SORAFENIB Y FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS (bevacizumab, aflibercept y otros) EN CÁNCER RENAL...

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SORAFENIB Y FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS

(bevacizumab, aflibercept y otros) EN CÁNCER RENAL

AVANZADO.

Begoña Pérez-ValderramaSº Oncología MédicaHH.UU. Virgen del Rocío (Sevilla)

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Yuuujuuuuu…..¿Quién va a salir conmigo esta noche?

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Y ESTO EN 20 MINS…

• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS.

Esquema presentación

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• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS.

Esquema presentación

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VHL

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

HIF=

VEGFRR EGFR

Raf

PDGFR

mTOR

Sorafenib

SorafenibSorafenib

Raf

PDGFVEGF TGF-α

Dianas de sorafenib

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Algoritmo tratamiento CCRSituación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones

Primera línea Favorable

Intermedio

Sunitinib

IFN-α + Bevacizumab

Pazopanib

IL-2 AD

Sorafenib

Observación

Ensayo clínico

Pobre TemsirolimusSunitinib

Ensayo clínico

Segunda línea

Previo citoquinas Sorafenib

Sunitinib

Bevacizumab

Pazopanib

Ensayo clínico

Previo VEGFR-ITK Everolimus Ensayo clínico

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Sorafenib400mg b.i.d.Sorafenib

400mg b.i.d.

PlaceboPlacebo

216 pac (48%)randomizados a

placebo se cruzaron a sorafenib

Randomization(1:1)

N=903

Estratificación

-Criterios MSKCC (Motzer)

- Pais

Criterios elegibilidad• Histología/citología

confirmada de RCC irresecable y/o metastásico

• Histología de c. claras • Enfermedad medible• Fallo terapia previa

sistémica en últimos 8 meses

• ECOG 0-1• Buena función de órganos • No metástasis cerebrales• Criterios MSKCC de pobre

pronóstico excluídos

Criterios elegibilidad• Histología/citología

confirmada de RCC irresecable y/o metastásico

• Histología de c. claras • Enfermedad medible• Fallo terapia previa

sistémica en últimos 8 meses

• ECOG 0-1• Buena función de órganos • No metástasis cerebrales• Criterios MSKCC de pobre

pronóstico excluídos

Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France

n=903n=903

n=451n=451

n=452n=452

Obj 1º -> SG

Estudio TARGET

2ª línea tras fallo a citoquinas

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Estudio TARGETCaracterísticas basales pacientes

Escudier B, et al. NEJM 2007

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Estudio TARGETTasas de respuesta

Escudier B, et al. NEJM 2007

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Estudio TARGETSupervivencia libre de progresión

Escudier B, et al. NEJM 2007

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Estudio TARGETSupervivencia libre de progresión

Escudier B, et al. NEJM 2007

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Análisis final de supervivenciaEstudio TARGET

Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

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Estudio TARGETPerfil de toxicidad

Escudier B, et al. NEJM 2007

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Sorafenib vs Interferón α-2 Estudio fase II (1ª línea)

Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

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Sorafenib vs Interferón α-2 Estudio fase II (1ª línea)

Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

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Sorafenib en pacientes ancianos

Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

Study PFS (month) DCR (%) TARGET Younger patients (n= 381) Elderly (>70 yrs) (n=70)

5.9 6.6

83.5 84.3

NA-ARCCS All patients (n=1891) Elderly (>70 yrs)

ND ND

83 84

EU-ARCCS All patients (n=1148) Elderly (>70 yrs)

6.9 8.2

77.0 77.6

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Toxicidad estudio TARGET Sorafenib en pacientes ancianos

Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

Toxicity (All grades) Younger patients (n=381)

Elderly (> 70 yrs) (n=70)

Hypertension 18% 10% Fatigue 36.2% 38.6% Dermatologic Rash/Desquamation Hand-foot skin reaction

39.1% 31%

44.3% 23%

Gastrointestinal Diarrhea Nausea Anorexia

43.3% 22%

14.2%

42.9% 25.7% 27.1%

Dose reductions 11.3% 21.4% Dose discontinuations 8.1% 21.4%

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Sorafenib: tratamiento combinación

ESTUDIO Nº P TOXICIDAD RESULTADOS Sorafenib 400 mg bid IL-2, 4.5 MU 5x/semana vs sorafenib (fase I)1

128 EAs grado 3/4 en el 33%, 22%; astenia, sd plamo-plantar, HTA, fiebre, diarrea,

mucositis, dosis IL-2 reducida

SLP combi: 38 semanas SLP sor: 30 semanas

Sorafenib 400 mg bid IFN-α/IFN-α2b 10 MU 3x/semana (fase I,II)2,3

62

40

Astenia, anorexia, anemia, diarrea, náuseas, escalofríos, leucopenia,

fiebre, ↑ niveles transaminasas

TR: 19% SLP: 7 meses RP/EE: 50%

Astenia, anorexia, anemia, rash, diarrea, náusea, astenia grado 3, dosis

reducida en 65% de pacientes

RP: 28% RC: 5%

SLP: 10 meses Sorafenib 200 mg bid Bevacizumab 5 mg c2semanas (fase I)4

39

Proteinuria grado 3/4, trombosis, trombocitopenia, HTA, ↑ niveles de

transaminasas, diarrea, astenia

Frecuentes y rápidas reducciones de dosis;

combinación no recomendada.

1. Procopio G et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5099 2. Ryab CW et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3296-301 3. Gollob JA et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3288-95 4. Azad NS et al. J Clin Oncol 2008, 26: 3709-14

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Sorafenib y sunitinib Sorafenib: tratamiento secuencial

ESTUDIO SECUENCIA Nº P TR SLP (sem) SG (sem)

Eichelberg , 2008 Sor Sun 30 26% 17.3 mo ---

Zimmerman , 2009 Sor Sun 22 18% 21.5 ---

Di Lorenzo, 2009 Sun Sor 52 10% 16 32

Dudek, 2009 Sor Sun Sun Sor

29

20

21%

5%

78

37

102

45 Sablin, 2009 Sor Sun

Sun Sor

68

22

14%

10%

28

17

136

82

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Sorafenib: ensayos en marchaNeoadyuvancia /Adyuvancia

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Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 2ª línea

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Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 2ª línea

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Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de 3ª línea

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Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento de combinación

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Sorafenib: ensayos en marchaTratamiento secuencial

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• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS.

Esquema presentación

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VHL

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

HIF=

VEGFR EGFR

Raf

PDGFR

mTOR

Raf

PDGFVEGF TGF-α

Diana de bevacizumab

Bevacizumab

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Algoritmo tratamiento CCRSituación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones

Primera línea Favorable

Intermedio

Sunitinib

IFN-α + Bevacizumab

Pazopanib

IL-2 AD

Sorafenib

Observación

Ensayo clínico

Pobre TemsirolimusSunitinib

Ensayo clínico

Segunda línea

Previo citoquinas Sorafenib

Sunitinib

Bevacizumab

Pazopanib

Ensayo clínico

Previo VEGFR-ITK Everolimus Ensayo clínico

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Bevacizumab + IFN-α1ª línea de tratamiento • 2 estudios fase III:

• AVOREN – IFN-α +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con

carcinoma renal avanzado con nefrectomía previa 1,2

• CALGB 90206 – IFN-a +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con

carcinoma renal avanzado3,4

• Obj 1º -> SG

1. Escudier B, et al. Lancet 2007

2. Escudier B, et al. ASCO 2009

3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

4. Rini BI, et al. ASCO 2009

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Bevacizumab + IFN-α AVOREN: diseño

Escudier B, et al. Lancet 2007

N=821

Criterios elegibilidad

Histología c. claras predominante

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible

Nefrectomía previa

N=821

Criterios elegibilidad

Histología c. claras predominante

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible

Nefrectomía previa

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN

Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=306)(n=306)

Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=306)(n=306)

PlaceboIFN-

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=289)

PlaceboIFN-

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=289)

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Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: diseño

N=732

Criterios elegibilidad

Histología c. claras (un componente)

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible

N=732

Criterios elegibilidad

Histología c. claras (un componente)

No tto previo

Karnofsky ≥ 70

Enfermedad medible

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIÓÓNN

Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=369)(n=369)

Beva 10 mg/Kg/15dIFN-α

9 MU s.c. 3 vc/sem(n=369)(n=369)

IFN-9 MU s.c. 3 vc/sem

(n=363)

IFN-9 MU s.c. 3 vc/sem

(n=363)

Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

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Bevacizumab + IFN-αCaracterísticas basales pacientes

1. Escudier B, et al. Lancet 2007

2. Escudier B, et al. ASCO 2009

3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

4. Rini BI, et al. ASCO 2009

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Bevacizumab + IFN-αTasas de respuestas

Estudio NTRO (%)vs IFN-

AVOREN1,2 649 31 vs 12p<0.0001

CALGB 902063,4 732 25.5 vs 13.1p<0.0001

1. Escudier B, et al. Lancet 2007

2. Escudier B, et al. ASCO 2009

3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

4. Rini BI, et al. ASCO 2009

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Mediana SLP:

Bev + IFN- = 10.2 meses

IFN- = 5.4 meses

(HR=0.57, P=0.0001)

Pro

bab

ilida

d d

e e

star

libr

e-p

rogr

esi

ón

Nº pacientes en riesgo: IFN- 322 137 59 15 0Bev+IFN- 327 196 107 18 0

Tiempo (meses)

0 6 12 1824

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

Mediana SLP:

Bev + IFN- = 8.4 meses

IFN- = 4.9 meses

(HR=0.71, P<0.0001)

Pro

bab

ilida

d d

e e

star

libr

e-p

rogr

esi

ón

Nº de pacientes en riesgo: IFN- 363 145 77 47 36 30 16 13 7Bev+IFN-369 218 129 84 55 37 26 20 10

Tiempo (meses)

0 6 12 18 24 30 36 4248

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Rini BI, et al. ASCO 2009

CALGB 902062AVOREN1

Bevacizumab + IFN-α: SLP

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Pro

bab

ilida

d d

e su

per

vive

ncia

Nº pacientes en riesgo

Bev+IFN- 327 278 237 194 157 124 84 27

IFN- 322 262 216 177 141 113 78 22

0 6 12 18 24 30 36 42Tiempo (meses)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Bev + IFN- = 23.3 meses

IFN- = 21.3 meses

1.Escudier B, et al. ASCO 20092.Rini BI, et al. ASCO 2009

Pro

bab

ilida

d d

e su

per

vive

ncia

Tiempo (meses)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Bev + IFN- = 18.3 meses

IFN- = 17.4 meses

Mediana SG:

Log-rank estratificado* p=0.069HR = 0.86

Nº pacientes en riesgo

Bev+IFN- 369 314 242 190 160 139 116 94 42 17 2

IFN- 363 286 221 177 148 118 98 64 37 10 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

AVOREN1 CALGB 902062

Mediana SG:

Log rank estratificado* p=0.1291HR = 0.86

Bevacizumab + IFN-α: SG

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Bevacizumab + IFN-αAVOREN: 2ª líneas

Escudier B, et al. Lancet 2007

Tratamiento (%)Beva + IFN

(n=327)Placebo + IFN

(n=322)

Total pacientes con ≥1 tratamiento 55 63

Inhibidores VEGF

Sunitinib 25 29

Sorafenib 18 16

Bevacizumab 3 4

Otros 2 2

Inhibidores mTOR 4 2

Citoquinas 10 16

Quimioterapia 9 15*

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Bevacizumab + IFN-αCALGB 90206: 2ª líneas

Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN (n=351)

IFN monotherapy (n=350)

Porcentaje de pacientes que reciben cualquier tratamiento de segunda línea

54% 62%

Inhibidores de VEGF 37% 46%

Bevacizumab 6% 14%

Quimioterapia 18% 14%

Agente investigacional 11% 18%

Citoquiinas 13% 14%

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Bevacizumab + IFN-αAVOREN: toxicidad

Escudier B, et al. Lancet 2007

EAs con frecuencia ≥ 10%

Beva + IFN (n=337) IFN + placebo (n=304)

Todos grados Grado ≥3

Todos grados Grado ≥3

Pirexia 45 2 43 <1Anorexia 36 3 31 3Sangrado 34 3 9 <1Astenia 33 11 28 7Fatiga 33 13 27 8Hipertensión 29 5 9 <1Proteinuria 20 8 3 0Náuseas 29 – 26 –Sínptomas “gripales” 25 3 26 2Cefalea 24 2 16 1Diarrea 21 2 16 <1Mialgias 19 – 13 –Escalofríos 16 – 18 –Disnea 14 1 13 2Vómitos 14 – 14 –Depresión 12 3 11 2Anemia 10 3 13 6

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Bevacizumab + IFN-αCALGB 90206: toxicidad

Rini BI, et al. ASCO 2009

Efectos adversos

Bev + IFN-a

(n = 366)

IFN-a

(n = 352)

Cualquier grado 3/4 79% 61%

Fatiga/astenia/malestar 37% 30%

Anorexia 17% 8%

Proteinuria 15% <1%

Hipertensión 11% 0%

Hemorragia 2% <1%

Tromboembolismo venoso 2% 1%

Perforación gastrointestinal <1% 0%

Isquemia arterial 1% 0%

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Bevacizumab + IFN-αDosis bajas IFN-α

Melichar et al. Ann Oncol 2008

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 3 6 9 12 15 18 21 24

Tiiempo (meses)

Beva + ldosis baja IFN (n=131)

Todos los pacientes con Beva + IFN(n=327)

Mediana SLP

Pro

babi

lidad

de

esta

r lib

re-

pror

esgi

ón

12.410.2

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Bevacizumab + IFN-αDosis bajas IFN-α

Melichar et al. Ann Oncol 2008

Avastin + IFN (n=327)

Avastin + lower-dose IFN (n=131)

26.023.3

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 6 12 18 24 30 36 42

Time (months)

Mediana SG

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Bevacizumab: tratamiento combinación

Compañero de combinación

Agente Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Citoquinas

Bevacizumab X

/?(requiere

reducción de dosis)

Sunitinib X NK X

/?(requiere

reducción de dosis de ambos)

Sorafenib

/?

(requiere reductción de

dosis)

NK NK

/?

(requiere reducción de dosis de IFN )

Temsirolimus X NK

(no beneficio adicional)

Escudier, et al. Biologics: Targets and therapy 2008

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Bevacizumab: tratamiento combinación

RÉGIMEN SITUACIÓN N PAC TRO (%)

SLP (m)

SG (m)

Bevacizumab + temsirolimus1

Al menos un TKI previo

32

18

5.3

14.5

Bevacizumab + everolimus2

1ª línea

30

23

12

17

Tras progreso a TKI 29 17 11 12

Bevacizumab + sorafenib3

Terapia previa con citoquinas

permitida

46

46

11

No

report

Bevacizumab + erlotinib4

Bevacizumab + placebo4

1ª línea

50

14

9.9

20

53

13

8.5

No

alcanz

1. Whorf RC et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5010 2. Merchan JR et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5039 3. Sosman JA et al. J Clin Oncol 2008; 26: 5011 4. Bukowski RM et al. J Clin Oncol 2007, 25: 4536

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Bevacizumab: tratamiento secuencial

TERAPIA PREVIA 2ª LÍNEA Nº P SLP (m) TRO (%) EE (%)

Bevacizumab Sunitinib1 61 7.0 23 59

Bevacizumab Sorafenib2 197 NR 3 78

Bevacizumab o sorafenib

Sorafenib3

42 3.7 0 52

Bevacizumab Sorafenib4 15 3.7 15 40

Bevacizumab Everolimus5 24

5.75

NR NR

1. Rini et al. JCO 2008

2. Drabkin et al. ASCO 2007

3. Shepard et al. ASCO 2008

4. Rini et al. ASCO GU 2008

5. Record 1. EAU 2009

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Bevacizumab: ensayos en marchaNeoadyuvancia

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Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento de combinación: 1º línea

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Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento de combinación: 2º línea

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Bevacizumab: ensayos en marchaTratamiento secuencial

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• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS.

Esquema presentación

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VHL

Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

HIF=

VEGFR EGFR

Raf

PDGFR

mTOR

Sorafenib

SorafenibSorafenib

Raf

PDGFVEGF TGF-α

Diana de aflibercept

VEGF Trap

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1

2

3

4

5

6

7

• Proteína de fusión -> dominios extracelulares de :– VEGFR 1+2 humanos– Porción Fc de la IgG1 humana

• Alta alfinidad: unión a VEGF más fuerte que los recetores nativos y anticuerpos monoclonales.

• Neutraliza todas las isoformas de VEGF-A y PlGF

• No afecta a VEGFR-1, -3

• Vida media larga en humanos (2 semanas).

• Fase I -> actividad incipiente en CCR (i.v. y s.c.)

• Fase II en marcha.

Estructura del VEGF trap

VEGFR1 VEGFR2 VEGF trap

Kd 10-30 pM Kd 100-300 pM

1

2

3

4

5

6

7

2

3

2

3

Kd 0.5 pM

Kd < 1 pM

Kinase Kinase

AfliberceptProteína de fusión VEGF Trap

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• SORAFENIB• BEVACIZUMAB• AFLIBERCEPT• OTROS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS.

Esquema presentación

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Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha

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Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha

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Otros antiangiogénicosEnsayos clínicos en marcha

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• SORAFENIB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado que progresan a citoquinas

• Estudios han encontrado actividad de sorafenib tras tratamiento previo con TKI-VEGF

• BEVACIZUMAB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado en primera línea de tratamiento.

• Estudios interesantes de combinación con inhibidores de mTOR

• Estudios han encontrado actividad de TKI tras tratamiento previo con bevacizumab

Conclusiones

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• Estudios prospectivos fase III que definan ambos fármacos

• Alta prioridad -> mecanismos de resistencia de agentes diana para definir el mejor esquema de tratamiento.

• Actualmente en marcha estudios con nuevos fármacos antiangiogénicos: – AFLIBERCEPT– TIVOZANIB– DOVITINIB

Conclusiones

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MUCHAS GRACIAS