular del receptor se caracteriza por tres sitios de glicosilacin, y la mutacin de estos sitios no tiene ningn efecto sobre la unin agonista. T interacciones de protenas se producen en el dominio de transmembrana en el extremo NH2 terminal y la primera y tercera los bucles extracelulares. Cuatro residuos de cistena del receptor AT1 forma puentes disulfuro junto con varios residuos situados en la regin extracelular del receptor y son esenciales para la unin la Ang II. Al igual que en otros receptores como los receptores muscarnicos y adrenrgicos, la cola citoplasmtica del receptor AT1 contiene muchos residuos de serina / treonina, que son fosforilados por quinasas del receptor de la protena G. Modificaciones dentro de estos sitios funcionales pueden ser responsables de la funcin alterada del receptor en la enfermedad cardiovascular.A pesar de que la mayor parte de los efectos vasoactivos de la Ang II se producen a travs de los receptores AT1, receptores AT2 han demostrado ejercer cambios antiproliferativos y proapoptticos en clulas del msculo liso vascular, principalmente por antagonizar los receptores AT1. Receptor AT2 es altamente expresado en el tejido fetal, incluyendo la aorta fetal, mesnquima gastrointestinal, tejido conjuntivo, sistema esqueltico, cerebro, y mdula adrenal. Al igual que en el receptor AT1, el receptor AT2 (PM 41kDa) es un receptor de dominio de siete transmembrana, pero es slo el 34% idntico al receptor AT1. El gen para el receptor AT2 est en el cromosoma X. receptor AT2 consta de 363 aminocidos. Se ha informado de que la expresin del receptor AT2 disminuye despus del nacimiento, lo que sugiere que puede jugar un papel importante en el desarrollo del feto, y puede ser inducida ms tarde en la vida adulta en condiciones patolgicas. Resultados de la autopsia de no fallan los corazones humanos muestran que la solera como aproximadamente el 50% los receptores AT2; en la insuficiencia cardaca crnica, los receptores AT1 son regulados a la baja en comparacin con los receptores AT2. Receptores AT2 se expresan tambin en niveles bajos en los riones, los pulmones y el hgado. El exceso de expresin de receptor AT2 en el ratn las clulas endoteliales de la arteria coronaria aumenta la expresin de prolylcarboxypeptidase, que puede contribuir a la liberacin de cininas, que produce efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular. Los estudios han demostrado que el receptor AT2 antagoniza los receptores AT1 mediante la inhibicin de sus vas de sealizacin a travs de la activacin de tirosina o serina / treonina fosfatasas. Sin embargo, se ha descubierto recientemente que los receptores AT2 causan hipertrofia en cardiomiocitos, independientes de la Ang II, y no bloquea la hipertrofia mediada por el receptor AT1. Esta respuesta hipertrfica est mediada por la unin directa de la protena con dedos de zinc de leucemia promieloctica factor de transcripcin a la cola del receptor AT2, que conduce a la translocacin nuclear y una mayor transcripcin de la subunidad p85 de fosfatidilinositol 3-quinasa. En contraste, de acuerdo con sus efectos antagonistas sobre los receptores AT1, en un modelo de ratn de la enfermedad vascular dependiente de la inflamacin, la supresin de los receptores AT2 mejoradas formacin de neontima y la inflamacin. Adems, la dimerizacin de los dos tipos de receptores tambin causa una interrupcin en la sealizacin del receptor AT1. Algunos de los efectos beneficiosos de los receptores AT2 son reportados a ser mediada por el sistema bradiquinina/NO. Por lo tanto, la ausencia de receptor de bradiquinina B2 constitutivamente expresada debe ser conduciendo a estados protrombticos. Sin embargo, se informa de que en la ausencia del receptor B2 de bradicinina en ratones, no es probable reduccin de la absorcin de bradiquinina en las clulas y el aumento de precalicrena en plasma y Ang II. La elevada Ang II probablemente se une a un receptor AT2 sobreexpresada para contribuir a la proteccin de la trombosis.2.1.1. La transduccin de sealesLa unin de la angiotensina II al receptor AT1 conduce a la disociacin de las subunidades de un nucletido-guanina ligada a una protena (Gq/11), que luego activa la fosfolipasa C para generar diacilglicerol e inositol trifosfato. El calcio es liberado de los almacenes intracelulares debido a trifosfato de inositol. La angiotensina II tambin aumenta la entrada de calcio en la clula a travs de canales en la membrana celular. El calcio y diacilglicerol activan diferentes enzimas a saber, la proteincinasa C y calcio-calmodulina quinasas catalizan la fosforilacin de la protena, y esta regula en ltima instancia, las funciones de las clulas afectadas por angiotensinas. Estos eventos de transduccin de seales son mayormente completados en cuestin de segundos o minutos. Sin embargo, tambin inician las respuestas ms lentas a la angiotensina-incluyendo el crecimiento vascular y la hipertrofia ventricular. La estimulacin del crecimiento por la angiotensina II tambin implica otros procesos comunes de factores de crecimiento en general, tales como la fosforilacin de tirosina, y la activacin de protena quinasa activada por mitgeno y Stat 91, las protenas que afectan el ncleo de la clula y activan la transcripcin de ADN. La transduccin de seales por el receptor AT2 difiere de la transduccin por AT1; que no implica fosfoinostidos, y conduce a la desfosforilacin de la tirosina. A pesar de la semejanza estructural de los receptores AT2 con G-receptores acoplados a protenas, la transduccin de seales es atpico. Receptor AT2 produce la activacin de las protenas fosfatasas y desfosforilacin de protenas regula xido ntrico sistema (NO)-cGMP y estimula la fosfolipasa A2 producir liberacin de cido araquidnico. AT2 puede par gi o an las protenas G desconocidos producir respuestas celulares o funciones correspondientes en los rganos diana.2.1.2. La regulacin de los receptores de angiotensina y sus accionesLos tipos de receptores, a la que se biosintetizan y se insertan en la membrana y las tasas de la competencia de la internalizacin y la degradacin, gobiernan el nmero de receptores no ocupados sobre la membrana celular. La internalizacin de receptores se inicia por la unin a la hormona y es un mecanismo por el cual las clulas diana pueden llegar a ser insensibles durante una exposicin prolongada a los agonistas. Receptores de angiotensina estn sujetos a la fosforilacin. La fosforilacin no afecta a la unin de la angiotensina pero desacopla los receptores de su aparato de transduccin de seales. Esta es una manera en la que las clulas se vuelven insensibles a la angiotensina sin internalizacin de sus receptores. Adems, la unin de la angiotensina por los receptores es inhibida por varios compuestos endgenos, tales como cidos grasos no esterificados, lo que puede explicar la capacidad de respuesta reducida a la angiotensina visto en algunos pacientes gravemente enfermosUna regin rica en serina y treonina en la cola citoplasmtica carboxi-terminal es esencial para la internalizacin en el receptor AT1. La internalizacin de los receptores de la angiotensina no se estimula cuando se une un antagonista; el proceso requiere un agonista de la hormona activa. Por lo tanto, antagonistas de los receptores permanecen potente durante la administracin a largo plazo, mientras que los agonistas tienden a perder potencia. La activacin de algunos tejidos por angiotensinas estimula directamente la formacin de sustancias reguladoras de venta libre, incluyendo las prostaglandinas vasodilatadoras y xido ntrico. La activacin de algunos tejidos por angiotensinas estimula directamente la formacin de sustancias reguladoras de venta libre, incluyendo las prostaglandinas vasodilatadoras y xido ntrico. El equilibrio entre vasodilatadores y vasoconstrictores ayuda a determinar la respuesta de los vasos sanguneos a la angiotensina II. Vasodilatadores parecen predominar durante un embarazo normal, mientras que las perturbaciones que favorecen vasoconstrictores pueden contribuir al aumento de la sensibilidad a la angiotensina en mujeres con ciertas formas de la hipertensin inducida por el embarazo. Aunque los pacientes con hipertensin han aumentado la capacidad de respuesta a las hormonas presoras, incluyendo la angiotensina, no hay evidencia de que la hipertensin es causada por anormalidades estructurales en los receptores AT1. El mecanismo de aumento de la sensibilidad a la angiotensina en la hipertensin esencial es probablemente extrnseca al propio receptor.2.2. La angiotensina II en la diabetesLa patognesis generalizada de la enfermedad cardiovascular implica estrs oxidativo celular metablico y la disfuncin endotelial, que estn estrechamente vinculadas a circulante y los niveles tisulares de Ang II. Este hallazgo se basa en estudios experimentales y observaciones clnicas que demuestran estimulacin RAS y activacin simultnea de nicotinamida adenina dinucletido / nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidasa en la pared arterial. Hay un aumento en la actividad de renina en plasma, presin arterial media, y la resistencia vascular renal, con la activacin de (intrarrenal) RAS circulante y local en la hiperglucemia moderada a corto plazo sin glucosuria durante las primeras etapas de la diabetes mellitus. Se ha demostrado que una respuesta vasodilatadora renal mejorada se produce al uso del captopril y eprosartn durante la hiperglucemia, lo que sugiere que la hiperglucemia lleva a un aumento del tono vascular renal mediada por Ang II. Esto puede ocurrir a travs de aumento de la respuesta, que puede ser directa o indirecta dependiendo de la entrada de otros sistemas, tales como el sistema nervioso autnomo y el arco barorreflejo, que tambin son anormales en la diabetes. En el estudio por Miller (1999), la presin arterial media fue significativamente mayor durante hiperglucmico de condiciones euglucmico, y la presin arterial respondi bien a la terapia de losartn potsico, mientras que la respuesta a la terapia losartn durante la euglucemia fue mnima. Resultados de la hiperglucemia en la glicosilacin de p53, que se ha vinculado a la transcripcin de angiotensingeno y la posterior produccin de Ang II a partir de la RAAS locales. Adems, una correlacin directa entre los niveles de glucosa, la expresin de p53, y la cantidad de la Ang II ha sido reportado por Fiordaliso et al. (2001). La sntesis de angiotensina II aumenta con el grado de glucemia, y esto fue atenuada por la inhibicin de la glicosilacin de p53. La angiotensina II es reconocido por tener propiedades pro-apoptticos y por lo tanto presenta un papel plausible para la RAAS en la patognesis de la enfermedad cardaca diabtica. El bloqueo especfico de la RAAS con IECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARA II), por ejemplo, puede atenuar algunos de estos efectos.Varios estudios de resultados clnicos, como el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), la Captopril Prevention Project (CAPPP) y el estudio Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE), han sugerido de manera consistente y de forma inesperada una reduccin en la incidencia de nuevos cuadros de diabetes. Sin embargo, en el estudio HOPE, el diagnstico de diabetes fue reportado por los participantes en el ensayo y no fue verificado por mediciones de glucosa, lo que podra socavar cualquier conclusin firme. En el estudio CAPPP, se confirm el diagnstico de acuerdo a 1.985 criterios de la OMS. Este ensayo inform un riesgo 11% menor (337 de 5183 pacientes en el grupo de captopril vs 380 de 5.230 pacientes en el grupo de tratamiento convencional) de desarrollar diabetes en el grupo tratado con captopril. El estudio LIFE demostr una reduccin significativa del 25% de nuevos cuadros en diabetes, que, de nuevo, fue un punto final secundario previamente especificado. Este ltimo estudio, sin embargo, utiliza atenolol como comparador. As, estos estudios apoyan el enlace de la RAAS a la diabetes mellitus.RAAS bloqueado se inform reduce la resistencia a la insulina, que es el sello fisiopatolgico del sndrome metablico y la diabetes tipo 2. Mejor perfusin del msculo esqueltico, la mejora de los cambios microvasculares, y aumento de la perfusin de la clulas de los islotes de pncreas son algunos de los mecanismos propuestos por la que se aumenta la sensibilidad a la insulina. Adems, los efectos directos de la angiotensina II en las clulas b pancreticas de un sistema de renina-angiotensina local en el islote pueden contribuir a una prdida de funcin de las clulas b. La activacin del sistema renina-angiotensina se asocia con la fibrosis de los islotes pancreticos en animales con diabetes tipo 2. Infusin aguda de angiotensina II en ratas impide la fase temprana de la secrecin de insulina y el tratamiento con losartn estimula la fase temprana de la secrecin de insulina en islotes trasplantados en ratones. En modelos experimentales, los BRA especficos han modulado por proliferadores de peroxisomas activados por los receptores g de actividad (PPARg) y con ello reducir la resistencia a la insulina, con la actividad ms alta encontrada con telmisartan.Varios ensayos clnicos han demostrado que la frecuencia de nueva aparicin de la diabetes tipo 2 puede ser reducido por los inhibidores de la ECA y los BRA (en oposicin a b bloqueantes y diurticos). En los pacientes con alto riesgo cardiovascular, el estudio Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) mostr que el bloqueo del sistema renina-angiotensina con valsartn fue mejor que el besilato de amlodipina con respecto a la prevencin de la nueva aparicin de la diabetes (13% frente a 164%). En el ensayo ALLHAT de 33.357 pacientes hipertensos, la tasa de nueva aparicin de la diabetes en los 4 aos fue del 8,1% con lisinopril, un 9,8% con amlodipino besilato, y el 11,6% con clortalidona. Estos datos apoyan que los diurticos estimulan el sistema renina-angiotensina son dainos, los inhibidores de la ECA o los ARA II que bloquean el sistema son beneficiosas, y los antagonistas del calcio que no afectan el sistema parece ser neutral. La evaluacin de la reduccin de la diabetes con el juicio Medicamentos Ramipril y Rosiglitazona produjo resultados mixtos en 5.269 pacientes sin enfermedad cardiovascular pero con una alteracin de la glucosa en ayunas. Ramipril no redujo el desarrollo de la diabetes (variable principal), en comparacin con el placebo dentro de los 3 primeros aos. Sin embargo, la regresin a la normoglucemia se aument y las concentraciones de glucosa en el plasma 2 h despus de una carga oral de glucosa fueron menores en el grupo de ramipril que en el grupo de placebo. Por lo tanto, en los pacientes hipertensos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, es decir, los pacientes que tienen antecedentes familiares de diabetes tipo 2, tienen un ndice de masa corporal superior a 30 kg/m2, tienen intolerancia a la glucosa (glucosa plasmtica en ayunas de 65 mmol/L o ms), o son de ascendencia del sudeste asitico o frica inhibidores o los ARA o ECA debera ser la primera opcin de la terapia antihipertensiva, con antagonistas del calcio siendo los tratamientos de segunda lnea.