En el ao 2009, despus de que la doctora Alice Kripin modificara el virus delsarampingenticamente como cura para elcncer, dicho virus muta, generando una extraa epidemia a nivel global. Un virlogo del Ejrcito de los EEUU., el Teniente Coronel Robert Neville (Will Smith), queda como el ltimo humano sin contagiar en la ciudad deNueva York, y posiblemente en el mundo entero. La imagen de la devastacin de Nueva York comienza en2012, con una serie de programas de noticias de una televisin local grabados ya hace tiempo, que revelan que lapandemiaque asol al mundo comenz siendo una vacuna que pareca que iba por buen camino, pero que mut provocando que al infectarse un humano o un animal se convirtiera en una criatura parecida a un monstruo o un vampiro (porque un vampiro muerde a un perro y este se convierte en vampiro, es decir, si un hombre lobo fuese mordido por un vampiro ste a su vez se convertira en un hombre lobo-vampiro), en el cual concurriran los siguientes sntomas: se degenerara a un estado primitivo y agresivo, perdera el cabello y sera extremadamente vulnerable a las radiaciones UV del sol, obligndolo a ocultarse en las sombras (cuevas, edificios abandonados, etc.) durante el da. Al final del primer ao de la infeccin, el 90% de la poblacin humana delplanetamuri. Eso fue debido a que el 9% estaba infectada, pero que en vez de morir se convirti en esas criaturas, mientras el resto (unos 12 millones), que era inmune al virus, fueron perseguida y asesinada por quienes estaban infectados, o se suicidaron debido al aislamiento del mundo exterior.Tres aos despus delbrotey tras pasar muy duros momentos, Robert Neville teme que pueda ser el ltimo humano en su pas, o quizs en el mundo. En unaManhattanque carece de todo rastro de humanos, Neville vive una vida rutinaria y aburrida en la que destina su tiempo a investigar curas para el brote del virus que destroz a la Humanidad y tomar suministros para pasar las duras noches de ruidos de los 'monstruos' y soledad, y slo cambia el plan si un da le surge la idea de ir a cazarciervosporWall Streeto jugar al golf en el puerto de Manhattan. Todos los das emite en toda la banda de AM mensajes grabados en los que pide por favor que si hay algn otro superviviente se rena con l cuando el sol est ms alto enSouth Street Seaport. Unosflashbacksen sus sueos le estremecen cuando recuerda la muerte de su mujer e hija en un accidente de helicptero durante la evacuacin de la isla, cuando se impuso la cuarentena militar de laIsla de Manhattanen2009. Solo se puede relacionar con su perra Samantha, la cual a lo largo del largometraje se define como su gran compaera. Para evitar la demencia, coloca unos maniques en algunos locales que l visita con frecuencia para tratarlos como a humanos.

ElPuente de Brooklynsirvi como escenario deSoy leyenda, destruido para que el virus no se propagara con las personas que salan de la isla.Robert Neville, experimentando, encuentra una cura derivada de su propia sangre, por lo que pone un cebo (unas gotas de sangre humana) en un edificio en sombra, y debido a la falta de alimento una mujer cae en la trampa. Un varn infectado (Dash Mihok) lo mira con odio y rabia de no poder salir al sol para vengarse (posiblemente la mujer que cay en la trampa fuese su esposa). En su laboratorio, que se encuentra en el stano de su edificio fuertemente protegido y aislado ante los posibles ataques nocturnos, Neville trata a la mujer infectada sin xito. Al da siguiente, disgustado por el fracaso de la prueba, observa en las ruinas deNueva Yorkque un maniqu est puesto estratgicamente en un puente con sombra y junto al 'Grand Central Terminal Station' de Nueva York. Est paranoico, puesto que l cree que no lo coloc en ese lugar. De hecho se puede ver que el maniqu mueve la cabeza. Cuando lo inspecciona cae en la trampa que l haba dejado das antes, similar a la que utiliz para capturar a la mujer y queda inconsciente. Al despertar puede escuchar la alarma de su reloj, que le indica que debe refugiarse antes de que se ponga el sol y los mutantes salgan a la calle. Al liberarse de la trampa, l y su perra son atacados por tres perros infectados, enviados por el hombre infectado que se ve al principio.Se hace notar que de alguna manera este hombre est siguiendo a Neville por la ciudad; Neville consigue llegar apenas a su camioneta (debido a que al liberarse y caer de la trampa, se clava accidentalmente la navaja con la que corta el lazo del que estaba amarrado) y sacar una pistola para dar muerte a dos de los perros, uno de los cuales muerde a Sam, quien mata al tercer perro. Aunque sta no pueda infectarse por la suspensin del virus en el aire, es infectada por la mordedura. Neville, despus de huir de ah, le inyecta a Samantha un suero experimental, pero sigue mostrando signos de infeccin. Robert se ve obligado a matar a Samantha y queda solo. En el triste mundo que Robert descubre sin la compaa de su perra estando solo y desesperado, lanza un ataque suicida contra los infectados con una trampa de un poco de su sangre en un maniqu atacndolos con su camioneta. Aqu se ve de nuevo al hombre del principio y se hace evidente que persigue a Neville y que tiene algn tipo de relacin con la mujer infectada. Neville casi es asesinado por ellos, pero es rescatado por un par de sobrevivientes inmunes: Anna Montez (Alice Braga) y un nio, llamado Ethan (Charlie Tahan), que han viajado desdeMarylandtras escuchar uno de los mensajes de radio. Llevan al herido de nuevo a su casa, el nmero 11 de Washington Square, donde le cosen las heridas y se las desinfectan. Neville se muestra insociable tras los duros momentos que ha pasado. Anna le explica que sobrevivieron al brote ya que estaban a bordo de un buque de evacuacin de laCruz RojaenSo Pauloy se dirigan a una supuesta colonia de sobrevivientes enBethel,Vermont.La siguiente noche, el jefe del grupo que persigue a Neville se rene con un grupo de infectados que han seguido a Anna y Ethan en su huida. Dirigidos por l, atacan la casa, con una lnea de explosivos en todos los vehculos aparcados enfrente de ella. Neville, Anna y Ethan estn acorralados y buscan refugio en el laboratorio del stano. Observando a la mujer nota que tiene una apariencia tranquila y un ritmo cardaco estabilizado, con lo que Neville se da cuenta que esa es la cura, por lo que le da a Anna una muestra. Luego esconde a sus salvadores en un pequeo contenedor-bnker. Neville, refugiado tras una pared de vidrio, comienza a gritarles (en vano) a los infectados que ha encontrado la cura, que puede salvarlos, mientras el macho alfa trata de romper el cristal. Cuando el cristal comienza a quebrarse Neville saca una granada de un cajn y cuando el cristal por fin sucumbe ante el ataque del infectado se arroja contra ellos con la granada en mano. Robert Neville sacrifica su vida por salvar la humanidad.Anna y Ethan escapan aVermont, y llegan a la colonia de supervivientes, en donde Anna entrega a los mdicos y oficiales la cura. Anna dice que el remedio de Neville permiti a la humanidad sobrevivir y reconstruir las ciudades, estableciendo que ahora la humanidad es su legado, por lo que es reverenciado como un hroe; una "Leyenda"Final alternativo[editar]La pelcula antes de terminar fue alterada dramticamente, con la mayora de los cambios realizados en la escena de la lucha entre Neville y los infectados en su laboratorio. El supervisor de efectos visualesJanek Sirrsrelata el final original que se daba despus de la lucha: "En ese momento, la hiptesis sobre la naturaleza de estas criaturas de Neville resulta ser incorrecta. Vemos que se ha conservado algo de su humanidad. Es un momento muy importante entre el macho alfa y Neville." David Schaub dijo, "Entonces, Neville finalmente cura a la hembra alfa, este momento es de un poco de amor entre los dos". Los infectados recuperan a la hembra alfa y la vida de Neville es repuesta. El final muestra que Neville, Ana y Ethan cruzan los restos delPuente de George Washingtoncon la esperanza de encontrar otros supervivientes, acompaados de una grabacin de Ana a los supervivientes dicindoles que hay una esperanza.