Síntesis y estudio de derivados del ácido 3-hidroxi-4 ...
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UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIacuteMICA
DEPARTAMENTO DE QUIacuteMICA ORGAacuteNICA
Tesis doctoral
Siacutentesis y estudio de derivados del aacutecido
3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico con potencial
actividad bioloacutegica
Autor Farm Mariacutea Sol Shmidt
Director Prof Dra Mariacutea de las Mercedes Blanco
2013
I
AGRADECIMIENTOS
A la Universidad de Buenos Aires y al Consejo Nacional de Investigaciones
Cientiacuteficas y Teacutecnicas (CONICET) por las becas doctorales y por los subsidios otorgados a
las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco
A la Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica y al Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica
donde desarrolleacute este trabajo doctoral
A las Dras Isabel A Perillo y M Mercedes Blanco que sucesivamente dirigieron
este trabajo y participaron activamente en mi formacioacuten Les agradezco especialmente toda
la paciencia y dedicacioacuten
A Pablo Gabian por estar conmigo siempre en todo e incondicionalmente y a Feacutelix
por llenarme de vida
A mi papaacute Carlos a mi mamaacute Ma del Carmen a mis hermanos Jimena Laura y
Lucas a la familia extendida por toda la ayuda y contencioacuten
A mis amigos y compantildeeros de trabajo de quienes siempre aprendo cosas nuevas
Julieta Loacutepez Silvina Simoacuten Natalia Lorenzatto Andrea Farreacute Diana Bekerman Cristina
Caterina Ma Ineacutes Abasolo Alejandra Salerno Ana Mariacutea Reverdito Ma Gabriela Lorenzo
Ma Amalia Figueroa Gustavo Levin Mariacutea A Ramiacuterez Lautaro Kremenchuzky Romina
Torres Gisela Ortiz Mercedes Isasmendi Escudero Alicia Camelli Agustina Fernaacutendez
Selva Alejandro Villanueva y todo el personal de la Caacutetedra de Quiacutemica Orgaacutenica l en
particular y del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica en general
A los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo Mantildeez por la buena predisposicioacuten y
colaboracioacuten en la realizacioacuten de una parte este trabajo
Al Dr Gabriel Gutkind Bioq Baacuterbara Gighlione Dr Hugo Cerecetto Dra Mercedes
Gonzaacutelez y Dra Carolina Carrillo por la realizacioacuten de los ensayos de actividad bioloacutegica
Al Dr Juan Manuel Laacutezaro Martiacutenez por la realizacioacuten de algunos espectros FT-IR
II
IacuteNDICE GENERAL
Agradecimientos I
Iacutendice general II
Iacutendice de tablas V
Iacutendice de esquemas VII
Iacutendice de figuras X
Resumen XIII
Abreviaturas XVI
ANTECEDENTES GENERALES
Isatina y derivados como precursores de compuestos con actividad bioloacutegica 1
1- Reactividad del nuacutecleo isatiacutenico 4
A) Reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica 4
B) Reacciones en carbonilos 2 y 3 4
C) Reacciones de alquilacioacuten y acilacioacuten del n heterociacuteclico 10
2- Familias de compuestos bioactivos que presentan o conservan parte del nuacutecleo
isatiacutenico en su estructura
11
3- Derivados del aacutecido isatinaceacutetico como precursores de 3-hidroxi-4-quinolinonas 15
4- Referencias bibliograacuteficas 21
CAPIacuteTULO 1 REACCIONES DE ALQUILACION DE ISATINA
Antecedentes generales 33
a) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico 34
b) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas 39
A- Resultados y discusioacuten 39
1- Optimizacioacuten de la reaccioacuten de N-alquilacioacuten de isatina 41
2- Siacutentesis de los compuestos 2a-l 45
3- Reacciones de isatina con agentes alquilantes que poseen metilenos con distinta
acidez obtencioacuten de n-alquilisatinas espiroepoxioxindoles y 3-hidroxi-4-quinolinonas
50
4- Reacciones de alquilacioacuten en presencia de Ag2CO3 58
5- Optimizacioacuten de la reaccioacuten de N-alquilacioacuten de isatina empleando radiacioacuten
microondas
61
Introduccioacuten 61
Resultados 66
B- Propiedades espectroscoacutepicas de las familias de compuestos obtenidos por 71
III
reaccioacuten de isatina con agentes alquilantes
C- Parte experimental 94
Experimental general 94
Procedimientos y teacutecnicas generales empleadas 95
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos mencionados en este capiacutetulo 99
D- Referencias bibliograacuteficas 116
CAPIacuteTULO 2 SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-
CARBOXIacuteLICO UN HETEROCICLO POLIFUNCIONALIZADO
A- Obtencioacuten de derivados de 3-hidroxi-4-quinolinonas a traveacutes de reacciones de
reordenamiento inducido por alcoacutexidos
125
Antecedentes de reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de
imidas y amidas ciacuteclicas
125
Resultados y discusioacuten 129
A1) Reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de derivados del aacutecido
isatinaceacutetico 2a-j
129
Reordenamiento de isatinacetatos de alquilo 2a-d inducido por alcoacutexidos 130
Reordenamiento de isatinacetamidas 2e-j inducido por alcoacutexidos 133
Reordenamiento de N-fenacilisatina (2l) inducido por alcoacutexidos 135
Tratamiento de N-p-nitrobencilisatina (2k) con alcoacutexidos 140
A2) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de epoxioxindoles 4kl y
11akl
140
B- Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolona preformado 141
Antecedentes 141
Resultados y discusioacuten 141
B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico 144
Reacciones de hidroxilacioacuten del aacutecido quinureacutenico 144
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 146
B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del c-3 150
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21) 150
Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico 151
Reacciones de hidroxilacioacuten de derivados del aacutecido quinureacutenico 152
C- Reacciones de alquilacioacuten de 4-quinolinonas 154
Antecedentes 154
Resultados y discusioacuten 158
Estudio teoacuterico del mecanismo de alquilacioacuten de 4-quinolinona-2- y 3-carboxilato de 162
IV
metilo
D- Propiedades espectroscoacutepicas de derivados del aacutecido 4-quinolinona-2-carboxigravelico 175
Parte experimental 198
Referencias bibliograacuteficas 224
CAPIacuteTULO 3 DERIVADOS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO COMO PRECURSORES DE
COMPUESTOS CON POTENCIAL ACTIVIDAD TRIPANOMICIDA
Introduccioacuten 233
Parte A- Siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica de β-tiosemicarbazonas derivadas de isatina
y compuestos estructuralmente relacionados
235
Semi y tiosemicarbazonas derivadas de isatina con actividad bioloacutegica 235
Antecedentes preliminares obtenidos por nuestro grupo de trabajo 239
Resultados y discusioacuten 242
Siacutentesis de β-tiosemicarbazonas 30 β-semicarbazonas 31 β-fenilsemicarbazonas 32
y β-feniltiosemicarbazonas 33 a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2
242
Siacutentesis de tiosemicarbazonas 30 243
Siacutentesis de semicarbazonas 31 243
Siacutentesis de 4acute-fenilsemicarbazonas 32 y 4acute-feniltiosemicarbazonas 33 243
Evaluacioacuten de la actividad antimicrobiana y tripanomicida de los compuestos 30-33 246
Parte B- Siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica de derivados de isatin-β-tiosemicarbazonas 249
Siacutentesis de derivados de las tiosemicarbazonas 30 249
Siacutentesis de triazino[56-b]indoles 34-37 250
Siacutentesis de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38 252
Siacutentesis de feniltiazolilhidrazonooxindoles 39 253
Evaluacioacuten de la actividad antibacteriana fungicida y tripanomicida de los compuestos
34-39
254
Parte C- Caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de las familias de compuestos 30-39 256
Parte experimental 269
Ensayos de actividad bioloacutegica 273
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos mencionados en este capiacutetulo 276
Referencias bibliograacuteficas 304
V
IacuteNDICE DE TABLAS
CAPIacuteTULO 1
Tabla 1 Derivados N-sustituidos de isatina 2 sintetizados como precursores de 3-
hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 5
41
Tabla 2 Influencia de la base en la transformacioacuten 1 2m 42
Tabla 3 Influencia del solvente en la transformacioacuten 1 2m 43
Tabla 4 Optimizacioacuten de la relacioacuten molar isatinaK2CO3 en la transformacioacuten 1 2m 44
Tabla 5 Obtencioacuten de los compuestos 2a-l por N-alquilacioacuten de isatina 45
Tabla 6 Reacciones de alquilacioacuten de isatina con cloroacetofenona 46
Tabla 7 Reaccioacuten de isatina con halogenuros de alquilo que poseen metilenos con
distinta acidez
51
Tabla 8 Reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con halogenuros de alquilo aciacutedicos en medio
baacutesico
54
Tabla 9 Reaccioacuten de los epoacutexidos 4k y 11akl con alcoacutexido de sodio 56
Tabla 10 Reacciones de alquilacioacuten utilizando Ag2CO3 58
Tabla 11 Derivados N-sustituidos de isatina 2 sintetizados en reacciones de
alquilacioacuten promovidas por microondas
66
Tabla 12 Optimizacioacuten de las reacciones de N-alquilacioacuten utilizando radiacioacuten
microondas empleando horno domeacutestico modificado
68
Tabla 13 Reacciones de alquilacioacuten de isatina empleando reactor microondas 70
Tabla 14 Variacioacuten de los desplazamientos quiacutemicos de los protones aromaacuteticos del
anillo isatiacutenico con el cambio de solvente
73
Tabla 15 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los protones aromaacuteticos del anillo
isatiacutenico y el protoacuten del anillo oxiraacutenico en los epoxioxindoles 4kl 11akl
80
Tabla 16 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los carbonos del anillo isatiacutenico y el
carbono del anillo oxiraacutenico en los epoxioxindoles 4kl 11akl
81
CAPIacuteTULO 2
Tabla 1 Derivados N-sustituidos de isatina 2 empleados como precursores para la
siacutentesis de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico 5 129
Tabla 2 Reaccioacuten de isatinacetatos de alquilo 2a-d con alcoacutexidos en caliente 131
Tabla 3 Reaccioacuten de isatinacetamidas 2e-j con metoacutexido de sodio en caliente 133
Tabla 4 Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) 147
Tabla 5 Caracteriacutesticas de las uniones de hidroacutegenos seguacuten la clasificacioacuten de Jeffrey 148
Tabla 6 Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21 R = H) 151
VI
Tabla 7 Reaccioacuten de 14-dihidro-4-oxo-quinolin-2-carboxilatos de alquilo (21ab) con
agentes alquilantes 158
Tabla 8 Caacutelculo de energiacutea (kcalmol) de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten para la reaccioacuten de la 2-metoxicarbonil-4-quinolinona (21a) con cloruro de
metilo en medio baacutesico
164
Tabla 9 Caacutelculo de energiacutea (kcalmol) de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten para la reaccioacuten de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) con cloruro
de metilo en medio baacutesico
170
Tabla 10 Asignacioacuten de las bandas maacutes importantes observadas en los espectros
infrarrojo del aacutecido quinureacutenico y derivados 176
Tabla 11 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los protones del nuacutecleo 4-quinolinona
con distinto patroacuten de sustitucioacuten 183
Tabla 12 Desplazamientos quiacutemicos (ppm) de los carbonos del nuacutecleo 4-quinolinona
con distinto patroacuten de sustitucioacuten 185
CAPIacuteTULO 3
Tabla 1 Resultados de la evaluacioacuten bioloacutegica preliminar de los compuestos 2 240
Tabla 2 Siacutentesis de tiosemicarbazonas 30 derivadas de isatinas N-sustituidas 243
Tabla 3 Compuestos 31 32 y 33 sintetizados 245
Tabla 4 Evaluacioacuten de actividad tripanomicida de los compuestos 30-33 246
Tabla 5 Triazinoindoles S-sustituidos (36) y SN-disustituidos (37) obtenidos 252
Tabla 6 Espiro-134-tiadiazolinoxindoles (38) sintetizados 253
Tabla 7 Feniltiazolilhidrazonooxindoles (39) sintetizados 253
Tabla 8 Evaluacioacuten de actividad tripanomicida de los compuestos 34-39 255
VII
IacuteNDICE DE ESQUEMAS
ANTECEDENTES GENERALES
Esquema 1 Posibles rutas de biosiacutentesis y degradacioacuten de isatina en mamiacuteferos 2
Esquema 2 Reacciones de isatina con derivados del amoniacuteaco 5
Esquema 3 Reacciones de isatina con carbaniones 6
Esquema 4 Apertura hidroliacutetica del nuacutecleo isatiacutenico 9
Esquema 5 Derivados de 4-quinolinona y 4-hidroxiquinolina bioactivos 18
CAPIacuteTULO 1
Esquema 1 Meacutetodos generales para la siacutentesis de N-alquilisatinas 2 33
Esquema 2 Formacioacuten de epoxioxindoles 4 37
Esquema 3 Estrategia sinteacutetica para la obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-
sustituidas (5) por expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico
41
Esquema 4 Productos obtenidos de la secuencia aldolizacioacuten-alquilacioacuten-
desaldolizacioacuten de isatina
49
Esquema 5 Reaccioacuten de isatina con derivados halogenados que poseen metilenos
aciacutedicos promovida por alcoacutexidos
52
Esquema 6 Reordenamiento de los epoxioxindoles 4 para dar 3-hidroxi-4-quinolinonas
5 promovido por alcoacutexido
53
Esquema 7 Posible mecanismo para la transformacioacuten de 11 2n 57
Esquema 8 Reaccioacuten de isatina con yoduro de etilo empleando Ag2CO3 como base 59
CAPIacuteTULO 2
Esquema 1 Rutas sinteacuteticas empleadas para la obtencioacuten de derivados del aacutecido 3-
hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico
123
Esquema 2 Alquilacioacuten de 4-quinolinona-2-carboxilatos de alquilo 21 124
Esquema 3 Mecanismo general del reordenamiento de Gabriel-Colman 125
Esquema 4 Mecanismo probable del reordenamiento de derivados del aacutecido
isatinaceacutetico por alcoacutexidos
130
Esquema 5 Reaccioacuten de eacutesteres del aacutecido isatinaceacutetico 2a-d con alcoacutexido de sodio
en caliente
131
Esquema 6 Reaccioacuten de Meerwein-Ponndorf-Verley 132
Esquema 7 Productos obtenidos de la reaccioacuten de isatinacetamidas 2e-j con
metoacutexido de sodio en caliente
134
Esquema 8 Mecanismo propuesto por Rekhter para el reordenamiento de 1-[2- 135
VIII
oxoalquil(aril)]-isatinas
Esquema 9 Reordenamiento de tipo indolinodiona-indol en medio alcalino 136
Esquema 10 Reaccioacuten de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio en caliente 136
Esquema 11 Posible mecanismo de la obtencioacuten de los derivados del indol 18 19 y
20
137
Esquema 12 Reaccioacuten de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio 138
Esquema 13 Mecanismos probables que conducen a los compuestos 5 y 18-20 139
Esquema 14 Obtencioacuten de 4-quinolinonas a partir de isatinas empleando
epoxioxindoles como intermediarios
140
Esquema 15 Estrategias utilizadas para la obtencioacuten de derivados del aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado
141
Esquema 16 Antecedentes de siacutentesis de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico y su eacutester
metiacutelico
142
Esquema 17 Reaccioacuten de Elbs 143
Esquema 18 Obtencioacuten de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 146
Esquema 19 Productos obtenidos en las reacciones de amidacioacuten del aacutecido
quinureacutenico
152
Esquema 20 Productos obtenidos en las reacciones de halogenacioacuten e hidroacutelisis del
aacutecido quinureacutenico
153
Esquema 21 Productos obtenidos de la reaccioacuten de alquilacioacuten de 21ab en medio
neutro
159
Esquema 22 Productos obtenidos de la reaccioacuten de alquilacioacuten de 21ab en medio
baacutesico
160
Esquema 23 Obtencioacuten de 24b a partir de 25b 160
Esquema 24 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten encontrados durante la exploracioacuten de la SEP para el ataque sobre el N y el
O del anioacuten compuesto 21a en las conformaciones s-cis y s-trans en el vaciacuteo
165
Esquema 25 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten encontrados durante la exploracioacuten de la SEP para el ataque sobre el N y el
O del anioacuten del compuesto 21a en las conformaciones s-cis y s-trans optimizado con
PCM en DMF
166
Esquema 26 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y las estructuras de
transicioacuten encontrados durante la exploracioacuten de la SEP para el ataque sobre el N y el
O del anioacuten del compuesto II en las conformaciones s-cis y s-trans en el vaciacuteo
171
Esquema 27 Esquema de energiacutea de los puntos estacionarios y las estructuras de
transicioacuten encontrados durante la exploracioacuten de la SEP para el ataque sobre el N y el
172
IX
O del anioacuten del compuesto II en las conformaciones s-cis y s-trans optimizado con
PCM en DMF
CAPIacuteTULO 3
Esquema 1 Familias de compuestos sintetizados a partir de derivados del aacutecido
isatinaceacutetico 2acefj
242
Esquema 2 Compuestos obtenidos por transformacioacuten de isatin-β-tiosemicarbazonas 249
Esquema 3 Obtencioacuten de triazino[56-b]indoles 34 a partir de isatin-β-
tiosemicarbazonas
250
Esquema 4 Siacutentesis de N-fenil-N-metil-(5H-[124]triazino[56-b]-indol-3-tiol)-5-il-
acetamida (34j)
250
Esquema 5 Siacutentesis de triazino[56-b]indol (35) a partir de isatina (1) 251
Esquema 6 Siacutentesis de triazino[56-b]indoles 36 y 37 252
Esquema 7 Obtencioacuten de espiro-134-tiadiazolinoxindoles 38 a partir de isatin-β-
tiosemicarbazonas 30
253
Esquema 8 Mecanismo de reaccioacuten para la obtencioacuten de tiazolilhidrazonooxindoles
39 a partir de isatin-β-tiosemicarbazonas 30
254
X
IacuteNDICE DE FIGURAS
ANTECEDENTES GENERALES
Figura 1 Familias de compuestos bioactivos que derivan de isatina 12
CAPIacuteTULO 1
Figura 1 (E)- y (Z)-3acute-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolin-32acute-oxirano] (11k) 55
Figura 2 Impedimento esteacuterico para el ataque nucleofiacutelico en los compuestos 11 56
Figura 3 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la isatina (1) 71
Figura 4 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la NN-
dietilisatinacetamida (2i)
73
Figura 5 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la NN-dietilisatinacetamida (2i) 74
Figura 6 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la NN-dietilisatinacetamida (2i) 75
Figura 7 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) 75
Figura 8 Espectro de 13H-RMN (DCCl3) de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) 76
Figura 9 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la N-fenacilisatina (2l) 77
Figura 10 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) del 1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-
3-(2-oxopropil)-1H-indol (7)
77
Figura 11 Zona aromaacutetica del espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(4-
nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4k)
78
Figura 12 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-
32rsquo-oxirano] (4k)
79
Figura 13 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-
(metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)
82
Figura 14 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del (E)-3rsquo-(metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-
oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)
83
Figura 15 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (E)-3rsquo-
benzoilespiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11l)
84
Figura 16 Comparacioacuten de la zona aromaacutetica de los espectros de 1H-RMN (DCCl3) de
los diasteroisoacutemeros 11k
85
Figura 17 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (E)-3rsquo-(4-
nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
86
Figura 18 Espectro de correlacioacuten bidimensional NOESY (DCCl3) del (Z)-3rsquo-(4-
nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
86
Figura 19 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) del (E)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-
oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
87
XI
Figura 20 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) del (Z)-3rsquo-(4-nitrofenil)espiro[1-metil-2-
oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
87
Figura 21 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la 2-(4-nitrofenil)-3-hidroxi-4-quinolinona
(5k)
88
Figura 22 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la 2-(4-nitrofenil)-3-hidroxi-4-
quinolinona (5k)
88
Figura 23 Espectro de 1H-RMN (DCCl3) de la O-etilisatina (3m) 89
Figura 24 Espectro de 13C-RMN (DCCl3) de la O-etilisatina (3m) 89
Figura 25 Espectro de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) del 2-etoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-
1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13)
90
Figura 26 Principales correlaciones a larga distancia C-H correspondientes al 2-etoxi-
3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13)
91
Figura 27 Ampliacioacuten de La zona 300-500 del espectro de 1H-RMN (DCCl3) del 23-
dietoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3H-indol (14)
91
Figura 28 Caracteriacutesticas vibracionales de los derivados N-sustituidos de isatina 2 92
Figura 29 Espectros FT-IR del isatinacetato de terc-butilo (2d) y N-fenilisatinacetamida
(2h)
93
CAPIacuteTULO 2
Figura 1 Enlaces de hidroacutegeno asistidos por resonancia (efecto RAHB) en el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico (5)
150
Figura 2 Geometriacutea de las estructuras de transicioacuten para el mecanismo de alquilacioacuten
de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) con cloruro de metilo optimizado con
PCM en DMF
167
Figura 3 Geometriacutea de las estructuras de transicioacuten para el mecanismo de alquilacioacuten
de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) con cloruro de metilo optimizado con
PCM en DMF
173
Figura 4 Espectros IR de la N-metil-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (24a) 4-
metoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b)
178
Figura 5 Enlaces de hidroacutegeno en el aacutecido 3-hidoxiquinureacutenico (5) 178
Figura 6 Enlaces de hidroacutegeno en derivados del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5a-j) 179
Figura 7 Superposicioacuten de los espectros IR del aacutecido 3-hidroquinureacutenico (5) (rojo) y
su eacutester etiacutelico (5b) (negro)
179
Figura 8 Ampliacioacuten de la zona aromaacutetica de los espectros de 1H-RMN (DMSO-d6)
correspondientes a la isatina (1) y a la 4-quinolinona 21a
181
Figura 9 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) de la 4-quinolinona-2-carboxilato de 182
XII
metilo (21a)
Figura 10 Espectros de 1H-RMN (DCCl3) de los compuestos 24b y 25b 190
Figura 11 Espectros de 13C-RMN (DCCl3) de los compuestos 24b y 25b 191
CAPIacuteTULO 3
Figura 1 Efecto de los compuestos 2f y 30c sobre la proliferacioacuten de epimastigotes de
T cruzi
248
Figura 2 Efecto de los compuestos 33acfj sobre la proliferacioacuten de epimastigotes
de T cruzi
248
Figura 3 Espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de la tiosemicarbazona de la N-fenil-N-
metilisatinacetamida (30j)
257
Figura 4 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) de la tiosemicarbazona de la N-fenil-N-
metilisatinacetamida (30j)
258
Figura 5 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DMSO-d6) de la fenilsemicarbazona del
isatinacetato de isopropilo (32c)
259
Figura 6 Espectro FT-IR de la tiosemicarbazona de la N-isopropilisatinacetamida
(30f)
260
Figura 7 Espectro FT-IR de la fenilsemicarbazona de la N-fenil-N-
metilisatinacetamida (32j)
261
Figura 8 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del [124]-triazino-[56-b]-indol (35) 262
Figura 9 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del 5-metoxicarbonilmetil-3-
metoxicarbonilmetiltio-[124]-triazino-[56-b]-indol (37a)
263
Figura 10 Espectro FT-IR del 5-isopropixicarbonilmetil-3-isopropoxicarbonilmetiltio-
[124]-triazino-[56-b]-indol (37c)
264
Figura 11 Espectro de 13C-RMN (DMSO-d6) del espiro-134-tiadiazolinoxindol 38c 265
Figura12 Espectro FT-IR del espiro-134-tiadiazolinoxindol 38c 266
Figura 13 Espectros de 1H- y 13C-RMN (DCl3C) del feniltiazolilhidrazonooxindol 39c 267
Figura 14 Espectros FT-IR de los feniltiazolilhidrazonooxindol 39a y 39f
respectivamente
268
XIII
RESUMEN
Este trabajo de Tesis encara la siacutentesis y estudio de una serie de derivados de los
aacutecidos isatinaceacutetico y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico que poseen caracteriacutesticas
estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades bioloacutegicas
En el Capiacutetulo 1 se describe la siacutentesis de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l
(eacutesteres amidas y cetona relacionada) a partir de isatina (1) los cuales son empleados
posteriormente como precursores de las 3-hidroxiquinolinonas 5a-l
La obtencioacuten de los compuestos 2a-l se llevoacute a cabo por alquilacioacuten directa de isatina
(1) en DMF generando su anioacuten 1- por accioacuten de un agente baacutesico siendo los carbonatos de
cesio o potasio los que condujeron a mejores resultados en la mayoriacutea de los casos Cuando
el agente alquilante empleado posee un metileno aciacutedico el producto principal es el que
proviene del ataque nucleofiacutelico del carbanioacuten formado en medio baacutesico de la reaccioacuten
sobre el carbonilo cetoacutenico de la isatina (1) originando los correspondientes epoxioxindoles
4kl y 11akl
La siacutentesis de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-l se optimizoacute empleando radiacioacuten
microondas Con el fin de determinar los alcances y limitaciones que presenta esta
metodologiacutea se obtuvo una serie de isatinas N-sustituidas 2 con distintos restos alquilos
aralquilos arilos y alquilo funcionalizados Las reacciones promovidas por microondas
condujeron a la obtencioacuten de los compuestos 2bfjk-t maacutes puros (debido a la disminucioacuten
de productos colaterales) con notables mejoras en los rendimientos y disminucioacuten de los
tiempos de reaccioacuten
En las reacciones de alquilacioacuten en medio baacutesico se esperaba la formacioacuten de una
mezcla de los productos de N- (2) y O-sustitucioacuten (3) como consecuencia del caraacutecter
ambidente del anioacuten de la isatina 1- Se prestoacute especial atencioacuten entonces a las condiciones
de trabajo que pudieran determinar la regioselectividad de la reaccioacuten En general en las
condiciones ensayadas se obtuvieron casi exclusivamente los productos de N-alquilacioacuten
2
En este capiacutetulo se analizan tambieacuten las propiedades espectroscoacutepicas (IR y RMN)
de los compuestos sintetizados
En la primera parte del Capiacutetulo 2 se describe la siacutentesis de una serie de derivados
del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico 5a-l y se analizan las ventajas y desventajas
de las distintas secuencias sinteacuteticas que conducen a la obtencioacuten de estos compuestos las
cuales implican
XIV
Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos en las cuales se generan las
3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-j a partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j y las 3-
hidroxi-4-quinolinonas 5kl y 12 a partir de epoxioxindoles 4kl y 11l respectivamente
Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado que implican la hidroxilacioacuten
del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico 21 (o viceversa)
A partir de los resultados obtenidos se concluyoacute que el reordenamiento inducido por
alcoacutexidos a partir de precursores derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 es la mejor ruta para
obtener eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico que el uacutenico meacutetodo que
nos permitioacute hidroxilar en C-3 el aacutecido quinureacutenico 21 es el descripto por Elbs y que los
mejores rendimientos de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) se alcanzan
empleando metanol anhidro en presencia de aacutecido metanosulfoacutenico adsorbido en aluacutemina
como catalizador
En la segunda parte de este capiacutetulo nos dedicamos al estudio de las reacciones de
N- vs O-alquilacioacuten de la porcioacuten amida viniacuteloga presente en el nuacutecleo de las 4-quinolinonas
21ab con el fin de obtener los N- y O-alquil derivados 24ab y 25ab respectivamente La
alta regioselectividad observada para la obtencioacuten de los productos de O-alquilacioacuten 25ab
nos llevoacute a encarar un estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten La
simulacioacuten computacional nos permitioacute concluir que la reaccioacuten de alquilacioacuten en medio
baacutesico de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) estariacutea controlada cineacuteticamente
originaacutendose exclusivamente el producto de O-alquilacioacuten
En la tercera parte analizamos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes
sobresalientes observadas en los espectros de los compuestos sintetizados en este
capiacutetulo
En la primera parte del Capiacutetulo 3 presentamos la siacutentesis y evaluacioacuten de la
actividad antibacteriana antifuacutengica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas
30acej y compuestos estructuralmente relacionados tales como β-semicarbazonas
31acefj β-fenilsemicarbazonas 32acej y β-feniltiosemicarbazonas 33acfj obtenidas
empleando como precursores eacutesteres y amidas del aacutecido isatinaceacutetico 2
En la evaluacioacuten bioloacutegica de los compuestos 30-33 sintetizados se puso en
evidencia la ausencia de actividad antibacteriana y antifuacutengica frente a las cepas
Escherichia coli Pseudomona aeruginosa Staphylococcus aureus Micrococcus luteus
Bacillus subtilis Candida albicans y Aspergillus niger En cambio se observoacute un aumento
sustancial de la actividad tripanomicida respecto a los compuestos 2a-cefh-l precursores
para las -tiosemicarbazonas 30acej Decidimos entonces introducir modificaciones en
estas moleacuteculas que condujeran a distintos sistemas heterociacuteclicos y compuestos de
estructura maacutes compleja
XV
Presentamos asiacute en la segunda parte del capiacutetulo la siacutentesis y evaluacioacuten bioloacutegica
de una serie de triazinoindoles 34j 36acj 37acj espiro-134-tiadiazolinoxindoles
38acfj y tiazolilhidrazonooxindoles 39acfj obtenidos a partir de las tiosemicarbazonas
30 En ninguacuten caso se observoacute la formacioacuten de halos de inhibicioacuten del crecimiento que nos
anime a proseguir con la siacutentesis y evaluacioacuten de estas familias de compuestos como
potenciales antibacterianos y fungicidas Ademaacutes presentaron escasa actividad
tripanomicida
En la tercera parte describimos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes
sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de estas familias de compuestos
XVI
ABREVIATURAS
c Cuatriplete cc Concentrado 13C-RMN Espectro de resonancia magneacutetica nuclear de 13C d Doblete δ Desplazamientos quiacutemicos en ppm
DCC Diciclohexilcarbodiimida DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfoacutexido da Doblete ancho dd Doble doblete DCM Diclorometano dt Doble triplete Δδ Diferencia de desplazamientos quiacutemicos
EM Espectro de masa g Gramos hs Horas 1H-RMN Espectro de resonancia magneacutetica nuclear de 1H HSAB Hard and Soft Acid and Bases Hz Hertz J Constante de acoplamiento IR Espectro infrarrojo Lit Literatura m Multiplete M+ Ioacuten molecular mz Relacioacuten masacarga MHz Megahertz min Minuto mL Mililitro mmol Milimol PCM Modelo de continuo polarizable PF Punto de fusioacuten PM Peso molecular ppm partes por milloacuten RAHB Resonance assisted hydrogen bonding s Singlete sa Singlete ancho t Triplete TEA Trietilamina THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografiacutea em capa delgada TMS Tetrametilsilano υ Frecuencia
ANTECEDENTES GENERALES
Antecedentes generales
1
ISATINA Y DERIVADOS COMO PRECURSORES DE COMPUESTOS
CON ACTIVIDAD BIOLOacuteGICA
Isatinas I dioxindoles II oxindoles III e indoxilos IV son compuestos ampliamente
distribuidos en la naturaleza tanto en el reino vegetal como animal [1a] y por sus
caracteriacutesticas estructurales pueden presentar tautomeriacutea
NH
O
O
N
O
OH
NH
OH
O
NH
OH
OH
NH
O
NH
OH
R
R
R
R
R
R
I
II
III
NH
NH
R R
O OH
IV
Se encuentran en fluidos y tejidos de mamiacuteferos incluido el hombre y su presencia
se asocioacute a procesos metaboacutelicos que tienen por sustratos fenilalanina triptofano
adrenalina serotonina y melatonina entre otros [1b] Se reportoacute que tanto el triptofano como
la fenilalanina pueden ser convertidos en indol por bacterias intestinales el indol luego es
absorbido y metabolizado en el hiacutegado generando isatina (I R = H) (23-dihidro-23-dioxo-
1H-indol) a traveacutes del indoxilo (IV R = H) (23-dihidro-3-oxo-1H-indol) intermediario
(Esquema 1) [1c] Posteriormente tanto el indoxilo (IV) como la isatina (I) sufren oxidacioacuten
espontaacutenea y dimerizacioacuten dando lugar a la formacioacuten de pigmentos tales como iacutendigo e
indirrubina que se excretan viacutea urinaria [1d] Ademaacutes una carbonil reductasa ha sido
identificada como una importante mediadora en la ruta metaboacutelica de reduccioacuten de isatina a
Antecedentes generales
2
dioxindol (II R = H) (3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) jugando probablemente un rol criacutetico en el
balance de concentracioacuten de los dos metabolitos (I y II) [1e]
El aumento de derivados con nuacutecleo oxindoacutelico por encima de los niveles habituales
se ha relacionado en general con procesos patoloacutegicos tales como artritis reumatoidea
cirrosis y enfermedad de Parkinson entre otros [1b] Este hallazgo ha sido objeto de intereacutes
para muchos investigadores que se cuestionaron si esta familia de compuestos ademaacutes de
ser metabolitos naturales endoacutegenos podriacutea presentar alguna funcioacuten fisioloacutegica yo
potencial efecto farmacoloacutegico En este sentido se reportoacute la actividad inhibitoria de isatina
sobre varias enzimas Entre las maacutes estudiadas podemos mencionar monoaminooxidasa
(MAO) [1d-f] acetilcolinesterasa (AChE) [1e] carboxilesterasas [1g] es decir enzimas que
modulan de alguna manera la detoxificacioacuten o metabolismo in vivo de faacutermacos
NH
O
O
NH
OH
Isatina (I)
Indol
intestino
NH
NH
O
Indoxilo (IV)
NH
O
Indigo
HN
O
NH
O
Indirrubina
NH
O
NH
OH
O
Dioxindol (II)
hiacutegado
Fenilalanina
Triptofano
NH
NH2
CO2H
intestino
NH2
CO2H
ESQUEMA 1 POSIBLES RUTAS DE BIOSIacuteNTESIS Y DEGRADACIOacuteN DE ISATINA EN MAMIacuteFEROS
Antecedentes generales
3
Como resultado de profusas investigaciones isatina y sus derivados han llegado a
constituir un importante grupo de heterociclos nitrogenados cuya funcionalidad puede ser
modificada conduciendo a compuestos para los que se han descripto una gran variedad de
actividades bioloacutegicas Varios reviews [1a2] documentan la abundancia de publicaciones
que emplean a este heterociclo como un importante precursor sinteacutetico de nuevos faacutermacos
Antecedentes generales
4
1- REACTIVIDAD DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO
La isatina es un soacutelido cristalino rojo-naranja (PF 200-201degC) Se acepta que en
estado soacutelido y en solucioacuten posee una estructura dicarboniacutelica estabilizada por resonancia a
la que contribuyen varias estructuras liacutemite que justifican sus propiedades espectroscoacutepicas
Posee cinco sitios principales de reaccioacuten tal como se muestra a continuacioacuten [1a]
NH
O
O
RX X = Cl Br I SO4R
RCOX X = Cl Br OCOR etc
E+Nu-
R1
a) Reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica
En general las reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica (SEA) en isatina dan
lugar a la obtencioacuten de derivados monosustituidos en posicioacuten 5 y disustituidos en 5 y 7 [3a-
d] Asiacute por ejemplo cuando la bromacioacuten se lleva a cabo con Br2 en solucioacuten alcohoacutelica friacutea
se obtiene 5-bromoisatina mientras que trabajando a ebullicioacuten el producto principal es la
57-dibromoisatina [2a] Por este motivo la halogenacioacuten al igual que la nitracioacuten de isatina
deben llevarse a cabo en condiciones suaves y cuidadosamente para evitar la formacioacuten de
mezclas complejas de productos y en la mayoriacutea de los casos es necesaria la proteccioacuten
previa del CO-3 [3cd] Debido a esto isatinas que contengan sustituyentes en el anillo
aromaacutetico se obtienen como veremos maacutes adelante a partir de anilinas adecuadamente
funcionalizadas empleando el meacutetodo de Stolleacute [3ef] La reactividad de isatina frente a
reacciones de sustitucioacuten electrofiacutelica aromaacutetica no seraacute abordada en esta tesis doctoral
b) Reacciones en carbonilos 2 y 3
El anillo heterociacuteclico puede sufrir ataque nucleofiacutelico en C-2 y C-3 La
regioselectividad de estas reacciones depende de la naturaleza del nucleoacutefilo de los
sustituyentes presentes en la moleacutecula especialmente del resto unido al aacutetomo de nitroacutegeno
si lo hubiera del solvente y la temperatura empleada [4] En general se ha observado que el
carbonilo en C-3 posee un comportamiento netamente cetoacutenico mientas que el carbonilo en
C-2 es amiacutedico determinando la apertura del anillo pentagonal como consecuencia de un
ataque nucleofiacutelico sobre C-2
b1) Ataque nucleofiacutelico al C-3
Aminas aromaacuteticas alifaacuteticas o heterociacuteclicas y compuestos tales como
hidroxilaminas hidracinas sustituidas semicarbazidas tiosemicarbazidas y α-aminoaacutecidos
Antecedentes generales
5
entre otros derivados del amoniacuteaco reaccionan con isatina para dar una amplia variedad de
β-derivados (Esquema 2) [4a-p] Los productos obtenidos pueden sufrir ciclaciones
posteriores conduciendo a diversos sistemas heterociacuteclicos yo policiacuteclicos [4ghkp]
N
O
O
R1
N
O
N
R1
N
O
N
R1
X
R1 = CH2C6H5
X = O CH2
N
O
R1
N R2
R1 = H piperidilo morfolino CH2C6H5
R2 = 4-Cl-C6H4 4-(SO2NH2)C6H4
4-(CO2H)C6H4 2-(CO2H)C6H4
NHC6H5 NR4R5
NH2R2
EtOH AcOH
[4adem]
NH2NHCYNHR2
[4f-k]
23-diaminopiridina
EtOH oacute AcOH
N
O
R1
N NH
R1 = H alquilo acilo etc
Y = O S
R2 = H alquilo arilo etc
NHR2Y
N
O
R1
NHHN
N
R1 = H CH3 COCH3
N
O
R1
N
EtOH AcOH
[4l]
NH
NR2
O
R1 = H
R2 = 2-ClC6H4-CH2 3-ClC6H4-CH2
2-(CH3)C6H4-CH2 3-(CH3)C6H4-CH2
NH
N
H2N
O
R2
1) -aminoaacutecido
MeOH calor
2) Dipolaroacutefilo
[4p]N
O
R1
NR1
R2
R3
R4
Maacutes de 50 compuestos
[4bc]
DiaminaEtOH reflujo
[4a]
ESQUEMA 2 REACCIONES DE ISATINA CON DERIVADOS DEL AMONIacuteACO
De la misma manera una variedad de carbaniones se adicionan nucleofiacutelicamente al
C-3 originando una nueva serie de derivados a traveacutes de la creacioacuten de enlaces C-C [4p-x]
En el Esquema 3 presentamos algunos ejemplos representativos
Antecedentes generales
6
N
O
O
R1 = H CH3 C6H5 4-(OCH3)CH2C6H5
4-ClBz 4-(CO2CH3)Bz
4-CNBz C6H5 COCH3
R2 = H F Cl Br NO2
R1
N
O
R1
Creatinina NaOAc
AcOH MW [4q]
CNCHP(C6H5)3
C6H6 80degC
R1 = H CH3 CH2C6H5
R2 = H 4-Br 5-NO2 5-Br
5-I 6-Br 7-Br 7-C2H5
R3 = CH3 C6H5 C(CH3)3
CH(OH)CH3
OCH3 OC2H5
CH3COR3
(C2H5)2NH N
O
R1
R1 = R2 = H
R3 = COCH3 COC6H5
2-NO2C6H4
NaOEtEtOH
XCH2COR3
(C6H5)3P
DCM TA
[4r]
N
O
R1
R3
N
O
R1
O
1) R3MgX THF -78degC
2) Fenol Ac p-TS DCM
[4s]
HON
HNO
NH
CH3
R1 = H
R2 = Br
R3 = R4 = H CH3 C2H5 n-C4H9
OOR3
CO2R3
R1 = CH3 C2H5 CH(CO2CH3)2
CH(CO2C2H5)2
R2 = H
R3 = CH3 C2H5
OR3
HO
O
N
O
R1
R3
CO2R3
CO2R3
NO
R1
NC
R1 = H
R2 = Cl
(C6H5)3P
OC2H5O
C6H6 80degC
[4v]
N
O
R1
OC2H5
O
R3
R4
P(C6H5)3
N
O
R1
R3
R4
OC2H5O
OH
R1 = H
R2 = 6-OCH3 7-CH3 6-CH3 7-Cl
7-CF3 6-F 7-CH3 67-di-CH3
R3 = C5H9 C6H11 C7H13 4-F-C6H4
R2
R2
R2
R2
R2
R1 = H
R2 = Br
R3 = CH2CO2CH3 n-C4H9
CH2OC6H5
THF -78degC[4v]
N
O
R1
R3
1) TsNHNH2 MeOH
2) NaOH H2O TA
3) CH2=CHR3 THF -78degC
[4v][4w]
R2
[4x] [4tu]
R2
Cl
R2
R2
ESQUEMA 3 REACCIONES DE ISATINA CON CARBANIONES
Antecedentes generales
7
b2) Ataque nucleofiacutelico al C-2
A diferencia del C-3 el carbonilo en posicioacuten 2 es amiacutedico determinando que se
produzca la apertura del anillo pentagonal como consecuencia de un ataque nucleofiacutelico
NH
O
O
NH-
O
Nu-
Nu
O
NH
O-
Nu
O
La ruptura del enlace N-CO se encuentra facilitada debido a que la resonancia tiacutepica
de las amidas estaacute disminuida por conjugacioacuten cruzada con el sistema aniliacutenico y por la
presencia de un grupo atractor de electrones en posicioacuten 3 que estabiliza tanto al estado de
transicioacuten como al intermediario tetraeacutedrico luego de un ataque nucleofiacutelico
El proceso de apertura puede dar lugar posteriormente a reacciones que implican
a) Una ciclacioacuten intramolecular
N
O
O
N
O
Nu-
Nu
O
Y H
Y N
Y
H
ONu
Ejemplo de este tipo de reacciones es la reaccioacuten de N-fenacil y N-acetonilisatinas
con soluciones alcalinas Como consecuencia de la apertura del nuacutecleo pentagonal por
hidroacutelisis alcalina y posterior ciclacioacuten se obtiene aacutecido 2-acil-3-indolcarboxiacutelico y 2-acilindol
(reordenamiento indolinodiona-indol) [4u 5b-d]
NH
CO2Na
O
R
O
N
O
O
NHO
R
R = alquilo arilo
COR
CO2H
NH
COR
-CO2
NaOH
NH
COR
CO2Na
H
HO
H+
-H2O
Antecedentes generales
8
b) Una condensacioacuten intermolecular seguida de ciclacioacuten intramolecular
NH
O
O
NH
CONu
O
Nu-
Y
E
X
NE
Y
NuO
R
R
Como ejemplo podemos mencionar la claacutesica reaccioacuten de Pfitzinger de condensacioacuten
de isatina con metilcetonas en medio baacutesico para obtener quinolinas que ha sido objeto de
numerosos trabajos [5e-h] Asiacute el tratamiento de isatinas convenientemente sustituidas con
2-metoxiacetofenona en condiciones baacutesicas conduce a los correspondientes aacutecidos 3-
metoxiquinoliacutenicos [5f]
NH
O
O
N
CO2H
C6H5
OOCH3
+ KOH C2H5OH
70degC 72 h
OCH3
X X
(53-100)X = 5-F 5-I 6-F 6-I
7-F 7-I
N
O
OH
O
OCH3
X
Dado que en la mayoriacutea de estas reacciones la apertura del nuacutecleo isatiacutenico se
produce por tratamiento con soluciones acuosas alcalinas Casey y colaboradores se
dedicaron a estudiar el perfil de hidroacutelisis trabajando a distintos pH y temperaturas [6] Los
autores concluyeron que este proceso implicariacutea la formacioacuten y ruptura de numerosos
intermediarios tal como se muestra en el Esquema 4
Antecedentes generales
9
NH
O
O
H2O
NH
OH2
O
ONH
OH
O
OH NH2
OH
O
O
Naranja
NH2
CO2H
O
Amarillo
NH2
CO2-Na+
O
Amarillo
NH
O
O
Naranja
OH- H+
ESQUEMA 4 APERTURA HIDROLIacuteTICA DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO
Mientras que en medio acuoso ligeramente baacutesico se encuentra favorecida la
apertura del anillo pentagonal cuando se emplean como nucleoacutefilos soluciones de etoacutexido
de sodio en solventes anhidros (alcoholes DMF entre otros) el comportamiento es distinto
A temperatura ambiente se obtienen excelentes rendimientos (96) de la sal soacutedica de
isatina de intenso color violeta-negruzco
NH
O
O
N
O
O
NaOEt
EtOH
Na+
Naranja Violeta
N
O
O
Na+
N
O
O
Na+
Antecedentes generales
10
c) Reacciones de alquilacioacuten y acilacioacuten del N heterociacuteclico
En general las isatinas N-alquiladas presentan mayor resistencia a la hidroacutelisis
probablemente por el impedimento esteacuterico que provoca el sustituyente unido al nitroacutegeno
dificultando entonces el ataque nucleofiacutelico al C-2 Es por eso que N-alquilisatinas han sido
muy utilizadas como intermediarios y precursores sinteacuteticos en la preparacioacuten de un gran
nuacutemero de compuestos heterociacuteclicos de significativa importancia en Quiacutemica Medicinal
El Capiacutetulo 1 de esta tesis se encuentra dedicado al estudio de reacciones de
alquilacioacuten de isatina por lo tanto desarrollaremos el tema alliacute
La siacutentesis de N-acilisatinas se lleva a cabo en una gran variedad de condiciones Se
reportaron reacciones empleando cloruros de aacutecido anhiacutedridos o cloroformiatos de alquilo
como agentes acilantes en presencia de distintas bases orgaacutenicas en solventes poco
polares o bien sin base a partir de la sal soacutedica de la isatina [1a 7a-b] Un ejemplo se
muestra a continuacioacuten
NH
O
O
ClCO2C2H5
TEA Benceno N
O
O
OO
Antecedentes generales
11
2- FAMILIAS DE COMPUESTOS BIOACTIVOS QUE PRESENTAN O
CONSERVAN PARTE DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO EN SU ESTRUCTURA
La isatina ha sido profusamente estudiada por numerosos investigadores desde
mediados del siglo XIX y sin embargo auacuten hoy el nuacutemero de publicaciones cientiacuteficas
relacionadas sigue en constante crecimiento Asiacute en el antildeo 2010 se destacoacute la importancia
de la isatina y sus derivados como una de las maacutes promisorias clases de moleacuteculas
heterociacuteclicas sumamente interesante no soacutelo debido a los perfiles de actividad sino
tambieacuten por la buena tolerancia que demostraron poseer en estudios realizados sobre
humanos [8a] A continuacioacuten presentamos a modo ilustrativo algunos ejemplos
destacados en los que se puede identificar faacutecilmente el nuacutecleo isatiacutenico (Figura 1)
En los uacuteltimos antildeos se han reportado derivados N-sustituidos con restos hidrofoacutebicos
voluminosos que mostraron una potente y selectiva inhibicioacuten de proteasa del virus
responsable del sindrome respiratorio agudo (SARS) [8bc] Varios N-fenetil N-fenacil y N-
naftilmetil entre otros derivados de 57-dibromoisatina I fueron sintetizados y ensayados
frente a un amplio rango de liacuteneas celulares de caacutencer humano Los resultados obtenidos
indican que isatinas di- y tri- sustituidas pueden ser uacutetiles para el futuro desarrollo de drogas
anticanceriacutegenas
El reemplazo del naftilo por bencilos adecuadamente sustituidos II tambieacuten condujo a
compuestos con actividad citotoacutexica e inhibitoria de la polimerizacioacuten microtubular Se
observoacute la importancia de la N-sustitucioacuten del anillo isatiacutenico para alcanzar una adecuada
actividad citotoacutexica y se propuso a esta familia de compuestos como base para el desarrollo
de un nuevo grupo de agentes quimioterapeacuteuticos [3d 8de] N-Bencilisatinas II con
sustituyentes en ambos anillos aromaacuteticos tambieacuten han sido estudiadas como ligandos
selectivos de los cinco subtipos de receptores muscariacutenicos de acetilcolina (M1-M5) Es asiacute
como en 2009 se reportoacute la siacutentesis y estudio de compuestos que demostraron muy alta
selectividad al subtipo M5 lo que sugiere que este tipo de moleacuteculas podriacutean ser utilizadas
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer [8f] En particular N-(p-nitrobencil)isatina
(II R1 = NO2 y R2 R3 R4 R5 = H) demostroacute una moderada capacidad inhibitoria de VIH-1
integrasa Dadas las diferentes caracteriacutesticas estructurales de este compuesto con relacioacuten
a los inhibidores tradicionales de dicha enzima se ha postulado que puede ser utilizada
como estructura liacuteder para la optimizacioacuten y desarrollo de nuevos anti-VIH [8g]
Las caspasas (cysteinyl aspartate-specific proteases) son enzimas intracelulares
responsables de la apoptosis muerte celular programada un proceso fisioloacutegico para
mantener la homeostasis en organismos multicelulares Su desregulacioacuten estaacute asociada a
patologiacuteas donde existe una proliferacioacuten celular anormal como ocurre en ciertos tipos de
tumores y a procesos degenerativos como la peacuterdida de ceacutelulas neuronales en la
Antecedentes generales
12
enfermedad de Alzheimer En este sentido es numerosa la bibliografiacutea donde se reportan
derivados de isatina I y II (R3 = SO2-N-heterociclo) como potentes inhibidores in vitro de
caspasas 3 y 7 [8h-j]
N
O
R4
S
NHN
R1
R3
R2
N
O
N
X
X = CH2 O
R = OC6H5
O
R
N
O
N
O
R
N
O
R3
OR2
R4
R5
R1 = CH3 OCH3 NO2
Cl Br I CF3 C(CH3)3 Ar
R2 R3 R4 R5 = H Br
N
R1
R2
N
NNR3
R1 = CH3 Ar (CH2)2
R2 = H OCH3 Cl NO
R3 = NH(CH2)2OH
NH(CH2)2C(CH3)2OH
IV
NH
O
O
R
I
R1
II
N
O
R3
OR2
R4
R5
R1 = naftilmetil (2-benzo[b]tiofenil)metil
R2 R3 R4 R5 = H Br I CONH2
R1
R1 = H CH3 OCH3R2 = H Cl Br CH3 C2H5 NO2 OCF3R3 = H alquiloR4 = H CH2C6H5 Ar
III
V
N
R1
O
R1 = H OCH3 Cl
R2 = H CH3
VI
N
R2
N
O
N
CH3
NH
S
N
VIII
NH
O
R1
R1 = Cl Br CN
R2 = CO2C2H5 2-piridilo
R2
VII
N
O
R2
H2C
R1
NN
N
F O
CO2H
R3R1 = H Cl Br
R2 = N-C6H4-SO2-NH-Het
N-NHCONH2
R3 = C2H5 ciclopropilo
R1
R2
IX
R1 = H C2H5
R2 = H C2H5
R3 = 4-metilpiperazina
alquilo entre otros
FIGURA 1 FAMILIAS DE COMPUESTOS BIOACTIVOS QUE DERIVAN DE ISATINA
La gran versatilidad sinteacutetica de la isatina motivoacute a numerosos investigadores a
estudiar reacciones de derivatizacioacuten utilizaacutendola como materia prima para la siacutentesis de
diversos sistemas heterociacuteclicos y compuestos de estructura maacutes compleja
Como ejemplos podemos citar las tiadiazolinas III obtenidas por tratamiento de
isatina con ariltiohidrazidas y posterior heterociclacioacuten Estos compuestos demostraron ser
Antecedentes generales
13
potentes inhibidores de Aggrecanasa-2 enzima responsable de la degradacioacuten de colaacutegeno
en la matriz del cartiacutelago por lo cual se las sintetiza en busca de nuevos faacutermacos para el
tratamiento de la osteoartritis [9a]
Pandeya y colaboradores reportaron la siacutentesis de bases de Mannich IV por
condensacioacuten de norfloxacina (R3=Et) con formaldehiacutedo y varios derivados de isatina (R2=
N-C2H4SO2NH-Het) Los compuestos sintetizados resultaron maacutes activos que norfloxacina
frente a varias cepas de bacterias patogeacutenicas [9b] En cambio cuando la misma reaccioacuten
se lleva a cabo utilizando ciprofloxacina (R3=ciclopropilo) los compuestos IV
(R2=NNHCONH2) obtenidos mostraron mayor actividad in vivo frente al Mycobacterium
tuberculosis que el antibioacutetico de referencia [9c]
Las isatinas resultaron excelentes precursores para la obtencioacuten de
tiosemicarbazonas V y numerosos anaacutelogos obtenidos por adicioacuten nucleofiacutelica seguida de
eliminacioacuten al carbonilo cetoacutenico Estos compuestos presentaron actividad tripanomicida
antimicrobiana y antiviral entre otras El ejemplo maacutes conocido es la Metisazona
(Marboranreg) tiosemicarbazona de la N-metilisatina utilizada en el tratamiento de la viruela
y en forma profilaacutectica cuando se administra la vacuna antivarioacutelica [9d] Ademaacutes las
tiosemicarbazonas de isatina adecuadamente susutituidas fueron utilizados como punto de
partida para la siacutentesis de estructuras triciacuteclicas como triazinoindoles VI Estos compuestos
mostraron actividad antiviral frente a un amplio espectro de DNA y RNA virus [4gh]
Estructuras tetraciacuteclicas como las indol[21-b]quinazolin-6(12H)onas VII presentaron
actividad antibacteriana y antifuacutengica comparable con tetraciclinas y clotrimazol
respectivamente [4t]
En la uacuteltima deacutecada se han reportado derivados ciclopropaacutenicos de oxindoles VIII
como inhibidores no nucleosiacutedicos de transcriptasa reversa de VIH que resultaron efectivos
auacuten frente a virus mutantes resistentes a los faacutermacos de uso actual [1c 4w] Modificaciones
sistemaacuteticas de la moleacutecula liacuteder permitieron llevar a cabo un estudio de relacioacuten estructura-
actividad (SAR) logrando identificar las porciones de la moleacutecula responsables del
incremento de la actividad antiviral durante las etapas iniciales de la infeccioacuten Mediante los
estudios realizados se concluyoacute que tanto el NH como el carbonilo C-2 son cruciales para la
actividad mientras que el anillo ciclopropaacutenico no soacutelo confiere rigidez sino que ademaacutes
provee los sitios necesarios para el establecimiento de mejores interacciones moleculares
en el ldquobolsillo hidrofoacutebicordquo de la enzima [4w]
Como ya mencionamos anteriormente la presencia de un carbonilo netamente
cetoacutenico determina que isatinas sean excelentes precursores de espiro-compuestos siendo
la literatura muy profusa en cuanto a reportes de nuevos compuestos con probada actividad
bioloacutegica El ejemplo donde se conjuga el nuacutecleo isatiacutenico con el esqueleto de β-lactama
Antecedentes generales
14
resulta interesante debido a que estas bis-espiro-β-lactamas de bencilisatina IX mostraron
actividad antibacteriana y antiviral [4a]
Antecedentes generales
15
3- DERIVADOS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO COMO PRECURSORES DE
3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS
Compuestos heterociacuteclicos nitrogenados de seis eslabones son conocidos en la
quiacutemica medicinal por sus propiedades farmacoloacutegicas y han estimulado a los
investigadores a desarrollar nuevos y maacutes eficientes protocolos para la siacutentesis de esta
clase de moleacuteculas Entre ellas las estructuras que presentan la porcioacuten α- o γ-piridona han
resultado privilegiadas y las encontramos en numerosos agentes terapeacuteuticos
pertenecientes por ejemplo a las familias de las 2- y 4-quinolonas1 Asiacute por ejemplo el
Tipifarnib una 4-aril-2-quinolona sustituida en posicioacuten 6 es un potente y selectivo inhibidor
de la enzima farnesiltransferasa utilizado en la terapia anticanceriacutegeno [10] En cambio 4-
quinolonas adecuadamente sustituidas como Norfloxacina y Ciprofloxacina son reconocidos
agentes antibacterianos muy utilizados en el tratamiento de infecciones de los tractos
urinario respiratorio gastrointestinal ginecoloacutegico y en enfermedades de transmisioacuten sexual
[11] Ademaacutes las 4-quinolonas presentan otras aplicaciones cliacutenicas que incluyen
osteomielitis croacutenica prostatitis algunas infecciones de piel huesos y tejidos blandos y en
varios procesos tumorales entre otras [11]
N
O
CO2H
Norfloxacina
F
N
HN
N
O
CO2H
Ciprofloxacina
F
N
HNN
Tipifarnib
O
Cl
NH2
N
N
Tambieacuten son importantes los derivados de los aacutecidos hidroxipiridonacarboxiacutelicos con
nuacutecleo aromaacutetico o heteroaromaacutetico fusionado Entre ellos encontramos hidroxiderivados de
los aacutecidos 2-quinolinona I e isoquinolinonacarboxiacutelicos II y III y distintas naftiridinonas IV-
VIII los cuales son interesantes debido a la bioactividad que presentan muchos de ellos y a
1 Seguacuten la nomenclatura utilizada en el Chemical Abstracts estos compuestos se nombran
como derivados de 12-dihidro-2-oxoquinolina y de 14-dihidro-4-oxoquinolina respectivamente Sin
embargo la literatura comuacutenmente hace referencia a ellos como 4-quinolinonas o 4-quinolonas por lo
cual empleamos ambos nombres en la discusioacuten con el fin de facilitar la lectura
Antecedentes generales
16
la posibilidad de comportarse como versaacutetiles intermediarios sinteacuteticos dado que son
compuestos polifuncionalizados [12]
N
OH
CONR2Ar
N
OH
COX
O
NN
OH
COX
O
N
R
OR1N
CONHAr
OH
O
RR1N
OH
COX
O
R N
OH
COX
N
R
O
N
OH
COX
O
NRRR
R = H alquilo
I II III IV
V VI VIII
N
OH
COXN
O
R
VII
Entre los derivados de 2-quinolinonas se destacan enol-carboxamidas de estructura I
cuyo teacutermino maacutes representativo es el Roquinimex o Linomida (I R1=H R=R2=CH3
Ar=C6H5) de importante actividad inmunomoduladora [13a] y antiangiogeacutenica [13b]
N O
OH
N
O
Roquinimex
Entre los derivados de isoquinolinonas las enol-carboxamidas de estructura II
poseen actividad antiinflamatoria y analgeacutesica relacionada con el caraacutecter aciacutedico que
confiere a la moleacutecula la presencia del hidroxilo enoacutelico En cambio anaacutelogos de estructura
general III (X = N-Ar N-heterociclo) mostraron menor inhibicioacuten de las enzimas COX-1 y 2
[12a]
La mayor parte de las naftiridinonas (V-VIII) de intereacutes bioloacutegico fueron disentildeadas por
reemplazo isosteacuterico del nuacutecleo benceacutenico de una quinolinona o isoquinolinona por uno
piridiacutenico Recibieron especial atencioacuten hidroxiderivados de aacutecidos 18-
naftiridinonacarboxiacutelicos que presentaron actividad herbicida antisecretoria gaacutestrica
inmunomoduladora antiinflamatoria y antialeacutergica [13c-h]
Antecedentes generales
17
Una de las primeras actividades bioloacutegicas reportadas para 16- y 17-naftiridinonas
V y VI respectivamente fue la accioacuten antibacteriana hallada para los compuestos 8-
hidroxilados actividad que se relaciona con la posibilidad de formar complejos con metales
estructuralmente favorecidos por la posicioacuten relativa del nitroacutegeno piridiacutenico y el hidroxilo
[14ab] A partir de ese momento se describieron una gran cantidad de compuestos de
variada complejidad funcionalidad y grado de saturacioacuten con interesantes actividades
bioloacutegicas estimulando en consecuencia el desarrollo y estudio de nuevos compuestos
[14c-o]
Estas familias de compuestos heteroaromaacuteticos presentan tautomeriacutea prototroacutepica
un fenoacutemeno que debido a su importancia fisicoquiacutemica y bioloacutegica ha sido tema de estudio
de numerosos investigadores La posicioacuten del equilibrio -piridona (ceto) -hidroxipiridina
(enol) en 4-quinolinonas no sustituidas en el nitroacutegeno particularmente resulta difiacutecil de
predecir y es dependiente del medio de reaccioacuten Ademaacutes el problema se complica cuando
en el anillo heterociacuteclico se encuentran sustituyentes aceptores de uniones tipo enlaces de
hidroacutegeno como CO2H o CO2R [15a]
NH
O
N
OH
4-Quinolinona 4-Hidroxiquinolina
Varios investigadores avalan el hecho que en solucioacuten las 4-quinolinonas existen casi
exclusivamente bajo la forma carboniacutelica auacuten en solventes de moderada a baja polaridad
[15a-cf] En fase gaseosa en cambio donde no existe la estabilizacioacuten particular asistida
por el solvente ni por enlaces de hidroacutegeno coexisten ambos tautoacutemeros [15c] En estado
soacutelido las 4-quinolinonas se presentan como soacutelidos amorfos y por ese motivo
probablemente se han reportado escasos datos cristalograacuteficos en la literatura En este caso
tambieacuten se asume que existen preferentemente como estructuras carboniacutelicas asociadas a
traveacutes de enlaces de hidroacutegeno intermoleculares [15ac]
NO NHOH
R R
Antecedentes generales
18
La comprensioacuten de este fenoacutemeno de equilibrio tautomeacuterico permite explicar no solo
las propiedades fisicoquiacutemicas de esta clase de heterociclos sino tambieacuten su reactividad y
eventualmente la actividad bioloacutegica resultante de las interacciones droga-receptor
A modo de ejemplo podemos decir que la presencia del N-H (sin sustituir) en 4-
quinolinonas utilizadas como anticanceriacutegenas y neuroprotectoras es fundamental para
lograr una adecuada unioacuten del compuesto al sitio de la glicina en los receptores NMDA
(aacutecido N-metil-D-aspaacutertico) involucrados en enfermedades neurodegenerativas (Esquema 5)
[11m-p] En cambio la N-alquilacioacuten origina una estructura netamente cetoacutenica preservando
la funcioacuten carboniacutelica en C-4 esencial para la formacioacuten del complejo ternario droga-ADN-
girasa que interfiere los procesos de transcripcioacuten yo replicacioacuten bacterianas Por esta
razoacuten la actividad de 4-quinolonas antibacterianas aparece asociada generalmente a la
presencia de un sustituyente unido al nitroacutegeno con el fin de evitar la enolizacioacuten hacia la
forma 4-hidroxiquinolina inactiva [11a-cg-hj-lv]
NH
O
N
OH
4-hidroxiquinolina
N
O
N
O
Compuestos con actividad
antibacteriana general [11a-cj-lv] y
antituberculosa [11g-h]
R3
R3
R1
R2
R1 R1
R1
R2
R2R2
Compuestos con actividad
ansioliacutetica y antidepresiva [11f]
antiagregante plaquetario [11i]
quelante de iones Zn2+[11w]
hipoglucemiante [11rx]
4-quinolinona
Compuestos con actividad
anticonvulsivante y neuroprotectora [ 11m-p]
y antitumoral [11d-e]
ESQUEMA 5 DERIVADOS DE 4-QUINOLINONA Y 4-HIDROXIQUINOLINA BIOACTIVOS
Las 4-alcoxiquinolinas derivadas de la forma enoacutelica poseen en general una
polaridad menor que las 4-quinolinonas mencionadas anteriormente lo que permite una
Antecedentes generales
19
mejor biodisponibilidad y mayor pasaje a traveacutes de la barrera hematoencefaacutelica en otras
palabras poseen un mejor perfil farmacocineacutetico En la literatura se reporta la siacutentesis de
varios derivados de 4-alcoxiquinolinas que presentan actividad ansioliacutetica y antidepresiva
(antagonistas de receptores de la 5-hidroxitriptamina) los cuales ya se encuentran en fase
de estudios cliacutenicos [11f]
Particularmente en el caso de los 4-alcoxiderivados de eacutesteres del aacutecido quinureacutenico
(aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico) el nitroacutegeno piridiacutenico en combinacioacuten con el 2-
alcoxicarbonilo se comporta como un sitio capaz de coordinar metales Teniendo en mente
esta idea se han desarrollado nuevos quimiosensores es decir moleacuteculas fluorescentes
capaces de coordinarse con metales presentes auacuten en muy baja concentracioacuten en fluidos
bioloacutegicos y muestras medioambientales [11w]
N
OR
N
ORacute
OMe2+
Como surge de los antecedentes mencionados los derivados del aacutecido
hidroxipiridonacarboxiacutelico con nuacutecleo aromaacutetico o heteroaromaacutetico fusionado constituyen
una familia de compuestos extensamente investigados Sin embargo llamoacute nuestra atencioacuten
la escasa bibliografiacutea dedicada a los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-
carboxiacutelico
NH
O
OH
CO2H
Probablemente esto puede deberse a que la funcionalizacioacuten de compuestos
heteroaromaacuteticos es un proceso que en muchos casos presenta dificultades debido a la
reactividad caracteriacutestica del nuacutecleo falta de regioselectividad y desarrollo de reacciones
secundarias En estos casos seriacutea maacutes apropiado un meacutetodo sinteacutetico que genere el
heterociclo con la funcionalidad deseada
En 1934 Ainley y Robinson [16a] intentaron sin eacutexito sintetizar 2-etoxicarbonil-14-
dihidro-3-hidroxi-4-oxoquinolina por tratamiento del isatinacetato de etilo con etoacutexido de
sodio presuponiendo que en este caso se llevariacutea a cabo un reordenamiento similar al
descripto por Gabriel Colman [16b-d] para ftalimidas adecuadamente sustituidas
Antecedentes generales
20
N
O
NaORacuteRacuteOH
NH
CO2C2H5
OH
O
O
CO2C2H5
Tambieacuten en esa eacutepoca Putokhin [16e] llevoacute a cabo la misma reaccioacuten en diferentes
condiciones obteniendo escasas cantidades del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (aacutecido 3-hidroxi-
4-quinolinona-2-carboxiacutelico) junto a cantidades variables de aacutecido isatin-1-aceacutetico
Teniendo en cuenta la experiencia del grupo de trabajo de la caacutetedra de Quiacutemica
Orgaacutenica I en la obtencioacuten de heterociclos polifuncionalizados [17] nos propusimos llevar a
cabo la siacutentesis y estudio de los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico
mediante reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos o bien empleando
secuencias de reaccioacuten que parten de un compuesto con el nuacutecleo 4-quinolinona
preformado Los resultados logrados se describen en el Capiacutetulo 2 de esta tesis doctoral
Antecedentes generales
21
4- REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
[1] a) da Silva JFM Garden SJ Pinto A C The chemistry of isatin a review from 1975
to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324
b) Cane A Tournaire M-C Barritault D Crumeyrolle-Arias M The endogenous
Oxindoles 5-Hydroxindole and Isatin are antiproliferative and proapoptotic Biochem
Biophys Res Comm 2000 276 379-384 y citas alliacute incluidas
c) Cerchiaro G da Costa Ferreira A M Oxindoles and Copper Complexes with Oxindole-
Derivatives as Potential Pharmacological Agents J Braz Chem Soc 2006 17 1473-1485
d) Medvedev A Clow A Sandler M Glover V Isatin A link between Natriuretic Peptides
and Monoamines Biochem Pharmacol 1996 52 385-391
e) Usami N Kitahara K Ishikura S Nagano M Sakai S Hara A Characterization of a
major form of human isatin reductase and the reduced metabolite Eur J Biochem 2001
268 5755-5763 y citas alliacute incluidas
f) Manley-King C I Bergh J J Petzer J P Inhibition of monoamine oxidase by selected
C5- and C6-sustituted isatin analogues Bioorg Med Chem 2011 19 261-274
g) Hyatt J L Moak T Hatfield M J Tsurkan L Edwards C C Wierdl M Danks M
K Wadkins R M Potter P M Selective Inhibition of Carboxylesterases by Isatins Indole-
23-diones J Med Chem 2007 50 1876-1885
[2] a) Sumpter W C The chemistry of isatin Chem Rev 1944 34 393-434
b) Popp F D The chemistry of isatin Adv Heterocyclic Chem 1975 18 1-58
c) Shvekhgeimer M G A Synthesis of heterocyclic compounds by the cyclization of isatin
and its derivatives (Review) Chem Heterocycl Compd (Engl Trasl) 1996 32 249 Cita
original Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1996 3 291-323
d) Sumpter W C Miller F M The Chemistry of Heterocyclic Compounds Heterocyclic
compounds with indole and carbazole systems Interscience Publishers Inc 1954 p110-
133
[3] a) Gasparic J Vontor T Lycka A Snobl D Formation of acetals and cleavage of the
five-membered ring in the bromination of isatin in alcohols Collect Czech Chem Commun
1990 55 2963-2966
b) Martinez F Naarmann H New isatin derivatives synthesis and reactions Synth Met
1990 39 195-203
c) Jnaneshwara G K Deshpande VH Synthesis of Convolutamydine A from isatin J
Chem Res (S) 1999 632-633
Antecedentes generales
22
d) Vine K L Locke J M Ranson M Pyne S G Bremner J B In vitro cytotoxicity
evaluation of some substituted isatin derivatives Bioorg Med Chem 2007 15 931-938
e) Stolleacute R Ucircber N-substituierte oxindole und isatine J Prakt Chem 1922 105 137-148
f) Stolleacute R Bergdoll R Luther M Auerhahn A Waker W Ucircber N-substituierte oxindole
und isatine J Prakt Chem 1930 128 1-43
[4] a) Jarrahpour A Khalili D Synthesis of some mono- and bis-spiro-β-lactams of
benzylisatin Tetrahedron Lett 2007 48 7140-7143
b) Popp F D The reactions of isatin with aromatic-o-diamines J Heteroc Chem 1969 6
125-127
c) Popp F D Synthesis of potential antineoplasic agents XXI Compounds related to
Ellipticine J Heteroc Chem 1972 9 1399-1401
d) Snavely F A Un S A study of the structure of hydrazones of iacutendole-23-dione and 1-
methylindole-23-dione with Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy J Org Chem
1981 46 2764-2766
e) Ravichandran V Mohan S Suresh Kumar K Synthesis and antimicrobial activity of
Mannich bases of isatin and its derivatives with 2-[(26-dichlorophenyl)amino]phenylacetic
acid Arkivoc 2007 xiv 51-57
f) Banerjee D Yogeeswari P Bhat P Thomas A Srividya M Sriram D Novel isatinyl
thiosemicarbazones derivatives as potential molecule to combat HIV-TB co-infection Eur J
Med Chem 2011 46 106-121
g) Gladych J M Z Hornby R Hunt J H Jack D Antiviral agents 5H-as-triazino[56-
b]indoles J Med Chem 1972 15 277-281
h) El Ashry E S H Ramadan ES Abdel Hamid H M Hagar M Microwave irradiation
for acceleration each step for the synthesis of 124-triazino[56-b]indole-3-thiols and their
derivatives from isatin and 5-chloroisatin Synlett 2004 723-725
i) Karali N Guumlrsoy A Synthesis and anticonvulsivant activity of some new
thiosemicarbazone and 4-thiazolidone derivatives bearing an isatin moiety Il Farmaco 1994
49 819-822
j) Knotz Fl Versuche zur herstellung antiviraler und antimikrober substanzen 2 Mitteilung
Acylhydrazone uns thiosemicarbazone von isatin-1-essigsaumlurederivaten Sci Pharm 1970
38 163-172
k) Karalı N Guumlrsoy A Kandemirli F Shvets N Betuumll Kaynak F Oumlzbey S Kovalishyn
V Dimoglo A Synthesis and structurendashantituberculosis activity relationship of 1H-indole-23-
dione derivatives Bioorg Med Chem 2007 15 5888-5904
l) Kahveci B Synthesis of 4-Amino-45-dihydro-1H-124-triazole-5-ones and their Isatin-3-
imine derivatives Molecules 2005 10 376-382
Antecedentes generales
23
m) Movrin M Maysinger D Biologisch active N-Mannich-basen von isatin-3-
(phenyl)iminen Pharmazie 1979 34 535-536
n) Pandeya S N Sriram D Nath G DeClercq E Synthesis antibacterial antifungal and
anti-HIV activities of Schiff and Mannich bases derives from isatin derivatives and N-[4-(4acute-
clorophenyl)thiazol-2-yl]thiosemicarbazide Eur J Pharm Sci 1999 9 25-31
o) Sridhar S K Pandeya S N Stables J P Ramesh A Anticonvulsant activity of
hydrazones Schiff and Mannich bases of isatin derivatives Eur J Pharm Sci 2002 16
129-132
p) Lashgari N Mohammadi Ziarani G Synthesis of heterocyclic compounds based on
isatin through 13-dipolar cycloaddition reactions Arkivoc 2012 i 277-320
q) Penthala N R Yerramreddy T R Madadi N R Crooks P A Synthesis and in vitro
evaluation of N-alkyl-3-hydroxy-3-(2-imino-3-methyl-5-oxoimidazolidin-4-yl)indolin-2-one
analogs as potential anticancer agents Bioorg Med Chem Lett 2010 20 4468-4471
r) Esmaili A E Bodaghi A New and efficient one-pot synthesis of functionalized-
spirolactones mediated by vinyltriphenylphosphonium salts Tetrahedron 2003 59 1169-
1171
s) Christensen M K Erichsen K D Trojel-Hansen C TjoslashrnelundJ Nielsen S J
Frydenvang K Johansen T N Nielsen B Sehested M Jensen P B Ikaunieks M
Zaichenko A Loza E Kalvinsh I Bjorkling F Synthesis and antitumor effect in vitro and
in vivo of substituted 13-dihydroindole-2-ones J Med Chem 2010 53 7140ndash7145
t) Baiocchi L Giannangeli M Rossi V Ambrogi V Grandolini G Perioli L Synthesis
and antimicrobial activity of some new indolo[21-b]quinazolin-6(12H)ones Il Farmaco 1993
48 487-501
u) Black D S C Wong L C H A simple synthesis of 2-acyl indoles from isatins J Chem
Soc Chem Commun 1980 200
v) Jiang T Kuhen K L Wolff K Yin H Bieza K Caldwell J Bursulaya B Yao-Hsing
Wu T He Y Design synthesis and biological evaluations of novel oxindoles as HIV-1 non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitors Part 1 Bioorg Med Chem Lett 2006 16 2105-
2108
w) Jiang T Kuhen K L Wolff K Yin H Bieza K Caldwell J Bursulaya B Tuntland
T Zhang K Karanewsky D He Y Design synthesis and biological evaluations of novel
oxindoles as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors Part 2 Bioorg Med
Chem Lett 2006 16 2109-2112
x) Garden S J da Silva R B Pinto A C A versatile synthetic methodology for the
synthesis of tryptophols Tetrahedron 2002 58 8399-8412
[5] a) Baldwin J E Rules for ring closure J Chem Soc Chem Comm 1976 734-736
Antecedentes generales
24
b) Radul O M Zhungietu G I Rekhter M A Bukhanyuk S M Synthesis of 2-
acylindoles from -(N-isatinyl)ketones Chem Het Comp 1983 286-288
c) Rekhter MA Rearrangement of 1-[2-oxoalkyl(aryl)]indole-23-dione to form 2-acylindolyl-
3-carboxylic acid Trasl from Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993 29 642-647
d) Rekhter MA Rekhter B A Yazlovetskii I G Panasenko A A Synthesis of 2-(22-
dimethyl-1-oxopropyl)-indole-3-carboxylic acid by the indole-dione-indole rearrangement
method in NaOHAq DMSO Chem Heterocyclic Comp 1998 34 250-251
e) Lindwall H G Bandes J Weinberg I Preparation of certain brominated cinchophens
J Am Chem Soc 1931 53 317-319
f) Bennacef I Tymciu S Dhilly M Lasne M-C Debruyne D Perrio C Barreacute L
Synthesis and biological evaluation of a novel fluoro and iodo quinoline carboxamides as
potential ligands of NK-3 receptors for in vivo imaging studies Bioog Med Chem 2004 12
4533-4541
g) Palmer M H Mcintyre P S The Pfitzinger reaction with unsymmetrical ketones J
Chem Soc (B) 1964 539-543
h) Shvekhgeimer M G-A The Pfitzinger reaction (Review) Chem Heterocyclic Comp
2004 40 257-294
[6] Casey L A Galt R Page M I The mechanisms of hydrolysis of the γ-lactam isatin
and its derivatives J Chem Soc Perkin Trans 2 1993 23-28
[7] a) Heller G Synthesen in der isatin-reihe definierte enzymatische synthese Ber 1918
51 424-437
b) Tacconi G Righetti P P Desimoni G Preparation of N-substituted isatins J Prakt
Chem 1973 315(2) 339-44
[8] a) Bhrigu B Pathak D Siddiqui N Alam M S Ahsan W Search for biological active
Isatins A short review Int J Pharm Sci and Drug Res 2010 2(4) 229-235
b) Chen L Wang Y Lin Y W Chou S Chen S Liu L T Wu Y Kuo C Chen T S
Juang S Synthesis and evaluation of isatin derivatives as effective SARS coronavirus 3CL
protease inhibitors Bioorg Med Chem Lett 2005 15 3058-3062
c) Zhou L Liu Y Zhang W Wei P Huang C Pei J Yuan Y Lai L Isatin
compounds as noncovalent SARS coronavirus 3C-like proteasa inhibitors J Med Chem
2006 49 3440-3443 y referencias alliacute citadas
d) Vine KL Locke JM Ranson M Pyne SG Bremner JB An investigation into the
cytotoxicity and mode of action of some novel N-alkyl-substituted isatins J Med Chem
2007 50 5109-5117 y referencias alliacute citadas
Antecedentes generales
25
e) Matesic L Locke J M Bremner J B Pyne S G Skropeta D Ranson M Vien K
L N-Phenetyl and N-naphthylmethyl isatins and analogues as in vitro cytotoxic agents
Bioorg Med Chem 2008 16 3118-3124
f) Bridges TM Marlo J E Niswender C M Jones C K Jadhav S B Gentry P R
Plumley H C Weaver C D Conn P J Lindsley C W Discovery of the First Highly M5-
Preferring Muscarinic Acetylcholine Receptor Ligand an M5 Positive Allosteric Modulator
Derived from a Series of 5-Trifluormethoxy N-benzyl Isatins J Med Chem 2009 52 3445-
3448
g) Makhija M T Kasliwal R T Kulkarni V M Neamati N De novo design and synthesis
of HIV-1 integrase inhibitors Bioorg Med Chem 2004 12 2317-2333
h) Kopka K Faust A Keul P Wagner S Breiholz H-J Houmlltke C Schober O
Schaumlfers M Levkau B 5-Pyrollidinylsulfonyl isatins as a potential tool for the molecular
imaging of Caspases in apoptosis J Med Chem 2006 49 6704-6715
i) Chu W Zhang J Zeng C Rothfuss J Tu Z Chu Y Reichert D E Welch M J
Mach RH N-benzilisatin sulfonamide analogues as potent caspase-3-inhibitors Synthesis
in vitro activity and molecular modeling studies J Med Chem 2005 48 7637-7647
j) Lee D Long S A Murray J H Adams J L Nuttall M E Nadeau D P Kikly K
Winkler J D Sung C-M Ryan M D Levy M A Keller P M DeWolff Jr W E Potent
and selective nonpeptide inhibitors of Caspases 3 and 7 J Med Chem 2001 44 2015-
2026
[9] a) Bursavich MG Gilbert A M Lombardi S Georgiadis KE Reinferberg E
Flannery C R Morris EA 5rsquo-Phenyl-3rsquoH-spiro[indoline-32rsquo-[134]thiadiazol]-2-one
inhibitors of ADAMTS-5 (Aggrecanase-2) Bioorg Med Chem Lett 2007 17 5630-5633
b) Pandeya S N Sriram D Nath G Synthesis antibacterial antifungal and anti-HIV
activity of norfloxacin Mannich bases Euro J Med Chem 2000 35 249-255
c) Sriram D Yogeeswari P Gopal G Synthesis anti-HIV and antitubercular activities of
lamivudine prodrugs Euro J Med Chem 2005 40 1373-1376
d) Bauer D J Sheffield Antiviral chemotherapeutic activity of Isatin β-thiosemicarbazone in
mice infected with rabbit-pox virus Nature (London) 1959 184 1496-1497
[10] a) Li Q Woods K W Wang W Lin N-H Claiborne A Gu W-z Cohen J Stoll
V S Hutchins C Frost D Rosenberg S H Sham H L Design synthesis and activity
of achiral analogs of 2-quinolones and indoles as non-thiol farnesyltransferase inhibitors
Bioorg Med Chem Lett 2005 15 2033ndash2039
b) Wall M J Chen J Meegalla S Ballentine S K Wilson K J DesJarlais R L
Schubert C Chaikin M A Crysler C Petrounia I P Donatelli R R Yurkow E J
Antecedentes generales
26
Boczon L Mazzulla M Player M R Patch R J Manthey C L Molloy C Tomczuk
B Illig C R Synthesis and evaluation of novel 346-substituted 2-quinolones as FMS
kinase inhibitors Bioorg Med Chem Lett 2008 18 2097ndash2102
c) Arya K Agarwal M Microwave prompted multigram synthesis structural determination
and photo-antiproliferative activity of fluorinated 4-hydroxyquinolinones Bioorg Med Chem
Lett 2007 17 86ndash93
[11] a) Mitscher L A Bacterial topoisomerase inhibitors Quinolone and pyridine
antibacterial agents Chem Rev 2005 105 559-592
b) Aloacutes J-I Quinolonas Enferm Infecc Microbiol Clin 2003 21 261-268
c) Oliphant C M Green G M Quinolones a comprehensive review Am Fam Physician
2002 65 455-464
d) Chen Y-C Lu P-H Pan S-L Teng C-M Kuo S-C Lin T-P Ho Y-F Huang Y-
C Guh J-H Quinolone analogue inhibits tubulin polymerization and induces apoptosis via
Cdk1-involved signaling pathways Biochem Pharmacol 2007 74 10-19
e) Xia Y Yang Z-Y Xia P Bastow K F Nakanishi Y Nampoothiri P Hamel E
Brossi A Lee K-H Antitumor agents Part 226 Synthesis and cytotoxicity of 2-phenyl-4-
quinolone acetic acids and their esters Bioorg Med Chem Lett 2003 13 2891-2893
f) Horchler C L McCauley J P Hall J E Snyder D H Moore W C Hudzik T J
Chapdelaine M J Synthesis of novel quinolone and quinoline-2-carboxylic acid (4-
morpholin-4-yl-phenyl)amides A late-stage diversification approach to potent 5HT1B
antagonists Bioorg Med Chem 2007 15 939-950
g) Wube A A Huumlfner A Thomaschitz C Blunder M Kollroser M Bauer R Bucar F
Design synthesis and antimycobacterial activities of 1-methyl-2-alkenyl-4(1H)-quinolones
Bioorg Med Chem 2011 19 567-579
h) Wube A A Bucar F Hochfellner C Blunder M Bauer R Huumlfner A Synthesis of N-
substituted 2-[(1E)-alkenyl]-4-(1H)-quinolone derivatives as antimycobacterial agents against
non-tubercular mycobacteria Eur Bioorg Med Chem 2011 46 2091-2101
i) Ko T-C Hour M-J Lien J-C Teng C-M Lee K-H Kuo S-C Huang L-J
Synthesis of 4-alkoxy-2-phenylquinoline derivatives as potent antiplatelet agents Bioorg
Med Chem Lett 2001 11 279-282
j) Kaminsky D Meltzer R I Quinolone antibacterial agents Oxolinic acid and related
compounds J Med Chem 1968 11 160-163
k) Foroumadi A Davood A Mirzaei M Emami S Moshafi M H Synthesis and
antibacterial activity of some novel N-substituted piperazinyl-quinolones Boll Chim
Farmac 2001 140 411-416
Antecedentes generales
27
l) Segawa J Kitano M Kazuno K Matsuoka M Shirahase I Ozaki M Matsuda M
Tomii Y Kise M Studies on pyridonecarboxylic acids 1 Synthesis and antibacterial
evaluation of 7-substituted-6-halo-4-oxo-4H-[13]thiazeto[32-a]quinoline-3-carboxylic acids
J Med Chem 1992 35 4727-4738
m) Salituro F G Harrison B L Baron B M Nyce P L Stewart K T Kehne J H
White H S McDonald I A 3-(2-Carboxyindol-3-yl)propionic acid-based antagonists of the
N-methyl-D-aspartic acid receptor associated glycine binding site J Med Chem 1992 35
1791-1799
n) Borza I Kolok S Gagoacuteczy K Gere A Horvaacuteth C Farkas S Greiner I Domaacuteny G
Kynurenic acid amides as novel NR2B selective NMDA receptor antagonists Bioorg Med
Chem Lett 2007 17 406409
o) Leeson P D Baker R Carling R W Curtis N R Moore K W Williams B J
Foster A C Donald A E Kemp J A Marshall G R Kynurenic acid derivatives
Structure-activity relationships for excitatory amino acid antagonism and identification of
potent and selective antagonists at the glycine site on the N-methyl-D-aspartate receptor J
Med Chem 1991 34 1243-1252
p) Nagy K Plangaacuter I Tuka B Gelleacutert L Varga D Demeter I Farkas T Kis Z
Marosi M Zaacutedori D Kliveacutenyi P Fuumllop F Szatmaacuteri I Veacutecsei L Toldi J Synthesis and
biological effects of some kynurenic acid analogs Bioorg Med Chem 2011 19 7590-7596
q) Monaghan D T Jane D E Costa B M Irvine M Fang G Positive and negative
modulators of NMDA receptors WO2012019106 A2 2012
r) Moinet G Correc J C Arbellot de Vacqueur A Acidic quinolines as antihyperglycemics
and their preparation FR 2864535-A1 2005
s) Soeberdt M Weyermann P Von Sprecher A Preparation of substituted piperidine and
piperazine amino acid derivatives as melanocortin-4 receptor modulators EP1460073 A1
2004
t) Cairns H Payne A R The synthesis of 1-alkyl-14-dihydro-4-quinolone-2-carboxylic
acids J Heterocyclic Chem 1978 15 551-553
u) Soeberdt M Weyermann P Von Sprecher A Substituted piperidine and piperazine
derivatives as melanocortin-4 receptor modulators US 20060241123 A1 2006
v) Klopman G Macina O T Levinson M E Rosenkranz H S Computer automated
structure evaluation of quinolone antibacterial agents Antimicrob Agents Chemother 1987
31 1831-1840
w) Ito H Matsuoka M Ueda Y Takuma M Kudo Y Iguchi K Quinolinecarboxylic acid
based fluorescent molecules ratiometric response to Zn2+ Tetrahedron 2009 65 4235-
4238
Antecedentes generales
28
x) Edmont D Rocher R Plisson C Chenault J Synthesis and evaluation of quinoline
carboxyguanidines as antidiabetic agents Bioorg Med Chem Lett 2000 10 1831-1834
[12] Entre otras
a) Lazer E S Miao C K Cywin C L Sorcek R Wong H-C Meng Z Potocki I
Hoermann M Snow R J Tschantz M A Kelly T A McNeil D W Coutts S J
Churchill L Graham A G David E Grob P M Engel W Meier H Trummlitz G
Effect of structural modification of enolminuscarboxamide-type nonsteroidal antiinflammatory
drugs on COX-2COX-1 selectivity J Med Chem 1997 40 980-989
b) Alonso-Silva J Pardo M Soto J L Cyclic Acylimines I Synthesis and reactivity of
isoquinoline-14-diones Heterocycles (Japan) 1988 27 357-363
c) Toyama M Otomasu H Synthesis of 1 3-oxazino [5 6-c] isoquinolines and related
compounds Chem Pharm Bull 1985 33 5543-5546
d) Coppola G M Fraser J D Hardtmann G E Shapiro M J The chemistry of 3-
azaisatoic anhidrides Synthesis and reactions of polyaza heterocycles J Heterocyclic
Chem 1985 22 193-206
e) Kulagowski J J Baker R Curtis N R Leeson P D Mawer I M Moseley AM
Ridgill M P Rowley M Stansfield I Foster A C Grimwood S Hill R G Kemp J A
Marshall J R Saywell K L Tricklebank M 3lsquo-(Arylmethyl)- and 3lsquo-(aryloxy)-3-phenyl-4-
hydroxyquinolin-2(1H)-ones Orally active antagonists of the glycine site on the NMDA
receptor J Med Chem 1994 37 1402-1405
[13] a) Joumlnsson S Andersson G Fex T Fristed T Hedlund G Jansson K Abramo
L Fritzson I Pekarski O Runstroumlm A Sandin H Thuvesson I Bjoumlrk A Synthesis and
biological evaluation of new 12-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-quinolinecarboxamides for
treatment of autoimmune disorders Structure-activity relationship J Med Chem 2004 47
2075-2088 y referencias alliacute citadas
b) Shi J Xiao Z Ihnat M A Kamat C Pandit B Hu Z Li P-K Structurendashactivity
relationships studies of the anti-angiogenic activities of Linomide Bioorg Med Chem Lett
2003 13 1187-1189
c) Nuebling C Von Deyn W Theobald H Westphalen K ndashO Kardorff U Helmut W
Kappe T Gerber M Preparation and herbicidas activity of heteroaromatic condensed
hydroxypyridonecarboxamides Ger Offen DE 4227747 1993 Chem Abstr 1994 120
323554z
d) Scotese A C Santilli A A Antisecretory 4-oxy-3-carboxy or cyano-12-dihydro-2-oxo-
18-naphthyridine derivatives S African ZA 80 00631 1981 Chem Abstr 1982 96 6706p
Antecedentes generales
29
e) Armitage B J Leslie B W Naphthyridinone derivatives and antirheumatic anti-
inflammatory and anti-allergic agents PCT Int Appl WO 9611199 Chem Abstr 1996
125 114712p
f) Santilli A A Scotese A C Bauer R F Bell S C 2-Oxo-18-naphthyridine-3-carboxylic
acid derivatives with potent gastric antisecretory properties J Med Chem 1987 30 2270-
2277
g) Kuroda T Sukuki F Tamura T Ohmori K Hosoe H A Novel synthesis and potent
antiinflammatory activity of 4-Hydroxy-2(1H)-oxo-1-phenyl-18-naphthyridine-3-
carboxamides J Med Chem 1992 35 1130-1136
h) Pratt J K Donner P McDaniel K F Maring C J Kati W M Mo H Middleton T
Liu Y Ng T Xie Q Zhang R Montgomery D Molla A Kempf D J Kohlbrenner W
Inhibitors of HCV NS5B polymerase synthesis and structurendashactivity relationships of N-1-
heteroalkyl-4-hydroxyquinolon-3-yl-benzothiadiazines Biooorg Med Chem Lett 2005 15
1577-1582
[14] a) Albert A Rees C Why are some metal-binding substances antibacterial Spec
Lectures Biochem Univ Coll London 96 (1954-55) Chem Abstr 1958 52 8281j
b) Albert A Hampton A Analogues of 8-hydroxyquinoline having additional cyclic nitrogen
atoms Part II Further preparations and some physico-chemical properties J Chem Soc
1954 505-513
c) Natsugari H Ikeura Y Kamo I Ishimaru T Ishichi Y Fujishima A Tanaka T
Kasahara F Kawada M Doi T Axially chiral 17-naphthyridine-6-carboxamide derivatives
as orally active Tachykinin NK1 receptor antagonists Synthesis antagonistic activity and
effects on bladder functions J Med Chem 1999 42 3982-3993
d) Natsugari H Ikeura Y Kiyota Y Ishichi Y Ishimaru T Saga O Shirafuji H
Tanaka T Kamo I Doi T Otsuka M Novel potent and orally active substance P
antagonists Synthesis and antagonist activity of N-benzylcarboxamide derivatives of
pyrido[34-b]pyridine J Med Chem 1995 38 3106-3120
e) Ikeura Y Tanaka T Kiyota Y Morimoto S Ogino M Ishimaru T Kamo I Doi T
Natsugari H Potent NK1 receptor antagonists Synthesis and antagonistic activity of various
heterocycles with an N-[35-Bis(trifluoromethyl)benzyl]-N-methylcarbamoyl substituent
Chem Pharm Bull 1997 45 1642-1652
f) Otsuka M Yoshioka K Neurotransmitter functions of mammalian tachykinins Physiol
Rev 1993 73 229-308
g) Ikeura Y Ishichi Y Tanaka T Fujishima A Murabayashi M Kawda M Ishimaru
T Kamo I Doi T Natsugari H Axially chiral N-benzil-N7-dimethyl-5-phenyl-17-
naphthyridine-6-carboxamide derivatives as Tachykinin NK1 receptor antagonists
Antecedentes generales
30
Determination of the absolute stereochemical requirements J Med Chem 1998 41 4232-
4239
h) Ikeura Y Ishimaru T Doi T Kawda M Fujishima A Natsugari H Enantioselective
synthesis of an axially chiral 17-naphthyridine-6-carboxamide derivative having potent
antagonist activity at the NK1 receptor Chem Comm 1998 2141-2142
i) Ukita P Nakamura Y Kubo A Yamamoto Y Moritani Y Saruta K Higashijima T
Kotera J Fujishieg K Takagi M Omori K 17- and 27-naphthyridine derivatives as potent
and highly specific PDE5 inhibitors Bioorg Med Chem Lett 2003 13 2341-2345
j) Lesher G Froelich E Gruett M Bailey J Brundage R 18-Naphthyridine derivatives
A new class of chemotherapeutic agents J Med Chem 1962 5 1063-1065
k) Matsumoto J Minami S Pyrido[23-d]pyrimidine antibacterial agents 3 8-Alkyl- and 8-
vinyl-58-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[23-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and their
derivatives J Med Chem 1975 18 74-79
l) Lesher G Antibacterial 8-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids US 3517014 (1970)
Chem Abstr 1970 73 77077v
m) Lesher G 17-Naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives US 3429887 (1969) Chem
Abstr 1969 70 106489b
n) Chien P L Cheng C C Synthesis and antimalarial evaluation of some 17-
naphthyridines and 29-diazaanthracenes J Med Chem 1968 11 164-167
o) Zhou Z Navratil J Cai S Whittemore E Espitia S Hawkinson J Tran M
Woodward R Weber E Keana J Synthesis and SAR of 5- 6- 7- and 8-aza analogues of
3-aryl-4-hydroxyquinolin-2(1H)-one as NMDAglycine site antagonists Bioorg Med Chem
2001 9 2061-2071
[15] a) De la Cruz A Elguero J Goya P Martiacutenez A Pfleiderer W Tautomerism and
acidity in 4-quinolone-3-carboxilica acid derivatives Tetrahedron 1992 48 6135-6150
b) Tucker Jr G F Irvin J L Apparent ionization exponents of 4-hydroxiquinoline 4-
methoxiquinoline and N-methyl-4-quinolone evaluation of lactam-lactim tautomerism J Am
Chem Soc 1951 73 1923-1929
c) Mphahlele M J El-Nahas A M Tautomeric 2-arylquinolin-4(1H)-one derivatives-
spectroscopic X-ray and quantum chemical structural studies J Mol Struct 2004 688
129-136
d) Beak P Energies and alkylations of tautomeric heterocyclic compounds Old problems -
new answers Acc Chem Res 1977 10 186-192
e) Elguero J Katritzky A Denisko O Prototropic tautomerism of heterocycles
Heteroaromatic tautomerism General overview and methodology Adv Het Chem 2000
76 1-84
Antecedentes generales
31
f) Frank J Meacuteszaacuteros Z Koumlmives T Maacuterton A F Dutka F Alkylation of quinolones with
trialkyl phosphates Part 2 Mechanistics studies J C S Perkin II 1980 401-406
[16] a) Ainley A D y Robinson R The epindoline group Part 1 Trial of various methods for
the synthesis of Epindolidiones J Chem Soc 1934 1508-1520
b) Gabriel S Colman J Over the effect of sodium alkylates on phthalylglycine ester and its
homologs Ber Dtsch Chem Ges 1900 33 980-995
c) Gabriel S Colman J About a rearrangement of the phtaliminoketone Ber Dtsch Chem
Ges 1900 33 2630-2634
d) Gabriel S Colman J Over 4-oxyisocarbostyril Ber 1902 35 2421-2430
e) Putokhin N I Action of sodium methylate on ethyl isatin-N-acetate Chem Abstr 1935
30 1055 Putokhin N I J Gen Chim 1935 5 1176-1184
[17] a) Schapira C B Perillo I A Lamdan S 3-Oxo-12-benzoisothiazoline-2-acetic acid
11-dioxide derivatives I Reaction of esteres with alkoxides J Heterocycl Chem 1980 17
1281-1288
b) Perillo I A Schapira C B Lamdan S 3-Oxo-12-benzoisothiazoline-2-acetic acid 11-
dioxide derivatives II Reaction of amides with alkoxides J Heterocycl Chem 1983 20
155-160
c) Schapira C B Abasolo M I Perillo I A 4-Hydroxy-1(2H)-isoquinolinone-3-
carboxamides Synthesis and properties J Heterocycl Chem 1985 22 577-581
d) Blanco M Perillo I A Schapira C B Alkoxide-induced reactions of N-substituted
saccharins Synthesis of 12-benzothiazocine 11-dioxide and 23-dihydropyrrolo[12-b]-[12]
benzisothiazole 55-dioxide derivatives J Heterocyclic Chem 1995 32 145-154
e) Schapira C B Lorenzo M G Perillo I A Alkoxide-induced rearrangement of γ-
(saccharin-2) butyric acid ethyl ester Anales de Quiacutemica (Real Sociedad Espantildeola de
Quiacutemica) 1992 88 265-266
f) Blanco M M Shmidt S Schapira C B Perillo I A convenient method for the
preparation of 4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-12-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
derivatives Synthesis 2006 1971-1974
g) Blanco M M Shmidt M S Perillo I A Autooxidation and rearrangement reactions of
isoquinolinone derivatives Arkivok 2009 xii 106-118
h) Blanco M M Lorenzo M G Perillo I A Schapira C B 16- and 17-Naphthyridines I
Rearrangement of quinolinimidoacetic acids derivatives J Heterocycl Chem 1996 33
361-366
Antecedentes generales
32
i) Blanco M M Tesis doctoral Siacutentesis y Estudio de 8-hidroxi-16-naftiridin-5(6H)-onas 5-
hidroxi-17-naftiridi-8(H)-onas y 4-hidroxi-1(2H)-isoquinolonas Cap IV Biblioteca de la
Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica (UBA) 2004
j) Blanco M M Schapira C B Levin G J Perillo I A 16- and 17-Naphthyridines IV
Synthesis oh hydroxycarboxamide derivatives J Heterocycl Chem 2005 42 493-502
k) Blanco M M Shmidt M S Perillo I A Mechanistic evidences of a Gabriel Colman-type
rearrangement Arkivok 2005 xii 195-204
l) Blanco M M Levin G Schapira C B Perillo I A Improved synthesis of N-substituted
23-pyridinedicarboximides with microwave irradiation Heterocycles (Japan) 2002 57
1881-1890
m) Blanco M M Perillo I A Schapira C B 16 and 17-NaphthyridinesII Synthesis from
acyclic precursors J Heterocyclic Chem 1999 36 979-984
n) Perillo I A Kremenchuzky L Blanco M M Synthesis and spectroscopic properties of a
novel polyfunctionally substituted 26- and 27-naphthyridines J Mol Struct 2009 921
307-313
CAPIacuteTULO 1
Reacciones de alquilacioacuten de isatina
Capiacutetulo 1
33
REACCIONES DE ALQUILACION DE ISATINA
En este capiacutetulo describiremos la siacutentesis de una serie de derivados N-sustituidos de
isatina en particular derivados del aacutecido isatinaceacutetico para emplearlos como precursores en
la obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas
De la lectura de la bibliografiacutea se desprende que el comportamiento de la isatina (1)
en reacciones de alquilacioacuten promovidas por bases es dependiente de las condiciones de
reaccioacuten base y naturaleza del agente alquilante entre otros Analizamos en este capiacutetulo
los alcances y limitaciones de la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina
Antecedentes generales
Con el objeto de obtener N-alquilisatinas (2) se describen en la literatura dos
meacutetodos generales que implican
A) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico en medio baacutesico
B) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas El meacutetodo maacutes general
implica la acilacioacuten de anilinas N-sustituidas con derivados del aacutecido oxaacutelico y posterior
heterociclacioacuten
NHR
N
R
COY
O
Catalizador oacute
agente ciclante
NH
O
O
1
Base
N
O
O
RCH2X
N
O
O
CH2R
N
OCH2R
O
1-
23
X = Cl Br I RSO4
COCl
COYY = Cl OC2H5
ESQUEMA 1 MEacuteTODOS GENERALES PARA LA SIacuteNTESIS DE N-ALQUILISATINAS 2
Capiacutetulo 1
34
A) Alquilacioacuten directa del nuacutecleo isatiacutenico
El meacutetodo estaacute limitado a la introduccioacuten de restos alquiacutelicos y alquilos
funcionalizados mediante reacciones de tipo SN2 que implican la formacioacuten inicial del anioacuten
1- y posterior reaccioacuten con un electroacutefilo adecuado Teniendo en cuenta el caraacutecter
ambidente del anioacuten de isatina (1-) es loacutegico esperar la obtencioacuten de una mezcla de los
productos de N- y O-alquilacioacuten los regioisoacutemeros 2 y 3 (Esquema 1) Estas reacciones
pueden llevarse a cabo empleando el anioacuten preformado 1- o bien generaacutendolo in situ en el
medio de reaccioacuten
a) Empleando el anioacuten de isatina preformado (1-)
Los primeros derivados N-sustituidos 2 fueron preparados por calentamiento de la sal
de sodio o de potasio de isatina (Na+1- oacute K+1-) con haluros o sulfatos de alquilo en etanol
absoluto [1a-d] Las sales Na+1- y K+1- intensamente coloreadas debido a la importante
conjugacioacuten se obtienen faacutecilmente por agregado de isatina (1) a una solucioacuten de etoacutexido de
sodio o potasio respectivamente en etanol absoluto a temperatura ambiente [1b]
Na+K+1-
N
O
O
2
Etanol
R = H CH3
CO2C2H5
2 hs
RCH2X
R
En cambio el empleo de isatina bajo la forma de sal de plata (Ag+1-) condujo
preferentemente a la obtencioacuten de los derivados O-sustituidos 3 (Esquema 1) [1bef] La sal
Ag+1- puede obtenerse faacutecilmente por agregado de Na+1- a una solucioacuten de nitrato de plata
en etanol absoluto o bien por adicioacuten de acetato de plata a una solucioacuten de isatina (1) en
etanol [1g] Asiacute por tratamiento de Ag+1- con yoduro de metilo a temperatura ambiente
Heller logroacute preparar O-metilisatina (3 R2 = H) junto a cantidades variables de productos de
condensacioacuten [1b] Resultados similares se obtuvieron con isatinas sustituidas en el anillo
aromaacutetico y con distintos derivados halogenados [1efh]
N
O
O
Ag+-
Ag+1-
R1
CH2X
R2+
N
OCH2R2
O
R1 = H Cl Br CH3
R2 = H CH3 C2H5 C3H7
+ Productos de condensacioacuten
R1
Benceno
TA
Capiacutetulo 1
35
En este tipo de reacciones Kornblum justificoacute la obtencioacuten de O-alquil regioisoacutemeros
asumiendo que el ion plata polariza el enlace C-haloacutegeno del haluro de alquilo favoreciendo
el desarrollo de un mayor caraacutecter carbocatioacutenico del estado de transicioacuten El ataque
nucleofiacutelico se realizariacutea preferentemente a traveacutes del aacutetomo que tiene mayor densidad
electroacutenica originando el O-alquil derivado 3 [1i] Conclusiones similares surgen de la
aplicacioacuten del principio de aacutecidos y bases duros y blandos (HSAB) propuesto por Pearson
[1jk]
N
O
O
HH
R2
X
Ag
1-
R1
Las O-alquilisatinas son inestables y se descomponen en el medio de reaccioacuten o en
presencia de humedad dando lugar a la formacioacuten de productos de condensacioacuten
dimeacutericos Asiacute por ejemplo se describieron ldquoalquil isatoidesrdquo formados a partir de O-
alquilisatinas previamente aisladas del medio de reaccioacuten [1fl-n] Se determinaron las
foacutermulas moleculares y se propusieron distintas foacutermulas estructurales para estos
compuestos sin embargo no fueron comprobadas quiacutemica ni espectroscoacutepicamente
b) Generando el anioacuten de isatina (1-) in situ en el medio de reaccioacuten
La alquilacioacuten directa de isatina tambieacuten puede llevarse a cabo generando in situ el
anioacuten 1- con diferentes bases Este meacutetodo ha sido extensamente estudiado e incluye el
empleo de bases tales como ter-butoacutexido de potasio hidruros de sodio y de calcio y
carbonatos alcalinos en distintos tipos de solventes no acuosos con el fin de evitar la
apertura hidroliacutetica del nuacutecleo isatiacutenico [1g 2a-f]
El ter-butoacutexido de potasio se empleoacute para la obtencioacuten de N-bencilisatinas (84) con
mejores resultados que usando metoacutexido o etoacutexido [2f] Esto se atribuye a la mayor fuerza
baacutesica y menor capacidad para provocar la apertura nucleofiacutelica del nuacutecleo pentagonal como
consecuencia del mayor impedimento esteacuterico que posee
Tacconi y col reportaron la obtencioacuten de isatinas N-sustituidas con rendimientos
variables utilizando hidruro de sodio en DMF a temperatura ambiente [2e] y distintos
agentes alquilantes y acilantes
Capiacutetulo 1
36
NH
O
O
1
N
O
O
R
NaH RX R = alquilos CH2C6H5 C(C6H5)3
CO2CH3 CO2C2H5 CH2CO2CH3
CH2CO2C2H5 COR CH2CH2Br
DMF
TA 30 min
(33-98)
Con el mismo objetivo Garden describioacute un meacutetodo general de N-alquilacioacuten de
isatinas con diferentes tipos de sustituyentes en el nuacutecleo benceacutenico y diversos derivados
halogenados empleando hidruro de calcio como base en DMF [2d]
NH
O
O
N
O
O
R
CaH2 RX R1 = H Me Br NO2
R2 = H Br I NO2
R = alquilo CH2CH=CH2
CH2C6H5 y entre otros
DMF
TA 2-4 hs
(21-95)
R1
R2
R1
R2 C CH
En 1983 Radul y col [2g] reportaron la siacutentesis de N-alquilisatinas (33-95)
empleando yoduros de alquilo y K2CO3 en DMF Los autores hicieron hincapieacute en la
necesidad de agregar yoduro de sodio al medio de reaccioacuten cuando se trabaja con cloruros
de alquilo ya que el desplazamiento de cloruro por yoduro permite la obtencioacuten de agentes
alquilantes maacutes reactivos [2h]
Torisawa [2i] desarrolloacute una base suave con baja capacidad hidroliacutetica combinando
CuCO3Cs2CO3 en DMF anhidra para la alquilacioacuten de 5-nitroisatina un nuacutecleo
especialmente susceptible a la apertura por ataque nucleofiacutelico La formacioacuten de un
complejo moderadamente estable entre el cobre y el nitroacutegeno amiacutedico convierte a este
nitroacutegeno en un centro maacutes nucleofiacutelico compensando el efecto electroacutenico causado por el
grupo NO2
NH
O
O
N
O
O1) CuCO3Cs2CO3
DMF TA
2) Br(CH2)3Cl
50-70degC 1 h
(90)
O2N O2N
Cl
Capiacutetulo 1
37
La utilizacioacuten de bases como hidroacutexido de sodio o potasio es una alternativa utilizada
en algunos casos Asiacute N-metilisatina puede obtenerse con buenos rendimientos por
tratamiento de isatina con KOH y sulfato de dimetilo en metanol anhidro
Algunos investigadores propusieron tambieacuten el uso de diisopropiletilamina como
base orgaacutenica para llevar a cabo la reaccioacuten de alquilacioacuten con 1-clorometoxi-2-metoxietano
(MEMCl) en fase homogeacutenea [2k]
NH
O
O
N
O
O
(83)
25degC 24 hs
O O
i-Pr2NEt
MEMCl DCM
El empleo de catalizadores de transferencia de fase (TBAB) [3a] bases soportadas
en matrices polimeacutericas (BEMP) [3b] o el reemplazo de K2CO3 por Cs2CO3 [3c] fueron otras
alternativas empleadas que no condujeron en general a mejoras sustanciales en cuanto a
rendimientos ni facilidad de aislamiento de los productos
Por otra parte en el caso de trabajar con agentes alquilantes que poseen un
hidroacutegeno aciacutedico tales como haluros de fenacilo y 2- o 4-nitrobencilo la reaccioacuten toma otro
curso obtenieacutendose mayoritariamente los epoxioxindoles 4 (espiro[2-oxoindolil-32acute-oxirano]
3acute-sustituidos) (Esquema 2) La formacioacuten de los epoxioxindoles 4 se interpreta como el
resultado de una condensacioacuten de Darzens que involucra la generacioacuten de la base
conjugada del derivado halogenado seguido del ataque nucleofiacutelico al C-3 y espirociclizacioacuten
final con desplazamiento del ion haluro por ataque del oxiacutegeno anioacutenico [4a-d]
NH
O
O
1
+X-CH-R
B-
X-CH2-R
NH
O
OR
X
NH
O
O R
4R = COC6H5
2-NO2C6H4
4-NO2C6H4
-X-
ESQUEMA 2 FORMACIOacuteN DE EPOXIOXINDOLES 4
Capiacutetulo 1
38
Como consecuencia de esta reaccioacuten la obtencioacuten de N-fenacilisatinas resultoacute difiacutecil
llevando a los quiacutemicos a desarrollar diferentes estrategias de siacutentesis que abordaremos
maacutes adelante con el fin de mejorar los rendimientos del producto de N-alquilacioacuten
Los principales avances en aspectos praacutecticos de la Quiacutemica Orgaacutenica incluyen
estrategias sinteacuteticas novedosas el empleo de nuevos reactivos y meacutetodos como asiacute
tambieacuten el desarrollo de un vasto conjunto de teacutecnicas analiacuteticas Una metodologiacutea
alternativa al calentamiento convencional implica el empleo de radiacioacuten microondas como
fuente de energiacutea [5a-d] A pesar de la extensa literatura dedicada al tema son pocos los
reportes que aparecen aplicando esta metodologiacutea para la obtencioacuten de N-alquilisatinas
Recieacuten en el antildeo 2004 se publicoacute la preparacioacuten de N-bencilisatinas empleando un horno
microondas domeacutestico [6a] Los autores llevaron a cabo la reaccioacuten en dos etapas En la
primera irradiaron la suspensioacuten de isatina en solucioacuten acuosa de K2CO3 hasta sequedad
para generar la sal y en la segunda etapa agregaron cloruro de bencilo yoduro de sodio e
irradiaron a 800 W
NH
O
1) K2CO3 H2O MW
O2) ClCH2C6H5 NaI
MW 7 min
N
O
(72)
O
R = H Cl
R R
En el antildeo 2009 se reportoacute la siacutentesis de N-bencilisatinas en un solo paso empleando
un reactor microondas [6b]
NH
O
K2CO3 X-CH2-Ar
OACN KI MW
160deg 10 minN
O
(85-96)
O
R1 R1R1 = H 5-F 7-F 5-Cl 7-Cl
5-CH3 5-OCF3
R2 = 4-Br 3-OCH3 4-OCH3
2-CF3 4-CF3 entre otros
R2
Maacutes recientemente Clay llevoacute a cabo la alquilacioacuten de isatina con bromuros y
cloruros de alquilo empleando los reactivos soportados en una mezcla de KFaluacutemina (6-15
equivalentes) bajo radiacioacuten microondas [6c]
Capiacutetulo 1
39
NH
O
KFaluacuteminaACNO
300W 180deg 25 minN
O
(91-97)
O
R
Y
Y = H Cl
+ X R
X = Br Cl
Y
Una variante reportada por Bogdanov [6d] para obtener isatinas N- sustituidas
implica la condensacioacuten de isatinas con acetato de 35-di-tert-butil-4-hidroxibencilo
empleando TEA en DMF viacutea la formacioacuten in situ de un compuesto p-quinoacutenico reactivo que
adiciona el nuacutecleo isatiacutenico formando un enlace C-N
NH
O
O
R2
R1
TEA DMF
70degC
R3
OH
R3
O
O
+ N
O
O
R2
R1
R3
OH
R3
(72-92)R1 = H C4H9 Br
R2 = H CH3 Br
R3 = C(CH3)3
O
R3 R3
B) Siacutentesis a partir de anilinas convenientemente N-sustituidas
Un procedimiento alternativo a la N-alquilacioacuten directa fue descripto por Stolleacute donde
se genera el nuacutecleo isatiacutenico a partir de anilinas [7ab] En este caso anilinas
convenientemente N-sustituidas reaccionan con cloruro de oxalilo para formar las
correspondientes clorooxalilanilidas las cuales pueden ser cicladas en presencia de un
aacutecido de Lewis Los mejores resultados se lograron utilizando BF3Et2O AlCl3 y TiCl4 como
agentes ciclantes [1g] Este meacutetodo ha sido utilizado exitosamente tambieacuten para la siacutentesis
de N-arilisatinas
NHR1
(COCl)2
R2 NR2 O
Cl O
aacutec Lewis
R2
R1
N
O
O
R1
R1 = arilo alquilo
R2 = alquilo arilo OR
Capiacutetulo 1
40
Una modificacioacuten del procedimiento de Stolleacute fue reportada por Baiocchi quien logroacute
preparar N-(2-nitrobencil)isatinas por tratamiento de N-2-nitrobencilanilina con
clorocarbonilformiato de etilo y posterior ciclacioacuten con PCl5 [7c]
NH N O
EtO O
PCl5 HCl N
O
OCOCl
CO2Et
NO2 NO2NO2
(43)(99)
Estos meacutetodos no seraacuten abordados en esta tesis debido a que los derivados del
aacutecido isatinaceacutetico que necesitaacutebamos preparar no presentan sustituyentes en el anillo
benceacutenico por lo cual se emplean como materia prima isatina y restos alquiacutelicos y alquilos
funcionalizados que pueden introducirse sencillamente por alquilacioacuten directa del nuacutecleo
heterociacuteclico
Capiacutetulo 1
41
A- RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
1- OPTIMIZACIOacuteN DE LA REACCIOacuteN DE N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA
Los derivados N-sustituidos de isatina 2a-l que necesitaacutebamos sintetizar para
emplearlos como precursores de 3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 5a-l (Esquema 3) se
muestran en la Tabla 1 Las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los compuestos
sintetizados se describen en la Parte C- Parte Experimental
N
O
O
H
N
O
O
CH2R
Base
1 2a-l
X = Cl Br I
X-CH2-R NaORacute
RacuteOHNH
R
O
OH
5a-l
ESQUEMA 3 ESTRATEGIA SINTEacuteTICA PARA LA OBTENCIOacuteN DE 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS 2-
SUSTITUIDAS (5) POR EXPANSIOacuteN DEL NUacuteCLEO ISATIacuteNICO
TABLA 1 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 SINTETIZADOS COMO PRECURSORES DE 3-
HIDROXI-4-QUINOLINONAS 2-SUSTITUIDAS 5
Compuestos 2 y 5 R
a CO2CH3
b CO2C2H5
c CO2CH(CH3)2
d CO2C(CH3)3
e CONH2
f CONHCH(CH3)2
g CONHC6H11
h CONHC6H5
i CON(C2H5)2
j CONH(CH3)C6H5
k p-NO2C6H4
l COC6H5
Dada la naturaleza de los sustituyentes que debiacuteamos introducir pensamos que el
meacutetodo de N-alquilacioacuten directa del anillo heterociacuteclico seriacutea el maacutes adecuado Teniendo en
Capiacutetulo 1
42
cuenta que el comportamiento de la isatina (1) en reacciones de alquilacioacuten promovidas por
bases es fuertemente dependiente de las condiciones de reaccioacuten y de la naturaleza del
agente alquilante determinamos en primera instancia las condiciones oacuteptimas de reaccioacuten
Para ello elegimos la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina con un derivado halogenado sencillo
como el yoduro de etilo que conduciriacutea al N-etil derivado 2m (2 R = CH3)
En primer lugar se ensayaron diferentes bases orgaacutenicas e inorgaacutenicas K2CO3
Cs2CO3 TEA NMM LiOH y CaH2 Se usoacute una relacioacuten equimolar con la isatina y DMF (5
mL) un solvente apropiado para llevar a cabo este tipo de reacciones En particular nos
interesoacute estudiar el Cs2CO3 una base relativamente deacutebil usada exitosamente para la O-
alquilacioacuten de fenoles y aacutecidos carboxiacutelicos y N-alquilacioacuten de indoles [8ad] Su ventaja con
respecto a otros carbonatos de metales alcalinos se relaciona con el mayor tamantildeo del
catioacuten Cs+ menor dureza y mejor solubilizacioacuten en solventes orgaacutenicos [8e-h] Los
rendimientos alcanzados con las distintas bases se muestran en la Tabla 2 Incluimos en
esta tabla el resultado obtenido por tratamiento del anioacuten preformado de isatina (Na+1- 1
mmol) con yoduro de etilo (1 mmol) en similares condiciones
N
O
O
H
N
O
O
C2H5
Base
1 2m
C2H5I
TABLA 2 INFLUENCIA DE LA BASE EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m
DMF (5 mL)
70degC 2 hs
1
(1 mmol)
2mC2H5I (1 mmol)
Base
(1 mmol)
2m
()
K2CO3 78
Cs2CO3 77
CaH2 81
LiOHH2O [a]
TEA 57
NMM 52
[b] 66
[a] Se obtiene una mezcla compleja de
productos [b] Partiendo de Na+1
-
Capiacutetulo 1
43
Los mejores rendimientos se obtuvieron empleando K2CO3 Cs2CO3 e CaH2 Tanto el
K2CO3 como el Cs2CO3 anhidros son reactivos asequibles comercialmente y ambientalmente
benignos faacuteciles de manipular y compatibles con los principios de la quiacutemica sustentable
Ademaacutes en ambos casos el aislamiento de la N-etilisatina (2m) del medio de reaccioacuten fue
sencillo ya que 2m precipita con el agregado de hieloagua a la mezcla En cambio el
aislamiento de 2m resultoacute maacutes complejo cuando se utilizaron bases como CaH2 o aminas
terciarias El empleo del anioacuten preformado de isatina (Na+1-) no presentoacute ventajas en cuanto
al rendimiento e implica una etapa adicional
Considerando los resultados obtenidos ventajas y menor costo decidimos entonces
utilizar K2CO3 y ensayar distintos solventes polares aproacuteticos anhidros Los resultados se
resumen en la Tabla 3
TABLA 3 INFLUENCIA DEL SOLVENTE EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m
K2CO3 (1 mmol)
70degC 2 hs
1
(1 mmol)
2mC2H5I (1 mmol)
Solvente
(5 mL)
2m
()
DMF 78
NMP 76
ACN 58
DMSO 33
HMPT 24
DMFHMPT (1-2 gotas) 75
Los mejores resultados se lograron empleando DMF (PE 153degC) o NMP (PE
202degC) Elegimos DMF porque tiene menor PE y por lo tanto resulta maacutes faacutecil eliminarlo en
los casos en que el producto de alquilacioacuten no precipita en el medio de reaccioacuten o lo hace en
baja proporcioacuten Cuando se utilizoacute ACN la reaccioacuten fue maacutes lenta y a las 2 horas de
calentamiento soacutelo se alcanzoacute un 58 de conversioacuten recuperaacutendose isatina sin reaccionar
Las reacciones realizadas empleando DMSO (PE 189degC) y HMPT (PE 235degC) en general
se completaron en menores tiempos (1-15 hs) pero las dificultades se presentaron en la
etapa del aislamiento debido a que la N-etilisatina es soluble en mezclas DMSO-H2O o
HMPT-H2O El agregado de 1 o 2 gotas de HMPT a la mezcla de reaccioacuten en DMF tampoco
condujo a mejores resultados
Con el fin de determinar la relacioacuten molar de isatinaK2CO3 oacuteptima para realizar la
conversioacuten 1 2m con buenos rendimientos efectuamos la reaccioacuten en DMF a 70degC con
Capiacutetulo 1
44
diferentes cantidades de K2CO3 e incluso sin el agregado de base Los resultados obtenidos
se muestran en la Tabla 4
TABLA 4 OPTIMIZACIOacuteN DE LA RELACIOacuteN MOLAR ISATINAK2CO3 EN LA TRANSFORMACIOacuteN 1 2m
DMF (5 mL)
70degC
2mK2CO3
1
(1 mmol)
K2CO3
(mmol)
Tiempo
(hs)
2m
()
0 10 [a]
05 3 38
10 2 78
13 2 80
[a] Se observa descomposicioacuten de los reactantes y a
menores tiempos de reaccioacuten se recuperan cantidades
variables de 1 sin reaccionar
Estos resultados muestran que se pueden obtener buenos rendimientos de 2m con
por lo menos 1 mmol de base por mmol de isatina Decidimos usar un pequentildeo exceso de
K2CO3 (13 mmoles) para asegurarnos desplazar el equilibrio 1 K+1- hacia la formacioacuten de
la sal
Capiacutetulo 1
45
2- SIacuteNTESIS DE LOS COMPUESTOS 2a-l
Empleando las condiciones seleccionadas llevamos a cabo la N-alquilacioacuten de isatina
con los derivados halogenados adecuados para obtener las correspondientes isatinas N-
sustituidas 2a-l Las reacciones se monitorearon por TLC seleccionando en cada caso la
temperatura y tiempo oacuteptimos que nos permitieron alcanzar mejores rendimientos Los
resultados obtenidos se muestran en la Tabla 5
TABLA 5 OBTENCIOacuteN DE LOS COMPUESTOS 2a-l POR N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA
NO
O
HN
O
O
K2CO3 (13 mmol)
DMF (5 mL)1 2
XCH2R (11 mmol)
R
Comp 2
(1 mmol)
XCH2R
(11 mmol)
Temperatura
(degC)
Tiempo
(hs)
Rto
()
a ClCH2CO2CH3 80 3 88
b ClCH2CO2C2H5 80 2 68
c ClCH2CO2CH(CH3)2 60 3 72
d ClCH2CO2C(CH3)3 70 2 70
e ClCH2CONH2 90 2 68
f ClCH2CONHCH(CH3)2 90 2 81
g ClCH2CONHC6H11 90 2 78
h ClCH2CONHC6H5 90 2 76
i ClCH2CON(C2H5)2 90 2 69
j ClCH2CON(CH3)C6H5 90 2 83
k BrCH2(p-NO2C6H4 80 1 74[a]
l ClCH2COC6H5 70 2 22[b]
[a] Se obtuvieron mejores rendimientos empleando Cl3CH como solvente
[b] Se observa importante resinificacioacuten de la suspensioacuten
Los compuestos 2af-hjk se prepararon con buenos rendimientos mientras que en
el resto de los casos los rendimientos fueron bajos (2l) a medios (2b-ei) Los isatinacetatos
de alquilo 2a-d se obtuvieron junto a cantidades variables de aacutecido isatinaceacutetico (2
R=CO2H) como resultado de la hidroacutelisis de los eacutesteres 2a-d en el medio de reaccioacuten El
aacutecido isatinaceacutetico pudo eliminarse faacutecilmente por lavado con solucioacuten acuosa de K2CO3 al
10 En el caso de la alquilacioacuten con bromuro de p-nitrobencilo los rendimientos de 2k
variacutean con la naturaleza del solvente Se lograron los mejores rendimientos de 2k
empleando cloroformo (2 hs 80degC 92)
Capiacutetulo 1
46
El fenacil derivado 2l se obtuvo inicialmente con bajos rendimientos (22)
observaacutendose un intenso oscurecimiento y resinificacioacuten de la suspensioacuten a los pocos
minutos de iniciar el calentamiento (Tabla 5) Los resultados en otras condiciones se
presentan en la Tabla 6
No logramos mejoras sustanciales en el rendimiento de 2l disminuyendo la
temperatura o los tiempos de reaccioacuten agregando NaI [9a] o llevando a cabo la reaccioacuten en
otros solventes polares aproacuteticos (NMP o ACN) con agregado de tamices moleculares
activados (Tabla 6) Cuando intentamos la siacutentesis de 2l a temperatura ambiente tanto en
benceno [9a] como en DMF obtuvimos casi exclusivamente el epoxioxindol 4l resultado de
la generacioacuten del carbanioacuten del derivado halogenado y posterior condensacioacuten de Darzens
[4c] (Esquema 2) Tampoco logramos mejores rendimientos del fenacil derivado 2l
reemplazando K2CO3DMF por TEAHCl3C oacute DCM obteniendo tambieacuten en estos casos el
epoxioxindol 4l como producto principal Es conveniente aclarar aquiacute que si bien para este
compuesto es posible la existencia de dos diasteroisoacutemeros E y Z soacutelo se aisloacute un
diasteroisoacutemero que como veremos maacutes adelante le asignamos la configuracioacuten E sobre la
base de los datos espectroscoacutepicos
NH
O
O COC6H5
4l
TABLA 6 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE ISATINA CON CLOROACETOFENONA
2l + 4lC6H5COCH2Cl (11 mmol)
1 oacute Na+1-
(1 mmol)
Isatina
(1 mmol)
Base
(13 mmol)
Solvente
(5 mL)
Condiciones
(ordmC hs)
2l
()
4l [b]
()
1 K2CO3 NMP [a] 70degC 1 h 17 [c] [e]
1 K2CO3 ACN [a] 70degC 1 h [c d] [e]
1 K2CO3 Benceno TA 24 hs 0 89
1 K2CO3 DMF TA 1 h 0 92
1 TEA HCCl3 70degC 2 hs 23 [c] 52
1 TEA DCM 40degC 2 hs 19 [c] 60
Na+1
- - DMF 70degC 1 h [c e] [f]
1 K2CO3 DMF[f] 80degC 1 h 66 22
[a] Con agregado de tamices moleculares [b] Soacutelo se aisloacute un diasteroisoacutemero identificado
posteriormente como el estereoisoacutemero E [c] Mezcla compleja de productos coloreados [d] Trazas
de 2l por TLC [e] Se observoacute su formacioacuten por TLC pero no pudo aislarse puro de la mezcla de
reaccioacuten [f] 15 mL
Capiacutetulo 1
47
Con el objeto de reducir la tendencia del derivado halogenado a generar un
carbanioacuten en medio baacutesico y por lo tanto evitar la formacioacuten del epoacutexiderivado 4l llevamos a
cabo la alquilacioacuten a partir del anioacuten de isatina preformado (Na+1-) y auacuten asiacute obtuvimos una
mezcla compleja de productos coloreados
Los mejores resultados en la siacutentesis de N-fenacilisatina (2l) (66) los obtuvimos por
reaccioacuten de isatina con K2CO3 llevando el volumen de DMF de 5 a 15 mL
Las N-fenacilisatinas son compuestos que han despertado el intereacutes de los quiacutemicos
debido no soacutelo a sus propiedades bioloacutegicas sino tambieacuten por la posibilidad de emplearlos
como intermediarios sinteacuteticos En este sentido varios autores han descripto diferentes
secuencias sinteacuteticas para evitar la formacioacuten del epoxioxindol 4l y aumentar el rendimiento
de N-fenacilisatina (2l) algunas de las cuales implican la derivatizacioacuten previa del C-3 A
continuacioacuten mencionamos las metodologiacuteas maacutes utilizadas propuestas en la literatura [9]
a) La formacioacuten de acetales ha sido una estrategia empleada en la N-alquilacioacuten
selectiva de isatina Asiacute la secuencia acetalizacioacuten-alquilacioacuten-desacetalizacioacuten fue utilizada
por Zhungietu para la preparacioacuten de N-fenacilisatinas (68-85) [9b]
b) Majumdar llevoacute a cabo la alquilacioacuten de isatina (1) con yodoacetofenona viacutea un
proceso de tipo aldol-retroaldol en acetona anhidra En este caso se aprovechoacute la facilidad
que tiene el solvente para generar el correspondiente carbanioacuten en medio baacutesico y promover
la aldolizacioacuten del C-3 El agregado posterior del halogenuro de alquilo condujo a la
obtencioacuten del aldol N-alquilado casi exclusivamente y simplemente por calentamiento en o-
diclorobenceno los autores lograron la desaldolizacioacuten completa en 2-3 horas [9c]
NH
O
K2CO3O
NH
O
HO
acetona
O
RX N
O
HO
O
R
(83-98)
R = CH2COC6H5 CH2-CH=CH2
CH2C6H5
o-DCB
N
O160-165degC
R
(85-96)
O
1
CH2-C CH
Garden posteriormente reemplazoacute el K2CO3 por (C2H5)2NH con el fin de llevar a cabo
la obtencioacuten del aldol en fase homogeacutenea [9d]
c) En 1999 Rekhter sintetizoacute N-fenacilisatinas con rendimientos aceptables
empleando una secuencia de reacciones que implica la transformacioacuten de Na+1- en un
Capiacutetulo 1
48
compuesto al que atribuye la estructura del O-trimetilsilil derivado y posterior tratamiento
con haloacetofenonas [9e]
N
O
O
N
O
O
CH2COAr
N
OSi(CH3)3
O
Na+1-
(CH3)3SiCl
DMF
120degC 3 hs
- (CH3)3SiXNa+
DMF
50degC 1 h
(58-71)
Ar = C6H4Cl
C6H4Br
X = Cl Br
ArCOCH2X
Teniendo en cuenta nuestro intereacutes en emplear la N-fenacilisatina como precursor de
3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas decidimos explorar distintas alternativas con el fin de
aumentar los rendimientos de dicho compuesto
De acuerdo a los antecedentes expuestos consideramos que la secuencia general
de aldolizacioacuten-alquilacioacuten-desaldolizacioacuten constituiacutea una buena estrategia para obtener N-
fenacilisatina (2l) con mejores rendimientos
Asiacute a una suspensioacuten de isatina en acetona anhidra le antildeadimos TEA y la
mantuvimos con agitacioacuten por 24 horas obteniendo el aldol 6 (74) soacutelido de color blanco
amarillento por peacuterdida de la conjugacioacuten (Esquema 4) No logramos mejorar los
rendimientos del aldol 6 reemplazando la TEA por K2CO3 oacute hidroacutexido de tetrabutilamonio
recieacuten preparado a partir del bromuro correspondiente [9f]
La alquilacioacuten de 6 con cloroacetofenona nos permitioacute obtener el aldol N-alquilado 7
(90) (3-acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) con buen
rendimiento La desaldolizacioacuten de efectuoacute simplemente calentando 7 en o-diclorobenceno a
160-165degC (72) alcanzando casi un 48 de rendimiento global
El reemplazo de acetona por DMF en el segundo paso de la secuencia condujo a la
obtencioacuten de una mezcla de dos productos el aldol 7 (58) y el epoxioxindol 8 (30) En
este caso se evidencia un proceso de desaldolizacioacuten parcial en dicha etapa que
regenerariacutea el carbonilo en posicioacuten 3 y su posterior transformacioacuten en epoacutexido Cuando
utilizamos bromoacetofenona como agente alquilante en las mismas condiciones el aldol
N-alquilado 7 se obtuvo con un 79 de rendimiento y soacutelo se recuperoacute un 14 del
epoxioxindol 8 Este resultado podriacutea deberse a la distinta acidez que presentan los H de
ambos derivados halogenados y al diferente comportamiento de Br- y Cl- como grupo
saliente En ninguno de estos casos se logroacute superar el 42 de rendimiento global de 2l
Capiacutetulo 1
49
NH
O
K2CO3
O
NH
O
HO
O
N
O
HO
O
acetona
80degC 24 hs
o-DCB
1
O
TEA
TA 24 hs
(74)
6
7
OCl
K2CO3
OX
DMF
50degC 6 hs
N
O
O
8
O
O
O 160-165degC
2 hs
2l
X = Cl Br
ESQUEMA 4 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA SECUENCIA ALDOLIZACIOacuteN-ALQUILACIOacuteN-
DESALDOLIZACIOacuteN DE ISATNA
De todo lo expuesto surge que de las distintas metodologiacuteas aplicadas para la
siacutentesis de N-fenacilisatina (2l) los mejores rendimientos se obtuvieron empleando la teacutecnica
de alquilacioacuten directa utilizando K2CO3 en 15 mL de DMF a 70degC (Tabla 6) Este tema se
retomaraacute luego cuando desarrollemos las reacciones optimizadas empleando radiacioacuten
microondas
Capiacutetulo 1
50
3- REACCIONES DE ISATINA CON AGENTES ALQUILANTES QUE POSEEN
METILENOS CON DISTINTA ACIDEZ OBTENCIOacuteN DE N-ALQUILISATINAS
ESPIROEPOXIOXINDOLES Y 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS
El anaacutelisis de los resultados anteriores nos muestra que la regioselectividad de la
reaccioacuten de isatina con agentes alquilantes depende fuertemente de las condiciones de la
reaccioacuten y naturaleza del agente alquilante en especial de la acidez del α-CH2 Por lo tanto
decidimos profundizar el estudio de la reaccioacuten de isatina en medio baacutesico empleando
halogenuros de alquilo que poseen metilenos con distinta reactividad yoduro de etilo
cloroacetato de metilo bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo Con el fin de
minimizar las diferencias de reactividad debida al haloacutegeno las reacciones con cloruros o
bromuros fueron realizadas en presencia de cantidades cataliacuteticas de NaI generando in situ
los correspondientes yoduros En la Tabla 7 se muestran las bases empleadas y los
rendimientos de los productos obtenidos Los resultados presentados son similares a los
obtenidos usando los yoduros de alquilo generados estequiomeacutetricamente seguacuten el meacutetodo
de Rekhter [9a]
Teniendo en cuenta que el orden de acidez de los derivados halogenados es yoduro
de fenacilo gt yoduro de p-nitrobencilo gt yodoacetato de metilo gt yoduro de etilo se justifica
que con el maacutes reactivo sea posible generar faacutecilmente el anioacuten y promover la formacioacuten del
correspondiente epoxioxindol 4l utilizando una base deacutebil como es el carbonato de potasio
En cambio en las mismas condiciones el resto de los yoduros originan los productos de N-
sustitucioacuten 2akm (Tabla 7)
La influencia de la base pudo observarse claramente en las reacciones con el haluro
de p-nitrobencilo un compuesto que presenta una acidez intermedia Mientras que con
K2CO3 obtuvimos principalmente el N-alquil derivado 2k cuando la reaccioacuten se realiza
utilizando NaOC2H5C2H5OH a 5-10degC una base considerablemente maacutes fuerte obtuvimos
el epoxioxindol 4k con excelente rendimiento (95) Resultados similares obtuvo Kikumoto
en 1966 [4c] Al aumentar la temperatura o prolongar el tiempo de la reaccioacuten observamos
por TLC disminucioacuten de 4k y aparicioacuten simultaacutenea de un nuevo compuesto con incremento
del rendimiento de este uacuteltimo Mediante espectroscopiacutea de RMN bidimensional (HMQC
HMBC y ROESY) establecimos la estructura de este producto como el 3-hidroxi-2-(p-
nitrofenil)-4-quinolinona (5k) Los mejores rendimientos de 5k se lograron luego de 24 horas
de reaccioacuten a 20-25degC (90) (Tabla 7)
NH
O
OH
5kNO2
Capiacutetulo 1
51
TABLA 7 REACCIOacuteN DE ISATINA CON HALOGENUROS DE ALQUILO QUE POSEEN METILENOS CON
DISTINTA ACIDEZ [a]
Agente
alquilante [b] BaseSolvente Cond N
O
O
2
R
NH
O
O R
4
NH
R
OOH
5
Otros
(degChs) () ()[c] () ()
IC2H5 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2m (89) - - -
ICH2CO2CH3 K2CO3DMF 70-80 2[d] 2a (88) - - -
ICH2CO2CH3 NaOC2H5C2H5OH 0-5 24[e] [f] - - 9(15)
10(22)
ICH2C6H4NO2 K2CO3DMF 80 1 2k (74) [f] - - [g]
ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 5-10 6 - 4k (95) -
ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 70 05 - 4k (56) 5k (32)
ICH2C6H4NO2 NaOC2H5C2H5OH 20-25 24 - 4k (5) 5k (90)
ICH2COC6H5 K2CO3DMF[h] 80 1 2l (66) 4l (22) -
ICH2COC6H5 K2CO3DMF 20-25 2 - 4l (92) -
ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 0-5 2 - 4l (99) -
ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 20-25 4 - 4l (6) 5l (90)[f]
ICH2COC6H5 NaOCH3CH3OH 70 1 - - 5l (76)
[a] Se incorporaron tambieacuten datos presentados en tablas anteriores con el fin de facilitar la discusioacuten
[b] Los yoduros de alquilo se generaron in situ a partir de los correspondientes cloruros o bromuros y
cantidades cataliacuteticas de NaI [c] Soacutelo se aisloacute un diasteroisoacutemero identificado posteriormente como
el estereoisoacutemero E [d] No se observa reaccioacuten a 25degC luego de 24 hs [e] A mayores temperaturas
se obtienen mezclas resinosas [f] Se recupera material de partida sin reaccionar [g] Se obtiene
ademaacutes alcohol p-nitrobenciacutelico (8) [h] Se usaron 15 mL de DMF
Con el fin de interpretar esta transformacioacuten monitoreamos la reaccioacuten a TA por TLC
(DCMmetanol 4703) Observamos inicialmente la aparicioacuten del epoxioxindol 4k (Rf 05)
luego de 2 horas de reaccioacuten A las 5 horas comenzamos a detectar la quinolinona 5k (Rf
03) la cual a las 24 hs de reaccioacuten era el producto mayoritario junto con trazas de 4k
Durante el transcurso de la reaccioacuten no detectamos 2k ni ninguacuten otro producto intermediario
Ademaacutes la reaccioacuten de 4k con NaOC2H5C2H5OH en las mismas condiciones condujo a la
obtencioacuten de 5k mientras que partiendo del N-aquil derivado 2k en iguales condiciones
obtuvimos una mezcla compleja de productos (Esquema 5) Estos resultados indicaron que
en las condiciones de trabajo mencionadas el epoxioxindol 4k es precursor de la 4-
quinolinona 5k
Capiacutetulo 1
52
NH
O
OH
R
5kl
NH
O
O
1
NH
O
4kl
O
ICH2-R
R
NaOC2H5
C2H5OH
0-5degC
k R = C6H4NO2
l R = COC6H5
C2H5OH
20-25degCN
O
O
2kl
NaOC2H5
NaOC2H5
C2H5OH
R
ESQUEMA 5 REACCIOacuteN DE ISATINA CON DERIVADOS HALOGENADOS QUE POSEEN METILENOS
ACIacuteDICOS PROMOVIDA POR ALCOacuteXIDOS
La reaccioacuten de isatina con haluro de fenacilo mostroacute un comportamiento similar al
caso anterior aunque por poseer un metileno maacutes aciacutedico permite la formacioacuten del
correspondiente epoxioxindol 4l auacuten trabajando con una base maacutes deacutebil como es el K2CO3
Empleando NaOC2H5C2H5OH a 0-5degC el rendimiento de 4l fue praacutecticamente cuantitativo
Al aumentar la temperatura o el tiempo de reaccioacuten observamos el raacutepido
reordenamiento 4l 5l sin detectar la presencia de ninguacuten producto intermediario El
tratamiento de 4l con NaOC2H5C2H5OH en las mismas condiciones condujo a 5l (Esquema
5)
Un posible mecanismo para el reordenamiento 4 5 promovido por alcoacutexidos
implica el ataque inicial del alcoacutexido con clivaje de la lactama y la generacioacuten de un
nitroacutegeno anioacutenico que induce a su vez la apertura del anillo oxiraacutenico La expansioacuten del
anillo pentagonal formado seriacutea el resultado de una migracioacuten intramolecular 12 de un
carbono del anillo al carbonilo del eacutester con desplazamiento de RO- y generacioacuten de un
compuesto α-dicarboniacutelico el cual por enolizacioacuten final conduce a la hidroxiquinolinona 5
(Esquema 6)
Capiacutetulo 1
53
NH
O
OR
O
H
R
NH
RO2C
NaOR
NH
CO2RO
R
HNH
O
O
H
RacuteO-
ROH
4kl
R
NH
O
OH
R
5kl
H
k R = C6H4NO2
l R = COC6H5
ESQUEMA 6 REORDENAMIENTO DE LOS EPOXIOXINDOLES 4 PARA DAR 3-HIDROXI-4-
QUINOLINONAS 5 PROMOVIDO POR ALCOacuteXIDOS
El reordenamiento 4 5 promovido por alcoacutexidos estariacutea favorecido por el caraacutecter
carbanioacutenico que adquiere el carbono que migra debido a la estabilidad conferida por el
grupo atractor de electrones (C6H4NO2 o COC6H5) El reordenamiento 4l 5l seriacutea maacutes
raacutepido que el reordenamiento 4k 5k debido al mayor efecto atractor de electrones del
COC6H5 con respecto al C6H4NO2 y por lo tanto mayor seriacutea el caraacutecter carbanioacutenico que
adquiere el carbono que migra
Empleando el cloroacetato de metilo como agente alquilante en ninguna condicioacuten
ensayada se logroacute aislar el correspondiente epoacutexido debido probablemente a la menor
acidez del agente alquilante De la reaccioacuten se aisloacute en cambio el dioxindol 9 cuya
presencia puede ser explicada teniendo en cuenta la capacidad reductora de los alcoacutexidos
[10a] el isatido 10 [1en] resultado de la condensacioacuten de isatina (1) con el dioxindol 9
productos colaterales no identificados y material de partida sin reaccionar (Tabla 7)
NH
O
O
NH
HOH
O +
9
NH
O
NHHOHO
O
1 10
Cl-CH2-CO2CH3
NaOC2H5C2H5OH
0-5degC
Dado nuestro intereacutes en los epoxioxindoles como precursores de 3-hidroxi-4-
quinolinonas y con el objeto de profundizar en el conocimiento este tipo de reacciones
Capiacutetulo 1
54
decidimos emplear como producto de partida N-metilisatina (2n) Recordemos que la N-
alquilacioacuten protege al nuacutecleo de la apertura nucleofiacutelica asiacute como de reacciones de
condensacioacuten en medio baacutesico como veremos posteriormente Asiacute la obtencioacuten de los
epoxioxindoles N-metilados 11akl se logroacute por reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con
cloroacetato de metilo bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo respectivamente en
presencia de NaORacuteRacuteOH (Racute= CH3 C2H5) Las condiciones y resultados de dichas
reacciones se presentan en la Tabla 8
Las reacciones empleando cloroacetato de metilo o bromuro de p-nitrobencilo en
presencia de etoacutexido de sodio soacutelo progresaron hasta la obtencioacuten de los correspondientes
epoxioxindoles 11 En cambio cuando empleamos cloroacetofenona en condiciones
similares obtuvimos la 1-metil-2-benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona (12) con muy buenos
rendimientos debido probablemente a la mayor estabilizacioacuten del carbono que migra
N
O
R
H
O
R`
11a R = CO2CH3 Racute = CH3
11k R = C6H4NO2 Racute = CH3
11l R = COC6H5 Racute = CH3
12 R = COC6H5 Racute = CH3
N
O
R`
R
OH
TABLA 8 REACCIOacuteN DE N-METILISATINA CON HALOGENUROS DE ALQUILO ACIacuteDICOS EN MEDIO
BAacuteSICO
Comp Agente
alquilante Base Solvente Condiciones Productos
(1 mmol) (12 mmoles) (2 mmoles) (10 mL) (degC hs) ()
2n ClCH2CO2CH3 NaOCH3 CH3OH 20-25degC 24 h (E)-11a (77)
2n BrCH2C6H4NO2 NaOC2H5 C2H5OH 0-5degC 6 hs (E)-11k (36) (Z)-11k (30)
2n ClCH2COC6H5 K2CO3 DMF 20-25degC 24 hs (E)-11l (94)
2n ClCH2COC6H5 NaOCH3 CH3OH 0-5degC 4 hs 12 (94)
Cabe recordar en este momento que la generacioacuten de un anillo oxiraacutenico en posicioacuten
3 del nuacutecleo isatiacutenico puede dar lugar a la formacioacuten de diasteroisoacutemeros ZE tanto en los
epoxioxindoles 4 como en los 11 En nuestro caso solamente logramos aislar y purificar los
epoxioxindoles diasteromeacutericos (E)-11k (36 PF 204-206degC) y (Z)-11k (30 195-197degC)
(Figura 1) resultado de la reaccioacuten de N-metilisatina con bromuro de p-nitrobencilo En
Capiacutetulo 1
55
cambio en el resto de los casos (4kl y 11al) se aisloacute soacutelo el diasteroisoacutemero E La
confirmacioacuten de las estructuras se realizoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional y
EMAR-ESI El anaacutelisis espectroscoacutepico se detalla en la Parte B de este capiacutetulo
N
O H
O
NO2
N
O
H
O
NO2
(E)-11k (Z)-11k
FIGURA 1 (E)- Y (Z)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
De acuerdo con la literatura el paso limitante y determinante de la relacioacuten ZE es la
espirociclizacioacuten (SN2 intramolecular) (Esquema 2) En la disposicioacuten transoide del
intermediario yo estado de transicioacuten la repulsioacuten de los dos grupos polares estariacutea
minimizada lo que justificariacutea la obtencioacuten preferentemente del (E)-epoxioxindol maacutes estable
[11a-d]
Cl
HO
N
O
HCH3
O-
Con el fin de obtener la 1-metil-3-hidroxi-4-quinolinonas 2-sustituidas 12 intentamos
llevar a cabo el reordenamiento inducido por alcoacutexidos de los correspondientes
epoxioxindoles 11ak (Tabla 9)
Como podemos observar en la Tabla 9 soacutelo se logroacute promover el reordenamiento de
los epoxioxindoles 4k y 11l mientras que los epoxioxindoles 11ak presentaron un
comportamiento distinto En este caso el estereoisoacutemero (Z)-11k no sufrioacute transformacioacuten
luego de 72 hs de reaccioacuten mientras que los isoacutemeros (E)-11ak regeneraron N-metilisatina
en cantidades variables junto a otros productos de descomposicioacuten
Capiacutetulo 1
56
TABLA 9 REACCIOacuteN DE LOS EPOXIOXINDOLES 4k Y 11akl CON ALCOacuteXIDO DE SODIO [a]
Compuesto Base Solvente Condiciones Productos
(1 mmol) (2 mmoles) (10 mL) (degC hs) ()
(E)-4k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 48 h 5k (73) [b]
(E)-11a NaOC2H5 C2H5OH 0-5degC 6 hs 2n [c]
(E)-11a NaOC2H5 C2H5OH 70degC 05 hs 2n [c]
(Z)-11k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 72 hs [d]
(E)-11k NaOC2H5 C2H5OH 20-25degC 72 hs 2n [c]
(E)-11l NaOCH3 CH3OH 0-5degC 4 hs 12 (91)
[a] Se incorporaron tambieacuten datos presentados anteriormente (en cursiva) con el fin de facilitar la discusioacuten [b] Queda material de partida sin reaccionar [c] Junto a productos de descomposicioacuten [d] No se observa reaccioacuten luego de 72 hs
Para explicar estas diferencias deberiacuteamos tener en cuenta no solamente la
importancia del caraacutecter carbanioacutenico que adquiere el grupo que migra en el reordenamiento
(Esquema 6) sino tambieacuten el impedimento esteacuterico debido a la presencia de un resto alquilo
sobre el nitroacutegeno en el paso inicial de la reaccioacuten (Figura 2) De esta manera la formacioacuten
de un carbanioacuten maacutes estabilizado durante el transcurso de la reaccioacuten compensariacutea la
dificultad que encuentra el alcoacutexido para atacar al C-2 de la isatina N-sustituida y conducir
finalmente a la 4-quinolinona 12 (Esquema 6)
N
O
R
H
O
N
O
H
R
O
(E)-11 (Z)-11
NH
O
R
H
O
4
FIGURA 2 IMPEDIMENTO ESTEacuteRICO PARA EL ATAQUE NUCLEOFIacuteLICO EN LOS COMPUESTOS 11
Por otro lado la diferencia de reactividad de los epoxioxindoles 11ak se podriacutea
explicar considerando que para los diasteroacutemeros (E)-11ak el carbono del anillo oxiraacutenico
(2acute) seriacutea el sitio esteacutericamente favorecido para que se produzca el ataque nucleofiacutelico del
nitroacutegeno anioacutenico regenerando N-metilisatina en cantidades variables (Esquema 7) En
cambio el epoxioxindol (Z)-11k no reaccionoacute en presencia de etoacutexido de sodio auacuten
transcurridas 72 hs El distinto comportamiento quiacutemico de este tipo de epoxioxindoles
Capiacutetulo 1
57
diasteroacutemeros frente a diversos nucleoacutefilos fue reportado en la literatura por varios autores
[11bde y citas alliacute mencionadas]
N
O
R
H
O
(E)-11
RacuteO-
N
O-R H
O
ORacute
N
O- R-CH-ORacute
O
2n
a R = CO2CH3
k R = C6H4NO2
ESQUEMA 7 POSIBLE MECANISMO PARA LA TRANSFORMACIOacuteN DE 11 2n
Capiacutetulo 1
58
4- REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN EN PRESENCIA DE Ag2CO3
Con el objeto de profundizar el estudio de reacciones de alquilacioacuten de isatina y
favorecer la formacioacuten de los O-alquil regioisoacutemeros 3 empleamos Ag2CO3 como base un
agente que evidencioacute alta regioselectividad en la O-alquilacioacuten de 2-quinolonas [12a] Las
reacciones se llevaron a cabo generando in situ la sal Ag+1- Los resultados obtenidos se
muestran en la Tabla 10
TABLA 10 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN UTILIZANDO Ag2CO3
Ag2CO3 (13 mmol)
50degC 24 hs
1RCH2I (4 mmol)
(1 mmol)N
O
O
CH2R
2
N
O
OCH2R
3
NH
OR
H
O
4
+ +
RCH2I[a]
(4 mmoles)
Solvente
(5 mL)
2
()
3
()
4
()
Otros
()
ICH2CH3 C6H6 2m (40) 3m (12) - 13 (13) [b]
ICH2CH3 HCCl3 2m (26) 3m (15) - 13 (18)
ICH2CO2C2H5 HCCl3 2b (36) - - [bc]
ICH2C6H4NO2 C6H6 2k (40) - - [bd]
ICH2C6H4NO2 HCCl3 2k (50) 3k (30) - [d]
ICH2COC6H5 C6H6 2l (40) - 4l (20) [bd]
ICH2COC6H5 HCCl3 2l (50) - 4l (35) [d]
[a] Con excepcioacuten del yoduro de etilo los yoduros de alquilo se generaron in situ a
partir de los correspondientes cloruros o bromuros y cantidades cataliacuteticas de NaI
[b] No se observa reaccioacuten a 25degC luego de 24 hs [c] Se recupera material de
partida [d] Se obtienen cantidades variables de HOCH2C6H4NO2 o HOCH2COC6H5
seguacuten corresponda
En principio teniendo en cuenta procedimientos de literatura llevamos a cabo las
reacciones de alquilacioacuten de isatina con yoduros de alquilo en presencia de Ag2CO3 a 20-
25degC en distintos solventes En todos los casos recuperamos el material de partida sin
reaccionar En cambio por tratamiento de isatina con yoduro de etilo en benceno o
cloroformo a 50degC obtuvimos una mezcla de los derivados N- y O-sustituidos 2m y 3m
respectivamente junto a un tercer producto Datos obtenidos a partir de los espectros de
RMN y EMAR (FM C18H14N2O4) nos permitieron asignarle la estructura de 2-etoxi-3-(23-
dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3-hidroxi-3H-indol (13) el ldquoetil isatoiderdquo parcialmente descripto
por Heller y Benade [1h] La formacioacuten de 13 puede interpretarse como el resultado de la
obtencioacuten del O-etil derivado 3m y posterior adicioacuten del anioacuten de la isatina al C-3 (Esquema
8) Monitoreando esta reaccioacuten por TLC observamos la formacioacuten inicial de 3m (25 luego
Capiacutetulo 1
59
de 6 hs de reaccioacuten) junto a cantidades importantes de isatina (1) sin reaccionar A mayores
tiempos de reaccioacuten se observa disminucioacuten de 3m y la aparicioacuten de N-etilisatina (2m) y 13
siendo 2m el producto mayoritario luego de 24 hs de reaccioacuten Al prolongar el calentamiento
el compuesto 3m desaparece obtenieacutendose una mezcla compleja de productos coloreados
de la que se aisloacute junto a 2m y 13 el 23-dietoxi-3-(23-dihidro-23-dioxo-1H-indolil)-3H-indol
(14) cuya obtencioacuten puede considerarse el resultado de la O-alquilacioacuten de 13 en el medio
baacutesico de la reaccioacuten
N
O
O
H
N
O
O
- N
O
O
C2H5
N
O
OC2H5
1 Ag+1- 2m3m
Ag2CO3 +
1-
NO
O
N
OC2H5
OH
13
C2H5I
Ag2CO3
C2H5IN
O
O
N
OC2H5
OC2H5
14
ESQUEMA 8 REACCIOacuteN DE ISATINA CON YODURO DE ETILO EMPLEANDO Ag2CO3 COMO BASE
Durante el aislamiento cromatograacutefico de 3m se observoacute tambieacuten su transformacioacuten
parcial en 13 entre otros productos El origen de diacutemeros o productos de condensacioacuten de
isatina puede explicarse teniendo en cuenta la inestabilidad descripta para las O-
alquilisatinas 3 frente a la hidroacutelisis [12b] regenerando el anioacuten de la isatina (1-) el cual
puede comportarse como nucleoacutefilo frente a otra moleacutecula de O-alquilisatina dando lugar a
la formacioacuten de 13 como se indicoacute anteriormente En forma similar 3m se descompone
transformaacutendose en 13 si no se guarda protegido de la humedad
En general las reacciones de alquilacioacuten de isatina (1) en presencia de Ag2CO3 con
los otros agentes alquilantes mencionados rindieron mezclas complejas de productos
resultantes probablemente de reacciones tales como las que se indicaron en el Esquema
8 Soacutelo pudo aislarse el O-(p-nitrobencil) derivado 3k con bajo rendimiento siendo los
correspondientes compuestos N-sustituidos 2 los productos mayoritarios Diferentes
intentos de aumentar los rendimientos de los O-alquilderivados 3 fallaron Con menores
Capiacutetulo 1
60
tiempos o menor temperatura de reaccioacuten se recuperoacute abundante isatina sin reaccionar
Aumentando la temperatura o empleando radiacioacuten microondas aumentoacute el rendimiento de
los productos de N-alquilacioacuten 2 y la formacioacuten de compuestos colaterales a expensas de
los iniciales
Capiacutetulo 1
61
5- OPTIMIZACIOacuteN DE LA REACCIOacuteN DE N-ALQUILACIOacuteN DE ISATINA EMPLEANDO
RADIACIOacuteN MICROONDAS
Introduccioacuten
Dado nuestro intereacutes en la obtencioacuten de derivados N-sustituidos 2 como precursores
sinteacuteticos intentamos optimizar la reaccioacuten de alquilacioacuten de isatina con K2CO3 mediante el
empleo de radiacioacuten microondas buscando no soacutelo reducir los tiempos de reaccioacuten sino
tambieacuten mejorar los rendimientos yo facilitar las etapas de aislamiento y purificacioacuten
La radiacioacuten microondas es una de las metodologiacuteas recomendadas en el marco de
la Quiacutemica Verde o Sustentable Por este motivo antes de presentar nuestros resultados
haremos una referencia a los Principios de la Quiacutemica Verde y a algunas metodologiacuteas para
el trabajo con microondas
A comienzos de la deacutecada del acute90 se introdujo por primera vez el concepto de
Quiacutemica Verde o Sustentable tambieacuten conocida como la siacutentesis quiacutemica ambientalmente
benigna o quiacutemica limpia como una excelente alternativa para hacer frente al problema de
la contaminacioacuten ambiental generada por la industria El objetivo final de la quiacutemica verde es
reducir o eliminar el uso y generacioacuten de sustancias peligrosas en el disentildeo fabricacioacuten y
aplicacioacuten de los productos quiacutemicos y se basa en la premisa de que es mejor prevenir la
formacioacuten de desecho quiacutemico toacutexico que tratarlo una vez formado En 1998 Paul Anastas y
John Warner [5e] propusieron lo que se conoce como los ldquo12 principios de la Quiacutemica
Verderdquo y a traveacutes de ellos se estimula a los cientiacuteficos empresarios e industriales a que
disentildeen procesos maacutes eficientes y seguros que involucren la utilizacioacuten de materias primas
renovables tanto como sea posible y se evite el uso y formacioacuten de compuestos y solventes
peligrosos o toacutexicos Los 12 principios se resumen de la siguiente manera
- Prevencioacuten de residuos evitar la produccioacuten de desperdicios quiacutemicos es mejor que
tratarlos o degradarlos una vez que han sido formados
- Economiacutea atoacutemica los meacutetodos sinteacuteticos deben ser disentildeados para maximizar la
incorporacioacuten en el producto final de todos los materiales usados en el proceso minimizando
la formacioacuten de subproductos
- Metodologiacuteas de siacutentesis de toxicidad reducida cuando sea posible los nuevos meacutetodos de
siacutentesis deben ser disentildeados teniendo en cuenta que reactivos y productos posean poca o
ninguna toxicidad para la salud humana y el medio ambiente
- Disentildeo de compuestos quiacutemicos maacutes seguros los productos quiacutemicos deben ser
disentildeados para efectuar la funcioacuten deseada manteniendo su baja toxicidad
Capiacutetulo 1
62
- Solventes y aditivos maacutes seguros el uso de compuestos auxiliares (como solventes y
agentes de separacioacuten) deben ser evitados y si se emplean deben ser lo maacutes inocuos
posible
- Disentildeo para obtener eficiencia energeacutetica los requisitos de energiacutea para procesos
quiacutemicos deben ser seleccionados minimizando su impacto ambiental y econoacutemico Las
reacciones quiacutemicas deben ser ejecutadas preferentemente a temperatura y presioacuten
ambiental
- Utilizacioacuten de materias primas renovables el material de partida debe constituir un recurso
renovable siempre y cuando sea teacutecnica y econoacutemicamente posible
- Reduccioacuten de derivados la derivatizacioacuten innecesaria (el uso de grupos protectores
modificacioacuten temporaria de procesos fiacutesicoquiacutemicos etc) debe ser minimizada o evitada si
es posible debido a que estas etapas adicionales requieren reactivos que pueden generar
maacutes desperdicios
- Cataacutelisis los reactivos cataliacuteticos siempre que sean lo maacutes selectivos posibles presentan
ventajas con respecto a los reactivos estequiomeacutetricos
- Disentildeo de productos biodegradables los productos quiacutemicos deben ser disentildeados de tal
manera que al final de su funcioacuten ellos puedan ser descompuestos en productos inocuos
que no persistan en el medio ambiente
- Anaacutelisis en tiempo real para prevenir la contaminacioacuten es necesario desarrollar
metodologiacuteas analiacuteticas que permitan realizar el monitoreo y control de la formacioacuten de
sustancias toacutexicas o peligrosas
- Procesos quiacutemicos maacutes seguros el tipo de sustancias y la forma en la que eacutestas son
utilizadas en procesos quiacutemicos deben ser cuidadosamente seleccionadas con el fin de
minimizar posibles accidentes quiacutemicos
Entre los principios antes mencionados el incremento de la eficiencia energeacutetica
mediante el empleo de nuevas teacutecnicas condujo en los uacuteltimos antildeos al desarrollo de
diversas metodologiacuteas como ser la electroquiacutemica la fotoquiacutemica la sonoquiacutemica y la
radiacioacuten por microondas
En particular el calentamiento empleando radiacioacuten microondas se presenta como
una alternativa al calentamiento convencional por conduccioacuten que permite proveer energiacutea
y se basa en la propiedad que presentan algunos soacutelidos y liacutequidos para transformar la
energiacutea electromagneacutetica en calor promoviendo reacciones quiacutemicas [5a-d]
La aplicacioacuten del meacutetodo abarca praacutecticamente todos los campos de la siacutentesis
orgaacutenica Incluye esterificaciones reacciones de cicloadicioacuten reordenamientos
sigmatroacutepicos reacciones de sustitucioacuten nucleofiacutelica hidroacutelisis varias protecciones y
desprotecciones deshidrataciones decarboxilaciones reducciones oxidaciones reacciones
Capiacutetulo 1
63
de condensacioacuten reacciones de polimerizacioacuten siacutentesis de heterociclos y empleo de
reactivos organometaacutelicos Asiacute en los uacuteltimos diez antildeos las publicaciones incluyendo
reviews tuvieron un crecimiento exponencial [5a-d]
Ademaacutes el calentamiento por microondas ha ganado popularidad ya que
a) Puede usarse en una amplia variedad de condiciones lo que permite la combinacioacuten con
otras tecnologiacuteas o metodologiacuteas recomendadas por la Quiacutemica Verde (sonoquiacutemica
quiacutemica combinatoria siacutentesis en medios fluorosos o en presencia de liacutequidos ioacutenicos entre
otros)
b) Acelera notablemente las reacciones reduciendo el tiempo necesario para llevarlas a
cabo
c) El raacutepido calentamiento y enfriamiento minimiza la descomposicioacuten teacutermica de los
compuestos y la formacioacuten de productos secundarios dando lugar a reacciones maacutes
limpias lo que redunda en una simplificacioacuten en los pasos de aislamiento y purificacioacuten
alcanzando en muchos casos mayores rendimientos
d) En muchos casos aumentan la selectividad (quimio regio y estereoselectividad) de la
reaccioacuten
Las ventajas mencionadas junto con el ahorro energeacutetico y la posibilidad de utilizar
una extensa variedad de disolventes hacen de este meacutetodo de siacutentesis uno de los
preferidos de la quiacutemica sustentable en la buacutesqueda de procesos energeacuteticamente maacutes
eficaces y ambientalmente maacutes benignos
Dentro de las metodologiacuteas de trabajo compatibles con la quiacutemica asistida por
microondas encontramos
a) Reacciones con solvente
En sistemas cerrados Las reacciones con solvente pueden llevarse a cabo en sistemas
cerrados soacutelo cuando se trabaja en reactores disentildeados especialmente y con recipientes
preparados para soportar el aumento de presioacuten que se produce durante el calentamiento
El desarrollo de esta metodologiacutea de trabajo en hornos microondas domeacutesticos se
interrumpioacute debido al elevado nuacutemero de accidentes que se registraron
En sistemas abiertos Tanto en hornos microondas domeacutesticos modificados en los cuales se
ha adaptado un sistema de reflujo como en los reactores microondas [13a] es posible
trabajar con una amplia variedad de solventes (orgaacutenicos inorgaacutenicos toacutexicos inflamables y
corrosivos entre otros) En general la DMF es el solvente de eleccioacuten para alcanzar altas
temperaturas ya que tiene alta constante dieleacutectrica (εacute= 367) y por lo tanto se calienta
raacutepidamente Otros solventes que presentan estas caracteriacutesticas aunque se emplean en
menor medida que la DMF son NMP etilenglicol diglima y o-diclorobenceno entre otros La
ventaja que presenta el uso de algunos solventes polares es que debido a sus altas
Capiacutetulo 1
64
temperaturas de ebullicioacuten permiten trabajar en hornos microondas domeacutesticos sin
necesidad de modificarlos siempre que se tenga como precaucioacuten trabajar a 20 o 30degC por
debajo del punto de ebullicioacuten del solvente para evitar una excesiva evaporacioacuten del mismo
[13bd] En este caso generalmente basta con colocar la mezcla de reaccioacuten en un vaso de
precipitados y taparla con un cristalizador con un poco de hielo seco para evitar la
volatilizacioacuten del solvente reactivos yo producto Resulta conveniente aclarar que de esta
forma el continente de la mezcla de reaccioacuten no se halla totalmente cerrado con lo cual se
evitan accidentes por la excesiva presioacuten que podriacutea desarrollarse durante el calentamiento
En general en estos casos el solvente de eleccioacuten es la DMF A este tipo de metodologiacutea
desarrollada por Bose y colaboradores la denominaron teacutecnicas MORE (Microwave-Induced
Organic Reaction Enhancement Chemistry) [13bc]
b) Reacciones en ausencia se solvente El empleo de reacciones sin solvente o
ldquoreacciones secasrdquo es una metodologiacutea ambientalmente benigna simple involucra
operaciones maacutes sencillas y presenta ventajas en seguridad y costos debido a la ausencia
de solvente [5c 13ef] Bougrin [5c] clasifica las ldquoreacciones secasrdquo de la siguiente forma
- Reacciones entre reactantes puros
Para llevar a cabo reacciones en estas condiciones es imprescindible que alguno de
los reactivos empleados sea una moleacutecula capaz de acoplarse con la radiacioacuten Este tipo de
metodologiacutea permite utilizar mezclas liacutequido-liacutequido o soacutelido-liacutequido considerando en el
uacuteltimo caso que las reacciones ocurren presumiblemente en la interfase debido a la
adsorcioacuten del reactivo liacutequido sobre la superficie del soacutelido Cuando se trata de dos o maacutes
reactantes soacutelidos se requiere que al menos uno de ellos posea bajo punto de fusioacuten de
modo que una vez fundido se transforme en un liacutequido de mayor polaridad maacutes propenso a
absorber radiacioacuten microondas y actuar ademaacutes como solubilizante del otro reactante
- Reacciones que emplean reactivos sobre soporte
Aluacutemina siacutelica arcillas y zeolitas pueden ser seleccionadas como soportes baacutesicos
neutros o aciacutedicos dependiendo del tipo de reaccioacuten que se quiera llevar a cabo En esta
metodologiacutea los reactivos se adsorben sobre un material que generalmente no se acopla
con la radiacioacuten o lo hace pobremente tal como la aluacutemina y la siacutelica anhidras Si el soporte
soacutelido es activo frente a la radiacioacuten como ocurre con algunas arcillas los reactivos no
necesitan serlo De lo contrario alguno de los reactivos debe poseer cierta polaridad para
acoplarse con la radiacioacuten En cualquier caso la metodologiacutea implica disolver los reactivos
en un solvente adecuado adsorberlos sobre el soporte evaporar el solvente e irradiar el
soacutelido resultante Por uacuteltimo los productos de la reaccioacuten se eluyen del soporte
selectivamente Dado que se requieren solventes en las etapas de adsorcioacuten y elucioacuten este
tipo de metodologiacuteas representa un beneficio relevante para el medio ambiente cuando en
Capiacutetulo 1
65
estas etapas puede emplearse agua como solvente Las desventajas de esta teacutecnica
residen en la dificultad que se presenta a la hora de determinar la relacioacuten oacuteptima de
reactivos y soporte a emplear y las condiciones adecuadas de reaccioacuten
Varma y col [13f] propusieron la estrategia del ldquocalentamiento intermitenterdquo con el
objeto de evitar el sobrecalentamiento y la descomposicioacuten de los reactantes cuando se
utilizan altas potencias en hornos microondas domeacutesticos tanto cuando se emplean
reactivos puros como soportados
- Reacciones que emplean cataacutelisis por transferencia de fase
Sales de amonio cuaternario como el bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en
cantidades cataliacuteticas forman con el sustrato o compuesto a ser alquilado pares o especies
altamente polares (ldquoactivacioacuten anioacutenicardquo) que absorben faacutecilmente la radiacioacuten microondas
[13g] En este tipo de cataacutelisis uno de los reactivos debe ser un liacutequido o soacutelido de bajo
punto de fusioacuten actuando como reactante y solvente a la vez De esta manera se comportan
algunos halogenuros de alquilo en reacciones de alquilacioacuten
Capiacutetulo 1
66
Resultados y discusioacuten
Con el fin de determinar los alcances y limitaciones que presenta el uso de la
radiacioacuten microondas como promotora de las reacciones de N-alquilacioacuten de isatina
trabajamos a distintas temperaturas en solucioacuten en ausencia de solvente y con los
reactivos soportados sobre una matriz quiacutemicamente inerte Decidimos emplear una
variedad maacutes amplia de derivados halogenados que los utilizados hasta el momento con la
intencioacuten de estudiar la reaccioacuten de forma maacutes completa por lo que incluimos halogenuros
de alquilo que poseyeran restos alquilo aralquilo y alquilos funcionalizados Los derivados
de isatina 2 preparados se muestran en la Tabla 11
TABLA 11 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 SINTETIZADOS EN REACCIONES DE
ALQUILACIOacuteN PROMOVIDAS POR MICROONDAS
NO
O
2
R
Comp 2 R
b CO2C2H5
f CONHCH(CH3)2
j CONH(CH3)C6H5
k C6H4NO2
l COC6H5
m CH3
n H
o n-C3H7
p C6H5
q CH=CHC6H5
r CH2Br
s (CH2)2CO2C2H5
t
-CH2-R = HC-(CO2C2H5)2
Las reacciones se optimizaron en un horno microondas domeacutestico adaptado para
llevar a cabo reacciones con calentamiento a reflujo [13a]
Para la obtencioacuten de los compuestos 2 empleamos inicialmente el meacutetodo de
alquilacioacuten directa generando el anioacuten de la isatina 1- in situ seguacuten las condiciones oacuteptimas
determinadas por calentamiento convencional isatina (1) (1 mmol) agente alquilante (11
Capiacutetulo 1
67
mmoles) y base (13 mmoles) En cuanto a la cantidad de solvente las reacciones con
microondas se realizaron a reflujo y empleando menor cantidad de solvente (3 mL) respecto
a la cantidad utilizada con calentamiento convencional (5 mL) Se efectuoacute la optimizacioacuten de
tiempo y potencia y los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 12 Para facilitar la
comparacioacuten se incluyeron resultados logrados con calentamiento convencional
Trabajando en las condiciones mencionadas a potencias bajas o intermedias (200-
400 W) pudimos llevar a cabo en pocos minutos la siacutentesis se los compuestos 2bfjkm-q
con buenos rendimientos (76-96) Asiacute por ejemplo obtuvimos el cinamil derivado 2q con
altos rendimientos (86) en 2 minutos utilizando K2CO3 en DMF (3 mL) mientras que con
calentamiento convencional soacutelo se alcanzoacute un 62 de rendimiento luego de 4 hs y
empleando una mayor cantidad de solvente que posteriormente dificultoacute el aislamiento Los
resultados logrados al reemplazar DMF por NMP yo K2CO3 por Cs2CO3 fueron similares
Por tratamiento de isatina (1 mmol) con 12-dibromoetano (11 mmol) obtuvimos N-
(2-bromoetil)isatina (2r) con rendimiento moderado (50) junto a 12-di(1-isatinil)etano (2r-
bis 16) siendo estos resultados similares a los obtenidos por calentamiento
convencional Cuando efectuamos la misma reaccioacuten empleando 3 mmoles de isatina por
mmol de 12-dibromoetano obtuvimos como era de esperar 60 del producto de
bisalquilacioacuten y soacutelo 15 de 2r
La reacciones realizadas en ausencia de solvente ya sea generando el anioacuten 1- in
situ o a partir del anioacuten 1- preformado no dieron buenos resultados Observamos
descomposicioacuten de los reactantes en las condiciones de trabajo y a menores potencias
recuperamos material de partida sin reaccionar Los resultados mejoraron cuando
agregamos desde unas gotas hasta tres mililitros de solvente polar aproacutetico a la mezcla
obteniendo de esta manera un medio liacutequido polar maacutes susceptible a la radiacioacuten requisito
fundamental para este tipo de reacciones
Alternativamente combinamos el empleo de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) soportada
en aluacutemina neutra con la radiacioacuten microondas En estas condiciones debimos irradiar con
altas potencias y la descomposicioacuten parcial que observamos podriacutea deberse al
sobrecalentamiento local Intentamos entonces hacer calentamientos intermitentes con
periacuteodos de 1 minuto de irradiacioacuten seguidos de 1 minuto de enfriamiento hasta alcanzar el
tiempo total de reaccioacuten y auacuten asiacute los rendimientos logrados no superaron el 62 en el
mejor de los casos (2f 44 2p 62 2s trazas por TLC) Tampoco obtuvimos mejores
resultados empleando un catalizador de transferencia de fase (TBAB) debido a que los
tiempos de reaccioacuten se prolongaron con la consecuente resinificacioacuten de la suspensioacuten
Capiacutetulo 1
68
TABLA 12 OPTIMIZACIOacuteN DE LAS REACCIONES DE N-ALQUILACIOacuteN UTILIZANDO RADIACIOacuteN
MICROONDAS EMPLEANDO HORNO DOMEacuteSTICO MODIFICADO
Prod Isatina Agente alquilante Base Solv Microondas Convencional
(1 mmol) (11 mmol) (13 mmol) [a] (minW) () (h degC) ()
2b 1 ClCH2CO2C2H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 76 2 80 68
2f 1 ClCH2CONHi-Pr K2CO3[b] DMF 4200 86 2 90 81
2f Na+1
- ClCH2CONHi-Pr - DMF 4300 58 - -
2f Na+1
-Al2O3 ClCH2CONHi-Pr - - 10400[d] 44 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 3200 94 2 90 83
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA - 5200 [e] - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 TEA DMF 7200 50 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 NMM DMF 4400 30 - -
2j 1 ClCH2CONCH3C6H5 LiOHH2O DMF 3200 [e] - -
2j Na+1
- ClCH2CONCH3 C6H5 - DMF 5300 43 - -
2k 1 BrCH2C6H4NO2 K2CO3[b] DMF 3200 79 1 80 74
2k Na+1
- BrCH2C6H4NO2 - DMF 4300 71 2 80 58
2l 1 BrCH2COC6H5 K2CO3 DMF 7160 53[f] 2 70 22
2l Na+1
- BrCH2COC6H5 - DMF 4320 62[f] - -
2m 1 IC2H5[g] K2CO3[b] DMF 3300 90 130 70 78
2n 1 ICH3[g] K2CO3[b] DMF 3300 95 1 70 80
2o 1 Br n-C4H9 K2CO3[b] DMF 3400 90 2 70 85
2o Na+1
- Br n-C4H9 - DMF 5500 69 - -
2p 1 ClCH2C6H5 K2CO3[b] DMF[c] 5200 96 1 120 82
2p Na+1
- ClCH2C6H5 - DMF 5400 66 - -
2p Na+1
-Al2O3 ClCH2C6H5 - - 4700[d] 62 - -
2q 1 BrCH2CH=CHC6H5 K2CO3[b] DMF[c] 2200 86 4 70 62
2q Na+1
- BrCH2CH=CHC6H5 - DMF 3300 67 - -
2r 1 BrCH2CH2Br K2CO3 DMF 2200 50[h] 2 70 40[i]
2r 1 BrCH2CH2Br[j] K2CO3 DMF 3300 15[k] - -
2s 1 Cl(CH2)3CO2C2H5 K2CO3 NMP 4400 56 3 120 38
2s Na+1
- Cl(CH2)3CO2C2H5 - DMF 6500 28 - -
2s Na+1
-Al2O3 Cl(CH2)3CO2C2H5 - - 8800[d] [l] - -
2t 1 BrCH(CO2C2H5)2 Cs2CO3[m] DMF 3200 72 4 70 25
[a] Volumen de solvente empelado reacciones promovidas por microondas 3 mL por calentamiento
convencional 5 mL [b] Resultados similares se obtuvieron con Cs2CO3 [c] Los rendimientos fueron similares
cuando se usoacute NMP como solvente [d] Las reacciones se llevaron a cabo alternando 1 min de irradiacioacuten con 1
min de enfriamiento hasta alcanzar el tiempo final de reaccioacuten [e] Se obtiene mezcla compleja de productos [f]
Se obtuvo ademaacutes un 20-30 del epoxioxindol 4l [g] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (14) debido a la
volatilidad del RX [h] Se obtuvo ademaacutes 12-di(isatinil)etano (2r-bis 16) [i] Se obtuvo ademaacutes 12-
di(isatinil)etano (2r-bis 20) [j] Se utilizoacute una relacioacuten molar isatinaRX (31) [k] Se obtuvo ademaacutes 12-
di(isatinil)etano (2r-bis 60) [l] Por TLC se detectaron trazas de 2s productos de descomposicioacuten e isatina sin
reaccionar [m] Cuando se empleoacute K2CO3 como base el rendimiento fue del 55
Capiacutetulo 1
69
Cuando empleamos bromomalonato de dietilo como agente alquilante y K2CO3 no
logramos buenos rendimientos de 2t (55) debido a que el producto se dealcoxicarbonila
en el medio de reaccioacuten originando isatinacetato de etilo (2b) Recuperamos ademaacutes 15
de isatina sin reaccionar Cuando utilizamos potencias maacutes altas o prolongamos el tiempo
de reaccioacuten la descomposicioacuten fue auacuten mayor En este caso el reemplazo de K2CO3 por
Cs2CO3 nos permitioacute obtener 2t con mejores rendimientos (72) siendo ademaacutes
especialmente notorio el aumento del rendimiento en relacioacuten con el calentamiento
convencional (25)
La reaccioacuten con bromuro de fenacilo utilizando K2CO3 o Cs2CO3 condujo al producto
de N-alquilacioacuten 2l con rendimientos superiores (53) a los alcanzados con calentamiento
convencional (22) Los mejores rendimientos en reacciones promovidas por microondas
de N-fenacilisatina (2l 62) se obtuvieron empleando isatina soacutedica preformada siendo
comparables a los logrados por calentamiento convencional (66) empleando 15 mL de
solvente (Tabla 6)
En general podemos concluir que en los experimentos llevados a cabo empleando
radiacioacuten microondas se observa una draacutestica reduccioacuten de los tiempos de reaccioacuten junto
con un aumento en el rendimiento del producto de N-alquilacioacuten La disminucioacuten del 40 del
volumen de solvente (5 mL a 3 mL) facilita el aislamiento fundamentalmente cuando los
productos obtenidos no precipitan con el agregado de hielo-agua al medio de reaccioacuten
Si bien el empleo de radiacioacuten microondas nos permitioacute obtener rendimientos
aceptables de 2l las etapas de aislamiento y purificacioacuten auacuten resultaron dificultosas en
algunos casos debido a la resinificacioacuten de la mezcla de reaccioacuten Decidimos entonces
optimizar la N-alquilacioacuten con haluro de fenacilo y otros haluros de alquilo que poseen
metilenos especialmente reactivos en un reactor microondas (Microwave Digestion System
WX-4000 (EU Chemical Instruments) que nos facilitoacute el grupo del Dr Cerecetto en la
Universidad de la Repuacuteblica Montevideo Repuacuteblica Oriental del Uruguay Los resultados
obtenidos se muestran en la Tabla 13
Mediante la utilizacioacuten del reactor microondas alcanzamos temperaturas controladas
y constantes en tiempos cortos favoreciendo la obtencioacuten de los productos 2akl En estos
casos las reacciones se completaron raacutepidamente y en general tanto el aislamiento como la
purificacioacuten de los productos de reaccioacuten resultaron maacutes sencillos El empleo del anioacuten
preformado de isatina (Na+1-) es fundamental cuando la reaccioacuten de alquilacioacuten se lleva a
cabo en presencia de cloruro de fenacilo para la obtencioacuten de 2l Los rendimientos logrados
(88) son mejores que cualquiera de los obtenidos con otras teacutecnicas ensayadas y
descriptas previamente
Capiacutetulo 1
70
TABLA 13 REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE ISATINA EMPLEANDO REACTOR MICROONDAS
Isatina
(1 mmol)
RI [a]
(11 mmol01 mmol)
Base
(13 mmol)
Solv
(5 mL)
Condiciones 2
()
4
()
1 ICH2CO2CH3 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2a (90) -
1 ICH2C6H4NO2 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (93) -
Na+1
- ICH2C6H4NO2 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2k (96) -
1 ICH2COC6H5 K2CO3 DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (56) 4l (30)
Na+1
- ICH2COC6H5 - DMF 15 min 80degC 200 MW 2l (88) 4l (trazas)
[a] Se generaron in situ a partir de los correspondientes cloruros o bromuros (11 mmol del RX y 01
mmol de NaI
Capiacutetulo 1
71
B- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE LAS FAMILIAS DE
COMPUESTOS OBTENIDOS POR REACCIOacuteN DE ISATINA CON AGENTES
ALQUILANTES
Caracteriacutesticas espectroscoacutepicas generales de 1H y 13C-RMN de compuestos con
nuacutecleo isatiacutenico
Los datos espectroscoacutepicos 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo Con el fin de facilitar la lectura
se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la numeracioacuten empleada en la
nomenclatura del anillo isatiacutenico
En el 1H-RMN (DMSO-d6) de la isatina se observan las sentildeales del anillo aromaacutetico
con la multiplicidad esperada a 764 (t) 758 (d) 717 (t) y 693 (d) ppm correspondientes a
los protones H-6 H-4 H-5 y H-7 respectivamente [14a-c]
FIGURA 3 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA ISATINA (1)
La asignacioacuten puede realizarse faacutecilmente teniendo en cuenta que el aacutetomo de
nitroacutegeno en la isatina tiene un comportamiento maacutes aniliacutenico que amiacutedico promoviendo la
deslocalizacioacuten de carga negativa en las posiciones 5 y 7 protegiendo dichos hidroacutegenos
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
2
7
6
5
43a
3
17a
1
NH
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
72
En cambio la presencia del carbonilo cetoacutenico promueve la deslocalizacioacuten de carga
positiva sobre las posiciones orto y para con respecto a dicho grupo justificando la
desproteccioacuten que se observa para los protones 4 y 6
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
N
O
O
H
2
7
6
5
43a 3
17a
La asignacioacuten del espectro de 13C-RMN de la isatina ha sido objeto de controversia
en la literatura [14b-c] hasta la adquisicioacuten de espectros de RMN de correlacioacuten C-H
1
NH
O
O1596
1124
1386
1230
12481180 1846
1509
Los mismos factores electroacutenicos que mencionamos anteriormente justifican que se
observe una marcada proteccioacuten de los C-3a (1180 ppm) y C-7 (1124 ppm) y
desproteccioacuten de los C-6 (1386 ppm) y C-7a (1509 ppm) El C-7a se identifica faacutecilmente
teniendo en cuenta la desproteccioacuten que experimenta un C-ipso aniliacutenico que ademaacutes
presenta un carbonilo en posicioacuten β Los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos
carboniacutelicos son coherentes con el tipo de funcioacuten CO cetoacutenico (1846 ppm) y CO lactaacutemico
(1596 ppm)
El anaacutelisis de los espectros de 1H y 13C-RMN de las isatinas N-sustituidas 2 resultoacute
sencillo Como era de esperar las sentildeales de los protones del anillo benceacutenico pueden
distinguirse faacutecilmente de acuerdo a su multiplicidad y a los efectos electroacutenicos
mencionados anteriormente H-4 (d 768-756 ppm) H-5 (t 718-710 ppm) H-6 (t 767-
751 ppm) y H-7 (d 708-670 ppm) Las constantes de acoplamiento (73-78 Hz) se
encuentran dentro de los rangos de valores que se reportan en la bibliografiacutea y soacutelo en
algunos casos se pudieron determinar constantes de acoplamiento a cuatro enlaces (~08-
15 Hz)
En los espectros realizados en distintos solventes (DCCl3 o DMSO-d6) se observan
pequentildeas variaciones de desplazamiento quiacutemico (Δδ = 002-033 ppm) para los protones
aromaacuteticos del nuacutecleo isatiacutenico pudiendo aparecer invertidas las sentildeales correspondientes a
los H-4 y H-6 Vemos en la Tabla 14 que para los compuestos 2ij por ejemplo el patroacuten de
Capiacutetulo 1
73
los hidroacutegenos aromaacuteticos en DMSO-d6 (H-6 ndash H-4 ndash H-5 ndash H-7) es similar al de los
hidroacutegenos de la isatina en DMSO en cambio en DCCl3 el H-6 aparece maacutes protegido que
el H-4 (Figura 4)
TABLA 14 VARIACIOacuteN DE LOS DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL
ANILLO ISATIacuteNICO CON EL CAMBIO DE SOLVENTE
Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7
Isatina DMSO-d6 758 717 764 693
2i DCCl3 762 713 758 688
DMSO-d6 760 716 767 705
2j DCCl3 761 713 758 677
DMSO-d6 762 712 765 708
FIGURA 4 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA NN-
DIETILISATINACETAMIDA (2i)
Las sentildeales en los espectros de 13C-RMN tambieacuten se encuentran dentro de los
valores esperados La sentildeal del C-2 aparece entre 1569-1589 ppm y la correspondiente al
C-3 aparece entre 1829-1900 ppm en concordancia con el caraacutecter de carbonilo amiacutedico y
cetoacutenico respectivamente Los carbonos cuaternarios C-3a (~1170 ppm) y C-7a (~1510
ppm) aparecen claramente diferenciados debido al distinto entorno quiacutemico que poseen y
se observan cuatro sentildeales intensas entre ~1100 y 1390 ppm que corresponden a los C-4
C-5 C-6 y C-7 siendo el C-7 el maacutes protegido y el C-6 el maacutes desprotegido
En los espectros desacoplados de 13C-RMN no se observa praacutecticamente variacioacuten
de los desplazamientos quiacutemicos con el cambio de solvente (DCCl3 o DMSO-d6) lo que
estariacutea indicando ausencia de interacciones soluto-solvente de importancia
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
Capiacutetulo 1
74
A modo de ejemplo en las Figuras 5-8 presentamos los espectros de 1H y 13C-RMN
obtenidos para los compuestos 2i y 2j Particularmente en el 1H-RMN (DMSO-d6) de la NN-
dietilisatinacetamida (2i) (Figura 5) se observa que las sentildeales atribuidas a los sustituyentes
del nitroacutegeno amiacutedico aparecen duplicadas evidenciando la deslocalizacioacuten electroacutenica
tiacutepica de las amidas que otorga sustancial caraacutecter de doble enlace a la unioacuten C-N [14d] Es
conocido que el caraacutecter de doble enlace resulta del aporte de la estructura resonante II a la
estabilizacioacuten del estado fundamental de las amidas [14ef] Esto determina la no
equivalencia entre estos restos sobre el nitroacutegeno cuando son iguales o la posible
existencia de diasteroisoacutemeros rotacionales cuando los sustituyentes son distintos
N
O
O
N
O
RR
I
N
O
O
N
O
RR
II
Asiacute en el espectro de la NN-dietilisatinacetamida (2i) (DMSO-d6) se observan dos
tripletes a 103 y 123 ppm correspondientes a los protones metiacutelicos y dos cuatripletes en
329 y 344 ppm debido a los hidroacutegenos metileacutenicos Dichas sentildeales no aparecen tan bien
resueltas en el espectro realizado en DCCl3
FIGURA 5 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
Capiacutetulo 1
75
La no equivalencia de los restos etilo tambieacuten se manifiesta en el espectro de 13C-
RMN desacoplado en donde se observan dos sentildeales a 416 y 409 ppm originadas por los
metilenos y otras dos sentildeales a 144 y 129 ppm atribuidas a los metilos (Figura 6)
FIGURA 6 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA NN-DIETILISATINACETAMIDA (2i)
Tanto en el caso de la N-fenil-N-metilisatinacetamida (2j) como en el caso de las
amidas monosustituidas 2e-h en los espectros de 1H y 13C-RMN aparece un solo set de
sentildeales evidenciando la presencia de un solo isoacutemero rotacional probablemente el
rotaacutemero que tiene el fenilo en trans al oxigeno carboniacutelico (Figuras 7 y 8)
FIGURA 7 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a 3
7a
2i
1
N
O
O
N
O
2j
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
76
FIGURA 8 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DE LA N-FENIL-N-METILISATINACETAMIDA (2j)
A continuacioacuten incluimos algunos espectros de compuestos que resultaron ser
intermediarios o productos finales de siacutentesis en las reacciones de N-alquilacioacuten o bien que
mostraron alguna caracteriacutestica espectroscoacutepica particular
Como podemos observar en la Figura 9 el espectro 1H-RMN de la fenacilisatina (2l)
es muy sencillo y no muestra particularidades significativas En cambio en el espectro de
protones del correspondiente aldol N-sustituido 7 (Figura 10) se observan en la zona alifaacutetica
cuatro dobletes caracteriacutesticos correspondientes a los dos pares de protones metileacutenicos
diasterotoacutepicos de la moleacutecula como consecuencia de la presencia de un centro de
asimetriacutea en C-3 Asiacute los dobletes en 526 y 500 ppm (J = 177 Hz) son originados por los
protones del N-CH2 mientras que los dobletes a 322 y 300 ppm (J = 169 Hz) se deben a
los protones metileacutenicos CH2-CO vecinos al C-OH Ademaacutes la ausencia del carbonilo
atractor de electrones en posicioacuten 3 justifica la proteccioacuten que se observa para los protones
aromaacuteticos H-4 (de 766 ppm a 741 ppm) y H-6 (de 754 ppm a 725 ppm)
El espectro de carbono del aldol de la N-fenacilisatina (7) no presenta
particularidades significativas
N
O
O
N
O
2j
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
77
FIGURA 9 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DE LA N-FENACILISATINA (2l)
FIGURA 10 ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 1-BENZOILMETIL-23-DIHIDRO-3-HIDROXI-2-OXO-
3-(2-OXOPROPIL)-1H-INDOL (7)
N
O
O
O
2l
2
7
6
5
43a 3
7a 1
N
O
HO
O
O
7
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
78
En los espectros 1H-RMN de los espiroepoxioxindoles 4 la sentildeal atribuida al protoacuten
del anillo oxiraacutenico aparece aproximadamente a 500 ppm Los protones aromaacuteticos H-4 H-
5 H-6 e H-7 tambieacuten aparecen relativamente protegidos (638-729 ppm) como
consecuencia de la desaparicioacuten del cabonilo cetoacutenico del nuacutecleo isatiacutenico Un efecto similar
se observa en los espectros de 13C-RMN donde los carbonos C-6 y C-7a aparecen a
desplazamientos quiacutemicos notablemente diferentes a los que presentan las N-alquilisatinas
isoacutemeras 2 C-6 (de ~1385 ppm a ~1310 ppm) y C-7a (de ~1508 ppm a ~1424 ppm) Se
reconocen faacutecilmente en la zona de los carbonos sp3 entre 61-64 ppm las sentildeales
originadas por los dos carbonos del anillo oxiraacutenico Por el contrario el C-2 experimenta una
desproteccioacuten importante (de ~1584 ppm a ~1720) En las Tablas 15 y 16 se muestran los
valores de desplazamiento quiacutemico de protones y carbonos de los epoxioxindoles 4kl
11akl sintetizados La confirmacioacuten de las estructuras se realizoacute por espectroscopiacutea de
RMN bidimensional y EMAR-ESI En las Figuras 11 y 12 se muestran a modo de ejemplo
los espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes al compuesto 4k
FIGURA 11 ZONA AROMAacuteTICA DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-4k
Capiacutetulo 1
79
FIGURA 12 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (4k)
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-4k
Capiacutetulo 1
80
TABLA 15 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS PROTONES AROMAacuteTICOS DEL ANILLO
ISATIacuteNICO Y EL PROTOacuteN DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl
Compuesto Solvente H-4 H-5 H-6 H-7 CH
(E)-4k
N
O H
O
NO2
DCCl3 638 678 725 692 485
DMSO-d6 635 672 725 696 486
NH
O
O
H
O
(E)-4l
DCCl3 712 695 729 693 500
N
O
O
H
(E)-11a
OO
DCCl3 747 716 744 695 429
DMSO-d6 718 708 746 716 426
N
O H
O
NO2
(E)-11k
DCCl3 639 680 732 691 487
N
OH
O
NO2
(Z)-11k
DCCl3 726 716 744 693 474
N
O
O
H
O
(E)-11l
DCCl3 713 692 735 690 500
DMSO-d6 688 696 739 714 522
Capiacutetulo 1
81
TABLA 16 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (ppm) DE LOS CARBONOS DEL ANILLO ISATIacuteNICO Y EL
CARBONO DEL ANILLO OXIRAacuteNICO EN LOS EPOXIOXINDOLES 4kl 11akl
Compuesto Solvente C-2 C-3 C-3a C-4 C-5 C-6 C-7 C-7a CH
(E)-4k
N
O H
O
NO2
DCCl3 1717 619 1201 1231 1217 1307 1109 1440 637
DMSO-d6 1720 624 1205 1234 1221 1311 1113 1445 641
NH
O
O
H
O
(E)-4l
DCCl3 1724 611 1194 1247 1233 1311 1111 1424 638
N
O
O
H
(E)-11a
OO
DCCl3 1674 666 1193 1247 1232 1312 1090 1484 597
DMSO-d6 1694 599 1192 1238 1233 1318 1104 1461 598
N
O H
O
NO2
(E)-11k
DCCl3 1708 618 1199 1232 1227 1308 1090 1454 640
N
OH
O
NO2
(Z)-11k
DCCl3 1693 620 1226 1218 1228 1308 1089 1447 659
N
O
O
H
O
(E)-11l
DCCl3 1702 609 1193 1244 1233 1311 1090 1454 637
DMSO-d6 1697 606 1194 1233 1231 1316 1103 1460 641
Capiacutetulo 1
82
Como mencionaacuteramos anteriormente la generacioacuten de un anillo oxiraacutenico en la
posicioacuten 3 del nuacutecleo isatiacutenico puede dar lugar a la formacioacuten de diasteroisoacutemeros ZE tanto
en los epoxioxindoles 4 como en los 11 Si bien se dedicaron varios trabajos [13l-o] al
estudio de los aspectos estereoquiacutemicos caracteriacutesticos de diferentes espiroepoxioxindoles
la controversia se resolvioacute recieacuten en el antildeo 2007 cuando Schulz y col [13l] concluyeron a
partir de datos de cristalografiacutea de rayos X que en general el espiroepoxioxindol E es el
diasteroacutemero maacutes estable y el que se obtiene en mayor proporcioacuten En concordancia con las
conclusiones de Schulz en casi todos los casos obtuvimos un solo diasteroacutemero
caracterizado espectroscoacutepicamente como el diasteroacutemero E
Tomando como ejemplo el espectro NOESY (Figura 13) correspondiente al
epoxioxindol 11a producto aislado de la reaccioacuten de la N-metilisatina (2n) con cloroacetato
de metilo se puede observar la correlacioacuten de los protones del N-CH3 con el H-7 y del OCH3
tanto con el CH del anillo oxiraacutenico como con el H-4 lo que permite asignarle la
configuracioacuten (E) Tambieacuten se muestra a continuacioacuten el espectro de 13C-RMN obtenido para
este compuesto (Figura 14)
FIGURA 13 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-
(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)
(E)-11a
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
OO
Capiacutetulo 1
83
FIGURA 14 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DEL (E)-3rsquo-(METOXICARBONIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11a)
De manera similar le asignamos la configuracioacuten E al epoxioxindol 11l Asiacute teniendo
en cuenta las interacciones reciacuteprocas en el espectro NOESY (Figura 15) se observa que el
N-CH3 correlaciona tanto con el H-7 como con el C-H del anillo oxirano y el H-o del anillo
aromaacutetico correlaciona con el C-H oxiraacutenico y con el H-4
(E)-11a
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
OO
Capiacutetulo 1
84
FIGURA 15 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-
BENZOILESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11l)
En cambio a partir de la reaccioacuten de N-metilisatina (2n) con bromuro de p-
nitrobencilo obtuvimos la mezcla de los dos epoxioxindoles 11k diasteromeacutericos ZE que
fueron separados por meacutetodos cromatograacuteficos La principal diferencia observada en el
espectro de 1H-RMN del compuesto de menor Rf (Figura 16) es el corrimiento diamagneacutetico
del H-4 (de 726 a 639 ppm en DCCl3) respecto de la sentildeal del mismo hidroacutegeno en el
espectro del compuesto de mayor Rf
2
7
6
5
43a3
17a N
O
O
H
O
(E)-11l
Capiacutetulo 1
85
FIGURA 16 COMPARACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE
LOS DIASTEROISOacuteMEROS 11k
En el NOESY del compuesto de menor Rf se observa la correlacioacuten del H-4 con el
H-b del resto arilo mientras que en el espectro del compuesto de mayor Rf el H-4
correlaciona con el CH oxiraacutenico y no se observan correlaciones con los protones del resto
p-nitrofenilo Por lo tanto considerando las correlaciones observadas asignamos la
configuracioacuten E al epoxioxindol 11k de menor Rf y la configuracioacuten Z al epoxioxindol 11k de
mayor Rf
En los espectros NOESY de ambos isoacutemeros (Figuras 17 y 18) se observa la
interaccioacuten reciacuteproca entre los hidroacutegenos del N-CH3 y el hidroacutegeno H-7 lo que nos permite
asignar inequiacutevocamente los dobletes del H-4 y del H-7
El notable corrimiento diamagneacutetico del H-4 en el espectro de 1H-RMN del
diasteroacutemero E (de 726 a 639 ppm en DCCl3) con respecto a la sentildeal del mismo hidroacutegeno
en el disteroacutemero Z podriacutea deberse a un efecto anisotroacutepico causado por el grupo p-
nitrofenilo en el estereoisoacutemero E Una proteccioacuten menos importante tambieacuten sufre el H-5
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
Menor Rf
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
Mayor Rf
Capiacutetulo 1
86
FIGURA 17 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
FIGURA 18 ESPECTRO DE CORRELACIOacuteN BIDIMENSIONAL NOESY (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-
NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
Capiacutetulo 1
87
En las figuras 19-20 se muestran los espectros de carbono de los diastereoacutemeros
11k
FIGURA 19 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (E)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
FIGURA 20 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) DEL (Z)-3rsquo-(4-NITROFENIL)ESPIRO[1-METIL-2-
OXOINDOLIL-32rsquo-OXIRANO] (11k)
2
7
6
5
43a3
17a N
OH
O
NO2
a
bc
d
(Z)-11k
2
7
6
5
43a3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
(E)-11k
Capiacutetulo 1
88
En los espectros de las 4-quinolinonas 5kl y 12 todos los protones aparecen por
arriba de 7 ppm En particular en el espectro de protones del compuesto 5k se observa un
singlete a ~117 ppm que integra para dos hidroacutegenos desaparece por deuteracioacuten y se
atribuyoacute a los hidroacutegenos unidos a heteroaacutetomo (NH y OH) Como es de esperar en el
espectro de 13C-RMN desaparecen las sentildeales de la zona alifaacutetica que caracterizan a los
epoxioxindoles 4kl precursores (Figuras 21 y 22)
FIGURA 21 ESPECTRO DE 1H-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-
QUINOLINONA (5k)
FIGURA 22 ESPECTRO DE 13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 2-(4-NITROFENIL)-3-HIDROXI-4-
QUINOLINONA (5k)
NH
O
OH
NO2
5k
2
8
7
6
54a 4
8a 1
3
a
bc
d
NH
O
OH
NO2
5k
2
8
7
6
54a 4
8a 1
3
a
bc
d
Capiacutetulo 1
89
Las estructuras se asignaron inequiacutevocamente por espectroscopiacutea RMN de
correlacioacuten bidimensional El anaacutelisis espectroscoacutepico comparativo de 4-quinolonas seraacute
abordado en el Capiacutetulo 2
En el espectro 1H-RMN del O-alquil derivado 3m se observa que los hidroacutegenos
aromaacuteticos aparecen maacutes desprotegidos que en el isoacutemero N-alquilado 2m como
consecuencia de la peacuterdida del caraacutecter aniliacutenico del nitroacutegeno Asiacute la sentildeal correspondiente
al H-7 es la que experimenta mayor desplazamiento como consecuencia de la fijacioacuten de la
estructura bajo la forma lactima (Figura 23) Este hecho tambieacuten justifica la desproteccioacuten
que se evidencia para los C-3a y C-7 en 3m con respecto a los valores de desplazamiento
quiacutemico para los mismos carbonos en el isoacutemero N-sustituido 2m (Figura 24)
FIGURA 23 ESPECTRO DE
1H-RMN (DCCl3) DE LA O-ETILISATINA (3m)
FIGURA 24 ESPECTRO DE 13C-RMN (DCCl3) CORRESPONDIENTE A O-ETILISATINA (3m)
N
O
O
3m
2
7
6
5
43a 3
7a 1
N
O
O
3m
2
7
6
5
43a 3
7a 1
Capiacutetulo 1
90
El espectro 1H-RMN del producto de dimerizacioacuten 13 (Figura 25) muestra las sentildeales
de los protones aromaacuteticos bien resueltas las cuales fueron asignadas en funcioacuten de las
correlaciones observadas en el espectro de correlacioacuten 1H-1H El protoacuten del OH aparece
como singlete a 810 ppm sentildeal que desaparece por deuteracioacuten de la muestra y que en el
espectro HMBC correlaciona con el carbono que aparece a 826 ppm (C-3) Los hidroacutegenos
geminales del grupo metileno son diasterotoacutepicos debido a la asimetriacutea del C-3 y aparecen
como dos cuaacutedruples dobletes a 411 y 418 ppm (J = 107 y 70 Hz) En la Figura 25
mostramos ademaacutes el espectro de 13C-RMN y en la Figura 26 detallamos las principales
correlaciones observadas en el espectro HMBC del compuesto 13 que justifican la
asignacioacuten estructural realizada
FIGURA 25 ESPECTRO DE 1H- Y
13C-RMN (DMSO-d6) DEL 2-ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-
1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)
N
O
O
N
OH
O2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
13
Capiacutetulo 1
91
N
N
OCH2CH3
OH
13
HH
H
H
H
H
O
O
FIGURA 26 PRINCIPALES CORRELACIONES A LARGA DISTANCIA C-H CORRESPONDIENTES AL 2-
ETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3-HIDROXI-3H-INDOL (13)
El espectro 1H-RMN del compuesto 14 es similar al del compuesto 13 pero presenta
dos metilenos cuyos protones son diasterotoacutepicos Los hidroacutegenos del grupo metileno C-2-
OCH2 dan lugar a un multiplete centrado en 458 ppm y los protones del metileno C-3-OCH2
originan dos cuaacutedruples dobletes a 354 y 351 (J = 159 y 69 Hz) En la siguiente figura se
muestra una ampliacioacuten de dicha zona del espectro (Figura 27)
FIGURA 27 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA 300-500 PPM DEL ESPECTRO DE 1H-RMN (DCCl3) DEL 23-
DIETOXI-3-(23-DIHIDRO-23-DIOXO-1H-INDOLIL)-3H-INDOL (14)
N
O
O
N
O
O
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
2
7
6
5
43a
3
17a
14
Capiacutetulo 1
92
Caracteriacutesticas generales observadas en los espectros de FT-IR de los compuestos
obtenidos en reacciones de N-alquilacioacuten
Las principales bandas de los espectros IR de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo
Los espectros infrarrojo de los derivados de isatina muestran una banda intensa
ligeramente ensanchada entre 1770-1730 cm-1 que corresponde a sentildeales debidas a los
estiramientos C=O de los carbonilos cetoacutenico y lactaacutemico Si bien seriacutea de esperar una
menor frecuencia de absorcioacuten del carbonilo lactaacutemico consecuencia del efecto resonante
propio de las amidas en los casos en que se pueden distinguir ambas bandas de absorcioacuten
varios autores asignaron las frecuencias menores a los estiramientos del β-CO y las
mayores a los estiramientos del α-CO [2g 15a] Esto es coherente con las caracteriacutesticas
aniliacutenicas de nitroacutegeno de isatina como se indicoacute anteriormente
N
O
H
O
N
O
H
O-+
En los espectros de los derivados N-sustituidos de isatina 2a-jlst se observa
ademaacutes la presencia del estiramiento CO de las funciones eacutester o amida de las cadenas
unidas al nitroacutegeno isatiacutenico Otras bandas caracteriacutesticas de estos espectros son las que
aparecen entre 1620-1590 cm-1 y 1470-1450 cm-1 de intensidad a veces semejante a las
atribuidas a los carbonilos asociadas a estiramientos C=C del nuacutecleo isatiacutenico Entre 1300-
1100 cm-1 se observan los estiramientos C-O cuando la moleacutecula contiene la funcioacuten eacutester
Ademaacutes se observa una banda de absorcioacuten entre 770-750 cm-1 por deformacioacuten fuera del
plano de enlaces C-H de anillo benceacutenico o-sustituido
N
O
O
R
2
est C=O 1770-1730 cm-1
est C=C 1620-1590 cm -1 y
1470-1450 cm-1
def C-H 770-750 cm-1
FIGURA 28 CARACTERIacuteSTICAS VIBRACIONALES DE LOS DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2
Capiacutetulo 1
93
A modo de ejemplo incluimos algunos espectros FT-IR donde se pueden apreciar las
caracteriacutesticas generales mencionadas (Figura 29)
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-220
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
947
cm-1
T
345598
305677
300855
297191
293334
236152234127
196906
193937
174342
173184
161227147514
142422
139756
137689
135963134177
127670
124882
123034
118130
115135
109735
106599
103949
94113
87363
86399
83892
81951
75783
74427
69813
5669955534
48719
47436
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-94
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
974
cm-1
T
345984
330748327084
320527
314739
309863
306834
304712
292486
280798
236193234315
196520188413
174496
170037
167013
161226160000
155807
149656
147149
144823
138059
137120
135141
131142
130330125879
117753
110120
103756
101238
94113
89292
86187
81578
76563
75350
69526
57202
52018
49939
47587
FIGURA 29 ESPECTROS FT-IR DEL ISATINACETATO DE terc-BUTILO (2d) Y N-FENIL-
ISATINACETAMIDA (2h)
N
O
O
O
O
2d
N
O
O
HN
O
2h
Capiacutetulo 1
94
C- PARTE EXPERIMENTAL
EXPERIMENTAL GENERAL
Los puntos de fusioacuten fueron determinados en un aparato Buumlchi se informan en
grados centiacutegrados (degC) y no se encuentran corregidos
Los anaacutelisis elementales se realizaron el laboratorio de microanaacutelisis del
Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica y Bioorgaacutenica de la Facultad de Ciencias de la
Universidad de Educacioacuten a Distancia (UNED) Madrid Espantildea
Los espectros infrarrojo (IR) fueron realizados en un espectrofotoacutemetro Perkin Elmer
Spectrum One en pastillas de bromuro de potasio a menos que se indique lo contrario Los
datos se informan en cm-1
Los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (RMN) fueron realizados en
cloroformo deuterado (DCl3C) o dimetilsulfoacutexido deuterado (DMSO-d6) seguacuten la solubilidad y
la concentracioacuten estaacutendar de las muestras fue de 20 mgmL Los desplazamientos quiacutemicos
(δ) se expresan en partes por milloacuten utilizando TMS como patroacuten de referencia Las
constantes de acoplamiento (J) se expresan en hertz (Hz) La asignacioacuten de los hidroacutegenos
unidos a heteroaacutetomos se comproboacute por deuteracioacuten de las muestras Los espectros fueron
registrados en un espectroacutemetro Bruker MSL-300 (Facultad de Farmacia y Bioquiacutemica UBA)
o Bruker Avance II 500 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
UBA) La multiplicidad de las sentildeales se indica como s (singlete) d (doblete) dd (doble
doblete) da (doblete ancho) t (triplete) dt (doble triplete) c (cuatriplete) q (quintuplete) sex
(sextuplete) m (multiplete) y sa (sentildeal ancha) int (protoacuten intercambiable)
Los espectros de masa (EM) fueron realizados en un espectroacutemetro Shimadzu QP-
5000 (UMYMFOR CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA) por impacto
electroacutenico a 70 eV a menos que se indique lo contrario Los datos obtenidos son
expresados en unidades de masa sobre carga (mz) y los valores indicados entre pareacutentesis
corresponden a las intensidades relativas al pico base (100) Los espectros de masa de
alta resolucioacuten (EMAR-IE) se realizaron en un espectroacutemetro VG AutoSpec three sector
(EBE) (Waters Milford MA USA) Los espectros de masa de alta resolucioacuten (EMAR-ESI) se
realizaron en un espectroacutemetro Bruker microTOF-Q II (UMYMFOR CONICET Facultad de
Ciencias Exactas y Naturales UBA)
Las cromatografiacuteas en placa preparativa (PLC) se realizaron con Siacutelica gel 60 PF254
de 2 mm de espesor sobre una placa de vidrio circular (rotor) para emplear la teacutecnica de
cromatografiacutea radial acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando un Chromatotron (Harrison
Research modelo 7924T) Los solventes de elucioacuten se indican en cada caso Las
cromatografiacuteas analiacuteticas en placa (TLC) se realizaron sobre cromatofolios con base de
aluminio de Siacutelica gel 60 F254 de 025 mm de espesor Las detecciones cromatograacuteficas se
Capiacutetulo 1
95
hicieron por irradiacioacuten con laacutempara UV a 254 nm en caso contrario se indica el tipo de
revelado utilizado Las cromatografiacuteas en columna se realizaron con Siacutelica gel 60 (0063-
0200 mm)
Los solventes comerciales utilizados tuvieron un grado de pureza pa o anhidros
seguacuten calidad comercial o por aplicacioacuten de teacutecnicas habituales de literatura de secado de
solventes
Los compuestos no descriptos en la literatura se presentan con datos fiacutesicos 1H-
RMN 13C-RMN IR y EM Los compuestos descriptos previamente se mencionan con la cita
bibliograacutefica correspondiente y con los datos espectroscoacutepicos adicionales que
corresponda
Las reacciones llevadas a cabo mediante radiacioacuten microondas fueron realizadas en
un horno microondas domeacutestico BGH 16260 adaptado para calentamiento a reflujo [13a] y
alternativamente en un reactor Microwave Digestion System WX-4000 - EU Chemical
Instruments
PROCEDIMIENTOS Y TEacuteCNICAS GENERALES EMPLEADAS
Se describen los procedimientos generales y las teacutecnicas particulares empleadas en
cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 2 3 4 5 11 y 12
Obtencioacuten de N-alquilisatinas 2a-m empleando calentamiento convencional
En los casos donde se generoacute el yoduro de alquilo in situ a partir de los
correspondientes cloruros o bromuros de alquilo se emplearon cantidades cataliacuteticas de
NaI
a) Generando el anioacuten de isatina in situ
Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) carbonato de potasio (182 mg 13
mmoles) el correspondiente agente alquilante (11 mmoles) y DMF (5 mL) se calienta con
agitacioacuten en bantildeo de vaselina a la temperatura apropiada La reaccioacuten se monitorea por TLC
(cloroformo-metanol 91) hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Cuando la reaccioacuten
se completa se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua Si el producto precipita se filtra el
soacutelido lava con agua y purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Cuando
el producto no precipita por agregado de agua-hielo la suspensioacuten formada se extrae con
cloroformo las fases orgaacutenicas se juntan y lavan con agua se secan con sulfato de sodio
anhidro y concentran al vaciacuteo Los soacutelidos resultantes se recristalizan con el solvente
apropiado Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos de los compuestos 2a-m se
detallan en las Tablas 5 6 y 7
Capiacutetulo 1
96
b) Empleando el anioacuten preformado de isatina (Na+1-)
Para la preparacioacuten de la sal soacutedica de isatina se empleoacute la teacutecnica descripta en
literatura [1b]
A una solucioacuten de sodio (08 g) en etanol absoluto (16 mL) se agrega isatina (6 g)
suspendida en etanol anhidro (24 mL) homogeneizando la mezcla por agitacioacuten La sal
soacutedica de color violeta oscuro intenso (Na+1-) se colecta por filtracioacuten se lava con etanol
anhidro friacuteo y seca a temperatura ambiente en desecador
Una mezcla de isatina soacutedica (Na+1-) (169 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de
alquilo (11 mmoles) y 5 mL del solvente apropiado se calienta en bantildeo de vaselina con
agitacioacuten Los productos de reaccioacuten se aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente
Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan en la Tabla 6
Obtencioacuten de N-fenacilisatina 2l empleando la secuencia aldolizacioacuten-alquilacioacuten-
desaldolizacioacuten
Para llevar a cabo esta siacutentesis se adaptaron las teacutecnicas descriptas por Majumdar
[9c] y Jnaneshwara [9f] Los rendimientos obtenidos se detallaron en el Capiacutetulo 1
Aldolizacioacuten de isatina (1) 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6)
a) Una mezcla de isatina (1 147 g 10 mmoles) TEA (3 mL 216 mmoles) y acetona
anhidra (50 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 12 hs o hasta desaparicioacuten de la
isatina monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se evapora el exceso de
acetona y TEA a presioacuten reducida y se agrega acetato de etilo Por raspado con varilla se
separa un soacutelido que se filtra y lava con otra porcioacuten de acetato de etilo El aldol 6 asiacute
obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9c]
b) Una mezcla de isatina (1 400 mg 27 mmoles) hidroacutexido de tetrabutilamonio (30
mmoles) y acetona anhidra (6 mL) de mantienen con agitacioacuten a TA durante 3 hs o hasta
desaparicioacuten de la isatina de partida monitoreada por TLC (cloroformo-metanol 91) La fase
orgaacutenica se lava con agua se seca y se evapora el solvente rindiendo el compuesto 6 El
aldol 6 obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificar [9f]
Alquilacioacuten del aldol de la isatina 3-acetilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (6) 3-
acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol (7)
a) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12
mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13 mmoles) y acetona (10 mL) se calienta a 80degC
con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 24 hs o hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de
partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Cuando la reaccioacuten se completa se
Capiacutetulo 1
97
filtra el soacutelido formado y lava con hexano El filtrado se concentra al vaciacuteo y el soacutelido
obtenido se recristaliza para obtener el aldol alquilado 7
b) Una mezcla del aldol 6 (205 mg 1 mmol) bromuro de fenacilo (2387 mg 12
mmoles) o cloruro de fenacilo (1854 mg 12 mmoles) carbonato de potasio (182 mg 13
mmoles) y DMF (3 mL) se calienta a 50degC con agitacioacuten en bantildeo de vaselina durante 6 hs o
hasta desaparicioacuten del compuesto 6 de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol
91) La reaccioacuten se vuelca sobre una mezcla de hielo-agua se filtra el precipitado y el soacutelido
se tritura en benceno El soacutelido obtenido corresponde al aldol alquilado 7 que se somete a la
desaldolizacioacuten sin realizar otras purificaciones El epoxioxindol alquilado 8 se obtiene por
evaporacioacuten de la fase benceacutenica a presioacuten reducida y luego se recristaliza
Desaldolizacioacuten del aldol alquilado 3-acetilmetil-1-benzoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-
1H-indol (7) N-fenacilIsatina (2l)
Una mezcla del aldol alquilado 7 (200 mg) y o-diclorobenceno (4 mL) se calientan a
160-165degC durante dos horas en bantildeo de vaselina La mezcla de reaccioacuten se deja enfriar y
se siembra directamente en una columna cromatograacutefica de siacutelica gel El o-diclorobenceno
se eluye con eacuteter de petroacuteleo y la N-fenacilisatina (2l) se obtiene con elevada pureza
eluyendo con DCM
Reacciones de isatina y N-alquilisatinas con agentes alquilantes utilizando alcoacutexidos
de sodio como base
Una suspensioacuten de isatina (1) o N-alquilisatina (2mn) (1 mmol) y el correspondiente
haluro de alquilo (12 mmoles) en alcohol anhidro (5 mL) se agrega a una solucioacuten del
alcoacutexido de sodio recieacuten preparada (Na 2 mmoles en 5 mL del correspondiente alcohol
anhidro) La mezcla se mantiene a la temperatura apropiada hasta desaparicioacuten del
compuesto de partida monitoreado por TLC (cloroformo-metanol 91) Luego se vuelca
sobre una mezcla de hielo-agua-HCl y el soacutelido que precipita se filtra lava con agua y
purifica por recristalizacioacuten o por meacutetodos cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de
reaccioacuten y rendimientos de los productos obtenidos se detallaron en las Tablas 7 y 8
Obtencioacuten de los O-alquil derivados 3
A una suspensioacuten de isatina (1 147 mg 1 mmol) en un solvente anhidro (5 mL) se
agrega carbonato de plata (2757 mg 2 mmoles) bajo atmoacutesfera de argoacuten y se mantiene
con agitacioacuten durante 5 minutos A la suspensioacuten negruzca obtenida se agrega gota a gota
el haluro de alquilo (4 mmoles) correspondiente y se continuacutea agitando en bantildeo a 50degC
monitoreando el curso de la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703) Luego de 24 hs de
reaccioacuten se filtra y evapora el solvente al vaciacuteo Los productos se aiacuteslan por meacutetodos
Capiacutetulo 1
98
cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallaron en la
Tabla 9
Obtencioacuten de los N-alquil derivados 2bfj-t empleando radiacioacuten microondas
a) Generando el anioacuten de isatina in situ
Una mezcla de isatina (1 147 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de alquilo (11
mmoles) y la base (13 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas
domeacutestico y 5 mL en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas La mezcla de
reaccioacuten se enfriacutea a temperatura ambiente y se agrega una mezcla de hielo-agua El
aislamiento y purificacioacuten de los productos es similar al indicado en la teacutecnica de
calentamiento convencional Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallan
en las Tablas 12 y 13
b) Empleando el anioacuten preformado de isatina (Na+1-)
Una mezcla de isatina soacutedica (Na+1-) (169 mg 1 mmol) el correspondiente haluro de
alquilo (11 mmoles) en el solvente apropiado (3 mL en horno microondas domeacutestico y 5 mL
en reactor microondas) se somete a radiacioacuten microondas y los productos de reaccioacuten se
aiacuteslan y purifican como se detalloacute anteriormente Temperaturas tiempos de reaccioacuten y
rendimientos se detallaron en la Tabla 12
c) Empleando reactivos soportados
A una solucioacuten de la sal soacutedica de isatina (Na+1-) (169 mg 1 mmol) en la miacutenima
cantidad de agua se agrega aluacutemina neutra (400 mg) Se evapora el agua en un evaporador
rotatorio y el soacutelido obtenido se seca 1h a 110ordmC Luego se adsorbe el haluro de alquilo (11
mmoles) correspondiente y la mezcla se somete a radiacioacuten microondas en un vaso tipo
Pyrex (15 mL) Cuando la reaccioacuten se completa se enfriacutea a temperatura ambiente y extrae
con DCM evapora el solvente y el soacutelido obtenido se purifica por recristalizacioacuten o meacutetodos
cromatograacuteficos Temperaturas tiempos de reaccioacuten y rendimientos se detallaron en la
Tabla 12
Capiacutetulo 1
99
PROPIEDADES FIacuteSICAS DE LOS COMPUESTOS OBTENIDOS MENCIONADOS
EN ESTE CAPIacuteTULO
Se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en este capiacutetulo asiacute
como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y caracterizados Se
indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias bibliograacuteficas cuando
corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales de los espectros 1H- y
13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas en el espectro
infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las Tablas 5-13 Para cada
compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Isatinacetato de metilo (2a)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo
PF 117-118degC (2-propanol) lit 119-120ordmC [2e] 116-118degC [16b]
1H-RMN (DCl3C) δ 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 758 (t J = 76
Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H
H-7) 428 (s 2H N-CH2) 373 (s 3H O-CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1653 (CO2) 1587 (C-2) 1514 (C-7a) 1390 (C-6)
1266 y 1247 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1108 (C-7) 524 (O-CH3) 473 (N-CH2)
EM mz = M+ 219 (29) 132 (100)
IR = 2992 1740 1728 1606 1341 754 cm-1 entre otras
Isatinacetato de etilo (2b)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo
PF 117ordmC (2-propanol) lit 116-118ordmC [1a 4a 16bg]
1H-RMN (DCl3C) δ 764 (d J = 76 Hz 1H H-4) 759 (t J = 76
Hz 1H H-6) 715 (t J = 76 Hz 1H H-5) 695 (d J = 76 Hz 1H
H-7) 425 (s 2H N-CH2) 420 (c J = 71 Hz 2H O-CH2) 129 (t
J = 71 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16bg]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1830 (C-3) 1652 (CO2) 1588 (C-2) 1510 (C-7a) 1391 (C-6)
1262 y 1244 (C-4 y C-5) 1179 (C-3a) 1105 (C-7) 634 (O-CH2) 478 (N-CH2) 143
(CH3) Coincidente con literatura [16bg]
EM mz = M+ 233 (19) 132 (100) Coincidente con literatura [16g]
IR = 2926 1739 1615 1342 758 cm-1 entre otras Coincidente con literatura [16bg]
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
100
Isatinacetato de isopropilo (2c)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo
PF 85-86degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ 767 (d J = 77 Hz 1H H-4) 761 (d J = 77
Hz 1H H-6) 718 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz
1H H-7) 511 (m 1H CH) 448 (s 2H CH2) 128 (d J = 62
Hz 6H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1825 (C-3) 1663 (CO2) 1581 (C-2) 1504 (C-7a) 1384 (C-6)
1256 y 1242 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1102 (C-7) 702 (CH) 415 (CH2) 217 (CH3)
EM mz = M+ 247 (47) 132 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 247084786
IR = 2983 1736 1614 1472 1218 753 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
Isatinacetato de terbutilo (2d)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo
PF 124-125ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ 766 (d J = 77 Hz 1H H-4) 761 (d J = 77
Hz 1H H-6) 717 (t J = 77 Hz 1H H-5) 680 (d J = 77 Hz
1H H-7) 441 (s 2H CH2) 148 (s 9H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1826 (C-3) 1657 (CO2) 1581 (C-2)
1506 (C-7a) 1384 (C-6) 1255 y 1241 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1102 (C-7) 834
(C(CH3)3) 421 (CH2) 280 (CH3)
EM mz = M+ 261 (13) 57 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100441
IR = 1732 1613 1472 1276 750 cm-1 entre otras
Isatinacetamida (2e)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 246-248ordmC (metanol) lit mp ca 260 degC [16c]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 774 (sa 1H int NH2) 764 (t J = 75 Hz
1H H-6) 758 (d J = 75 Hz 1H H-4) 731 (sa 1H int NH2) 713
(t J = 75 Hz 1H H-5) 701 (d J = 75 Hz 1H H-7) 425 (s 2H N-
CH2)
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
NH2
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
101
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1689 (CO-N) 1584 (C-2) 1506 (C-7a) 1381 (C-6)
1244 y 1235 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1107 (C-7) 425 (CH2)
EM mz = M+ 204 (31) 132 (100)
IR = 3680 3660 2981 2938 1736 1656 1346 1055 761 cm-1 entre otras
AE Calculado para C10H8N2O3 C 5882 H 395 N 1372 Experimental C 5897 H 398
N 1367
N-Isopropilisatinacetamida (2f)
(23-Dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetatamida
PF 193-195ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ 805 (d J = 68 Hz 1H int NH) 764 (t
J = 77 Hz 1H H-6) 757 (d J = 77 Hz 1H H-4) 713 (t J = 77
Hz 1H H-5) 697 (d J = 77 Hz 1H H-7) 426 (s 2H CH2)
386 (m 1H CH) 102 (d J = 68 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ 1831 (C-3) 1648 (CO-N) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6)
1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 427 (CH) 408 (CH2) 222 (CH3)
EM mz = M+ 246 (40) 132 (100)
AE Calculado para C13H14N2O3 C 6340 H 573 N 1138 Experimental C 6355 H
570 N 1133
IR = 3265 2974 1740 1649 1609 1378 748 cm-1 entre otras
N-Ciclohexilisatinacetamida (2g)
N-Ciclohexil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 223-225ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ= 804 (d J = 69 Hz 1H int NH)
763 (t J = 76 Hz 1H H-6) 757 (d J = 76 Hz 1H H-4)
713 (t J = 76 Hz 1H H-5) 696 (d J = 76 Hz 1H H-7)
427 (s 2H CH2) 353 (m 1H NH-CH) 169-150 (m 5H
C6H11) 124-102 (m 5H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1831 (C-3) 1647 (CO-N) 1583
(C-2) 1507 (C-7a) 1381 (C-6) 1243 y 1233 (C-4 y C-5) 1176 (C-3a) 1107 (C-7) 479
(NH-C) 427 (N-CH2) 323 (C6H11) 251 (C6H11) 245 (C6H11)
EM mz = M+ 286 (21) 161 (100)
AE Calculado para C16H18N2O3 C 6712 H 634 N 978 Experimental C 6729 H 637
N 981
IR = 3318 1741 1683 1613 1553 1472 751 cm-1 entre otras
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a
3
17a
Capiacutetulo 1
102
N-Fenilisatinacetamida (2h)
N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 213-215ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1024 (sa 1H int NH) 767 (t J =
74 Hz 1H H-6) 763 (d J = 74 Hz 1H H-4) 748 (d J =
78 Hz 2H Ho-C6H5) 732 (t J = 78 Hz 2H Hm-C6H5)
713 (t J = 74 Hz 1H H-5) 709 (t J = 78 Hz 1H Hp-
C6H5) 702 (d J = 74Hz 1H H-7) 456 (s 2H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1836 (C-3) 1648 (CO-NH) 1584 (C-2) 1508 (C-7a) 1423
(Cipso-C6H5) 1383 (C-6) 1288 (Cm-C6H5) 124512381235 (C-4 Cp-C6H5 y C-5) 1195
(Co-C6H5) 1175 (C-3a) 1110 (C-7) 431 (CH2)
EM mz = M+ 280 (35) 132 (100)
AE Calculado para C16H12N2O3 C 6857 H 432 N 999 Experimental C 6873 H 428
N 1004
IR = 3302 2930 2854 1743 1655 1612 1546 1346 cm-1 entre otras
NN-Dietilisatinacetamida (2i)
NN-Dietil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetatamida
PF 175-176ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J =
77 Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 688 (d J = 77
Hz 1H H-7) 457 (s 2H N-CH2) 345 (c J = 72 Hz 2H CH2-
CH3) 343 (c J = 72 Hz 2H CH2-CH3) 133 (t J = 72 Hz 3H
CH3) 116 (t J = 72 Hz 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (t J = 77 Hz 1H H-6) 760 (d J = 77 Hz 1H H-4) 716 (t J
= 77 Hz 1H H-5) 705 (d J = 77 Hz 1H H-7) 465 (s 2H N-CH2) 344 (c J = 71 Hz 2H
CH2-CH3) 329 (c J = 71 Hz 2H CH2-CH3) 123 (t J = 71 Hz 3H CH3) 103 (t J = 71
Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1828 (C-3) 1643 (CO-N) 1584 (C-2) 1512 (C-7a) 1384 (C-6)
1253 y 1239 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1110 (C-7) 417 (N-CH2) 416 (N-CH2) 409 (N-
CH2) 144 (CH3) 129 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1837 (C-3) 1647 (CO-N) 1589 (C-2) 1519 (C-7a) 1389 (C-6)
1249 y 1238 (C-4 y C-5) 1177 (C-3a) 1118 (C-7) 417 (N-CH2) 411 (N-CH2) 406 (N-
CH2) 145 (CH3) 134 (CH3)
EM mz = M+ 260 (20) 72 (100)
N
O
O
HN
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a
3
17a8
Capiacutetulo 1
103
AE Calculado para C14H16N2O3 C 6460 H 620 N 1076 Experimental C 6469 H
617 N 1081
IR = 2976 1738 1651 1614 1471 760 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N-Fenil-N-metilisatinacetamida (2j)
N-Fenil(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetatamida
PF 188-189ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 761 (d J = 79 Hz 1H H-4) 758 (t J = 79
Hz 1H H-6) 752 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 745 (t J = 74 Hz
1H Hp-C6H5) 735 (t J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 713 (d J = 79 Hz
1H H-5) 677 (d J = 79 Hz 1H H-7) 427 (s 2H CH2) 333 (s
3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 765 (t J = 76 Hz 1H H-6) 762 (d J = 76 Hz 1H H-4) 756-
743 (m 4H Ho-C6H5 y Hm-C6H5) 712 (t J = 76 Hz 1H H-5) 708 (d J = 76 Hz 1H H-7)
705 (t J = 79 Hz 1H Hp-C6H5) 420 (s 2H CH2) 318 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1827 (C-3) 1652 (CO-N) 1581 (C-2) 1509 (C-7a) 1420 (Cipso-
C6H5) 1383 (C-6) 1305 (Cm-C6H5) 1289 (Cp-C6H5) 1271 (Co-C6H5) 1253 y 1239 (C-4
y C-5) 1177 (C-3a) 1104 (C-7) 422 (CH2) 379 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1830 (C-3) 1650 (CO-N) 1581 (C-2) 1511 (C-7a) 1421
(Cipso-C6H5) 1384 (C-6) 1301 (Cm-C6H5) 1284 (Cp-C6H5) 1274 (Co-C6H5) 1244 y
1235 (C-4 y C-5) 1172 (C-3a) 1114 (C-7) 419 (CH2) 372 (CH3)
EM mz = M+ 294 (51) 134 (100)
AE Calculado para C17H14N2O3 C 6938 H 479 N 952 Experimental C 6952 H 482
N 947
IR = 2938 1734 1613 1595 1494 1346 759 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N-(4-Nitrobencil)isatina (2k)
1-(4-Nitrobencil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 190-192degC (2-propanol) lit 190-192ordmC [16d]
1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (dd J = 67 21 Hz 2H H-c)
764 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4) 751 (dt J = 77 10
Hz 1H H-6) 750 (dd J = 67 21 Hz 2H H-b) 715 (dt J
N
O
O
N
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
NO2
ab c
d
Capiacutetulo 1
104
= 77 10 Hz 1H H-5) 671 (da J = 77 10 Hz 1H H-7) 503 (s 2H CH2) Coincidente
con literatura [16d]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1824 (C-3) 1582 (C-2) 1499 (C-7a) 1478 (C-d) 1418 (C-a) 1385
(C-6) 1281 (C-c) 1258 y 1243 (C-4 y 5) 1244 (C-b) 1177 (C-3a) 1105 (C-7) 434
(CH2)
EM mz = M+ 282 (87) 90 (100)
IR = 1732 1612 1471 1345 1177 754 694 cm-1 entre otras
N-FenacilIsatina (2l)
1-(2-Fenil-2-oxoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 140-142degC (2-propanol) lit 144-145ordmC [9a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 803 (dd J = 85 13 Hz 2H Ho-C6H5) 768
(m 2H H-4 Hp-C6H5) 757-751 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 715 (dt
J = 77 08 Hz 1H H-5) 670 (da J = 77 Hz 1H H-7) 518 (s
2H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1910 (CO-C6H5) 1831 (C-3) 1584 (C-2)
1508 (C-7a) 1383 (C-6) 1345 (Cp-C6H5) 1342 (Cipso-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1282
(Cm-C6H5) 1255 y 1240 (C-4 y C-5) 1178 (C-3a) 1105 (C-7) 463 (CH2)
EM mz = M+ 265 (12) 105 (100)
IR = 3544 1726 1683 1610 1469 1342 1226 757 690 cm-1 entre otras
N-Etilisatina (2m)
1-Etil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 86ordmC (2-propanol) lit 86-87ordmC [16a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J = 77 Hz
1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)
378 (c J = 73 Hz 2H CH2) 131 (t J = 73 Hz 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1842 (C-3) 1583 (C-2) 1514 (C-7a) 1381 (C-6) 1254 y 1243 (C-
4 y C-5) 1175 (C-3a) 1100 (C-7) 394 (CH2) 129 (CH3) Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 175 (93) 118 (100)
IR = 1729 1609 1470 1219 772 cm-1 entre otras
N
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
Capiacutetulo 1
105
N-Metilisatina (2n)
1-Metil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131ordmC (2-propanol) lit 129-130ordmC [16a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 760 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J = 77 Hz
1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7)
320 (s 3H CH3) Coincidente con literatura [16a]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1843 (C-3) 1582 (C-2) 1514 (C-7a) 1381 (C-6) 1253 y 1241 (C-
4 y C-5) 1173 (C-3a) 1102 (C-7) 269 (CH3) Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 161 (95) 104 (100)
IR = 1745 1727 1607 1470 756 cm-1 entre otras
N-(n-Butil)isatina (2o)
1-(n-Butil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
Aislado como aceite
PF lit 36ordmC [16e]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760 (d J = 74 Hz 1H H-4) 755 (t J =
74 Hz 1H H-6) 710 (t J = 74 Hz 1H H-5) 689 (d J = 74 Hz
1H H-7) 371 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 167 40 (c J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-
CH2) 140 (sex J = 71 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 095 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1880 (C-3) 1589 (C-2) 1489 (C-7a) 1380 (C-6) 1263 y 1236
(C-45) 1210 (C-3a) 1163 (C-7) 481 (N-CH2-CH2-CH2) 292 (N-CH2-CH2-CH2) 194 (N-
CH2-CH2-CH2) y 136 (CH3)
EM mz = M+ 203 (41) 132 (100)
N-Bencilisatina (2p)
1-Bencil-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131-132ordmC (2-propanol) lit 132-134ordmC [9c 16g] 126-127ordmC
[16m]
1H-RMN (DCl3C) δ = 768 (d J = 77 Hz 1H H-4) 758 (t J =
77 Hz 1H H-6) 727-749 (m 5H C6H5) 717 (t J = 77 Hz 1H
H-5) 671 (d J = 77 Hz 1H H-7) 489 (s 2H CH2) Coincidente con literatura [16g]
13C-RMN (DCl3C) δ = 1831 (C-3) 1582 (C-2) 1502 (C-7a) 1349 (Cipso-C6H5) 1384 (C-
6) 1281 (Cm-C6H5) 1262 (Co-C6H5) 1257 y 1241 (C-4 y C-5) 1244 (Cp-C6H5) 1176 (C-
3a) 1102 (C-7) 441 (CH2) Coincidente con literatura [16g]
EM mz = M+ 337 (67) 146 (100) Coincidente con literatura [16m]
IR = 1732 1612 1471 1349 1177 754 694 cm-1 entre otras
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a 3
17a
Capiacutetulo 1
106
N-Cinamilisatina (2q)
1-(3-Fenil-2-propenil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 137ordmC (2-propanol) lit 137-139ordmC [16f]
1H-RMN (DCl3C) δ = 763 (d J = 77 Hz 1H H-4) 756 (t J
= 77 Hz 1H H-6) 737-724 (m 5H C6H5) 712 (t J = 77
Hz 1H H-5) 696 (d J = 77 Hz 1H H-7) 668 (d J = 159
Hz 1H CH2-CH=CH) 618 (td J = 159 y 62 Hz 1H CH2-
CH=CH) 45 (d J = 62 Hz 2H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1900 (C-3) 1583 (C-2) 1507 (C-7a) 1383 (C-6) 1357 (Cipso-
C6H5) 1340 (CH2-CH=CH) 1287 (Cm-C6H5) 1282 (Cp-C6H5) 1265 (Co-C6H5) 1254 y
1238 (C-4 y C-5) 1214 (CH2-CH=CH) 1186 (C-3a) 1108 (C-7) y 422 (N-CH2)
EM mz = M+ 263 (26) 146 (100)
IR = 3457 1739 1614 1471 1276 1261 764 750 cm-1 entre otras
N-(2-Bromoetil)isatina (2r)
1-(2-Bromoetil)-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol
PF 131ordmC (2-propanol) lit 131ordmC [16e]
1H-RMN (DCl3C) δ = 762 (d J = 78 Hz 1H H-4) 758 (t J = 78 Hz
1H H-6) 717 (t J = 78 Hz 1H H-5) 700 (d J = 78 Hz 1H H-7)
415 (t J = 68 Hz 2H CH2) 361 (t J = 68 Hz 2H CH2Br)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1878 (C-3) 1587 (C-2) 1484 (C-7a) 1379 (C-6) 1263 y 1243 (C-
4 y C-5) 1209 (C-3a) 1166 (C-7) 491 (N-CH2) y 357 (CH2-Br)
EM mz = M+ 253 (100) 255 (97) 254 (11)
12-Di(1-isatinil)etano (2r bis)
12-Di(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)etano
PF 274ordmC (2-propanol) lit 275-276degC [2e]
1H-RMN (DCl3C) δ = 756 (d J = 70 Hz 2H H-4 y 4acute)
739-733 (m 2H H-6 6acute) 711 (t J = 70 Hz 2H H-5 y
5acute) 701 (d J = 70 Hz 2H H-7 y 7acute) 412 (s J = 72 Hz
4H CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1860 (C-3 y 3acute) 1585 (C-2 y 2acute)
1486 (C-7a y 7aacute) 1379 (C-6 y 6acute) 1264 y 1241 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1208 (C-3a y 3aacute) 1166
(C-7 y 7acute) y 485 (CH2)
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
Br
2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O
N
O
O
2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute3acute
1acute7aacute
Capiacutetulo 1
107
Isatinbutirato de etilo (2s)
4-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)butirato de etilo
Aislado como aceite
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (d J = 73 Hz 1H H-4) 757 (t
J = 73 Hz 1H H-6) 714 (t J = 73 Hz 1H H-5) 698 (d J =
73 Hz 1H H-7) 410 (c J = 71 Hz 2H CO2CH2) 377 (t J
= 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 24 (t J = 73 Hz 2H N-CH2-
CH2-CH2) 200 (m J = 73 Hz 2H N-CH2-CH2-CH2) 125 (t
J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (C-3) 1625 (C-2)1569 (C-2) 1491 (C-7a) 1364 (C-6)
1259 y 1243 (C-45) 1222 (C-3a) 1186 (C-7) 596 (OCH2) 461 (NCH2) 315 (CH2-CO)
226 (N-CH2-CH2) y 139 (CH3)
EM mz = M+ 261 (52) 132 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100452
Isatinmalonato de dietilo (2t)
(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)propanodioato de etilo
PF 96ordmC (2-propanol) lit 95-96ordmC [16a] 82degC [1a]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 767 (dd J = 78 15 Hz 1H H-4) 757
(ddd J = 80 78 y 15 Hz 1H H-6) 717 (dt J = 78 y 08 Hz
1H H-5) 698 (dd J = 80 y 08 Hz 1H H-7) 585 (s 1H CH)
431 (m 4H CH2) 131 (m 6H CH3) Coincidente con literatura
[16a]
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3) 1644 (CO2) 1580 (C-2) 1497 (C-7a) 1382 (C-6)
1254 y 1243 (C-4 y C-5) 1161 (C-3a) 1129 (C-7) 631 (CH2) 563 (CH) 139 (CH3)
Coincidente con literatura [16a]
EM mz = M+ 305 (19) 147 (100)
IR = 1743 1613 1472 1369 1313 1246 1182 1158 1025 756 471 cm-1 entre otras
Coincidente con literatura [16a]
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
O
O
N
O
O
O
O
2
7
6
5
43a
3
17a
O
O
Capiacutetulo 1
108
O-(p-Nitrobencil)isatina (3k)
2-(4-Nitrobenciloxi)-3-oxo-3H-indol
Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DCl3C) δ = 823-819 (m 4H H-46c-
C6H5) 752-748 (m 4H H-57b-C6H5) 529 (s 2H
CH2)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1697 (C-3) 1546 (C-2) 1480 (C-d) 1435 (C-7a) 1421 (C-a) 1322
(C-6) 1284 (C-c) 1283 y 1242 (C-4 y C-5) 1238 (C-b) 1236 (C-7) 1094 (C-3a) 684
(CH2)
EM mz = M+ 282 (5) 137 (100)
IR (film) = 3035 3009 1739 1610 1526 1344 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras
O-Etilisatina (3m)
2-Etoxi-3-oxo-3H-indol
Aislado como soacutelido pastoso lit 52degC [1f]
1H-RMN (DCl3C) δ = 778 (d J = 77 Hz 1H H-4) 766 (d J =
80 Hz 1H H-7) 757 (t J = 80 Hz 1H H-6) 753 (dd J = 80
77 Hz 1H H-5) 440 (c J = 72 Hz 2H CH2) 104 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1797 (C-3) 1504 (C-2) 1453 (C-7a) 1306 (C-6) 1281 y 1240 (C-
4 y 5) 1211 (C-3a) 1200 (C-7) 616 (CH2) 140 (CH3)
EM No pudo realizarse debido a la labilidad del compuesto
IR (film) = 3055 3012 1758 1719 1607 1275 1260 764 750 cm-1 entre otras
(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4k)
PF 230-232degC lit 228-234ordmC [4c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 831 (d J = 87 Hz 2H H-c) 767 (d J = 87 Hz
2H H-b) 762 (sa 1H int NH) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 692 (d
J = 77 Hz 1H H-7) 678 (t J = 77 Hz 1H H-5) 638 (d J = 77 Hz
1H H-4) 485 (s 1H CH)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1111 (sa 1H int NH) 830 (d J = 86 Hz
2H H-c) 781 (d J = 86 Hz 2H H-b) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6)
696 (d J = 76 Hz 1H H-7) 672 (t J = 76 Hz 1H H-5) 635 (d J = 76 Hz 1H H-4) 486
(s 1H CH)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1717 (C-2) 1475 (C-d) 1440 (C-7a) 1407 (C-a) 1307 (C-6) 1236
(C-b) 1283 (C-c) 1231 (C-4) 1217 (C-5) 1201 (C-3a) 1109 (C-7) 637 (CH) 619 (C-3)
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
N
O
O2
7
6
5
43a
3
17a NO2
a
b c
d
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O H
O
NO2
ab
cd
Capiacutetulo 1
109
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1720 (C-2) 1479 (C-d) 1445 (C-7a) 1412 (C-a) 1311 (C-6)
1287 (C-b) 1240 (C-c) 1234 (C-4) 1221 (C-5) 1205 (C-3a) 1113 (C-7) 641 (CH) 624
(C-3)
EM mz = M+ 282 (88) 120 (100)
IR = 3625 3600 3000-2840 (sa) 1738 1620 1598 1449 1339 1054 1033 762 cm-1
entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-Benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (4l)
PF 162-163degC lit 1615-162degC [4a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 837 (sa 1H int NH) 795 (dd J = 85
13 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (tt J = 85 13 Hz 1H Hp-C6H5)
747 (dt J = 85 15 Hz 2H Hm-C6H5) 7 29 (dt J = 76 11 Hz
1H H-6) 712 (dd J = 76 11 Hz 1H H-4) 695 (t J = 76 Hz
1H H-5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7) 500 (s 1H CH)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1905 (CO-C6H5) 1724 (C-2) 1424 (C-7a) 1350 (Cipso-C6H5)
1345 (Cp-C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1283 (Cm-C6H5) 1247 (C-4) 1233 (C-5)
1194 (C-3a) 1111 (C-7) 638 (CH) 611 (C-3)
EM mz = M+ 265 (14) 77 (100)
IR = 3150-2800 (sa) 1742 1700 1688 1622 1597 1470 1449 1338 1229 1013 927
751 703 cm-1 entre otras
2-(p-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-quinolinona (5k)
2-(4-Nitrofenil)-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 370-372degC lit 329-332degC [16h]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1163 (sa 2H int NH y OH)
825 (d J = 88 Hz 2H H-c) 802 (d J = 70 Hz 1H H-5)
773 (d J = 88 Hz 2H H-b) 756 (t J = 70 Hz 1H H-7)
733 (d J = 70 Hz 1H H-8) 722 (t J = 70 Hz 1H H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1625 (C-3) 1590 (C-4) 1465
(C-d) 1418 (C-a) 1385 (C-8a) 1330 (C-b) 1317 (C-7) 1238 (C-5) 1231 (C-c) 1218 (C-
6) 1157 (C-4a) 1156 (C-8) 1112 (C-2)
EM mz = M+ 282 (50) 120 (100)
EMAR (IE) Calculado para C15H10N2O4 = 2820641 Experimental 2820627
IR = 3558-3200 3010 2996 1634 1521 1345 1273 1216 759 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH43
2
1
NO2
ab
c
d
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O
O
H
O
Capiacutetulo 1
110
2-Benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona (5l)
2-Benzoil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 158-160degC (etanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1090 (sa 1H int NH) 857 (sa 1H
int OH) 816 (dd J = 80 14 Hz 2H Ho-C6H5) 770 (tt J =
80 14 Hz 1H Hp-C6H5) 756 (t J = 80 Hz 2H Hm-C6H5)
739 (d J = 77 Hz 1H H-5) 721 (t J = 77 Hz 1H H-7) 715 (d J = 77 Hz 1H H-8) 700
(t J = 77 Hz 1H H-6)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1896 (CO-C6H5) 1737 (C-4) 1635 (C-2) 1371 (C-8a) 1348 (Cp-
C6H5) 1341 (Cipso-C6H5) 1303 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1276 (C-7) 1229 (C-6)
1222 (C-5) 1203 (C-4a) 1105 (C-8) 1047 (C-3)
EM mz = M+ 265 (31) 160 (100)
EMAR (IE) Calculado para C16H11NO3 = 2650739 Experimental 2650730
IR = 3500-3240 2990 2924 1661 1620 1600 1463 1449 1320 1266 1204 1017 722
cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
3-Acetilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (6)
PF 166-168degC (acetato de etilo) lit 166-168degC [9d] 166-167degC [16i]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1023 (s 1H NH) 722 (d J = 69 Hz 1H H-
4) 715 (t J = 69 Hz 1H H-6) 690 (t J = 69 Hz 1H H-5) 676 (d J
= 69 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 327 (d J = 167 Hz 1H CH2)
299 (d J = 167 Hz 1H CH2) 198 (s 3H CH3) Coincidente con
literatura [16j]
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 2054 (CH2-CO) 1783 (C-2) 1426 (C-7a) 1316 (C-3a) 1291
(C-6) 1238 (C-4) 1214 (C-5) 1096 (C-7) 728 (C-3) 505 (CH2) 306 (CH3) Coincidente
con literatura [16j]
EM mz = M+ 205 (33) 187 (100) Coincidente con literatura [16j]
IR = 3362 3315 1713 1619 758 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a NH
O
HO
O
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
43
2
1
Capiacutetulo 1
111
3-Acetilmetil-1-benzoilmetil-3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol (7)
PF 178-180degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 802 (d J = 72 Hz 2H Ho-C6H5) 764 (t J =
72 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 72 Hz 2H Hm-C6H5) 741 (d J
= 76 Hz 1H H-4) 725 (t J = 76 Hz 1H H-6) 707 (t J = 76 Hz
1H H-5) 665 (d J = 76 Hz 1H H-7) 526 (d J = 177 Hz 1H N-
CH2) 500 (d J = 177 Hz 1H N-CH2) 322 (d J = 169 Hz 1H
CH2-CO) 300 (d J = 169 Hz 1H CH2-CO) 222 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 2050 (CH3-CO) 1930 (CO-C6H5) 1767 (C-
2) 1432 (C-7a) 1345 (Cipso-C6H5) 1339 (Cp-C6H5) 1304 (C-
3a) 1289 (Co-C6H5) 1289 (Cm-C6H5) 1282 (C-6) 1238 (C-4) 1221 (C-5) 1089 (C-7)
727 (C-3) 507 (CO-CH2) 463 (N-CH2) 308 (CH3)
EM mz = M+ 287 (19) 269 (100)
IR = 3544 3328 1713 1683 1610 758 692 cm-1 entre otras
1-Benzoilmetil-3rsquo-benzoilespiro[2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (8)
PF 202-204degC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 811 (d J = 74 Hz 1H Hbacute) 790 (d
J = 74 Hz 2H H-b) 775 (t J = 74 Hz 1H H-dacute) 768 (t J =
74 Hz 1H H-d) 762 (t J = 74 Hz 2H H-cacute) 754 (t J = 74
Hz 2H H-c) 731 (t J = 78 Hz 1H H-6) 713 (d J = 78 Hz
1H H-4) 695 (t J = 78 Hz 1H H-5) 688 (d J = 78 Hz 1H
H-7) 554 (d J = 184 Hz 1H CH2) 549 (d J = 184 Hz 1H
CH2) 527 (s 1H CH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1914 y 1930 (CO) 1704 (C-2)
1454 (C-7a) 1351 y 1351 (C-d y C-dacute) 1347 (C-a y C-aacute)
1316 (C-6) 1297 y 1295 (C-b y C-bacute) 1288 y 1285 (C-c y
C-cacute) 1233 (C-4) 1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1108 (C-7) 646 (CH2) 606 (C-3) 477 (CH)
EM mz = M+ 383 (317) 105 (100)
IR = 3544 1742 1718 1685 1616 1469 1342 1226 757 703 691 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
HO
O
O
aacute
bacute
cacutedacute
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O
a b
c
d
O
Capiacutetulo 1
112
Dioxindol (9)
3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol
PF 166-168degC lit 167-168degC [16k]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 998 (s 1H NH) 734 (d J = 70 Hz 1H H-
4) 719 (t J = 70 Hz 1H H-6) 688 (t J = 70 Hz 1H H-5) 663 (d J
= 70 Hz 1H H-7) 600 (s 1H OH) 630 (s 1H OH) 523 (s 1H CH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2) 1437 (C-7a) 1302 (C-3a) 1281 (C-6) 1243 y 1224
(C-4 y 5) 1087 (C-7) 687 (C-3)
IR = 3660 3315 1713 1469 762 cm-1 entre otras
Isatido (10)
(22rsquo33rsquo-Tetrahidro-33rsquo-dihidroxi-22rsquo-dioxo-(33rsquo-bis-1H-indol))
PF 198-200degC (desc) lit 200-201degC (desc) [16l]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1037 (s int 2H NH) 736 (d J =
71 Hz 1H H-4) 721 (t J = 71 Hz 1H H-6) 693 (t J = 71
Hz 1H H-5) 661 (d J = 71 Hz 1H H-7) 620 (sa int 2H
OH)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1762 (C-2 y 2acute) 1437 (C-7a y
7aacute) 1302 (C-3a y 3aacute) 1281 (C-6 y 6acute) 1243 y 1224 (C-4 4acute 5 y 5acute) 1087 (C-7 y 7acute)
687 (C-3 y 3acute)
EM mz (20eV) = M+ (296) (10) 149 (100)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-(Metoxicarbonil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11a)
PF 127-129degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (dd J = 77 11 Hz 1H H-4) 744 (dt J =
78 11 Hz 1H H-6) 716 (dt J = 77 09 Hz 1H H-5) 695 (d J =
78 Hz 1H H-7) 426 (s 1H CH) 386 (s 3H OCH3) 330 (s 3H
NCH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 746 (dt J = 78 16 Hz 1H H-6) 718 (dd J
= 78 16 Hz 1H H-4) 716 (dd J = 78 16 Hz 1H H-7) 708 (dt J
= 78 16 Hz 1H H-5) 426 (s 1H CH) 373 (s 3H OCH3) 318 (s 3H NCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1674 (C-2) 1661 (CO2) 1484 (C-7a) 1312 (C-6) 1247 (C-4)
1232 (C-5) 1193 (C-3a) 1090 (C-7) 666 (C-3) 597 (CH) 528 (OCH3) 269 (NCH3)
2
7
6
5
43a
3
17a NH
O
H OH
NH
O
HN
HOHO
O
2
7
6
5
43a
3
17a
2acute
5acute
6acute
7acute7aacute1acute
3acute
4acute
3aacute
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O O
Capiacutetulo 1
113
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1694 (C-2) 1663 (CO2) 1461 (C-7a) 1318 (C-6) 1238 (C-4)
1233 (C-5) 1192 (C-3a) 1104 (C-7) 599 (C-3) 598 (CH) 531 (OCH3) 272 (NCH3)
EM mz = M+ 233 (63) 176 (100)
EMAR (IE) mz = 2330699 calculado para C12H11NO4 = 2330688
IR = 3100 2898 1737 1725 1617 1495 1472 1346 1211 1129 754 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(E)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
PF 204-206degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 830 (d J = 85 Hz 1H H-c) 767 (d J = 85 Hz
1H H-b) 732 (dt J = 77 13 Hz 1H H-6) 691 (dd J = 77 13 Hz
1H H-7) 680 (dt J = 77 13 Hz 1H H-5) 639 (dd J = 77 13 Hz
1H H-4) 487 (s 1H CH) 332 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1708 (C-2) 1481 (C-d) 1454 (C-7a) 1405
(C-a) 1308 (C-6) 1278 (C-c) 1238 (C-b) 1232 (C-4) 1227 (C-5)
1199 (C-3a) 1090 (C-7) 640 (CH) 618 (C-3) 268 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 31906903 calculado para C16H12N2NaO4 = 31906893
IR = 3034 2359 2341 1718 1614 1527 1350 765 744 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
(Z)-3rsquo-(4-Nitrofenil)espiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11k)
PF 195-197degC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 825 (d J = 88 Hz 1H H-c) 778
(d J = 88 Hz 1H H-b) 744 (dt J = 78 12 Hz 1H H-
6) 726 (dd J = 78 12 Hz 1H H-4) 716 (dt J = 78
12 Hz 1H H-5) 693 (da J = 78 Hz 1H H-7) 474 (s
1H CH) 316 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1693 (C-2) 1480 (C-d) 1447 (C-7a) 1390 (C-a) 1308 (C-6) 1284
(C-b) 1229 (C-c) 1228 (C-5) 1226 (C-3a) 1218 (C-4) 1089 (C-7) 659 (CH) 620 (C-3)
266 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 31906874 calculado para C16H12N2NaO4 = 31906893
IR = 3076 2941 1722 1620 1600 1515 1347 750 736 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
H
O
NO2
a
bc
d
2
7
6
5
43a 3
17a N
O H
O
NO2
ab
cd
Capiacutetulo 1
114
(E)-3rsquo-Benzoilespiro[1-metil-2-oxoindolil-32rsquo-oxirano] (11l)
PF 198-200ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 794 (d J = 74 Hz 2H Ho-C6H5) 761 (t J
= 74 Hz 1H Hp-C6H5) 745 (t J = 74 Hz 2H Hm-C6H5) 735
(dt J = 77 10 Hz 1H H-6) 713 (dd J = 77 10 Hz 1H H-4)
692 (dt J = 77 Hz 1H H-5) 690 (d J = 77 Hz 1H H-7) 500
(s 1H CH) 333 (s 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 790 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 767
(t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 753 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 739 (t J = 76 Hz 1H H-6)
714 (d J = 76 Hz 1H H-7) 696 (t J = 76 Hz 1H H-5) 688 (d J = 76 Hz 1H H-4) 522
(s 1H CH) 325 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1908 (CO) 1702 (C-2) 1454 (C-7a) 1351 (Cipso-C6H5) 1345 (Cp-
C6H5) 1311 (C-6) 1290 (Co-C6H5) 1284 (Cm-C6H4) 1244 (C-4) 1233 (C-5) 1193 (C-
3a) 1090 (C-7) 637 (CH) 609 (C-3) 269 (CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1915 (CO) 1697 (C-2) 1460 (C-7a) 1352 (Cipso-C6H5) 1349
(Cp-C6H5) 1316 (C-6) 1286 (Co-C6H5) 1296 (Cm-C6H4) 1233 (C-4) 1231 (C-5) 1194
(C-3a) 1103 (C-7) 641 (CH) 606 (C-3) 272 (CH3)
EMAR (ESI) mz = 30207919 calculado para C17H17NNaO3 = 30207937
IR = 2993 1734 1687 1605 1470 1339 754 690 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
2-Benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12l)
2-Benzoil-3-hidroxi-1-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina
PF 124-126ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 791 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 775 (d
J = 77 Hz 1H H-5) 771 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 758 (d J =
75 Hz 2H Hm-C6H5) 724 (dt J = 77 10 Hz 1H H-7) 706 (t J
= 77 Hz 1H H-6) 695 (d J = 77 Hz 1H H-8) 306 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1924 (CO) 1673 (C-2) 1619 (C-4) 1413 (C-8a) 1350 (Cipso-
C6H5) 1346 (Cp-C6H5) 1295 (Cm-C6H5) 1293 (Co-C6H5) 1270 (C-7) 1226 (C-5) 1220
(C-4a) 1218 (C-6) 1083 (C-8) 1040 (C-3) 259 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C17H13NO3 279089543 Experimental 279089895
IR = 3321 2976 1672 1621 1458 1323 1255 1214 754 722 cm-1 entre otras
2
7
6
5
43a 3
17a N
O
O
H
O
8
7
6
54a
8a N
O
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 1
115
2-Etoxi-3-(23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3-hidroxi-3H-indol (13)
PF 220-222degC lit 218-219degC [1h]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 810 (sa 1H int OH) 777 (dd J =
79 11 Hz 1H H-4acute) 773 (dt J = 79 11 Hz 1H H-6acute) 762
(d J = 77 Hz 1H H-4) 755 (t J = 77 Hz 1H H-6) 753 (d J
= 77 Hz 1H H-7) 746 (t J = 77 Hz 1H H-5) 724 (t J = 79
Hz 1H H-5acute) 722 (d J = 79 Hz 1H H-7acute) 419 (cd J = 107
70 Hz 1H CH2) 412 (cd J = 107 70 Hz 1H CH2) 102 (t J
= 70 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1845 (C-3acute) 1684 (C-2) 1496 (C-7aacute) 1449 (C-2acute) 1401 (C-
7a) 1386 (C-6acute) 1312 (C-6) 1295 (C-5) 1289 (C-7) 1269 (C-4) 1261 (C-3a) 1253 (C-
4acute) 1240 (C-5acute) 1201 (C-3aacute) 1132 (C-7acute) 826 (C-3) 628 (CH2) 142 (CH3)
EM mz = M+ 322 (1) 249 (100)
IR = 3430 3000 1757 1720 1606 1266 765 750 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
23-Dietoxi-3-(-23-dioxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-3H-indol (14)
Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DCl3C) δ = 792 (d J = 79 Hz 1H H-4acute) 767 (t J =
79 Hz 1H H-6acute) 764 (d J = 77 Hz 1H H-4) 737-729 (m
3H H-567) 719 (t J = 79 Hz 1H H-5acute) 701 (d J = 79 Hz
1H H-7acute) 459 (cd J = 142 71 Hz 1H H-8) 458 (cd J =
142 71 Hz 1H H-8) 354 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10)
351 (cd J = 160 70 Hz 1H H-10) 145 (t J = 71 Hz 3H H-
911) 128 (t J = 70 Hz 3H H-911)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1839 (C-3acute) 1630 (C-2) 1499 (C-7aacute) 1488 (C-2acute) 1461 (C-7a)
1384 (C-6acute) 1319 (C-6) 12551245124312401223 (C-4 C-4acute C-5 C-5acute C-7) 1196
(C-3a) 1190 (C-3aacute) 1154 (C-7acute) 901 (C-3) 666 y 603 (C-8 y C-10) 150 y 143 (C-9 y
C-11)
EM mz = M+ 350 (42) 146 (100)
IR (film) = 3045 3030 2998 1750 1726 1610 1310 1246 766 756 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea de RMN bidimensional
N
O
O
N
OH
O2
7
6
5
43a 3
17a
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
8
9
N
O
O
N
O
O
2acute
7acute
6acute
5acute
4acute3aacute 3acute
1acute7aacute
2
7
6
5
43a
3
17a8
9
10
11
Capiacutetulo 1
116
D- REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
[1] a) Putokhin N I Isatin derivatives and their isomerization to quinoline J Russ Phys
Chem Soc 1928 6 1179-1190
b) Heller G Uumlber die farbenerscheinung der alkalischen isatinloumlsung Ber 1907 40 1291-
1300
c) Heller G Synthesen in der isatin-reihe definierte enzymatische synthese Ber 1918 51
424-437
d) Pummerer R Stieglitz E Indigo dyes of the cis series II NNacute-Ethylene indigo Ber
1942 75B 1072-1085
e) Baeyer A Oekonomides S Ueber das isatin Ber 1882 15 2093-2102
f) Hantzsch A Uumlber die angeblichen isomerien in der isatin-reihe Ber 1922 55 3180-
3189
g) Sumpter W C The chemistry of isatin Chem Rev 1944 34 393-434 y citas alliacute
mencionadas
h) Heller G Benade W Uumlber die natur der Isatoide Ber 1922 55 1006-1014
i) Kornblum N Smiley R A Blackwood R K Iffland D C The mechanism of the
reaction of the silver nitrite with alkyl halides The contrasting reactions of silver and alkali
metal salts with alkyl halides The alkylation of ambident anions J Am Chem Soc 1955
77 6269-6280
j) Pearson R G Songstad J Application of the principle of hard and soft acids and bases
to organic chemistry J Am Chem Soc 1967 89 1827-1836
k) Ho Tse-Lok The hard soft acids bases (HSAB) principle and organic chemistry Chem
Rev 1975 75 1-20
l) Heller G Lauth H Uber die natur der isatoide II Ber 1923 56 1591-1594
m) Hantzsch A Uumlber isatoid und sogen isatol Ber 1925 58 685-692
n) Heller G Uumlber isatyd und isatol J Prakt Chem 1932 222-224
[2] a) da Silva J F M Garden S J Pinto A C The chemistry of isatin a review from
1975 to 1999 J Braz Chem Soc 2001 12 273-324
b) Popp F D The chemistry of isatin Adv Heterocyclic Chem 1975 18 1-58
c) Shvekhgeimer M G A Synthesis of heterocyclic compounds by the cyclization of isatin
and its derivatives (Review) Chem Heterocycl Compd (Engl Trasl) 1996 32 249 Cita
original Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1996 3 291-323
d) Garden S J Torres J C da Silva L E Pinto AC A convenient methodology for the
alkylation of isatin compounds Synth Commun 1998 28 1679-1689
Capiacutetulo 1
117
e) Tacconi G Righetti P P Desimoni G Preparation of N-substituted isatins J Prakt
Chem 1973 315(2) 339-44
f) Neel D A Brown M L Lander P A Grese T A Defauw J M Doti R A Fields T
Kelley A A Smith S Zimmerman K M Steinberg M I Jadhav P K 33-
Bisaryloxindoles as mineralocorticoid receptor antagonists Bioorg Med Chem Lett 2005
15 2553-2557
g) Radul O M Zhungietu G I Rekhter M A Bukhanyuk S M Simple method for the
preparation of 1-substituted isatins Chem Het Comp 1983 286-288
h) Smith M B March J Marchrsquos advanced organic chemistry reactions mechanisms and
structure 6th Ed 2007 p 574
i) Torisawa Y Nishi T Minamikawa J-I An efficient conversion of 5-nitroisatin into 5-
nitroindole derivative Bioorg Med Chem Lett 2001 11 829-832
k) Muschalek B Weidner I Butenschoumln H Synthesis of tricarbonyl(N-
methylisatin)chromium(0) and an unanticipated transformation of a N-MEM to a N-MOM
group J Organometallic Chem 2007 692 2415-2424
[3] a) Alsubari A Bouhfid R Essassi E M Synthesis of new oxindole derivatives
containing an oxazolidin-2-one Arkivok 2009 xii 337-346
b) Shuttleworth S J Nasturica D Gervais C Siddiqui M A Rando RF Lee N
Parallel synthesis of isatin-based serine protease inhibitors Bioorg Med Chem Lett 2000
10 2501-2504
c) Vine KL Locke J M Ranson M Pyne S G Bremner J B An investigation into the
cytotoxicity and mode of action of some novel N-alkyl-substituted isatins J Med Chem
2007 50 5109-5117 y referencias alliacute citadas
[4] a) Ainley A D Robinson R The epindoline group Part 1 Trial of various methods for
the synthesis of Epindolidiones J Chem Soc 1934 1508-1520
b) Ballester M Darzens reaction (condensation) Chem Rev 1955 55 283-300
c) Kikumoto R Kobayashi T The reactions of oxindoles and isatin with nitrobenzil
chlorides Tetrahedron 1966 22 3337-3343
d) Black D S C Wong L C H A simple synthesis of 2-acyl indoles from isatins J Chem
Soc Chem Commun 1980 200
[5] Literatura maacutes relevante acerca de reacciones asistidas por microondas
a) Lidstroumlm P Tierney J Wathey B Westman J Microwave assisted organic synthesis ndash
a review Tetrahedron 2001 57 9225-9283
Capiacutetulo 1
118
b) Kappe C O Controlled microwave heating in modern organic synthesis Angew Chem
Int Ed 2004 43 6250-6284
c) Bougrin K Loupy A Soufiaoui M Microwave-assisted solvent-free heterocyclic
synthesis J Photochem Photobiol C Photochem Rev 2005 6 139-167
d) Hayes B L Microwave synthesis Chemistry at the speed of light CEM Publishing 2002
e) Cabildo Miranda M P Cornago Ramiacuterez M P Escolaacutestico Leoacuten C Esteban Santos
S Farraacuten Morales M A Peacuterez Torralba M Sanz del Castillo D Procesos orgaacutenicos de
bajo impacto ambiental Quiacutemica verde Cuadernos de la UNED Universidad Nacional de
Educacioacuten a Distancia Madrid 2006
[6] a) El Ashry E S H Ramadan E S Abdel Hamid H M Hagar M Microwave
irradiation for acceleration each step for the synthesis of 124-triazino[56-b]indole-3-thiols
and their derivatives from isatin and 5-chloroisatin Synlett 2004 723-725
b) Bridges T M Marlo J E Niswender C M Jones C K Jadhav S B Gentry P R
Plumley H C Weaver C D Conn P J Lindsley C W Discovery of the first highly M5-
preferring muscarinic acetylcholine receptor ligand an M5 positive allosteric modulator
derived from a series of 5-trifluormethoxy N-benzyl isatins J Med Chem 2009 52 3445-
3448
c) Clay C M Abdallah H M Jordan C Knisley K Ketcha D M N-alkylation of isatins
utilizing KFalumina Arkivoc 2012 vi 317-325
d) BogdanovA V Bukharov S V Oludina Y N Musin L I Nugumanova G N
Syakaev V V Mironova V F A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain
isatins to sterically hindered 26-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-25-dienone ARKIVOC
2013 iii 424-435
[7] a) Stolleacute R Uumlber N-substituierte oxindole und isatine J Prakt Chem 1922 105 137-
148
b) Stolleacute R Bergdoll R Luther M Auerhahn A Waker W Uumlber N-substituierte oxindole
und isatine J Prakt Chem 1930 128 1-43
c) Baiocchi L Giannangeli M Rossi V Ambrogi V Grandolini G Perioli L Synthesis
and antimicrobial activity of some new indolo[21-b]quinazolin-6(12H)ones Il Farmaco 1993
48 487-501
d) Jnaneshwara G K Bedekar A V Deshpande V H Microwave assisted preparation of
isatins and synthesis of (plusmn)-Convolutamydine-A Synth Commun 2007 29 3627-3633
[8] a) Lehmann F Cesium carbonate (Cs2CO3) Synlett 2004 2447-2448
Capiacutetulo 1
119
b) Flessner T Doye S Cesium carbonate A powerful inorganic base in organic synthesis
J Prakt Chem 1999 341 186-190
c) Fink D M Cesium carbonate promoted N-alkylation of indole Synlett 2004 2394-2396
d) Diaz P Xu J Astruc-Diaz F Pan H-M Brown D L Naguib M Design and synthesis
of a novel series of N-alkyl isatin acylhydrazone derivatives that act as selective Cannabinoid
Receptor 2 agonists for the treatment of neuropathic pain J Med Chem 2008 51 4932ndash
4947
e) Weber E Voumlgtle F Eds Topics in Current Chemistry Springer Verlag Heidelberger
1992 Vol 161 p 37
f) Dijkstra G Kruizinga W H Kellogg R M An assessment of the causes of the ldquoCesium
effectrdquo J Org Chem 1987 52 4230-4234
g) Galli C ldquoCesium ion effectrdquo and macrocyclization A critical review Org Prep Proced
Int 1992 24 287-307
h) Salvatore R N Nagle A S Jung K W Cesium effect High chemoselectivity in direct
N-alkylation of amines J Org Chem 2002 67 674-683
[9] a) Rekhter M A Direct N-alkylation of isatin by halomethyl ketones Chem Heterocycl
Comp 2005 41 1119-1120
b) Zhungietu G I Gorgos V I Rekhter M A Korpan A I General method for producing
2-acylindole-3-carboxylic acids by recyclization of -(N-isatinyl)ketones Izv Akad Nauk
Mold SSR Ser Biol Khim Nauk 1980 3 61-67 Chem Abstr 1980 93 239138
c) Majumdar K C Kundu A K Chatterjee P 1-Alkylisatins via aldol-retro-aldol
condensation J Chem Research (S) 1996 460-461
d) Garden S J da Silva R B y Pinto A C A versatile synthetic methodology for the
synthesis of tryptophols Tetrahedron 2002 58 8399-8412
e) Rekhter M A N-alkylation of trimethylsilyl derivatives of isatin with halomethylketones
Chem Heterocycl Comp 1999 35 1165-1166
f) Jnaneshwara G K Bedekar A V Deshpande V H Microwave assisted preparation of
isatins and synthesis of (plusmn)-Convolutamydine-A Synthetic Comm 1999 29 3627-3633
g) Torres J C Pinto A C Garden S J Application of a catalytic palladium biaryl
synthesis reaction via C-H functionalization to the total synthesis of Amaryllidaceae
alkaloids Tetrahedron 2004 60 9889-9900
h) Jnaneshwara G K Deshpande V H Synthesis of Convolutamydine A from isatin J
Chem Res (S) 1999 632-633
i) Vine K L Locke J M Ranson M Pyne S G Bremner J B In vitro cytotoxicity
evaluation of some substituted isatin derivatives Bioorg Med Chem 2007 15 931-938
Capiacutetulo 1
120
[10] a) Blanco M M Dal Maso M Shmidt M S Perillo I A Reaction of isatin-1-
acetamides with alkoxides Synthesis of novel 14-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-2-
quinolinecarboxamides Synthesis 2007 829-834
[11] a) Baiocchi L Giannangeli M A new synthesis of some indolecarboxylic acids J Het
Chem 1988 25 1905-1909
b) Dandia A Singh R Saha M Shivpuri A Microwave induced diasteroselective
synthesis of spiro[indole-oxiranes] and their conversion to spiro[indole-pyrazoles]
Pharmazie 2002 57 602-605
c) Fu Qin Yan Chao-Guo Facile synthesis of functionalized spiro[indoline-32acute-oxiran]-2-
ones by Darzens reaction Beilstein J Org Chem 2013 9 918-924
d) Schulz V Davoust M Lemarieacute M Lohier J-F Sopkova e Oliveira Santos J Metzner
P Briegravere J-F Straightforward stereoselective synthesis of spiro-epoxindoles Organic lett
2007 9 1745-1748
e) Wang L Li Z Lu L Zhang W Synthesis of spiro[furan-33acute-indolin]-2acute-ones by PET-
catalyzed [3+2] reactions of spiro[indolines-32acute-oxiran]-2-ones with electron-rich olefins
Tetrahedron 2012 68 1483-1491
[12] a) Farias Morel A Larghui E L Manke Selvero M Mild efficient and selective silver
carbonate mediated O-alkylation of 4-hydroxy-2-quinolones Synthesis of 24-
dialkoxyquinolines Synlett 2005 18 2755-2758
b) Ault R Hirst E L Morton R A Absortion spectra in relation to the constitution of
derivatives of isatina and carbostyril J Chem Soc 1935 1653-1657
[13] a) Kingston HM Haswell S J Microwave ndashEnhanced Chemistry Am Chem Soc
Wahington DC 1997 p 25
b) Bose A K Manhas M S Ghosh M Shah M Raju V S Bari S S Newaz S N
Banik B K Chaudhary A G Barakat K J Microwave-Induced Organic Reaction
Enhancement Chemistry 2 Simplified techniques J Org Chem 1991 56 6968-6970
c) Bose A K Manhas M S Ganguly S N Sharma A H Banik B K MORE chemistry
for less pollution Applications for process development Synthesis 2002 1578-1591
d) Perreux L Loupy A A tentative rationalization of microwave effects in organic synthesis
according to the reaction medium and mechanistic considerations Tetrahedron 2001 57
9199-9223
e) Varma R S Solvent-free accelerated organic syntheses using microwaves Pure Appl
Chem 2001 73 193-198
Capiacutetulo 1
121
f) Varma R S Dahiya R An expeditious and solvent free synthesis of 2-amino-substituted
isoflav-3-enes using microwave irradiation J Org Chem 1998 63 8038-8041
g) Deshayes S Liagre M Loupy A Luche J-L Petit A Microwave activation in phase
transfer catalysis Tetrahedron 1999 55 10851-10870
[14] a) Galasso V Pellizer G Pappalardo G C Carbon-13 NMR and CNDOS study of
12-indandione and heterocyclic analogs Org Magn Res 1977 9 401-403
b) Gassman P G Cue Jr B W Luh T Y A General method for the synthesis of isatins
J Org Chem 1977 42 1344-1348
c) Angell E C Black D S C Kumar N 13C NMR study of N-acyl- and N-sulphonylisatins
and their ring-opened derivatives Magn Res Chem 1992 30 1-5
d) Pauling L The Nature of the Chemical Bond Cornell University Press Ithaca N Y
1960
e) Kessler H Detection of intramolecular mobility by NMR spectroscopy 13 Detection of
hindered rotation and inversion by NMR spectroscopy Angew Chem Int Ed Engl 1970 9
219-235
f) Stewart W Siddall T Nuclear magnetic resonance studies of amides Chem Rev 1970
70 517-551
g) Otildeki M Recent advances in atropisomerism Top Stereochem 1983 14 1-81
[15] a) OacuteSullivan D G Sadler P W The structure of isatin and substituted isatins J
Chem Soc 1956 2202-2207
b) Esmaeili A A Darbanian M Reaction between alkyl isocyanides and dialkyl
acetylenedicarboxilates in the presence of N-alkyl isatins convenient synthesis of -spiro-
iminolactones Tetrahedron 2003 59 5545-5548
[16] a) Esmaeili A A y Bodaghi A New and efficient one-pot synthesis of functionalized-
spirolactones mediated by vinyltriphenylphosphonium salts Tetrahedron 2003 59 1169-
1171
b) Muthusamy S Arulananda Babu S Nethaji M A facile regioselective construction of
spiro epoxi-bridged tetrahydropyranona frameworks Tetrahedron 2003 59 8117-8127
c) Langenbeck W Organic catalyst II Strengthening the catalytic effectiveness of isatin by
nucleus substitution Ber 1928 61B 942-947 [Chem Abstr 21 2126]
d) Makhija M T Kasliwal R T Kulkarni V M y Neamati N De novo design and
synthesis of HIV-1 integrase inhibitors Bioorg Med Chem 2004 12 2317-2333
Capiacutetulo 1
122
e) Bauer DJ Sadler PW 1-Substituted isatin-thiosemicarbazones their preparation and
pharmaceutical preparations containing them Brit Pat 975357 1964 [Chem Abstr 1965
62 6462]
f) Brittain D R Wood R Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives Eur Pat Appl EP
66378 [Chem Abstr 1983 98 179379d]
g) Loumltter A N C Pathak R Sello T S Fernandes M A van Otterlo W A L y de
Koning C B Synthesis of the dibenzopyrrocoline alkaloid skeleton indolo-[21-
a]isoquinolines and related analogues Tetrahedron 2007 63 2263ndash2274
h) Hradil P Jirman J Synthesis of 2-aryl-3-hydroxyquinolin-4(1H)ones Collect Czech
Chem Comm 1995 60 1357-1366
i) Braude F Lindwall H G Condensations of isatin with acetone by the Knoevenagel
method J Am Chem Soc 1933 55 325-327
j) Luppi G Cozzi P G Monari M Kaptein B Broxterman Q B Tomasini C Dipeptide-
catalized asymmetric aldol condensation of acetone with (N-alkylated)isatins J Org Chem
2005 70 7418-7421
k) Kalb L Uumlber dehydroindigo III Zersetzung durch saumluren und alkaline Ber 1911 44
1455-1464
l) Bennett R W Wharry D L y Koch T H Formation kinetics of an amino carboxy type
merostabilized free radical J Am Chem Soc 1980 102 2345-2349
m) Singh R P Majumder U Shreeve J M Nucleophilic di- and tetrafluorination of
dicarbonyl compounds J Org Chem 2001 66 6263-6267
CAPITULO 2
Siacutentesis de derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-
quinolinona-2-carboxiacutelico
un heterociclo polifuncionalizado
Capiacutetulo 2
123
SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-
2-CARBOXIacuteLICO UN HETEROCICLO POLIFUNCIONALIZADO
En la primera parte de este capiacutetulo describimos la siacutentesis de una serie de
derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico (aacutecido 14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-
quinolina-2-carboxiacutelico) (Esquema 1) y analizamos las ventajas y desventajas de las
distintas secuencias sinteacuteticas que conducen a la obtencioacuten de estos compuestos las cuales
implican
A) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos en las cuales se genera la 3-
hidroxi-4-quinolinona
A1) A partir de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j
A2) A partir de epoxioxindoles 4kl ruta que fue presentada en el Capiacutetulo 1
B) Reacciones a partir del nuacutecleo 4-quinolinona preformado
B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico
B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-3
NH
R
OH
O
NH
R
OH
O
NH
R
O
N
O
O
CH2R
R = CO2R
CONRRacute
COAr
4-NO2C6H4
NH
O
O R
5
H
NH
R
O
4 R = COAr
4-NO2C6H4
2 R = CO2R
CONRRacute
COAr
21 R = CO2R
CONRRacute
Derivatiz
acioacuten Hidroxilacioacuten
ReordenamientoReordenamiento
Derivatiz
acioacutenHidroxilacioacuten
Aacutecido quinureacutenico
21 R = CO2H
Aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico
5 R = CO2H
A1 A2[a]
B2B1
[a] Por esta ruta tambieacuten se obtienen 4-quinolinonas N-sustituidas 12 a partir de epoxioxindoles 11
ESQUEMA 1 RUTAS SINTEacuteTICAS EMPLEADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-
HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO
Capiacutetulo 2
124
En la segunda parte de este capiacutetulo (Parte C) haremos referencia a las reacciones
de alquilacioacuten de 4-quinolinonas con el fin de obtener N- y O-alquil derivados 24 y 25
respectivamente
NH
O
CO2R N
O
CO2R
R
N
OR
CO2R
+Alquilacioacuten
21a R = CH3
21b R = C2H5
24a R = CH3
24b R = C2H5
25a R = CH3
25b R = C2H5
ESQUEMA 2 ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO 21
En la tercera parte analizaremos las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas maacutes
sobresalientes observadas en los espectros de los compuestos sintetizados en este
capiacutetulo
Capiacutetulo 2
125
A- OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DE 3-HIDROXI-4-QUINOLINONAS A TRAVEacuteS
DE REACCIONES DE REORDENAMIENTO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS
Antecedentes de reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de
imidas y amidas ciacuteclicas
Ya a comienzos del siglo XX Gabriel y Colman observaron que el tratamiento de
ftalimidoacetato de etilo con etoacutexido de sodio en condiciones eneacutergicas conduciacutea a la
obtencioacuten de 4-hidroxi-1(2H)-isoquinolinona-3-carboxilato de etilo con buenos rendimientos
[1a] La reaccioacuten se extendioacute posteriormente al estudio de otros eacutesteres y amidas derivadas
del aacutecido ftalimidoaceacutetico [1b-n] Tambieacuten pueden obtenerse 3-acil-4-1(2H)isoquinolinonas
por tratamiento con alcoacutexidos en caliente a partir de α-ftalimidocetonas [1bk]
N-CH2-COR1
O
O
NH
OH
COR1
O
NaOR
ROH
R2 R2
R1 = OR NRacuteRacuteacute Ar
R2 = H alquilo OH OR X
La primera etapa de la reaccioacuten implica la apertura del anillo imiacutedico por ataque del
alcoacutexido sobre el carbonilo generando un anioacuten derivado de un eacutester ftalaacutemico (Esquema
3) Una raacutepida isomerizacioacuten conduce a un carbanioacuten enolato el cual ataca al carbonilo del
eacutester en forma anaacuteloga a una ciclizacioacuten de Dieckmann [2] En el mecanismo propuesto la
fuerza impulsora de la reaccioacuten es la formacioacuten del enolato fuertemente estabilizado del cual
se libera el producto por acidificacioacuten
N-CH2COR
O
O
NaORacuteCO2Racute
CO-N-CH-COR
NH
O-
COR
O
C
CO-NH-CH-COR
NH
O
COR
O
RacuteO-
HRacuteO-H3O+
NH
OH
COR
O
ORacute
O
R = OR NRRacute Ar
ESQUEMA 3 MECANISMO GENERAL DEL REORDENAMIENTO DE GABRIEL-COLMAN
Capiacutetulo 2
126
La reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos tambieacuten fue empleada
exitosamente en la obtencioacuten de derivados del aacutecido 4-hidroxi-12-benzotiazina-3-carboxiacutelico
11-dioacutexido a partir de derivados de sacarina
SO2
N-CH2-COR
SO2
NH
OH
CORNaORacuteacute
RacuteacuteOH
R = OR NRacuteRacuteacute
Alquilo arilo
O
En particular las N-heteroaril-4-hidroxi-2-metil-12-benzotiazina-3-carboxamidas 11-
dioacutexido una familia importante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) conocida como
ldquoOxicanesrdquo se obtuvieron aplicando en alguno de los pasos un reordenamiento inducido por
alcoacutexidos [3]
SO2
NH
OH
C2ORacute
SO2
NCH3
OH
CONHR
2) H2N-R DMF
o xileno calor
R = PiroxicamN
N O
CH3
N
S
N
S CH3
R = Isoxicam
R = Sudoxicam
R = Meloxicam
SO2
NCH2CONHR1) NaORacuteacuteRacuteacuteOH
2) ICH3 Base
1) ICH3 Base
tolueno
O
A diferencia de lo que ocurrioacute con la serie ftalimiacutedica el reordenamiento de
piridinadicarboximidas inducido por alcoacutexidos fue menos estudiado En este caso la
asimetriacutea estructural conferida por el nitroacutegeno piridiacutenico justifica la formacioacuten de dos
productos isoacutemeros Asiacute nuestro grupo de trabajo obtuvo derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-
16-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-hidroxi-17-naftiridinona-6-carboxiacutelico por tratamiento de
derivados del aacutecido quinolinimidoaceacutetico (aacutecido 23-piridinadicarboximidoaceacutetico) con
alcoacutexidos [4ab] y derivados de los aacutecidos 8-hidroxi-26-naftiridinona-7-carboxiacutelico y 5-
hidroxi-27-naftiridinona-6-carboxiacutelico cuando se emplean derivados del aacutecido
Capiacutetulo 2
127
cincomeronimidoaceacutetico como productos de partida [4c] Por analogiacutea con las
correspondientes isoquinolinonas formulamos estos compuestos bajo la forma ceto-enol
N
N-CH2COR
O
O
NaORacute
RacuteOH NH
OH
COR
O
NNH
OH
COR
O
N
+
Derivados del aacutecido
quinolinimidoaceacutetico5-hidroxi-17-naftiridinonas 8-hidroxi-16-naftiridinonas
NN-CH2COR
O
O
NaORacute
RacuteOH NH
OH
COR
O
N NH
OH
COR
O
N
+
Derivados del aacutecido
cincomeronimidoaceacutetico5-hidroxi-27-naftiridinonas 8-hidroxi-26-naftiridinonas
Ainley y Robinson consideraron la posibilidad de extender el reordenamiento
promovido por alcoacutexidos de Gabriel y Colman a derivados del aacutecido isatin-1-aceacutetico una
amida ciacuteclica aromaacutetica con el fin de obtener derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-
carboxiacutelico Los autores concluyeron que la reaccioacuten del isatinacetato de etilo con alcoacutexido
de sodio no se llevaba a cabo porque no obteniacutean un producto que diera positiva la reaccioacuten
con FeCl3 caracteriacutestica esperada por la presencia de un hidroxilo enoacutelico [5a]
N
O
NaORacuteRacuteOH
NH
CO2C2H5
OH
O
O
CO2C2H5
Putokhin estudiando la misma reaccioacuten obtuvo escasas cantidades del aacutecido 3-
hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico junto con cantidades variables del aacutecido isatinaceacutetico
[5b] De acuerdo a estos resultados la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico se produce aunque el
producto principal es el que proviene de la hidroacutelisis del eacutester de partida
Capiacutetulo 2
128
NH
O
OH
CO2H N
O
O
CO2H
+
1) NaOCH3CH3OH
75-80degC 3-4 hs
N
O
O
CO2C2H5
2) HCl dil
Producto principal
Esto nos llevoacute a profundizar el estudio del reordenamiento inducido por alcoacutexidos a
partir de derivados de isatina En esta parte del trabajo doctoral presentamos los resultados
obtenidos en este tipo de reordenamiento y en otras estrategias empleadas con el fin de
optimizar la siacutentesis de 4-quinolinonas
Capiacutetulo 2
129
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
A1) Reordenamiento inducido por alcoacutexidos a partir de derivados del aacutecido
isatinaceacutetico 2a-j
A partir de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-j cuya siacutentesis se describioacute en el
Capiacutetulo 1 llevamos a cabo la reaccioacuten de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de sodio
en caliente bajo distintas condiciones Las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los
compuestos sintetizados se describen en la Parte D
TABLA 1 DERIVADOS N-SUSTITUIDOS DE ISATINA 2 EMPLEADOS COMO PRECURSORES PARA LA
SIacuteNTESIS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXI-4-QUINOLINONA-2-CARBOXIacuteLICO 5
N
O
O
2
RNH
OOH
R
5
NaORacuteRacuteOH
100-120degC
Compuestos 2 y 5 R
a CO2CH3
b CO2C2H5
c CO2CH(CH3)2
d CO2C(CH3)3
e CONH2
f CONHCH(CH3)2
g CONHC6H11
h CONHC6H5
i CON(C2H5)2
j CONH(CH3)C6H5
k (p-NO2)C6H4 [a]
l COC6H5
[a] El compuesto 5k no pudo obtenerse por
reordenamiento del derivado de isatina 2k Se obtuvo
por reordenamiento del epoxioxindol 4k
Por analogiacutea con el mecanismo del reordenamiento de Gabriel Colman anteriormente
visto consideramos que la expansioacuten del nuacutecleo isatiacutenico podriacutea ocurrir a traveacutes de un
mecanismo general que implicariacutea el ataque inicial del alcoacutexido sobre el carbonilo amiacutedico
Capiacutetulo 2
130
del nuacutecleo isatiacutenico formacioacuten de un carbanioacuten enolato intermediario estabilizado y
posterior ciclizacioacuten de Dieckmann (Esquema 4)
N
O
O
2
R
NaORacuteRacuteOH
NH
O
O
R
100-120degC
Eacutester isatiacutenico intermediario
(como carbanioacuten enolato)
CO2Racute
O
NH
R
-RacuteO-
NH
O
OH
R
5
CO2Racute
O
N R100-120degC
R = CO2R
CONRR
COC6H5
ESQUEMA 4 MECANISMO PROBABLE DEL REORDENAMIENTO DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO
ISATINACEacuteTICO INDUCIDO POR ALCOacuteXIDOS
Reordenamiento de isatinacetatos de alquilo 2a-d inducido por alcoacutexidos
Las reacciones de los eacutesteres 2a-d con 4 equivalentes de alcoacutexido en el
correspondiente alcohol en condiciones eneacutergicas (100-120degC) mostraron un
comportamiento similar En todos los casos se observoacute la formacioacuten de un sirupo rojo-
negruzco que por acidificacioacuten con HCl diluido en bantildeo de hielo condujo a la obtencioacuten de
una mezcla de productos de la que se aislaron las correspondientes 3-hidroxi-4-
quinolinonas-2-carboxilato de alquilo 5a-d con bajos rendimientos (20-46) Ademaacutes las 3-
hidroxi-4-quinolinonas 5a-d se obtuvieron junto a cantidades variables de aacutecido isatinaceacutetico
2 (R = CO2H) aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R = CO2H) faacutecilmente reconocible por la intensa
fluorescencia azul-celeste que presenta cuando se irradia con luz UV y el correspondiente
dioxindol 15a-d (1-alcoxicarbonilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-oxo-1H-indol) producto de
reduccioacuten del derivado isatiacutenico de partida (Esquema 5)
Capiacutetulo 2
131
2a-d
NH
O
OH
R
5a-d
+
N
H
O
OH
15a-d
NaORacute
N
O
O
CO2H
+
R
Aacutecido isatinaceacutetico
NH
O
OH
CO2H
+
a R = CO2CH3
b R = CO2C2H5
c R = CO2CH(CH3)2
d R = CO2C(CH3)3
RacuteOH
100-120degC
Aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico
ESQUEMA 5 REACCIOacuteN DE EacuteSTERES DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2a-d CON ALCOacuteXIDO DE SODIO EN
CALIENTE
Los tiempos necesarios para la desaparicioacuten del compuesto de partida fueron de 5-
10 minutos Cuando la reaccioacuten se lleva a cabo a temperatura ambiente el uacutenico producto
que se obtiene es el aacutecido isatinaceacutetico (2 R = CO2H) A 100-120ordmC y mayores tiempos de
reaccioacuten soacutelo se aiacuteslan los aacutecidos isatinaceacutetico 2 (R = CO2H) y 3-hidroxiquinureacutenico 5 (R =
CO2H) El empleo de alcoholes anhidros resultoacute un requisito fundamental para minimizar las
reacciones colaterales de hidroacutelisis A diferencia de otras familias de compuestos con
hidroxilo enoacutelico (isoquinolinonas benzotiazinas naftiridinonas) las 3-hidroxi-4-quinolinonas
5a-d no dan reaccioacuten positiva frente a solucioacuten alcohoacutelica de FeCl3 5 Este hecho fue el
que probablemente indujo a Ainley y Robinson a pensar que no se obteniacutea el producto de
reordenamiento [5a] En la Tabla 2 se resumen los resultados obtenidos
TABLA 2 REACCIOacuteN DE ISATINACETATOS DE ALQUILO 2a-d CON ALCOacuteXIDOS DE SODIO EN
CALIENTE
2a-d
NH
OOH
R
5a-d
+N
H
O
OH
15a-d
100-120degC N
O
O
R
+
R
NH
OOH
R
+N
O
O
R
NaORacuteRacuteOH
(41)
2 R = CO2H 5 R = CO2H
Comp 2 R 5
()
15
()
2 (R = CO2H)
()
5 (R = CO2H)
a CO2CH3 5a (39) 15a (22) 2 (32) Trazas
b CO2CH2CH3 5b (46) 15b (19) 2 (27) Trazas
c CO2CH(CH3)2 5c (35) 15c (21) 2 (36) Trazas
d CO2C(CH3)3 5d (20) 15d (33) 2 (29) Trazas
Capiacutetulo 2
132
La formacioacuten de dioxindoles 15 puede justificarse teniendo en cuenta que los
alcoacutexidos de metales con bajo potencial de ionizacioacuten son capaces de reducir carbonilos
cetoacutenicos viacutea una reaccioacuten tipo reduccioacuten de Meerwein-Ponndorf-Verley (Esquema 6) [6a-b]
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
RacuteCR
O-M+
H(H)R
CRacuteH
O
+
H2O
CR
OH
H(H)R
+H
C
O-M+
H
RacuteO
CR(H)R
ESQUEMA 6 REACCIOacuteN DE MEERWEIN-PONNDORF-VERLEY
Tradicionalmente se consideroacute que este tipo de reacciones ocurriacutea a traveacutes de la
formacioacuten de un intermediario ciacuteclico de seis eslabones La transferencia de un ioacuten hidruro
H- estaacute facilitada por la carga parcial positiva que se desarrolla en el carbono carboniacutelico
como consecuencia de la coordinacioacuten de un par de electrones no compartido del carbonilo
con el metal del alcoacutexido [6b]
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
Racute
O
CH
C
OM
(H)R
R
H
Racute
Otros autores han demostrado que algunas de estas reacciones tambieacuten podriacutean
ocurrir por un mecanismo de transferencia electroacutenica (SET single electron transfer) con
aniones radicales como intermediarios [6c]
Anioacuten radical
+ acuteR C
O-Li+
H
CH3
O
THF 22degC
O-Li+
+ acuteR C
O
H
CH3
CH
O-Li+
+ acuteR C
O-Li+
CH3
acuteR C
O-Li+
H
CH3
Capiacutetulo 2
133
Los dioxindoles 15 formados presentan un marcado caraacutecter reductor relacionado
con su estructura de α-hidroxicetona dando positiva la reaccioacuten de Tollens La oxidacioacuten de
estos dioxindoles es espontaacutenea en solucioacuten y especialmente raacutepida cuando estaacuten
adsorbidos a soportes cromatograacuteficos Este comportamiento se corresponde con la
actividad cataliacutetica de la siacutelica y la aluacutemina en reacciones de oxidacioacuten de aciloiacutenas [7a] En
el caso de los dioxindoles 15 la oxidacioacuten se observa faacutecilmente por la aparicioacuten de la
coloracioacuten naranja en las placas de TLC caracteriacutestica de los derivados isatiacutenicos 2
En todos los casos la estructura de los compuestos 15 fue confirmada por
comparacioacuten con muestras auteacutenticas obtenidas por reduccioacuten selectiva del carbonilo
cetoacutenico de los derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2a-d con borohidruro de sodio en etanol
[7b] La reaccioacuten procede raacutepidamente a TA
Reordenamiento de isatinacetamidas 2e-j inducido por alcoacutexidos
La reaccioacuten de las isatinacetamidas 2e-j con alcoacutexidos en caliente condujo en
general a la obtencioacuten de soacutelo dos productos Las 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas
5e-j (14-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-quinolina-2-carboxamida) (68-83) se aislaron junto con los
correspondientes dioxindoles 15e-j (1-N-alquil(aril)carbamoilmetil-23-dihidro-3-hidroxi-2-
oxo-1H-indol) (12-20) de color amarillo claro Los resultados obtenidos se detallan en la
Tabla 3
TABLA 3 REACCIOacuteN DE ISATINACETAMIDAS 2e-j CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
N
O
O
2e-j
R
NaOCH3CH3OH
(81)
NH
OOH
R
5e-j
100-120degC
+N
H
O
R
OH
15e-j
Comp 2 R 5
()
15
()
e CONH2 5e (68) 15e (12)
f CONHCH(CH3)2 5f (81) 15f (10)
g CONHC6H11 5g (78) 15g (20)
h CONHC6H5 5h (76) 15h (15)
i CON(C2H5)2 5i (69) 15i (20)
j CON(CH3)C6H5 5j (83) 15j (12)
La proporcioacuten obtenida de los compuestos 515 varioacute de acuerdo a la naturaleza del
resto alquilo y nuacutemero de equivalentes del alcoacutexido empleado Los mejores resultados se
Capiacutetulo 2
134
lograron utilizando 8 equivalentes de metoacutexido de sodio en metanol por mol de compuesto
de partida mientras que empleando una relacioacuten 41 o cambiando el metoacutexido de sodio por
etoacutexido o isopropoacutexido de sodio en el correspondiente alcohol anhidro el rendimiento de los
compuestos 5 disminuyoacute obteniendo los dioxindoles 15 en mayor proporcioacuten
Los mejores rendimientos logrados respecto de los eacutesteres 5a-d puede relacionarse
con la mayor estabilidad de las amidas dada la menor reactividad frente a reacciones de
hidroacutelisis
En algunos casos tambieacuten se pudieron aislar como productos colaterales de la
reaccioacuten los derivados de los aacutecidos isatiacutenico 16i y del o-aminobenzoico 17fh (Esquema
7) Los aacutecidos 16i y 17fh podriacutean haberse originado por hidroacutelisis directa de la isatina de
partida debido a la presencia de pequentildeas cantidades de agua en el medio de reaccioacuten o
bien podriacutean ser el resultado de una reaccioacuten colateral del eacutester intermediario I con
alcoacutexidos probablemente a traveacutes de un mecanismo SN2 comuacuten en este tipo de
compuestos [1b 8]
O
O
R
+ RacuteO-
O-
O
SN2+ R-O-Racute
CO-CO2Racute
NH-CH-CONR1R2
NaOCH3RacuteO-
CO-CO2H
NH-CH2-CONR1R2
CO2H
NH-CH2-CONR1R2
16i R1 = R2 = C2H5
(5)
-CO
I
N
O
O
2e-j
O
NR1R2
N
H
O
O
NR1R2
OH
15e-j
NH
O
OH
NR1R2
O
5e-j
17f R1 = CH(CH3)2 R2 = H
17h R1 = C6H5 R2 = H
(8-10)
ESQUEMA 7 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LA REACCIOacuteN DE AMIDAS DEL AacuteCIDO ISATINACEacuteTICO 2e-j
CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
Capiacutetulo 2
135
La estructura de los compuestos 17 fue confirmada por comparacioacuten con muestras
auteacutenticas obtenidas por hidroacutelisis alcalina oxidativa del correspondiente derivado de isatina
empleando NaOH seguido de tratamiento con peroacutexido de hidroacutegeno y posterior
acidificacioacuten [9ab]
Reordenamiento de N-fenacilisatina (2l) inducido por alcoacutexidos
En 1993 Rekhter estudioacute el reordenamiento de 1-[2-oxoalquil(aril)]-isatinas con
alcoacutexidos Trabajando a 20degC y con una relacioacuten alcoacutexidoisatina 31 en todos los casos
obtuvo los aacutecidos indol-3-carboxiacutelico 2-sustituidos correspondientes [5c] El autor interpretoacute
los resultados mediante una secuencia compleja de reacciones que implican la expansioacuten
del anillo isatiacutenico a traveacutes de un orto eacutester intermediario generando una 3-hidroxi-4-
quinolona que no aiacutesla y posterior contraccioacuten del anillo quinoliacutenico (Esquema 8)
N
O
O
COR
2-Acilindolil-3-
carboxilato de sodio
NH
CO2Na
COR
R = alquilo arilo
NaORacute
RacuteOH
NH
OONa
ORacute
ORacute
COR
NH
O
ONa
R
O
NH
O
O
R
O-
- 2 RacuteOH
+ NaORacute
+ RacuteO-
NH
O
O
R
ONH
O-
O
R
O
Na
ORacute
- RacuteO-NaRacuteO-
acuteRO
Na
NH
OORacute
ONa
R
O-
NH
COR
O-ORacute
ONa
- RacuteO-
ESQUEMA 8 MECANISMO PROPUESTO POR REKHTER PARA EL REORDENAMIENTO DE 1-[2-
OXOALQUIL(ARIL)]-ISATINAS
Capiacutetulo 2
136
Llamativamente Rekhter logra los mismos resultados reemplazando la solucioacuten
alcohoacutelica de etoacutexido de sodio por una solucioacuten acuosa de NaOH 1-40 [5cd] En este
caso el autor justifica mediante un reordenamiento tipo indolinodiona-indol la formacioacuten de
los aacutecidos 2-acilindol-3-carboxiacutelico los cuales faacutecilmente se decarboxilan rindiendo en el
medio de reaccioacuten los correspondientes 2-acilindoles (Esquema 9)
N
O
O
COR
NaOH
NH
CO2Na
O
COR
H3O+
- H2ONH
CO2H
COR-CO2
NH
COR
R = alquilo arilo
ESQUEMA 9 REORDENAMIENTO TIPO INDOLINODIONA-INDOL EN MEDIO ALCALINO
Decidimos entonces profundizar el estudio de esta reaccioacuten en nuestro laboratorio
como parte del trabajo doctoral Empleamos inicialmente distintas relaciones de N-
fenacilisatina (2l) y metoacutexido de sodio (12 14 y 18) a 50degC 80degC y 120degC En todos los
casos la transformacioacuten de N-fenacilisatina fue total originando una mezcla de 2 o 3
productos en proporciones variables seguacuten las condiciones de reaccioacuten empleadas
En condiciones suaves obtuvimos aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) como
producto principal junto a su producto de decarboxilacioacuten el 2-benzoilindol (19) y 2-
benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20) (Esquema 10) En condiciones eneacutergicas soacutelo
pudimos aislar el aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) en cantidades variables y el indol
decarboxilado 19
N
O
O
2l
O
1) NaOCH3CH3OH
2) H3O+
NH
CO2H
O
NH
O
+NH
CO2CH3
O
18 19 20
+
ESQUEMA 10 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON METOacuteXIDO DE SODIO EN CALIENTE
Capiacutetulo 2
137
Sobre la base de los antecedentes mencionados anteriormente la obtencioacuten del
aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18) se podriacutea justificar a traveacutes de un mecanismo
(Esquema 11) que implicariacutea la combinacioacuten de los siguientes procesos
a) Alcohoacutelisis del anillo isatiacutenico con formacioacuten de un eacutester glioxiacutelico
b) Clivaje del alcoxilo del eacutester a traveacutes de un mecanismo SN2 con obtencioacuten de la
correspondiente sal del aacutecido glioxiacutelico
c) Condensacioacuten promovida por bases
N
O
O
2l
O
NH
NaO CO2R
NaORacute
RacuteOH
CO2R
O
NH
ONaORacute
O
NH
CO2H
O
CO2Na
O
NH
O
a)
c)
NH
CO2NaO
NaO
NH
CO2R
OH3O+
-H2O
20
18
NH
O
19
-R-O-R
RacuteOH
- H2O
-ROH
-CO2
NaORacute
RacuteOHNaORacute
c)
RacuteOH
-H2OH3O+
I
I
b)
ESQUEMA 11 POSIBLE MECANISMO DE LA OBTENCIOacuteN DE LOS DERIVADOS DEL INDOL 18 19 Y 20
Soacutelo logramos obtener 3-hidroxi-2-benzoil-4-quinolinona (5l) con bajos rendimientos
(20-25) por tratamiento de N-fenacilisatina (2l) con metoacutexido de sodio en metanol
extremadamente seco (relacioacuten molar 11) a 90degC durante 1-2 minutos (Esquema 12)
Capiacutetulo 2
138
+
NH
O
OH
ON
O
O
2l
O
1) NaOCH3CH3OH
1-2 min 90-100ordmC
NH
CO2H
O
2) H3O+
18
(60-70)
5l
(20-25)
ESQUEMA 12 REACCIOacuteN DE N-FENACILISATINA (2l) CON ALCOacuteXIDO DE SODIO
A partir de los resultados obtenidos surge la necesidad de explicar el diferente
comportamiento del fenacilderivado 2l que se reordena principalmente a derivados del
aacutecido 3-indolcarboxiacutelico mientras que estos productos no se detectan en las reacciones de
reordenamiento de los eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido isatinaceacutetico
Podemos pensar en la formacioacuten de un carbanioacuten estabilizado intermediario comuacuten I
a los derivados 2 pero con un destino final diferente cuando se trata del fenacilderivado 2l
Asiacute mientras que un carbanioacuten con mayor caraacutecter nucleofiacutelico como en el caso de los
eacutesteres y amidas 2a-j es capaz de atacar al carbonilo menos electrofiacutelico (-CO2R)
originando un ciclo de seis eslabones (Esquema 13 ruta a) en la reaccioacuten de N-
fenacilisatina (2l) se origina un carbanioacuten maacutes estabilizado debido a la presencia del grupo
α-arilcetona que reaccionariacutea preferentemente con el carbonilo maacutes electrofiacutelico (CO)
(Esquema 13 ruta b)
Capiacutetulo 2
139
NH
O
O
COR
H
NH
O
OH
COR
5a-jl
N
O
O
NaORacuteRacuteOH
100-120degC
CO2Racute
O
NH
CO2Racute
O
N
O
R2a-jl
R = ORacute NRRacuteAr
O
R
O
R
-RacuteO-
NH
CO2Racute
COR
-H2O
ruta a
I
ruta b
NH
CO2H
COR
18
R = ArR = ORacute NRRacute
Ar (soacutelo en det
condiciones)
20
NH
COR
19
+
ESQUEMA 13 MECANISMOS PROBABLES QUE CONDUCEN A LOS COMPUESTOS 5 Y 18-20
Capiacutetulo 2
140
Tratamiento de N-p-nitrobencilisatina (2k) con alcoacutexidos
En ninguna de las condiciones ensayadas (empleando 2 4 uacute 8 moles de alcoacutexido por
mol de compuesto de partida a TA o a 100-120degC) se logroacute obtener el producto de
reordenamiento de N-p-nitrobencilisatina
N
O
O
1) NaORacuteRacuteOH
2) H3O+
NO2
NH
O
OH
5k
NO2
2k
Como mencionamos en el Capiacutetulo 1 y retomaremos en el iacutetem A2 de este capiacutetulo
la 2-p-nitrofenil-3-hidroxi-4-quinolinona (5k) fue obtenida faacutecilmente por reordenamiento
inducido por alcoacutexidos a partir del epoxioxindol 4k
A2) Reacciones de reordenamiento inducido por alcoacutexidos de epoxioxindoles 4kl y
11akl
Como mencionaacuteramos en el Capiacutetulo 1 de esta tesis cuando llevamos a cabo
reacciones de alquilacioacuten de isatina en medio baacutesico empleando halogenuros de alquilo que
poseen metilenos reactivos (bromuro de p-nitrobencilo y cloruro de fenacilo) obtuvimos las
3-hidroxi-4-quinolinonas 5kl a traveacutes de los respectivos epoxioxindoles 4kl (Esquema 14)
(Tabla 7 Capiacutetulo 1) Esta reaccioacuten fue posteriormente extendida a N-metilisatina que a
traveacutes del correspondiente epoacutexido condujo a la N-metil-4-quinolinona 12
N
O
OH
RacuteN
O
O
R = H CH3 C2H5
N
O
4kl R = H
11akl R = CH3
O
ICH2-Racute
Racute
NaOEt
EtOH
0-5degC
a Racute = CO2CH3
k Racute = C6H4NO2
l Racute = COC6H5
EtOH
20-25degC
NaOEt
R R R
5kl R = H
12 R = CH3
ESQUEMA 14 OBTENCIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS A PARTIR DE ISATINAS EMPLEANDO
EPOXIOXINDOLES COMO INTERMEDIARIOS
Esta ruta nos permitioacute obtener 3-hidroxi-4-quinolinonas que no pudieron obtenerse
mediante el reordenamiento de derivados del aacutecido isatinaceacutetico 2 como son la 2-benzoil-3-
hidroxi-4-quinolinona (5l) y la 2-benzoil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona (12)
Capiacutetulo 2
141
B- REACCIONES A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLONA PREFORMADO
Dados los resultados poco satisfactorios logrados en la Parte A para la obtencioacuten de
3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilatos de alquilo 5a-d por reacciones de reordenamiento
decidimos explorar reacciones de hidroxilacioacuten del C-3 y reacciones de derivatizacioacuten del
grupo carboxilo del aacutecido quinureacutenico una moleacutecula que ya posee la estructura de 4-
quinolinona
Aacutecido quinureacutenico
(Aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico)
21
NH
O
CO2H NH
O
R
OH
5 R = CO2Racute CONRacuteRacuteacute
1) Hidroxilacioacuten C-3
2) Derivatizacioacuten del -CO2H
Derivados del aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico1) Derivatizacioacuten del -CO2H
2) Hidroxilacioacuten C-3
B1
B2
ESQUEMA 15 ESTRATEGIAS UTILIZADAS PARA LA OBTENCIOacuteN DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-
HIDROXIQUINUREacuteNICO A PARTIR DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA PREFORMADO
Antecedentes
Debido probablemente a la dificultades que presentaban las reacciones de
reordenamiento [5ab] los derivados del aacutecido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxiacutelico han sido
una familia de compuestos poco estudiados Los uacutenicos teacuterminos descriptos en la literatura
son el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico y su eacutester metiacutelico el primero obtenido con bajo
rendimiento a partir del aacutecido quinureacutenico (aacutecido 4-quinolinona-2-carboxiacutelico) por oxidacioacuten
de Elbs con peroxidisulfato [10a] o bien a traveacutes del correspondiente 3-bromoderivado en
condiciones eneacutergicas [10b] En ambos casos el eacutester se obtuvo por tratamiento del aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico con metanolHCl(g) [10b] (Esquema 16)
Capiacutetulo 2
142
NH
CO2H
OH
O
NH
CO2H
O
NH
CO2H
Br
O
NH
CO2CH3
OH
O
2) HCl 100ordmC 1 h
Aacutecido quinureacutenico Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
1) Br2 KOH H2O
TA 5 hs
luego 100ordmC 15 min
2) H3O+
1) KOH 15
Autoclave 180ordmC 40 min
2) H3O+
CH3OH
HCl(g)
1) K2S2O8 NaOH
H2O TA 12 hs
ESQUEMA 16 ANTECEDENTES DE SIacuteNTESIS DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO Y SU EacuteSTER
METIacuteLICO
La oxidacioacuten de Elbs es una reaccioacuten de fenoles donde se emplea peroxidisulfato de
sodio o potasio en solucioacuten alcalina para obtener compuestos o- y p-dihidroxilados [11a]
Las 4-quinolinonas reaccionan con los iones peroxidisulfato formando un eacutester sulfato
intermediario que por hidroacutelisis aacutecida conduce al correspondiente derivado 3-hidroxilado
(Esquema 17) [10a] Los rendimientos son generalmente de moderados a bajos (35) y en
general se recupera material de partida sin reaccionar debido a la descomposicioacuten del
peroxidisulfato catalizado por el oxhidrilo fenoacutelico [11a-b] La formacioacuten del eacutester sulfato
intermediario tiene lugar a partir del tautoacutemero enoacutelico del aacutecido quinureacutenico que se
desprotona en medio baacutesico formando un anioacuten que ataca nucleofiacutelicamente al
peroxidisulfato [11a] La acidificacioacuten con aacutecido aceacutetico permite precipitar el aacutecido
quinureacutenico que no reaccionoacute manteniendo el eacutester sulfato en solucioacuten Finalmente por
calentamiento con aacutecido clorhiacutedrico (pH=2) se hidroliza el eacutester sulfato y se obtiene el
compuesto hidroxilado insoluble en agua
Capiacutetulo 2
143
N CO2H
OH
Aacutecido quinureacutenico
NaOH
N CO2Na
O-
NaO S
O
O
O O S
O
O
ONa
N CO2Na
OSO3Na
O
Eacutester sulfato intermediario
1) AcOH
2) HCl reflujo
NH
CO2H
OH
O
Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
(35)
H
ESQUEMA 17 REACCIOacuteN DE ELBS
En 1950 Coppini describioacute la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico con bromo en medio
baacutesico acuoso obteniendo el aacutecido 3-bromoquinureacutenico el cual por tratamiento con
KOHH2O en condiciones eneacutergicas (autoclave) rindioacute aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 87)
[10b] (Esquema 16) En nuestro laboratorio no pudimos reproducir esta secuencia sinteacutetica
reportada por Coppini con resultados satisfactorios
Capiacutetulo 2
144
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
B1) Hidroxilacioacuten del C-3 y posterior derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido
quinureacutenico
Reacciones de hidroxilacioacuten del aacutecido quinureacutenico
Si bien la oxidacioacuten de Elbs y la secuencia halogenacioacuten-hidroxilacioacuten ya habiacutean sido
reportadas con la finalidad de introducir un hidroxilo en el C-3 decidimos optimizar estas
reacciones y comparar los resultados logrados con los que se obtienen empleando NBS
Mn(AcO)3 Pb(AcO)4 o el reactivo de Fenton (Fe2SO4 H2SO4 H2O2) con el mismo propoacutesito
La eleccioacuten de los reactivos no se hizo al azar sino teniendo en cuenta que con ellos
nuestro grupo de trabajo consiguioacute llevar a cabo exitosamente la hidroxilacioacuten de varios
compuestos heteroaromaacuteticos y en particular 4-hidroxiisoquinolinonas [12a]
Antes de describir nuestros resultados haremos una breve referencia al empleo de
estos reactivos en reacciones de hidroxilacioacuten
La hidroperoxidacioacuten con triacetato de manganeso es una reaccioacuten que permite
hidroxilar compuestos β-dicarboniacutelicos heterociacuteclicos a traveacutes de un mecanismo radicalario
[12a-c]
HO O
R
Mn3+
O O
RMn3+
Mn2+
O O
R
O2
O O
R O O
O O
R O O-
Radical hidroperoxiloAnioacuten hidroperoxilo
O O
R O OH Mn2+Mn3+
Hidroperoacutexido
A modo de ejemplo y como antecedente muy relacionado con nuestro trabajo
podemos mencionar la hidroperoxidacioacuten de la 3-butil-4-hidroxi-2-quinolinona y 4-
hidroxiisoquinolinonas 3-sustituidas catalizada por Mn(AcO)3 originando hidroperoacutexidos que
se desoxigenan en presencia de trifenilfosfina [12bc]
Capiacutetulo 2
145
NH
O
C4H9
O
NH
O
OH
Aire
Mn(AcO)3
AcOH 23degC
C4H9
OOH
NH
O
C4H9
O
OHP(C6H5)3
eacuteter
La reaccioacuten con acetato de plomo conduce a un derivado acetoxilado a traveacutes de un
mecanismo que no estaacute dilucidado totalmente el que luego por hidroacutelisis genera el producto
hidroxilado [12a]
N
O
CO2R
O
R
H2Oreflujo
N
O
CO2R
O
CH3
OCOCH3Pb(AcO)4
MgO
N
OH
CO2R
O
R
H
CH2Cl2
N
O
CO2R
O
R
OH
El reactivo de Fenton se ha utilizado para hidroxilar anillos aromaacuteticos Las sales
ferrosas catalizan la transformacioacuten de agua oxigenada en radicales hidroxilo (OH)
altamente reactivos y aniones OH- En sistemas aromaacuteticos el radical hidroxilo se adiciona
al anillo para formar una nueva estructura radicalaria que se oxida para dar finalmente un
producto hidroxilado [13] La posibilidad de que los radicales involucrados originen
reacciones colaterales determina que los rendimientos en general no sean altos
Fe2+ + H2O2 Fe3+ OH
OH-++
OH
+ Ar
+ Fe3+ Fe2+ +
ArOH
ArOH
ArOH+
ArOHArOH+ -H+
A continuacioacuten describimos nuestros resultados en relacioacuten a la hidroxilacioacuten del
aacutecido quinureacutenico y sus derivados
Capiacutetulo 2
146
En los intentos de hidroxilar el aacutecido quinureacutenico empleando la reaccioacuten de Elbs no
logramos superar el 28 de producto hidroxilado 5 (Esquema 18) Si bien no esperaacutebamos
obtener altos rendimientos debido a la descomposicioacuten del peroxidisulfato de potasio la
posibilidad de recuperar el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar representoacute una cierta
ventaja ya que nos permitioacute reutilizarlo Intentamos aumentar el rendimiento de la reaccioacuten
agregando cantidades adicionales de persulfato de potasio o empleando ultrasonido durante
la primera etapa para lograr la disolucioacuten de los reactivos sin lograr mejores resultados
NH
CO2H
O
NH
CO2H
O
OH
21 5 (28)
1) K2S2O8 NaOH H2O
TA 12 hs
2) HCl H2O
reflujo 1 h
ESQUEMA 18 OBTENCIOacuteN DE AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO
Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) con acetato de
manganeso acetato de plomo o con el reactivo de Fenton no observamos formacioacuten del
derivado 3-hidroxilado luego de 48 horas recuperando el material de partida sin reaccionar
El aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico es praacutecticamente insoluble en agua y en casi todos los
solventes orgaacutenicos de uso comuacuten en el laboratorio Cuando se lo revela con luz UV (366 y
254 nm) sobre placas de siacutelica gel o aluacutemina se lo identifica faacutecilmente ya que presenta una
intensa fluorescencia celeste y en las corridas cromatograacuteficas (fase moacutevil acetato de
etilometanol 11) aparece como una mancha con cola pronunciada de Rf relativamente
bajo
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
La esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico no resultoacute sencilla y auacuten trabajando
en condiciones eneacutergicas recuperamos abundante material de partida sin reaccionar En la
Tabla 4 resumimos las condiciones de reaccioacuten y los resultados logrados
Por tratamiento del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico con metanol en medio aacutecido
empleando H2SO4 o aacutecido p-toluenosulfoacutenico como catalizadores a TA o a reflujo
recuperamos material de partida sin reaccionar Cuando utilizamos una solucioacuten de metanol
anhidro saturada con HCl(g) a reflujo obtuvimos 25 de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-
carboxilato de metilo (5a) junto con importantes cantidades del aacutecido de partida 5 Soacutelo
empleando aacutecido metanosulfoacutenico adsorbido en aluacutemina seguacuten la teacutecnica reportada por
Capiacutetulo 2
147
Sharghi en 2003 para la monoesterificacioacuten selectiva de 1n-dioles [14] y metanol anhidro
conseguimos mejorar el rendimiento del producto de esterificacioacuten (5a 37)
TABLA 4 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)
NH
O
CO2CH3
OH
5a
N
O
CO2CH3
CH3
22a
OH
N
O
CO2CH3
CH3
23a
OCH3
NH
O
CO2H
OH
5
Reactivos Condiciones Productos
(degC hs) ()
CH3OH (anh) H2SO4 TA 24 hs No hay reaccioacuten [a]
CH3OH (anh) H2SO4 Reflujo 24 hs No hay reaccioacuten [a b]
CH3OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24 hs 5a (21) [a b]
CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 2 hs 5a (25) [a]
CH3OH (anh) CH3SO3H Al2O3 60ordmC 12 hs 5a (37) [a]
CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 30 min 5a (10) 22a (23) 23a (16) [a]
CH3I Cs2CO3 DMF 40-50ordmC 10 hs Mezcla compleja de productos
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos de reaccioacuten
aparecen productos de descomposicioacuten
El empleo de una solucioacuten recieacuten preparada de CH2N2CH3OH en ligero exceso
condujo a la obtencioacuten de mezclas complejas de productos de las que se pudieron aislar
cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico sin reaccionar (35) su eacutester metiacutelico
(5a 10) y los productos de O-alquilacioacuten del eacutester 5a 3-hidroxi-4-metoxiquinolina-2-
carboxilato de metilo (22a 23) y 34-dimetoxi-4-quinolina-2-carboxilato de metilo (23a
16)
La esterificacioacuten en condiciones baacutesicas empleando ICH3 y K2CO3 o Cs2CO3 en DMF
en condiciones suaves (40-50ordmC) condujo a mezclas resinosas de reaccioacuten de las que
siempre se recuperan cantidades variables de aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
Como veremos posteriormente la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico procede sin
mayores inconvenientes Pensamos entonces que tanto las dificultades en los intentos de
esterificacioacuten como la escasa reactividad del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 R = CO2H)
podriacutean deberse a una estabilizacioacuten particular a traveacutes de enlaces de hidroacutegeno tema que
desarrollamos a continuacioacuten
Capiacutetulo 2
148
Jeffrey [15a] clasificoacute las uniones puente de hidroacutegeno en funcioacuten de la energiacutea
involucrada de acuerdo a la naturaleza de los grupos dadores y aceptores de hidroacutegeno en
uniones fuertes moderadas y deacutebiles (Tabla 5)
TABLA 5 CARACTERIacuteSTICAS DE LAS UNIONES DE HIDROacuteGENOS SEGUacuteN LA CLASIFICACIOacuteN DE
JEFFREY
Tipo de unioacuten Energiacutea Grupos dadores Grupos aceptores
(Kcalmol)
Fuertes 15-40 N HOH2 y
F- HO- RO- PO- NR2-
Moderados 4-15 N HOH N(H)
H
O O C N
Deacutebiles 1-4 HC HSi C H
En el caso de las uniones de hidroacutegeno fuertes la formacioacuten del enlace es un hecho
esperado dada la deficiencia electroacutenica del dador y la alta densidad de electrones del
aceptor En esta categoriacutea se encuentran los puentes de hidroacutegeno ioacutenicos
En cambio los uniones de hidroacutegeno deacutebiles se forman cuando el dador de H se
halla unido por enlace covalente a un aacutetomo ligeramente maacutes electroneutro (C-H o Si-H)
cuando el grupo aceptor no tiene pares de electrones libre sino electrones π (anillos
aromaacuteticos triples enlaces etc)
Uniones de hidroacutegeno moderados se forman entre grupos dadores y aceptores
neutros Son los maacutes abundantes en la naturaleza siendo particularmente importantes en
moleacuteculas bioloacutegicas los que involucran aacutetomos de oxiacutegeno y nitroacutegeno ya que determinan el
ldquoempaquetamiento molecularrdquo
Teniendo en cuenta esta clasificacioacuten podriacuteamos inferir que la unioacuten o enlace de
hidroacutegeno en las quinolinonas en estudio pertenece a la categoriacutea de uniones moderadas
Sin embargo en el caso de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares resulta importante
considerar tambieacuten las caracteriacutesticas estructurales de la moleacutecula Si el enlace de
hidroacutegeno involucra partes de la moleacutecula con enlaces π conjugados puede dar lugar a la
formacioacuten de un sistema electroacutenico π planar responsable de las propiedades especiacuteficas de
los compuestos Este efecto se conoce como Enlace de Hidroacutegeno Asistido por Resonancia
(Resonance-Assisted Hydrogen Bonding RAHB) [15] y es la causa de que una unioacuten de
hidroacutegeno moderada se transforme en fuerte Esencialmente se trata de una interaccioacuten
Capiacutetulo 2
149
sineacutergica entre resonancia y enlace de hidroacutegeno considerada por Jeffrey como un caso de
cooperatividad o no aditividad que determina una estabilizacioacuten adicional del sistema [15a]
Fragmentos moleculares que pueden estar involucrados en RAHB son sistemas
heteroconjugados tales como enolonas enaminonas enaminoiminas y enoliminas [15b]
X YH
X Y = O NH NR
Tambieacuten se aplica a interacciones intermoleculares (amida-amidina y diacutemeros de
amidas) que pueden jugar un rol muy importante en la estabilizacioacuten de la estructura del
ADN y proteiacutenas [15b]
El caso maacutes estudiado es el de enoles de compuestos β-dicarboniacutelicos donde el
efecto RAHB determina el acortamiento de la distancia O-O y alargamiento de la unioacuten O-H
[15c]
O O
H
dO-O
Este tipo de estructuras brindan una imagen maacutes real de las moleacuteculas y son
responsables de las caracteriacutesticas espectroscoacutepicas de los compuestos determinando una
importante desproteccioacuten del hidroacutegeno enoacutelico disminucioacuten de la diferencia de
desplazamiento quiacutemico de los carbonos carboniacutelicos (tendiente a cero) y disminucioacuten de la
frecuencia de estiramiento O-H en el IR En ciertos casos esta estabilizacioacuten es tan
importante que determina la equivalencia de las uniones O-H (O--H--O) y en consecuencia
de los carbonos involucrados con esos aacutetomos [15d]
Teniendo en cuenta estos antecedentes y los grupos funcionales presentes en el
aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico algunos de los cuales pueden actuar alternativamente como
dadores o aceptores de uniones de hidroacutegeno con pares de electrones π o n que
promuevan un efecto RAHB en la moleacutecula podemos proponer una estructura con tres
uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia La misma seriacutea la
responsable de la escasa reactividad que presenta el carboxilo de dicho compuesto en los
intentos de esterificacioacuten (Figura 1)
Capiacutetulo 2
150
N
O
O
H
O
OH
H
N
O
O
H
O
OH
H
FIGURA 1 ENLACES DE HIDROacuteGENO ASISTIDOS POR RESONANCIA (EFECTO RAHB) EN EL AacuteCIDO 3-
HIDROXIQUINUREacuteNICO (5)
Estructuras semejantes aunque algo maacutes sencillas fueron propuestas para justificar
las propiedades de benzotiazinas e isoquinolinonas polifuncionalizadas [1c 15ef]
B2) Derivatizacioacuten del carboxilo del aacutecido quinureacutenico y posterior hidroxilacioacuten del C-
3
Debido a las dificultades que presentaron las reacciones de esterificacioacuten del aacutecido
3-hidroxiquinureacutenico tanto por la insolubilidad como por la escasa reactividad del mismo y
aparicioacuten de reacciones de alquilacioacuten colaterales decidimos invertir la secuencia
derivatizando la funcioacuten carboxiacutelica y posteriormente hidroxilando en C-3 Asiacute partiendo de
aacutecido quinureacutenico comercial realizamos diferentes reacciones con el fin de obtener los
eacutesteres y amidas derivadas Los resultados se resumen en la Tabla 6
Reacciones de esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)
En este caso las reacciones de esterificacioacuten resultaron maacutes sencillas Los mejores
rendimientos se lograron por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con metanolHCl(g) a reflujo
(75) (Tabla 6)
Cuando empleamos una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada
obtuvimos el eacutester metiacutelico del aacutecido quinureacutenico 21a (60) junto a pequentildeas cantidades de
4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo 25a (10) y aacutecido de partida sin reaccionar Con
el fin de aumentar el rendimiento del producto de esterificacioacuten repetimos la reaccioacuten
usando un exceso de diazometano Obtuvimos como resultado una mezcla del eacutester 21a
(36) junto a sus productos de N- (24a 12) y O-alquilacioacuten (25a 44)
Capiacutetulo 2
151
TABLA 6 REACCIONES DE ESTERIFICACIOacuteN DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO (21 R = H)
24
NH
O
CO2R
21
a R = CH3
b R = C2H5N
O
CO2R
Racute
25
N
O
CO2R
RacuteRacute = CH3 C2H5
Reactivos Condiciones Productos
(degC hs) () Racute
CH3OH (anh) HCl(g) Reflujo 3 hs 21a (75) [a] -
C2H5OH (anh) Ac p-toluenosulfoacutenico Reflujo 24-48 hs 21b (68) [ab] -
CH2N2CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (60) 25a (10) [a] CH3
CH2N2(exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 hs 21a (36) 24a (12) 25a (44) CH3
ICH3 Cs2CO3 DMF TA 12 hs 21a (33) 25a (48) CH3
IC2H5 Cs2CO3 DMF 50degC 4 hs 21b (23) 25b (70) C2H5
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar [b] A mayores tiempos o temperatura de
reaccioacuten aparecen productos de descomposicioacuten
Las reacciones en medio baacutesico empleando Cs2CO3 y yoduros de alquilo en DMF
condujeron a la obtencioacuten de mezcla de productos 21ab y 25ab A diferencia de lo
reportado por Ko y colaboradores para 2-fenil-4-quinolinonas [16] al reemplazar Cs2CO3 por
NaH obtuvimos resultados similares
Maacutes adelante en este trabajo discutiremos la reactividad relativa del N-1 vs O-4 en
reacciones de alquilacioacuten
Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico
A partir del aacutecido quinureacutenico (21) o de su eacutester etiacutelico 21b intentamos obtener las
amidas correspondientes de tres maneras diferentes La reaccioacuten de aacutecido quinureacutenico (21)
con anilina o N-metilanilina en presencia de DCC en THF condujo a las correspondientes
amidas con rendimientos moderados (Esquema 19)
Capiacutetulo 2
152
N C
Cl
26
N
O
N COCl
ClC2Cl2O2
DCM
TA 3 hs
NH
CO2H
O
21
NH
C
O
21h (51)
21j (55)
N
O
R1 R2
NHR1R2
DCC
THF
21h R1 = C6H5 R2 = H
21j R1 = C6H5 R2 = CH3
TA
48 hs
40degC
3 hs
NH(CH3)C6H5
DCM
ESQUEMA 19 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE AMIDACIOacuteN DEL AacuteCIDO
QUINUREacuteNICO
Como secuencia alternativa llevamos a cabo la transformacioacuten del grupo carboxilo
en cloruro de aacutecido un mejor agente acilante para aminolizarlo posteriormente con N-
metilanilina El producto obtenido por tratamiento del aacutecido quinureacutenico con cloruro de oxalilo
y posterior aminoacutelisis con N-metilanilina es la 4-cloro-2-(N-fenil-N-metilcarbamoil)quinolina
(26 29) como consecuencia de una dihalogenacioacuten en la primera etapa debido a la
reactividad caracteriacutestica del nuacutecleo 4-quinolona No logramos desplazar el haloacutegeno por
tratamiento de 26 con NaOH aq para regenerar el nuacutecleo 4-quinolinona
Cuando intentamos la aminoacutelisis directa del eacutester 21b por calentamiento con N-
metilanilina en tolueno recuperamos los reactivos sin reaccionar
Reacciones de hidroxilacioacuten de derivados del aacutecido quinureacutenico
Cuando llevamos a cabo la reaccioacuten de Elbs empleando 4-quinolinona-2-carboxilato
de etilo 21b como producto de partida observamos la hidroacutelisis del eacutester aislaacutendose como
uacutenico producto hidroxilado el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 25) junto a cantidades
variables de aacutecido quinureacutenico (21) Si bien en la literatura se hace referencia a una variante
de la teacutecnica en la que se emplea aacutecido aceacutetico durante la etapa de hidroacutelisis para preservar
funciones laacutebiles como son los eacutesteres [11c] no obtuvimos resultados satisfactorios auacuten en
estas condiciones
Capiacutetulo 2
153
El empleo de la reaccioacuten de Elbs para hidroxilar la N-fenil-N-metil-4-quinolinona-2-
carboxamida (21j) tampoco condujo tampoco al producto esperado recuperando el material
de partida sin reaccionar
Otra metodologiacutea ensayada para sintetizar los 3-hidroxiderivados fue la secuencia
halogenacioacuten seguida de hidroxilacioacuten propuesta por Coppini Teniendo en cuenta los
resultados obtenidos por nuestro grupo de investigacioacuten en este tipo de reacciones [12a]
decidimos utilizar N-bromosuccinimida en la etapa de halogenacioacuten obtenieacutendose el 3-
bromo-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (27) con excelente rendimiento Sin embargo no
logramos desplazar el bromo por calentamiento suave (40degC) con solucioacuten de NaOH 01 ni
en condiciones maacutes eneacutergicas (reflujo en solucioacuten de NaOH 30 o 30 minutos a 800W
empleando microondas) Como resultado obtuvimos el producto de hidroacutelisis del eacutester (28)
sin evidenciar la aparicioacuten del compuesto 3-hidroxilado (Esquema 20)
NH
CO2C2H5
O
NBS H2O
-10ordmC 3 hsNH
CO2C2H5
O
BrNaOH H2O
NH
CO2H
O
Br
21b 27 (94) 28
ESQUEMA 20 PRODUCTOS OBTENIDOS EN LAS REACCIONES DE HALOGENACIOacuteN E HIDROacuteLISIS DEL
AacuteCIDO QUINUREacuteNICO
La hidroperoxidacioacuten catalizada por acetato de manganeso para hidroxilar el C-3 del
eacutester etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b) no tuvo eacutexito Luego de 48 horas de agitacioacuten a TA
no se observoacute formacioacuten de productos recuperaacutendose el producto de partida sin reaccionar
Capiacutetulo 2
154
C- REACCIONES DE ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONAS
Como vimos anteriormente la alquilacioacuten de derivados del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico
(5) no dio buenos resultados Esto se podriacutea justificar teniendo en cuenta que el aacutecido 5
presenta cuatro centros nucleofiacutelicos debido a la presencia de dos sistemas tautomeacutericos
Por lo tanto decidimos estudiar la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando
eacutesteres del aacutecido quinireacutenido 21ab (que se comportan como nucleoacutefilos bidentados) para
intentar luego la hidroxilacioacuten del C-3
N
O
H
OH
R
E+
E+
N
O
H
R
E+
5 R = CO2H 21a R = CO2CH3
21b R = CO2C2H5
Antecedentes
Varios autores han concluido que la regioselectividad de la reaccioacuten de alquilacioacuten de
4-quinolinonas se encuentra fuertemente condicionada por la presencia de sustituyentes (R2
y R3) en el anillo heterociacuteclico Asiacute empleando distintos agentes alquilantes bases y
solventes se observoacute que cuando R2 = H y R3 = carboxilo carboxilato de alquilo alquilo [17]
o cuando R2 = estirilo fenilo bencilo alquilo y R3 = H [18] la N-alquilacioacuten ocurre
preferentemente con rendimientos variables
NH
O
RacuteX
R3
NH
O
R2 N
O
R2
Racute
N
O
Racute
R3
RacuteX
R3 = CO2H CO2R CN R
R2 = CH2=CHC6H5 C6H5 CH2C6H5 R
HH
H H
Capiacutetulo 2
155
En cambio cuando R2 = carboxilato de alquilo carboxamida y R3 = H se obtiene
generalmente en forma mayoritaria el producto de O-alquilacioacuten [19] En ciertos casos se ha
observado que la presencia de determinados sustituyentes en el nuacutecleo benceacutenico puede
influir en la regioselectividad de la reaccioacuten [17e]
NH
O
R2 N
O
R2
R`XR2 = CO2R CONRR
R`
H H
Las condiciones de reaccioacuten son otro factor que puede modificar la regioselectividad
ya que la reaccioacuten puede ocurrir a traveacutes de distintos mecanismos y puede dar origen a
distintas especulaciones Asiacute se puede pensar que en medio neutro la nucleofilicidad del
nitroacutegeno y del oxiacutegeno variacutea de acuerdo a la posicioacuten de equilibrio condicionado
fundamentalmente por la polaridad del solvente determinando la regioselectividad de la
reaccioacuten [20a] Sin embargo se acepta que mientras que las propiedades de los sistemas
prototroacutepicos son determinadas por la estructura de las especies presentes la quiacutemica de
estos sistemas no estaacute necesariamente relacionada con la posicioacuten del equilibrio
tautomeacuterico De hecho el valor de la constante de equilibrio tautomeacuterico no seriacutea
fundamental para justificar el resultado quiacutemico No obstante Beak [20b] en su estudio
sobre compuestos heterociacuteclicos tautomeacutericos considera que la energiacutea relativa del estado
fundamental de los tautoacutemeros podriacutea utilizarse como guiacutea cualitativa para estimar la
energiacutea relativa del estado de transicioacuten y emplearse para predecir el sitio reactivo de un
tautoacutemero prototroacutepico sobre la base de esa constante Si los factores que determinan la
diferencia entre energiacuteas en el estado de fundamental entre tautoacutemeros tambieacuten controlan la
energiacutea relativa de los estados de transicioacuten para el primer paso de una reaccioacuten el
producto tendriacutea en el caso de una alquilacioacuten en medio neutro el alquilo unido al
heteroaacutetomo que no tiene el protoacuten en el tautoacutemero mayoritario [20ab]
H X Y Z X Y Z H
R+ R+
H X Y Z
- H+
R R X Y Z H
- H+
X Y Z R R X Y Z
Capiacutetulo 2
156
En el caso de las alquilaciones de 4-quinolinonas en medio baacutesico la moleacutecula puede
reaccionar a traveacutes del N- o del O- del anioacuten ambidente (reaccioacuten SN2) y la regioselectividad
observada ha sido generalmente justificada por anaacutelisis de la distribucioacuten de carga y por
orbitales frontera [17d y citas alliacute mencionadas] De cualquier manera el anaacutelisis de los
antecedentes del tema demuestra que los resultados no pueden generalizarse auacuten para una
misma familia de compuestos
Desde el punto de vista mecaniacutestico los trabajos maacutes relevantes de alquilacioacuten de 4-
quinolinonas son los de Frank y Makara Frank y col [17bc] estudiaron la regioselectividad
de la reaccioacuten empleando como modelo la alquilacioacuten de 4-quinolinona con fosfato de
trimetilo (TMP) Demostraron que los compuestos O-alquilados se forman primero los
cuales isomerizan teacutermicamente al producto N-alquilado maacutes estable Propusieron que la
formacioacuten de un puente de hidroacutegeno entre el oxiacutegeno del TMP y el NH favoreceriacutea la O-
alquilacioacuten inicial por otra moleacutecula de TMP a traveacutes de un proceso cineacuteticamente
controlado Probablemente la transformacioacuten en el derivado N-sustituido ocurririacutea a traveacutes
de la formacioacuten de una sal cuaternaria la cual los autores aiacuteslan como tetrafluorborato y
perclorato
NH
O
N
OCH3
N
OCH3
CH3
N
O
CH3
+
X-
X- = (CH3O)2PO2- ClO4
- BF4-
(CH3)3PO4 (CH3)3PO4
Posteriormente Makara y col [17d] estudiaron la reaccioacuten de 4-quinolinona-3-
carboxlato de alquilo y de 18-naftiridinonas anaacutelogas en medio neutro y en presencia de
distintas bases (TEA K2CO3) y en todos los casos obtuvieron los productos de N-alquilacioacuten
(53-98) A traveacutes de un anaacutelisis computacional concluyeron que la formacioacuten del anioacuten
ambidente aumenta la energiacutea del HOMO determinando una reaccioacuten controlada por
orbitales donde el agente alquilante reacciona a traveacutes del centro maacutes blando de la
moleacutecula es decir el nitroacutegeno Los autores obtuvieron una buena correlacioacuten entre el
principio HSAB [21a] el teorema de Klopman [21b] y los resultados experimentales
Ademaacutes sentildealaron que el reordenamiento teacutermico ON propuesto por Frank y
colaboradores para 4-quinolinonas no podiacutea aplicarse a 4-quinolinonas-3-carboxilato de
alquilo dado que no detectaron intermediarios O-alquilados en las reacciones de alquilacioacuten
en medio baacutesico obteniendo en todos los casos los productos de N-alquilacioacuten Propusieron
que en medio baacutesico se desprotona la forma tautomeacuterica enoacutelica y desplaza el equilibrio
Capiacutetulo 2
157
hacia la total conversioacuten del anioacuten enolato La reaccioacuten en ausencia de base al igual que lo
reportado por Frank es mucho maacutes lenta sin embargo lo atribuyen a una muy lenta
desprotonacioacuten de la forma enoacutelica debido a que la unioacuten de hidroacutegeno entre el hidroxilo
enoacutelico y el oxiacutegeno del P=O del TEP o del C=O del carboxilato de alquilo del sustrato es
muy deacutebil
NH
O
Agente alquilanteCO2C2H5
N
O
R`
CO2C2H5
HHBase
R R
A continuacioacuten presentamos los resultados del estudio de la reaccioacuten de alquilacioacuten
de eacutesteres del aacutecido quinureacutenico (21ab) frente a una variedad de electroacutefilos en distintas
condiciones Ademaacutes llevamos a cabo el estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de
alquilacioacuten de 4-quinolinonas 2- y 3-carboxilato de metilo con el objetivo de relacionar la
regioselectividad observada con paraacutemetros cuantificables obtenidos mediante caacutelculos
computacionales
Capiacutetulo 2
158
RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN
Las reacciones de los eacutesteres 21ab se llevaron a cabo empleando agentes
alquilantes de distinta dureza en ausencia y en presencia de bases Los compuestos y
rendimientos obtenidos se resumen en la Tabla 7 y en los Esquemas 20 y 21
TABLA 7 REACCIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATOS DE ALQUILO (21ab) CON AGENTES
ALQUILANTES
21a R = CH3
21b R = C2H5
+Alquilacioacuten
24a R = CH3
24b R = C2H5
25a R = CH3
25b R = C2H5
Racute = CH3 C2H5
CH2C6H5NH
O
CO2R N
O
CO2R
R
N
OR
CO2R
Reactantes Condiciones Productos
24 () 25 () Racute
21a CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24a (39) 25a (54) CH3
21b CH2N2 (exc)CH3OH Bantildeo de hielo 2 h 24b (33) 25b (56) CH3
21b IC2H5 DMF 50-60degC 40 h 25b (32) [a] C2H5
21b IC2H5 DMF Reflujo 2 h 24b [b] 25b (28) [ac] C2H5
21b ICH3 NaH DMF TA 4 h 25b (41) [a] CH3
21b IC2H5 NaH DMF TA 4 h 25b (70) [a] C2H5
21b ICH3 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (91) CH3
21b ICH2C6H5 K2CO3 DMF TA 4 h 25b (82) CH2C6H5
21b ICH3 Ag2CO3 DMF TA 4 h 25b (73) [a] CH3
21b IC2H5 Cs2CO3 DMF TA 4 h 25b (98) C2H5
21b (CH3)2SO4 K2CO3 DMF 120degC 2 h 25b (75) CH3
21b (CH3)2SO4 TEA DMF 120degC 2 h 25b (20) [a] CH3
21a Et3OBF4 EtN(i-Pr)2 DCM TA 48 h 25b (81) C2H5
21b Et3OBF4 N-Et-i-Pr2 DCM TA 48 h 25b (85) C2H5
21a TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25a (60) CH3
21b TMP K2CO3 DMF 220degC 05 h 25b (70) CH3
[a] Se recupera material de partida sin reaccionar
[b] Se observan trazas de 24b (Racute= C2H5) por TLC comparada con una muestra auteacutentica
obtenida por el meacutetodo de Coltman a partir de anilinas N-sustituidas [22a]
[c] Se obtiene N-etil-4-quinolinona (29) (23)
Capiacutetulo 2
159
En ausencia de base se emplearon como agentes alquilantes CH2N2 y yoduros de
alquilo (Tabla 7) Por tratamiento de los eacutesteres 21ab con exceso de CH2N2 en solucioacuten
metanoacutelica se obtuvieron ambos regioisoacutemeros (24a (Racute = CH3 39) 24b (Racute = CH3 33)
25a (Racute = CH3 54) y 25b (Racute = CH3 56) De la reaccioacuten de 21b con exceso de yoduro de
etilo en DMF luego de 40 horas de calentamiento a 50-60 degC se aisloacute el O-alquil derivado
25b (Racute = C2H5 32) junto a material de partida sin reaccionar Cuando la misma reaccioacuten
se llevoacute a cabo durante 2 horas a reflujo se obtuvo ademaacutes de 25b (Racute = C2H5 28) 24b
(Racute = C2H5 trazas por TLC) material de partida sin reaccionar y N-etil-4-quinolinona (29
23) presumiblemente como resultado de una OrarrN isomerizacioacuten y una
dealcoxicarbonilacioacuten teacutermica [22b] (Esquema 21)
NH
O
CO2R
21ab
N
O
CO2R
N
OR
CO2R
R
25ab
24abCH2N2
RI
N
O
C2H5
29
R = CH3 C2H5
Racute= CH3 C2H5
ESQUEMA 21 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO
NEUTRO
Las reacciones en presencia de bases se realizaron en diferentes condiciones de
temperatura solvente y tipo de base (IR`NaHDMF IR`K2CO3 Ag2CO3 o Cs2CO3DMF
Et3O+BF4
-C2H5N(iso-C3H7)2DCM TMPK2CO3DMF y (CH3)2SO4TEA o K2CO3DMF)
Independientemente de las condiciones empleadas en todos los casos se obtuvo
principalmente el correspondiente producto de O-alquilacioacuten 25 junto a cantidades variables
de material de partida sin reaccionar (Esquema 22) Corresponde sentildealar que Baker y
colaboradores [22c] reportaron que la reaccioacuten del acido quinureacutenico (21) con ICH3 y NaH
como base en DMF a temperatura ambiente conduce al N-metil eacutester 24a (32) Sin
Capiacutetulo 2
160
embargo en condiciones similares nosotros obtuvimos exclusivamente el O-metil derivado
25a (41) junto a material de partida sin reaccionar
NH
O
CO2R
Base
N
O
CO2R N
O
CO2R
21ab
N
OR
CO2R
25ab21-
RI
R = CH3 C2H5
Racute= CH3 C2H5 CH2C6H5
Esquema 22 PRODUCTOS OBTENIDOS DE LA REACCIOacuteN DE ALQUILACIOacuteN DE 21ab EN MEDIO
BAacuteSICO
El producto de N-sustitucioacuten soacutelo pudo obtenerse con rendimientos aceptables por
calentamiento de una solucioacuten del eacuteter benciacutelico 25b (Racute = CH2C6H5) en tolueno con yoduro
de metilo o etilo Se obtuvieron asiacute los N-alquil derivados 24b (Racute = CH3 76) y 24b (Racute =
C2H5 71) (Esquema 23) La reaccioacuten probablemente procede a traveacutes de la cuaternizacioacuten
del O-bencilderivado 24b (Racute = CH2C6H5) y posterior clivaje del eacuteter benciacutelico debido a su
reactividad caracteriacutestica [22d] (Esquema 23)
N
O
N
O
R
+N
O
R
+
N
O
R
I-
ICH2C6H5
RacuteI
DMF
Racute= CH3 C2H5
O
O
O
O
O
OO
O
24b25b
ESQUEMA 23 OBTENCIOacuteN DE 24b A PARTIR DE 25b
Resumiendo de los resultados anteriores se observa que en las condiciones de
trabajo empleadas las reacciones de alquilacioacuten de 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo
21 condujeron siempre a la obtencioacuten de los derivados O-sustituidos 25 como productos
mayoritarios Este comportamiento difiere del reportado para 4-quinolinonas-3-carboxilatos
Capiacutetulo 2
161
de alquilo que originan los productos N-sustituidos en similares condiciones de reaccioacuten [23
17cd] Estos resultados sugieren que la posicioacuten del grupo carboxilato determinariacutea la
regioselectividad de la reaccioacuten ya que tampoco se evidencian diferencias significativas
relacionadas con la mayor o menor dureza de los centros nucleofiacutelicos que permitan
justificar el curso de la reaccioacuten
La regioselectividad observada en medio neutro podriacutea explicarse teniendo en cuenta
que la formacioacuten de un puente de hidroacutegeno intramolecular de cinco eslabones implicando al
nitroacutegeno aunque deacutebil favoreceriacutea el ataque a traveacutes del oxiacutegeno por tener menor
impedimento esteacuterico
N
O
21b
H O
OC2H5
En cambio en las 4-quinolona-3-carboxilatos de alquilo estudiadas por Makara la
formacioacuten de un puente de hidroacutegeno asistido por resonancia (RAHB) reduciriacutea la
reactividad del oxiacutegeno favoreciendo la N-alquilacioacuten [20d]
N
O O
OC2H5
H
N
O O
OC2H5
H
Por tratarse de una reaccioacuten SN2 la diferencia de reactividad de 4-quinolinonas 2- y
3-carboxilatos de alquilo en medio baacutesico podriacutea justificarse teniendo en cuenta el
impedimento esteacuterico que presentan los centros anioacutenicos (O- y N-) en el anioacuten bidentado 21-
En el caso de los compuestos 21 el anioacuten con su centro nucleofiacutelico en el oxiacutegeno
conduciriacutea al estado de transicioacuten maacutes estable (menos impedido) mientras que en las 4-
quinolinonas-3-carboxilatos de alquilo el estado de transicioacuten maacutes estable corresponderiacutea al
que presenta el centro anioacutenico sobre el nitroacutegeno
Capiacutetulo 2
162
N
O
O
OC2H5N
O
21b-
O
OC2H5
N
O O
OC2H5
N
O O
OC2H5
Estudio teoacuterico del mecanismo de alquilacioacuten de 4-quinolinona-2- y 3-carboxilato de
metilo
Con el fin de racionalizar la diferente regioselectividad observada entre los
compuestos 21ab y las 4-quinolinona-3-carboxilato de alquilo isoacutemeras llevamos a cabo un
estudio teoacuterico del mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten para un teacutermino representativo
de cada familia de compuestos en colaboracioacuten con los Dres Carlos Stortz y Pau Arroyo
Mantildeez del Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales de la Universidad de Buenos Aires
Utilizando el paquete de programas Gaussian 09 [24] se exploroacute la superficie de
energiacutea potencial (SEP) para el mecanismo de la reaccioacuten de alquilacioacuten empleando cloruro
de metilo como modelo simplificado de agente alquilant lo que nos permitioacute localizar y
caracterizar reactivos estados de transicioacuten y productos El procedimiento computacional se
detalla en la Parte experimental de este capiacutetulo
Para asegurar la localizacioacuten y correcta caracterizacioacuten de todo el espacio
conformacional se realizoacute la exploracioacuten correspondiente a la rotacioacuten de la cadena lateral
de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) a traveacutes del enlace entre el C-2 y el grupo
carboxilato de metilo (C-11) y a la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona-3-
carboxilato de metilo (II) a traveacutes del enlace entre el carbono C-3 y el grupo carboxilato de
metilo (C-11)[Nota1] Se obtuvieron dos miacutenimos locales para las conformaciones que
presentan el sistema π-conjugado de la cadena lateral en el mismo plano del heterociclo s-
cis y s-trans cuya diferencia de energiacutea no resultoacute significativa Por este motivo se decidioacute
tomar ambas conformaciones como estructuras de partida independientes para el estudio
detallado de la SEP
Nota
1 Soacutelo en este apartado utilizaremos la numeracioacuten de los aacutetomos que proporciona el programa
computacional al dibujar la moleacutecula
Capiacutetulo 2
163
NH
O
O
OCH3
s-cis
NH
O
OCH3
O
s-trans21a
C-2
C-11
Para el estudio en el vaciacuteo se consideraron los complejos sustrato-CH3Cl (que
presentaron una notable disminucioacuten de energiacutea frente a los reactivos aislados) las
correspondientes estructuras de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten Para todas estas
especies se realizaron optimizaciones de la geometriacutea y caacutelculos de energiacutea electroacutenica en
el vaciacuteo considerando ademaacutes las contribuciones de energiacutea vibracional a 0 K asiacute como la
energiacutea libre a 298 K Dado que el mecanismo de la reaccioacuten en medio baacutesico involucra
especies cargadas se tuvieron en cuenta ademaacutes los efectos del solvente con el fin de
obtener resultados maacutes adecuados para este sistema realizando lecturas de energiacutea
incorporando el modelo de continuo polarizable (PCM) parametrizado para la NN-
dimetilformamida sobre las estructuras obtenidas en el vaciacuteo
A partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados se llevoacute a cabo el anaacutelisis del
efecto de aproximacioacuten de una moleacutecula de cloruro de metilo a traveacutes de los aacutetomos de
nitroacutegeno y oxiacutegeno del sustrato para generar los correspondientes aductos N- y O-
metilados Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 8 y se representan en los
Esquemas 24-25
N
O
O
OCH3
s-cis
N
O
OCH3
O
s-trans21a
Capiacutetulo 2
164
TABLA 8 CAacuteLCULO DE ENERGIacuteA (KCALMOL) DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE
TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON
CLORURO DE METILO EN MEDIO BAacuteSICO
NH
O
O
OCH3
21a
Confoacutermero-aacutetomo al que
se aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo
Estado de
transicioacuten Producto
(kcalmol) (kcalmol) (kcalmol)
s-Cis-O
Vaciacuteo 000 [a] 1432 -082
+ZPE 000 1472 130
ΔG 000 1861 418
Lectura con solvente [b] 000 [a] 1152 -1775
Solvente 000 1320 -1859
s-Cis-N
Vaciacuteo 057 1697 -948
+ZPE 084 1752 -699
ΔG 217 2219 -256
Lectura con solvente [b] -043 1464 -2096
Solvente 000 1582 -2182
s-Trans-O
Vaciacuteo 083 1431 -411
+ZPE 075 1472 -192
ΔG 047 1837 196
Lectura con solvente [b] 023 1184 -1502
Solvente 008 1334 -1829
s-Trans-N
Vaciacuteo 086 1788 -948
+ZPE 096 1839 -699
ΔG 218 2278 -256
Lectura con solvente [b] 008 1417 -2096
Solvente 008 1553 -2236
[a] Energiacutea de la estructura proacutexima al miacutenimo pero que presenta una frecuencia imaginaria
correspondiente a la rotacioacuten del metilo durante la aproximacioacuten Todos los intentos de
localizar y caracterizar el complejo 21a (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el oxiacutegeno en
vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente
Capiacutetulo 2
165
ESQUEMA 24 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN DE LA
SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO
Capiacutetulo 2
166
ESQUEMA 25 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN DE LA
SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO 21a EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN
DMF
Capiacutetulo 2
167
FIGURA 2 GEOMETRIacuteA DE LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN PARA EL MECANISMO DE
ALQUILACIOacuteN DE 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (21a) CON CLORURO DE METILO
OPTIMIZADO CON PCM EN DMF
Los resultados obtenidos para el estudio en el vaciacuteo indican que en medio alcalino
el anioacuten s-cis de 21a es ligeramente maacutes estable que el anioacuten del confoacutermero s-trans (077
kcalmol) Se observa que cuando los reactivos se aproximan desde una distancia infinita
ET-N-trans ET-N-cis
ET-O-cis ET-O-cis
Capiacutetulo 2
168
alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el complejo 4-quinolinonacloruro de metilo cuando el
carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de 342-348 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a
una distancia de 285-286 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno de la 4-quinolinona-2-carboxilato de
metilo (21a) Un acercamiento mayor genera la formacioacuten de la estructura de transicioacuten que
finalmente conduce al producto de alquilacioacuten el cual alcanza un miacutenimo de energiacutea cuando
el aacutetomo de cloro se encuentra a una distancia de 322-356 Aring del grupo metilo (Esquema
24)
A pesar de los esfuerzos realizados resultoacute imposible localizar los complejos
sustratoreactivo para la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de oxiacutegeno en la conformacioacuten s-cis
de la 4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a) La estructura maacutes proacutexima a este miacutenimo
presentaba una frecuencia imaginaria correspondiente a la rotacioacuten del metilo sobre el eje
Cl-C-O durante la aproximacioacuten de los reactivos Se descartoacute esta buacutesqueda ya que nuestro
mayor intereacutes estaba puesto en la buacutesqueda de modelos solvatados maacutes cercanos a los
efectivamente existentes en solucioacuten Por ello se realizaron optimizaciones geomeacutetricas
utilizando el modelo de solvente PCM a pesar del mayor requerimiento computacional de los
caacutelculos En este caso la diferencia de energiacutea entre los complejos sustratoreactivo y los
reactivos alejados resultoacute insignificante e incluso en alguacuten caso con mayor energiacutea para el
complejo por lo que los valores energeacuteticos de referencia se realizaron mediante la suma de
la energiacutea de los reactivos aislados Esto permitioacute realizar el estudio con independencia de
la localizacioacuten de los complejos sustratoreactivo Los resultados obtenidos se detallan en la
Tabla 8 y se representan en el Esquema 25 y de su anaacutelisis se desprende que
En ambos casos los confoacutermeros originan un estado de transicioacuten de energiacutea
ligeramente menor para la reaccioacuten de O-metilacioacuten que para la de N-metilacioacuten (26 y 22
kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) lo que sugiere que la O-alquilacioacuten estariacutea
cineacuteticamente favorecida
Los productos N-metilados son ligeramente maacutes estables que los O-metilados (32
y 41 kcalmol para el s-cis y s-trans respectivamente) indicando que los primeros estariacutean
termodinaacutemicamente favorecidos
En el producto N-metilado el grupo carboxilato de metilo sale del plano de la
moleacutecula por razones esteacutericas lo que puede ser una de las causas de la mayor energiacutea
presentada en los correspondientes estados de transicioacuten
Estos resultados son similares a los obtenidos en el caso de las optimizaciones en
el vaciacuteo donde se observaban las mismas tendencias pero acentuadas
Capiacutetulo 2
169
En forma paralela a lo realizado para el compuesto 21a se estudioacute el mecanismo de
la reaccioacuten de alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II) empleando la
misma metodologiacutea computacional Nuevamente se consideraron las conformaciones s-cis y
s-trans que resultan de la rotacioacuten de la cadena lateral de la 4-quinolinona a traveacutes del
enlace entre el carbono C3 y el grupo carboxilato de metilo
NH
O
s-cis
NH
O
s-trans
OCH3
O
O
OCH3
C-11
C-3
II
Los resultados obtenidos de los caacutelculos de energiacutea para los complejos sustrato-
CH3Cl formados a partir de cada confoacutermero de los aniones bidentados los
correspondientes estados de transicioacuten y los productos de la reaccioacuten se detallan en la
Tabla 9 y se representan en los Esquemas 26-27
N
O
s-cis
N
O
s-trans
OCH3
O
OCH3
O
II
Como resultado de las optimizaciones realizadas en el vaciacuteo se observa que cuando
los reactivos se aproximan desde una distancia infinita alcanzan un miacutenimo de energiacutea en el
complejo sustratoreactivo cuando el carbono del CH3Cl se encuentra a una distancia de
312-313 Aring del aacutetomo de nitroacutegeno o a una distancia de 284-298 Aring del aacutetomo de oxiacutegeno
de la 4-quinolinona-3-carboxilato de metilo (II)
Al igual que sucedioacute con la buacutesqueda de los puntos estacionarios y estados de
transicioacuten de 21a en este caso tambieacuten hubo un complejo sustratoreactivo que no se pudo
localizar el correspondiente a la aproximacioacuten sobre el aacutetomo de nitroacutegeno en el confoacutermero
s-cis Nuevamente las optimizaciones con el modelo de solvente PCM y NN-
dimetilformamida permitieron localizar y caracterizar todos los puntos estacionarios de la
SEP (Tabla 9 y Esquemas 27-28)
Capiacutetulo 2
170
TABLA 9 CAacuteLCULO DE ENERGIacuteA (KCALMOL) DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y ESTADOS DE
TRANSICIOacuteN PARA LA REACCIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON
CLORURO DE METILO EN MEDIO BAacuteSICO
NH
O O
OCH3
II
Confoacutermero-aacutetomo al que se
aproxima el CH3Cl Caacutelculo de energiacutea Reactivo
Estado de
transicioacuten Producto
(kcalmol) (kcalmol) (kcalmol)
s-Cis-O
Vaciacuteo 000 1777 479
+ZPE 000 1898 661
ΔG 000 2204 917
Lectura con solvente [b] 000 1555 -723
Solvente 022 1668 -880
s-Cis-N
Vaciacuteo 215 [a] 1980 -1342
+ZPE 190 2001 -1114
ΔG 264 2326 -864
Lectura con solvente [b] 048 [a] 1476 -2703
Solvente 022 1273 -2773
s-Trans-O
Vaciacuteo 009 1980 524
+ZPE -007 2001 718
ΔG 011 2326 1031
Lectura con solvente [b] 023 1476 -769
Solvente 022 1622 -883
s-Trans-N
Vaciacuteo 357 1620 -1182
+ZPE 317 1620 -975
ΔG 202 1853 -781
Lectura con solvente [b] 063 1192 -2674
Solvente 000 1259 -2773
[a] Energiacutea de la estructura proacutexima al miacutenimo pero que presenta una frecuencia imaginaria
correspondiente a la rotacioacuten del metilo durante la aproximacioacuten Todos los intentos de
localizar y caracterizar el complejo II (s-cis)-ClCH3 en la aproximacioacuten sobre el nitroacutegeno en
el vaciacuteo resultaron infructuosos [b] Optimizacioacuten en vaciacuteo seguida de lectura con solvente
Capiacutetulo 2
171
ESQUEMA 26 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN
DE LA SEP PARA EL ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS EN EL VACIacuteO
Capiacutetulo 2
172
ESQUEMA 27 ESQUEMA DE ENERGIacuteA DE LOS PUNTOS ESTACIONARIOS Y LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN ENCONTRADOS DURANTE LA EXPLORACIOacuteN
DE LA SEP PARA ATAQUE SOBRE EL N Y EL O DEL ANIOacuteN DEL COMPUESTO II EN LAS CONFORMACIONES S-CIS Y S-TRANS OPTIMIZADO CON PCM EN
DMF
Capiacutetulo 2
173
FIGURA 3 GEOMETRIacuteA DE LAS ESTRUCTURAS DE TRANSICIOacuteN PARA EL MECANISMO DE
ALQUILACIOacuteN DE LA 4-QUINOLINONA-3-CARBOXILATO DE METILO (II) CON CLORURO DE METILO
OPTIMIZADO CON PCM EN DMF
Analizando los resultados obtenidos y comparaacutendolos con los alcanzados
anteriormente para el isoacutemero 21a podemos decir que
Las energiacuteas de los estados de transicioacuten para la alquilacioacuten de la 4-quinolinona-3-
carboxilato de metilo (II) son similares a las halladas para 4-quinolinona 2-sustituida
ET-N-cis ET-N-trans
ET-O-cis ET-O-trans
Capiacutetulo 2
174
isoacutemera Sin embargo en este caso la N-metilacioacuten transcurre a traveacutes de estructuras de
transicioacuten de menor energiacutea respecto de las de la O-metilacioacuten lo que indica que el isoacutemero
N-metilado se encuentra favorecido cineacuteticamente al contrario de lo que ocurre con 21a
Ademaacutes en este caso las diferencias de energiacutea resultaron de 40 y 36 Kcalmol para los
coacutenfoacutermeros s-cis y s-trans respectivamente
Al igual que para 21a los compuestos II metilados en el nitroacutegeno muestran una
mayor estabilidad (189 kcalmol para ambos confoacutermeros) respecto de productos O-
metilados siendo en este caso maacutes marcada la diferencia
Para las 4-quinolinonas II la N-alquilacioacuten se encuentra favorecida tanto cineacutetica
como termodinaacutemicamente lo que concuerda con la regioselectividad experimental
reportada en la literatura [17] que indica que la reaccioacuten de alquilacioacuten en medio baacutesico de
3-alcoxicarbonil-4-quinolinonas conduce a los productos de N-sustitucioacuten casi
exclusivamente
Los resultados obtenidos mediante simulacioacuten computacional permiten explicar los
resultados experimentales Asiacute para la alquilacioacuten en medio baacutesico de la 4-quinolinona-2-
carboxilato de metilo (21a) la reaccioacuten estariacutea controlada cineacuteticamente con obtencioacuten
exclusiva del producto de O-alquilacioacuten En cambio la misma reaccioacuten sobre 4-quinolinona-
3-carboxilato de metilo II estariacutea favorecida tanto cineacutetica como termodinaacutemicamente
rindiendo exclusivamente el producto N-sustituido
Las notables diferencias de quimioselectividad ON entre los compuestos 21a y II
que uacutenicamente difieren en la posicioacuten del grupo carboxilato se ven reflejadas tanto en los
resultados experimentales como en los caacutelculos teoacutericos que justifican esos resultados en
funcioacuten de las preferencias cineacuteticas
Capiacutetulo 2
175
D- PROPIEDADES ESPECTROSCOacutePICAS DE DERIVADOS DEL AacuteCIDO 4-
QUINOLINONA-2-CARBOXIgraveLICO
El anaacutelisis espectroscoacutepico de las 4-quinolinonas parece en principio difiacutecil debido a
que estos heterociclos pueden existir bajo distintas estructuras tautomeacutericas en equilibrio
prototroacutepico como ya hemos mencionado A traveacutes de estudios de espectroscopiacutea IR UV y
RMN varios autores [20 25] han concluido que compuestos heteroaromaacuteticos como la
quinolina que contienen en el anillo nitrogenado un grupo hidroxilo en posicioacuten α o γ con
respecto al aacutetomo de nitroacutegeno se encuentran preferentemente tanto en estado soacutelido
como en solucioacuten en forma carboniacutelica
N
OH
NH
O
I II
En la literatura se hace especial hincapieacute en que el equilibrio tautomeacuterico I II es el
resultado de dos efectos opuestos El primero estaacute dado por la tendencia de este tipo de
compuestos a existir como amida viniacuteloga debido a la estabilidad que logra por solvatacioacuten o
dimerizacioacuten a traveacutes de la formacioacuten de uniones de hidroacutegeno El segundo se relaciona
con la aromaticidad que proporciona a la moleacutecula en muchos casos el tautoacutemero hidroxi
(enoacutelico) que es el predominante en estado gaseoso o en soluciones muy diluidas en
solventes no polares [26]
Espectroscopia Infrarroja
Las principales bandas observadas en los espectros infrarrojo de las 4-quinolinonas
en estudio (5 21 24 y 25) se indican en la Parte Experimental cuando se describen los
compuestos sintetizados
Seguacuten Barbierikovaacute [25b] los espectros IR de las 4-quinolinonas en particular son
complejos y soacutelo algunas bandas pueden ser atribuidas a vibraciones particulares En la
Tabla 10 se muestran algunas de las bandas maacutes caracteriacutesticas que aparecen en los
espectros FT-IR de algunos derivados del aacutecido quinureacutenico en estado soacutelido Se incluye
tambieacuten como compuesto de referencia la 4-quinolinona no sustituida
Capiacutetulo 2
176
TABLA 10 ASIGNACIOacuteN DE LAS BANDAS MAacuteS IMPORTANTES OBSERVADAS EN LOS ESPECTROS
INFRARROJO DEL AacuteCIDO QUINUREacuteNICO Y DERIVADOS
Compuesto
Vibracioacuten
(cm-1)
Asignacioacuten
Cita
NH
O
4-quinolinona [a]
3233
1637
1621
1593 1547 1507 1474
Est N-H
C=O (amida)
Def N-H
C=C (viniacutelico y Ar)
[25b]
21
NH
O
OH
O
3400 (d) 3230 (ba)
3200
1730
1622
1620
1510 1450
Est OH
Est N-H
Est C=O (aacutecido)
Est C=O (amida)
Def N-H
Est C=C (viniacutelico y Ar)
[25c]
NH
O
O
O
21b
3305 3098 2917
1736
1607
1560 1518
Est N-H
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
24a
N
O
O
O
1734
1625
1604 1506 1470
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
25b
N
O
O
O
1711
1591
1570 1510 1465
Est C=O (eacutester)
Est C=N
Est C=C (Ar)
NH N
O
21j
O
3296 2990
1660
1636
1595 1494
Est N-H
Est C=O (amida NCH3C6H5)
Est C=O (amida)
Est C=C (viniacutelico y Ar)
Capiacutetulo 2
177
TABLA 10 CONTINUACIOacuteN
Compuesto
Vibracioacuten
(cm-1)
Asignacioacuten
Cita
NH
OOH
OH
O
5
3423 3026 2999 2361
1670
1631
Est O-H N-H
Est C=O (aacutecido)
Est C=O (amida)
NH
OOH
O
O
5b
3143 3111 2983 2692
1702
1662
1619
1575 1528 1498 1457
Est O-H N-H
Est C=O (eacutester)
Est C=O (amida)
Def N-H
Est C=C (viniacutelico)
[a] Corresponde mencionar que empleamos este nombre dado las caracteriacutesticas
espectroscoacutepicas de dicho compuesto en estado soacutelido y en solucioacuten aunque en la
literatura aparece comunmente bajo el nombre de 4-hidroxiquinolina
Comparando los espectros infrarrojo de la 4-quinolinona y los derivados del aacutecido
quinureacutenico (21bj) con el de la N-metil-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (24a) un
compuesto con estructura netamente carboniacutelica podemos concluir que los primeros se
encuentran preferentemente bajo la forma de amidas viniacutelogas En todos los casos aparece
una banda entre 1607-1637 cm-1 atribuida al carbonilo en posicioacuten 4 en cambio en los 4-
alcoxiderivados tales como 25b dicha banda no se observa (Tabla 10) (Figura 4)
Date 22102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
828
84
86
88
90
92
94
96
98
100
102
1047
cm-1
T
342238291598
236387234278
173377
162516
160453
150620
146956
131527
127477
124951
120507
117394
114533
108568
106649
95849
87914
81771
76170
6692148780
24a
N
O
O
O
Capiacutetulo 2
178
Date 24102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
531
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
1040
cm-1
T
340382 305860
302969
298348
295596
290171
286198 235863
234127
183204
171063
167013
159060
156599
150813146570
145606
143870
141942
139171
137313
135192
133456
127202
125356
123226
119687
115860115058
110489
102778
98163
94499
87883
86534
79256
77528
74635
6460660942
59785
506314859947828
FIGURA 4 ESPECTROS IR DE LA N-METIL-4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE METILO (24a) 4-
METOXIQUINOLINA-2-CARBOXILATO DE ETILO (25b)
La introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3 del aacutecido quinureacutenico (21) conduce
como ya comentamos en la Parte B de este capiacutetulo a una moleacutecula en la que pueden
establecerse tres uniones de hidroacutegeno intramoleculares asistidas por resonancia (efecto
RAHB) (Figura 5) Esto le confiere al aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) propiedades quiacutemicas y
espectroscoacutepicas caracteriacutesticas como lo es la banda ancha de baja a mediana intensidad
que se observa en el espectro IR entre 3500 y 2200 cm-1 correspondiente a estiramientos
O-H N-H asociados [15 27]
N
O
O
H
O
OH
H
N
O
O
H
O
OH
H
FIGURA 5 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN EL AacuteCIDO 3-HIDOXIQUINUREacuteNICO (5)
En cambio esta banda no es tan ancha en el espectro del eacutester etiacutelico derivado del
aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5b) donde se podriacutean establecer como maacuteximo dos uniones
hidroacutegeno (Figuras 6 y 7)
25b
N
O
O
O
Capiacutetulo 2
179
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
N
O
O
X
O
H
H
H
H H
H
H H
FIGURA 6 ENLACES DE HIDROacuteGENO EN DERIVADOS DEL AacuteCIDO 3-HIDROXIQUINUREacuteNICO (5a-j)
Date 18102013
39998 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 3992
-98
0
10
20
30
40
50
60
70
80
890
cm-1
T
FIGURA 7 SUPERPOSICIOacuteN DE LOS ESPECTROS IR DEL AacuteCIDO 3-HIDROQUINUREacuteNICO (5) (ROJO) Y
SU EacuteSTER ETIacuteLICO (5b) (NEGRO)
Espectroscopiacutea de Resonancia Magneacutetica Nuclear
Los datos espectroscoacutepicos de 1H y 13C-RMN de todos los compuestos obtenidos se
presentan en la Parte Experimental al final de este capiacutetulo En las Tablas 11 y 12 soacutelo
exponemos los datos de los espectros de resonancia magneacutetica nuclear (1H y 13C
respectivamente) de algunos compuestos seleccionados con el fin de analizar los efectos
que causan en los desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos la hidroxilacioacuten en
NH
OOH
OH
O
5
NH
O
OH
O
O
5b
Capiacutetulo 2
180
C-3 y la N- y O-alquilacioacuten de la amida viniacuteloga en los derivados del aacutecido quinureacutenico (21)
La asignacioacuten espectroscoacutepica fue confirmada mediante el anaacutelisis de espectros HSQC y
HMBC realizada a los compuestos 5 5bc 15i 21 21j 23a 24a 25b (R = C2H5) 25b (R =
CH2C6H5) y 26 La comparacioacuten de los desplazamientos quiacutemicos de 1H y 13C de los
distintos compuestos se hizo dentro de lo posible comparando espectros realizados en el
mismo solvente
Con el fin de facilitar la lectura se identificaron hidroacutegenos y carbonos utilizando la
numeracioacuten basada en la nomenclatura del nuacutecleo 4-quinolinona
8
7
6
54a
8a NH
O
COX2
4
3
9
1
El anaacutelisis de los espectros de protones de los derivados del aacutecido quinureacutenico
resultoacute sencillo En todos los casos se observan cinco sentildeales entre 590 y 834 ppm
correspondientes a los cinco hidroacutegenos del heterociclo que pueden asignarse con facilidad
considerando la multiplicidad y el desplazamiento quiacutemico Tomando como referencia la 4-
quinolinona [28a] vemos que la introduccioacuten de un carboxilato de alquilo en C-2 (compuesto
21a por ejemplo) afecta fundamentalmente el desplazamiento quiacutemico del H-3 y en menor
medida del H-5 (Tabla 11) Una caracteriacutestica tiacutepica de la 4-quinolinona es la notable
proteccioacuten que presenta el H-3 (δ = 603 ppm) lo que puede relacionarse con la
deslocalizacioacuten electroacutenica de la amida viniacuteloga y es loacutegico que se observe desproteccioacuten
cuando se introduce un resto atractor de electrones en el carbono vecino (699 ppm)
N
O
N
O
R R
H H
Es interesante comparar la zona aromaacutetica de las 4-quinolinonas con la de los
derivados de isatina estudiados en el capiacutetulo anterior Si bien es esperable en las 4-
quinolinonas la desproteccioacuten de los H-5 y H-7 por su relacioacuten estructural con el carbonilo
llama la atencioacuten la desproteccioacuten que experimenta el H-8 (Figura 8)
Capiacutetulo 2
181
FIGURA 8 AMPLIACIOacuteN DE LA ZONA AROMAacuteTICA DE LOS ESPECTROS DE 1H-RMN (DMSO-d6)
CORRESPONDIENTES A LA ISATINA (1) Y A LA 4-QUINOLINONA 21a
Como podemos ver tanto el H-8 de las 4-quinolinonas como el H-7 de la isatina se
encuentran en posicioacuten orto con respecto al nitroacutegeno y en posicioacuten meta respecto a un
carbonilo sin embargo los desplazamientos quiacutemicos son bastante diferentes Esto sugiere
que la desproteccioacuten observada fundamentalmente para el H-8 de la 4-quinolinona se
deberiacutea a la deslocalizacioacuten electroacutenica caracteriacutestica de la amida viniacuteloga Asiacute a diferencia
de lo que se observa en la isatina donde el nitroacutegeno heterociacuteclico tiene un comportamiento
de tipo aniliacutenico en las 4-quinolinonas el nitroacutegeno se comportariacutea maacutes como un nitroacutegeno
con cierto deacuteficit electroacutenico
Los desplazamientos quiacutemicos observados en los espectros de 13C de las 4-
quinolinonas 21 se encuentran dentro de los valores esperados Los carbonos que aparecen
maacutes desprotegidos son el C-4 (de naturaleza carboniacutelica 1780-1796 ppm) los C-2 y C-8a
ambos adyacentes al nitroacutegeno heterociacuteclico (1363-1414 ppm y 1391-1405 ppm
respectivamente) y el C-7 (1326-1331 ppm) ubicado en posicioacuten para con respecto al
carbonilo El carbono que aparece notablemente protegido es el C-3 (1103-1116 ppm)
probablemente como consecuencia de la resonancia tiacutepica de la amida viniacuteloga La
proteccioacuten que experimenta el C-8 (1181-1201 ppm) parece ser caracteriacutestica de
compuestos con estructura de 4-quinolinona y podriacutea relacionarse con la presencia en
posicioacuten orto de un nitroacutegeno con cierta densidad de carga positiva que le confiere un efecto
atractor de electrones conduciendo a la desproteccioacuten del H-8 y proteccioacuten del carbono al
que eacuteste estaacute unido
1
NH
O
O2
7
6
5
43a
3
17a
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
21a
Capiacutetulo 2
182
Tomando como referencia la 4-quinolinona (28a) la introduccioacuten de un CO2HCO2R
tiene poca influencia sobre los desplazamientos quiacutemicos de los carbonos observaacutendose
variaciones que no superan las 2 ppm
Comparando los espectros en DMSO-d6 del aacutecido quinureacutenico (21) y de su eacutester
metiacutelico (21a) se puede notar que la esterificacioacuten no provoca variaciones importantes en los
desplazamientos quiacutemicos de hidroacutegenos y carbonos Del mismo modo tampoco se
evidencian corrimientos considerables cuando se comparan los espectros de la amida 21j y
el eacutester 21a realizados en DCCl3 a excepcioacuten del H-3 que aparece maacutes protegido en el
espectro de la amida (109 ppm) como consecuencia probablemente de la anisotropiacutea que
presenta el resto arilo de la carboxamida En la Figura 9 se muestran a modo de ejemplo los
espectros de 1H- y 13C-RMN correspondientes al compuesto 21a
FIGURA 9 ESPECTROS DE 1H- Y
13C-RMN (DMSO-d6) DE LA 4-QUINOLINONA-2-CARBOXILATO DE
METILO (21a)
8
7
6
54a
NH
O
O
O2
4
3
8a
21a
Capiacutetulo 2
183
TABLA 11 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS PROTONES DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA
CON DISTINTO PATROacuteN DE SUSTITUCIOacuteN
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
4-quinolinona
(a) DCCl3 603 795 733 766 853
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 665 809 737 770 796
NH
O
O
O
21a
DCCl3 699 834 738 766 750
DMSO-d6 665 809 738 772 795
NH N
O
21j
O
DCCl3 590 823 733 757 745
24a
N
O
O
O
DCCl3 669 845 745 776 758
25a
N
O
O
O
DCCl3 759 822 760 775 822
25b
N
O
O
O
DCCl3 770 832 761 778 827
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 - 814 744 772 811
Capiacutetulo 2
184
TABLA 11 CONTINUACIOacuteN
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 - 802 722 734 752
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 - 750 700 721 738
DMSO-d6 - 755 696 717 728
NH
OOH
HN
O
5f
DMSO-d6 - 816 723 730 759
NH
OOH
O
5l
DCCl3 - 739 700 721 702
DMSO-d6 - 771 700 713 691
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 - 775 706 724 695
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 - 815 756 760 811
N
OO
O
O
23a
DCCl3 - 816 760 771 820
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 - 802 722 756 733
(a) δ H-2 = 809 ppm [28a]
Capiacutetulo 2
185
TABLA 12 DESPLAZAMIENTOS QUIacuteMICOS (PPM) DE LOS CARBONOS DEL NUacuteCLEO 4-QUINOLINONA
CON DISTINTO PATROacuteN DE SUSTITUCIOacuteN
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
4-quinolinona[28a] DCCl3 1395 1088 1772 1259 1250 1231 1315 1183 1401 -
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405 1642
NH
O
O
O
21a
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631
NH N
O
21j
O
DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395 1642
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482 1662
25b
N
O
O
O
DCCl3 1494 1012 1623 1223 1219 1275 1304 1303 1486 1658
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361 1651
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357 1624
Capiacutetulo 2
186
TABLA 12 CONTINUACIOacuteN
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349 1640
DMSO-d6 1372 1118 1679 1267 1256 1223 1267 1207 1351 1576
NH
OOH
HN
O
5f
DMSO-d6 1362 1053 1686 1271 1229 1226 1242 1129 1344 1589
NH
OOH
O
5l
DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371 1896
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413 1924
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452 1699
N
OO
O
O
23a
DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418 1652
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385 -
Asignacioacuten intercambiable
Capiacutetulo 2
187
Efecto del solvente
Tomando como referencia el compuesto 21a en los siguientes extractos de las
Tablas 11 y 12 se puede observar que el cambio de solvente provoca ligeras variaciones en
el desplazamiento quiacutemico de los protones y carbonos del nuacutecleo 4-quinolinona que en
algunos casos puede llegar a invertir el orden de las sentildeales
Solvente C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405 1631
Δδ (DMSO-d6 -
DCCl3) +18 -10 -15 +17 -11 -04 00 +19 +14 -03
Las variaciones observadas podriacutean estar relacionadas con la posibilidad de
estabilizacioacuten por formacioacuten de enlaces de hidroacutegeno intramoleculares en DCCl3 mientras
que en DMSO-d6 las estructuras solvatadas seriacutean las maacutes probables en ausencia de
uniones de hidroacutegeno muy fuertes [15a 26c 27a]
N
O
OR
OH
N
O
N
O
CO2R CO2R
HO-S(CD3)2
HO-S(CD3)2
Efecto de la N- yo O- alquilacioacuten
Comparando los compuestos 21a y 24a se observa que la introduccioacuten de resto
alquilo (metilo) en posicioacuten 1 provoca un ligero corrimiento paramagneacutetico de los H-5 (+011
ppm) H-6 (+007 ppm) H-7 (+01 ppm) y H-8 (+008 ppm) y un corrimiento diamagneacutetico
del H-3 (-030 ppm)
Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
DCCl3 699 834 738 766 750
DMSO-d6 665 809 738 772 795
Δδ (DMSO-d6 - DCCl3) -034 -026 000 +006 +045
8
7
6
54a
NH
O
O
O2
4
3
8a
21a
Capiacutetulo 2
188
En cambio se observa desproteccioacuten de los C-2 (+74 ppm) y C8a (+29 ppm)
probablemente como resultado de dos efectos la incorporacioacuten de un metilo β y la
presencia tambieacuten en β del C-4 bajo estructura netamente carboniacutelica El efecto del N-CH3
sobre los otros carbonos es pequentildeo y soacutelo alcanza mayores variaciones sobre el C-4a
(+25 ppm) y el C-8 (-21 ppm) En las Figuras 7 y 8 se muestran a modo de ejemplo los
espectros de 1H- y 13C-RMN respectivamente correspondientes a la N-metil-4-quinolinona-
2-carboxilato de etilo (24b)
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a C-9
NH
O
O
O
21a
DCCl3 1363 1116 1796 1247 1263 1249 1331 1181 1391 1634
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420 1641
Δδ (21a ndash
24a) +74 +11 -15 +25 +05 -07 00 -21 +29 +07
La similitud de los espectros correspondientes a los compuestos 21a y 24a nos
permite inferir que las 4-quinolinonas no alquiladas 21 en solucioacuten se encuentran
preferentemente bajo la forma carboniacutelica
Si comparamos los espectros de 1H-RMN de los 4-alcoxiderivados 25 es decir
aquellos que poseen estructura netamente enoacutelica o aromaacutetica con los correspondientes
compuestos N-alquilados por ejemplo 25a vs 24a podemos observar que las variaciones
en los desplazamientos quiacutemicos de los H-5-7 son pequentildeas En cambio el H-8 de los 4-
alcoxiderivados aparece desprotegido al igual que ocurre con el H-8 de las quinolinas en
general (805 ppm) [28b] Por otra parte la desaparicioacuten de la deslocalizacioacuten o resonancia
caracteriacutestica de las amidas viniacutelogas justificariacutea la desproteccioacuten que se observa para el H-
3 en 25a (+090 ppm) El desplazamiento observado (759 ppm) es similar al valor calculado
empiacutericamente para el H-3 de una quinolina con grupos ndashOH y ndashCO2R vecinos
Capiacutetulo 2
189
Compuesto Solvente H-3 H-5 H-6 H-7 H-8
24a
N
O
O
O
DCCl3 669 845 745 776 758
25a
N
O
O
O
DCCl3 759 822 760 775 822
Δδ aprox (25b+25b)2-24a +090 -023 +015 -001 +064
En los 4-alcoxiderivados 25a Racute = CH3 los carbonos C-3 C-4a C-5 y C-7 aparecen
maacutes protegidos (-125 -49 -50 y -25 ppm respectivamente) que en el compuesto 24a Racute =
CH3 como consecuencia de la desaparicioacuten del carbonilo y la presencia del grupo
alcoxicarbonilo en C-4 fuertemente protector de los carbonos adyacentes La desproteccioacuten
que experimentan los C-2 (53 ppm) C-6 (35 ppm) C-8 (141 ppm) y C-8a (62 ppm) en el
compuesto 25a Racute = CH3 puede racionalizarse considerando que el nitroacutegeno del anillo
heterociacuteclico es un nitroacutegeno piridiacutenico atractor de electrones [28b]
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
24a
N
O
O
O
DCCl3 1437 1127 1781 1272 1268 1242 1331 1160 1420
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482
Δδ (25a-24a) +53 -125 -146 -49 -50 +35 -25 +141 +62
Asignacioacuten intercambiable
En la Figura 10 se muestran a modo de ejemplo los espectros de 1H- y 13C-RMN
respectivamente correspondientes al 4-etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b)
Capiacutetulo 2
190
FIGURA 10 ESPECTROS DE 1H-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b
8
7
6
54a
N
O
O
O2
4
3
8a
24b
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
25b
Capiacutetulo 2
191
FIGURA 11 ESPECTROS DE 13C-RMN (DCCl3) DE LOS COMPUESTOS 24b Y 25b
Introduccioacuten de un hidroxilo en posicioacuten 3
El efecto de la introduccioacuten de un hidroxilo en el C-3 en una 4-quinolinona variacutea de
acuerdo a la naturaleza del sustituyente en C-2 Asiacute en el caso del aacutecido quinureacutenico 21 se
observa una ligera desproteccioacuten de los H-5-8 mientras que en el caso de sus eacutesteres o
amidas provoca proteccioacuten de praacutecticamente todos los hidroacutegenos del nuacutecleo heterociacuteclico
8
7
6
54a
N
O
O
O2
4
3
8a
24b
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
25b Racute = C2H5
Capiacutetulo 2
192
Compuesto Solvente H-5 H-6 H-7 H-8
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 809 737 770 796
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 814 744 772 811
Δδ (5-21) +005 +007 +002 +015
NH
O
O
O
21a
DMSO-d6 809 738 772 795
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 802 722 734 752
Δδ (5b-21a) -007 -016 -038 -043
NH N
O
21j
O
DCCl3 823 733 757 745
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 750 700 721 738
Δδ (5j-21j) -079 -044 -047 -019
Comparando los espectros de carbono de los aacutecidos quinureacutenico (21) y 3-
hidroxiquinureacutenico (5) podemos notar que la introduccioacuten del hidroxilo en C-3 provoca
marcadas diferencias en el desplazamiento quiacutemico de los carbonos pertenecientes al anillo
heterociacuteclico
Capiacutetulo 2
193
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
21
NH
O
OH
O
DMSO-d6 1391 1103 1780 1262 1251 1243 1329 1201 1405
NH
OOH
OH
O
5
DMSO-d6 1435 1267 1645 1215 1237 1251 1321 1203 1361
Δδ (5 ndash 21) +39 +164 -135 -47 -14 +08 -08 +02 -44
Resulta sencillo justificar a traveacutes de efectos electroacutenicos tanto la desproteccioacuten que
experimenta el C-3 debido a la introduccioacuten del hidroxilo en esa posicioacuten (164 ppm) como
la claacutesica proteccioacuten de ~120 ppm que causa dicho sustituytente en posicioacuten vecina (C-4 -
135 ppm) En cambio para explicar otros efectos tales como la proteccioacuten que se observa
para los C-4a y C-8a como la desproteccioacuten que experimenta el C-2 en el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico (5) es necesario tener en cuenta la estabilizacioacuten especial que puede
lograr el compuesto 5a (5b) a traveacutes de las tres uniones de hidroacutegeno asistidas por
resonancia que determinan una distribucioacuten electroacutenica particular En cambio en el aacutecido
quinureacutenico (21) la estabilizacioacuten se reduce a la formacioacuten de un enlace de hidroacutegeno
intramolecular que involucra al NH y al CO2H determinando variaciones en los
desplazamientos quiacutemicos no esperados
Es de suponer entonces que cualquier efecto que desestabilice o impida la formacioacuten
de las uniones de hidroacutegeno del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico afectaraacute las propiedades
espectroscoacutepicas del compuesto [20ad] Esto se puede observar comparando los espectros
del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) con los de su eacutester etiacutelico (5b) o su amida (5j) por ejemplo
donde como vimos las posibilidades de estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno
intramoleculares son menores Sin embargo el problema es maacutes complejo debido a que no
soacutelo deberiacuteamos considerar una posible estabilizacioacuten a traveacutes de uniones de hidroacutegeno
sino tambieacuten los efectos electroacutenicos (conjugaciones cruzadas) y equilibrios tautomeacutericos
que hacen difiacutecil justificar los desplazamientos quiacutemicos observados
Asiacute por ejemplo a diferencia de lo observado en la transformacioacuten 21 rarr 5 en los
eacutesteres y amidas derivadas del aacutecido quinureacutenico (21a y 21j) la introduccioacuten de un hidroxilo
en C-3 provoca el corrimiento diamagneacutetico de praacutecticamente todos los carbonos del nuacutecleo
heterociacuteclico
Capiacutetulo 2
194
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
NH
O
O
O
21a
DMSO-d6 1381 1106 1781 1264 1252 1245 1331 1200 1405
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357
Δδ (5b ndash 21a) -84 +05 -130 +03 -19 -20 -77 -68 -48
NH N
O
21j
O
DCCl3 1414 1116 1784 1254 1258 1242 1326 1183 1395
NH
OOH
N
O
5j
DCCl3 1369 1065 1658 1256 1213 1207 1223 1118 1349
Δδ (5j ndash 21j) -45 -51 -126 +02 -45 -35 -103 -65 -46
La introduccioacuten de un hidroxilo o un metoxilo en la posicioacuten 3 de una 4-
alcoxiquinolina es decir comparando 25a con 22a y 23a causa una ligera proteccioacuten de
todos los hidroacutegenos aromaacuteticos
En los espectros de carbono se observa que la variacioacuten maacutes importante es la
desproteccioacuten que sufre el C-3 tiacutepica de este tipo de sustitucioacuten en compuestos aromaacuteticos
Como era de suponer el C-4 y C-8a aparecen maacutes protegidos en los compuestos 22a y 23a
que en 25a debido a que los primeros presentan un grupo dador de electrones en
posiciones orto y para relativas al C-3 respectivamente
Capiacutetulo 2
195
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
25a
N
O
O
O
DCCl3 1490 1002 1635 1223 1218 1277 1306 1301 1482
N
OOH
O
O
22a
DCCl3 1492 1429 1572 1263 1213 1282 1303 1286 1452
N
OO
O
O
23a
DCCl3 1477 1446 1567 1252 1218 1278 1297 1293 1418
Δδ (22a-25a) +02 +427 -63 +40 -05 +05 -03 +15 -30
Δδ (23a-25a) -13 +444 -68 +29 0 +01 -09 -08 -64
Asignacioacuten intercambiable
Finalmente veremos las variaciones que se producen en los desplazamiento de las
4-quinolinonas cuando se reemplaza el carboxilato de alquilo en posicioacuten 2 por un resto
benzoiacutelo o p-nitrofenilo Comparando los espectros de 5b vs 5l y 12l se puede observar que
el reemplazo por el benzoilo produce una ligera proteccioacuten de todos los hidroacutegenos
aromaacuteticos En cambio la N-metilacioacuten no produce cambios importantes al igual que ocurre
con las 4-quinolinonas-2-carboxilatos de alquilo 21ab En el caso del compuesto 5k donde
el grupo carboxilato de alquilo se reemplaza por p-nitrofenilo se observan variaciones
pequentildeas en el espectro de RMN de hidroacutegeno
Capiacutetulo 2
196
Compuesto Solvente H-5 H-6 H-7 H-8
NH
OOH
O
O
5b
DMSO-d6 802 722 734 752
NH
OOH
O
5l
DCCl3 739 700 721 702
DMSO-d6 771 700 713 691
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 775 706 724 695
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 802 722 756 733
Comparando los desplazamientos quiacutemicos de 13C-RMN de la 3-hidroxi-4-
quinolinonas 5b con los benzoilderivados 5l y 12l podemos observar que la variacioacuten maacutes
significativa y difiacutecil de explicar es la gran desproteccioacuten (mayor a 30 ppm) del C-2 sumado
a una ligera proteccioacuten del C-3 Probablemente y tal como mencionamos anteriormente este
sea el resultado de muacuteltiples factores como por ejemplo efectos electroacuteinicos esteacutericos
formacioacuten de uniones de hidroacutegeno entre otros En cambio en el caso del p-
nitrofenilderivado 5k es notable la marcada desproteccioacuten que experimenta el C-3 y
proteccioacuten del C-2 efecto que podriacutea justificarse considerando la contribucioacuten de una
estructura tipo p-quinoacutenica
N
O
OH
HN
O
O
N
O
OH
HN
O
O
Capiacutetulo 2
197
Compuesto Solv C-2 C-3 C-4 C-4a C-5 C-6 C-7 C-8 C-8a
NH
O
OH
O
O
5b
DMSO-d6 1297 1111 1651 1267 1223 1225 1254 1132 1357
NH
OOH
O
5l
DCCl3 1635 1047 1731 1203 1228 1229 1276 1105 1371
12l
N
OOH
O
DMSO-d6 1673 1040 1619 1220 1226 1218 1270 1083 1413
NH
O
OH
NO2
5k
DMSO-d6 1112 1625 1590 1157 1238 1218 1317 1156 1385
Capiacutetulo 2
198
PARTE EXPERIMENTAL
Procedimientos y teacutecnicas generales empleadas
Para cada parte describimos en primer lugar los procedimientos generales y teacutecnicas
particulares empleadas en cada caso para llevar a cabo la siacutentesis de los compuestos 5 5a-
l 15a-j 21a-bhj 22 24ab (Racute = CH3 C2H5) 25ab (Racute = CH3 C2H5 CH2C6H5)
En segundo lugar se describen los compuestos sintetizados que se mencionaron en
este capiacutetulo asiacute como productos intermedios y colaterales que pudieron ser aislados y
caracterizados Se indica en cada caso PF solvente de recristalizacioacuten y referencias
bibliograacuteficas cuando corresponde caracteriacutesticas y asignacioacuten de cada una de las sentildeales
de los espectros 1H- y 13C-RMN ion molecular pico base y principales bandas observadas
en el espectro infrarrojo Los mejores rendimientos obtenidos se incluyen en las tablas 2-4 y
6-7 y en los esquemas 12 18-20
PARTE A
Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo por reordenamiento
inducido por alcoacutexidos de los compuestos 2a-d
Con el fin de evitar evitar reacciones de transesterificacioacuten se emplearon los
alcoacutexidos correspondientes al resto alquilo del eacutester de los derivados 2
A una solucioacuten de alcoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 350 mg de
sodio (152 mmoles) en el correspondiente alcohol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de
vaselina a 100-120ordmC y protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido
isatinaceacutetico (2a-d 38 mmoles) Luego de 5-10 minutos el sirupo fuertemente coloreado se
vierte sobre hielo triturado acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra En todos los
casos se observa por TLC (cloroformometanol 91) la presencia de cuatro compuestos que
se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga Como fase moacutevil
se empleoacute inicialmente una mezcla de cloroformometanol 955 incrementando luego el
porcentaje de metanol
Obtencioacuten de 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamidas por reordenamiento inducido
por alcoacutexidos de los compuestos 2e-j
A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento a partir de 700 mg de
sodio (304 mmol) en metanol anhidro (76 mL) a reflujo en bantildeo de vaselina a 100-120ordmC y
protegido de la humedad se agrega el derivado del aacutecido isatinaceacutetico (2e-j 38 mmol) La
reaccioacuten se monitorea por TLC hasta desaparicioacuten del compuesto de partida Luego el
sirupo fuertemente coloreado se vierte sobre hielo triturado y extrae con 10 mL de DCM y
luego 10 mL de acetato de etilo La fase acuosa se acidifica con HCl cc y el precipitado se
Capiacutetulo 2
199
filtra Por TLC (cloroformometanol 91) se observa la presencia de dos compuestos
principales que se separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga
como se mencionoacute anteriormente
Obtencioacuten de 2-benzoil-3-hidroxi-4-quinolinona por reordenamiento inducido por
alcoacutexidos de fenacilisatina (2l)
A una solucioacuten de metoacutexido de sodio preparada en el momento de usar a partir de 46
mg de sodio (2 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) calentada en bantildeo de vaselina a 90ordmC
en una aparato de reflujo protegido de la humedad se agrega la fenacilisatina (2l 530 mg 2
mmoles) Luego de 1-2 minutos la mezcla de reaccioacuten se vierte sobre hielo triturado
acidificado con HCl y el soacutelido que precipita se filtra Los productos formados 5l y 18 se
separan por cromatografiacutea preparativa acelerada por fuerza centriacutefuga utilizando como
solvente de elucioacuten cloroformometanol
Reduccioacuten de los compuestos 2 con borohidruro de sodio
Se efectuoacute para la obtencioacuten de muestras auteacutenticas de los 3-hidroxi-2-oxindoles Se
empleoacute la teacutecnica descrita por Kapadia [7b]
A una mezcla del derivado del aacutecido isatinaceacutetco (21 mmol) en etanol absoluto (5
mL) se agrega borohidruro de sodio (378 mg 12 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a
TA hasta la desaparicioacuten del color naranja-amarillo del compuesto de partida que ocurre en
forma casi inmediata Cuando la reaccioacuten se completa se agrega hielo se filtra el soacutelido que
precipita lava con agua seca al vaciacuteo y recristaliza
Estos compuestos dan positiva la reaccioacuten con el reactivo de Tollens Deben
almacenarse protegidos de la luz y la humedad porque se oxidan faacutecilmente
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5)
Acido 3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilico
PF 260-262ordmC (acetona) Lit 261-262ordmC [5a] 261-262ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1460 (sa int 3H NH y OH) 814 (d J =
76 Hz 1 H H-6) 811 (d J = 76 Hz 1 H H-8) 772 (t J = 76 Hz 1
H H-7) 744 (t J = 76 Hz 1 H H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (CO2) 1645 (C-4) 1435 (C-2) 1361 (C-8a) 1321 (C-7)
1267 (C-3) 1251 (C-6) 1237 (C-5) 1215 (C-4a) 1203 (C-8)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 2
200
EM mz = M+ 205 (53) 103 (100)
IR = 3423 3026 2999 2361 1670 1631 1605 1346 918 765 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de metilo (5a)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de metilo
PF 241-242ordmC (metanol) Lit 241-242ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1273 (sa int 1H OHNH) 1256 (sa int
1H OHNH) 802 (d J = 83 Hz 1H H-5) 752 (d J = 83 Hz 1H H-
8) 734 (dt J = 83 12 Hz 1H H-7) 723 (dt J = 83 10 Hz 1 H H-6) 394 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1652 (CO2) 1629 (C-4) 1359 (C-2) 1295 (C-8a) 1268 (C-4a)
1256 (C-7) 1226 (C-6) 1224 (C-5) 1134 (C-8) 1113 (C-3) 534 (CH3)
EM mz = M+ 219 (43) 103 (100)
IR = 3140 2700 1709 1658 1521 1458 1250 754 cm-1 entre otras
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (5b)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de etilo
PF 243-244ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1274 (sa int 1H OH) 1250 (sa int 1H
NH) 802 (d J = 81 Hz 1H H-5) 752 (t J = 81 Hz 1H H-8) 734
(t J = 81 Hz 1H H-7) 722 (t J = 81 Hz 1 H H-6) 440 (c J =
71 Hz 2H CH2) 137 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1624 (CO2) 1357 (C-8a) 1297 (C-2) 1267 (C-4a)
1254 (C-7) 1225 (C-6) 1223 (C-5) 1132 (C-8) 1111 (C-3) 622 (CH2) 141 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C12H11NO4 233068807 Experimental 233068470
IR = 3143 3111 2983 2692 1702 1662 1528 1427 1263 750 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
201
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de isopropilo (5c)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de isopropilo
PF 140-143ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1272 (sa int 1H OHNH) 1245 (sa
int 1H OHNH) 802 (da J = 81 Hz 1H H-5) 752 (da J = 83
Hz 1H H-8) 734 (ddd J = 83 70 11 Hz 1H H-7) 723 (ddd
J = 81 70 10 Hz 1H H-6) 521 (m 1H CH) 137 (d J = 63
Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1621 (CO2) 1357 (C-
8a) 1302 (C-2) 1267 (C-4a) 1253 (C-7) 1224 (C-6) 1222 (C-5) 1132 (C-8) 1108 (C-
3) 701 (CH) 219 (CH3)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 247084128
IR = 2992 2684 1712 1668 1519 1432 1249 754 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxilato de terbutilo (5d)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
PF 252-254ordmC (desc) (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1263 (sa int 1H OHNH) 1234 (sa
int 1H OHNH) 797 (da J = 82 Hz 1H H-5) 748 (dd J = 82
12 Hz 1H H-8) 729 (dt J = 82 12 Hz 1H H-7) 719 (dt J =
82 12 Hz 1H H-6) 156 (s 9H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1648 (C-4) 1628 (CO2) 1356 (C-8a) 1300 (C-2) 1262 (C-4a)
1247 (C-7) 1227 1217 (C-5 y C-6) 1127 (C-8) 1080 (C-3) 829 (C(CH3)3) 277 (CH3)
EM mz = M+ 261 (19) 187 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H15NO4 261100108 Experimental 261100430
IR = 3128 2986 2710 1718 1662 1537 1429 1262 752 cm-1 entre otras
3-Hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5e)
3-Hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 222-225ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1225 (sa int 1H NH) 1181 (sa int
2H NH2) 850 (d J = 77 Hz 1H H-5) 763 (sa int 1H OH)
749 (d J = 77 Hz 1H H-8) 719 (t J = 77 Hz 1H H-7) 708 (t J = 77 Hz 1H H-6)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
NH2
O2
4
3
Capiacutetulo 2
202
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1717 (C-4) 1625 (CONH2) 1344 (C-2) 1326 (C-8a) 1287 (C-
4a) 1240 (C-7) 1231 (C-5) 1203 (C-6) 1127 (C-3) 1120 (C-8)
EM mz = M+ 204 (2) 143 (100)
AE Calculado para C10H8N2O3 C 5882 H 395 N 1372 Experimental C 5894 H 398
N 1367
IR = 3350 1657 1527 1494 1457 1397 1233 751 cm-1 entre otras
N-Isopropil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5f)
N-Isopropil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 225-227ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1249 (sa int 1H NH) 1087 (d int J =
66 Hz 1H CONH) 816 (d J = 76 Hz 1H H-5) 759 (d J = 76
Hz 1H H-8) 730 (t J = 76 Hz 1H H-7) 723 (t J = 76 Hz 1H
H-6) 413 (m 1H CH) 126 (d J = 68 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1589 (CONH) 1362 (C-2) 1344 (C-8a) 1271 (C-
4a) 1242 (C-7) 1229 (C-5) 1222 (C-6) 1129 (C-8) 1053 (C-3) 413 (CH) 223 (CH3)
EM mz = M+ 246 (100)
AE Calculado para C13H14N2O3 C 6340 H 573 N 1138 Experimental C 6355 H
576 N 1143
IR = 3427 3263 3038 2970 1657 1644 1576 1506 1448 1439 1218 748 cm-1 entre
otras
N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5g)
N-Ciclohexil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 245-246ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1248 (sa int 1H NH) 1095 (d int
J = 70 Hz 1H CONH) 813 (d J = 75 Hz 1H H-5) 758 (d J
= 75 Hz 1H H-8) 730 (t J = 75 Hz 1H H-7) 722 (t J = 75
Hz 1H H-6) 393 (m 1H CH) 191-138 (m 10H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1686 (C-4) 1583 (CONH) 1362
(C-2) 1343 (C-8a) 1270 (C-4a) 1240 (C-7) 1228 (C-5)
1221 (C-6) 1129 (C-8) 1052 (C-3) 474 (C-a) 318 (C-b) 252(C-d) 236 (C-c)
EM mz = M+ 286 (99) 98 (100)
AE Calculado para C16H18N2O3 C 6712 H 634 N 978 Experimental C 6700 H 636
N 981
IR = 3430 3256 2979 1656 1646 1575 1510 1450 751 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
ab
c
d
Capiacutetulo 2
203
N-Fenil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5h)
N-Fenil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 230-233ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1410 (sa int 1H NH) 1246 (sa int
1H NH) 830 (d J = 76 Hz 1H H-5) 781 (d J = 77 Hz 2H
Ho-C6H5) 759 (d J = 76 Hz 1H H-8) 743 (t J = 77 Hz 2H
Hm-C6H5) 720-700 (m 3H H-7 H-6 Hp-C6H5)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1698 (C-4) 1580 (CONH) 1388 (Cipso-C6H5) 1352 (C-2)
1347 (C-8a) 1290 (Cm-C6H5) 1276 (C-4a) 1241 (C-7) 1238 (Cp-C6H5) 1233 (C-5)
1218 (C-6) 1195 (Co-C6H5) 1127 (C-8) 1071 (C-3)
EM mz = M+ 280 (86) 93 (100)
AE Calculado para C16H12N2O3 C 6857 H 432 N 999 Experimental C 6844 H 436
N 1001
IR = 3440 3260 2989 1658 1645 1579 1505 1450 1234 760 cm-1 entre otras
NN-Dietil-3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxamida (5i)
NN-Dietil-3-hidroxi-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 233-235ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1228 (sa int 1H NH) 829 (s int 1H
OH) 800 (d J = 70 Hz 1H H-5) 740 (d J = 70 Hz 1H H-8)
720 (t J = 70 Hz 1H H-7) 716 (t J = 70 Hz 1H H-6) 345 (c J
= 68 Hz 2H CH2) 312 (c J = 68 Hz 2H CH2) 114 (t J = 68
Hz 3H CH3) 097 (t J = 68 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1651 (C-4) 1628 (CON) 1388 (C-2) 1352 (C-8a) 1256 (C-4a)
1228 (C-7) 1215 (C-5) 1211 (C-6) 1121 (C-8) 1038 (C-3) 424 (CH2) 383 (CH2) 138
(CH3) 122 (CH3)
EM mz = M+ 260 (14) 73 (100)
AE Calculado para C14H16N2O3 C 6460 H 620 N 1076 Experimental C 6445 H
617 N 1080
IR = 3360 2980 1651 1642 1570 1522 1458 749 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
HN
O2
4
3
Capiacutetulo 2
204
N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-quinolinona-2-carboxamida (5j)
N-Fenil-3-hidroxi-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolin-2-carboxamida
PF 168-170ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1160 (sa int 1H NH) 755 (d J = 74
Hz 1H H-5) 750 (d J = 78 Hz 2H Ho-C6H5) 746-735 (m
3H Hm-C6H5 y Hp-C6H5) 728 (d J = 74 Hz 1H H-8) 717 (t J
= 74 Hz 1H H-7) 696 (t J = 74 Hz 1H H-6) 525 (sa 1H
OH) 350 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1679 (C-4) 1576 (CON) 1421
(Cipso-C6H5) 1372 (C-2) 1351 (C-8a) 1299 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5) 1267 (C-4a)
1260 (C-7) 1256 (C-5) 1223 (C-6) 1213 (Co-C6H5) 1207 (C-8) 1118 (C-3) 367 (CH3)
EM mz = M+ 294 (2) 107 (100)
AE Calculado para C17H14N2O3 C 6938 H 479 N 952 Experimental C 6949 H 483
N 947
IR = 3340 3290 2989 1656 1646 1582 1505 1447 1236 759 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de metilo (15a)
PF 135-137ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 748 (d J = 77 Hz 1H H-4) 730 (t J = 77
Hz 1H H-6) 712 (t J = 77 Hz 1H H-5) 671 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 514 (s 1H H-3) 451 (d J = 174 Hz 1H CH2) 438 (d J =
174 Hz 1H CH2) 390 (sa int 1H OH) 376 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1774 (C-2) 1687 (CO2) 1431 (C-7a)
1305 (C-6) 1275 (C-3a) 1261 (C-4) 1243 (C-5) 1091 (C-7) 704 (C-3) 534 (CH3) 419
(CH2)
EM mz = M+ 221 (10) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C11H11NO4 221068807 Experimental 221068609
IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de etilo (15b)
PF 86-89ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (d J = 77 Hz 1H H-4) 730 (t J = 77
Hz 1H H-6) 713 (t J = 77 Hz 1H H-5) 672 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 517 (s 1H H-3) 450 (d J = 173 Hz 1H CH2) 437 (d J =
N
H
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
OH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
N
O2
4
3
Capiacutetulo 2
205
173 Hz 1H CH2) 384 (sa int 1H OH) 442 (c J = 71 Hz 2H CH2) 138 (t J = 71 Hz
3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1772 (C-2) 1685 (CO2) 1431 (C-7a) 1307 (C-6) 1278 (C-3a)
1259 (C-4) 1243 (C-5) 1094 (C-7) 706 (C-3) 623 (CH2) 419 (CH2) 142 (CH3)
EM mz = M+ 235 (8) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C12H13NO4 235084458 Experimental 235084244
IR = 3528 2978 1738 1723 1614 1340 1218 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de isopropilo (15c)
PF 65-66ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 748 (d J = 77 Hz 1H H-4) 731 (t J = 77
Hz 1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 669 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 512 (s 1H H-3) 507 (m 1H CH) 445 (d J = 176 Hz 1H
CH2) 434 (d J = 176 Hz 1H CH2) 380 (sa int 1H OH) 125 (d
J = 62 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1771 (C-2) 1686 (CO2) 1432 (C-7a) 1299
(C-6) 1276 (C-3a) 1261 (C-4) 1245 (C-5) 1088 (C-7) 705 (C-3) 698 (CH) 221 (CH3)
EM mz = M+ 249 (12) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H15NO4 249100108 Experimental 249100415
IR = 3587 3028 2980 1734 1721 1620 1216 753 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetato de terc-butilo (15d)
PF 119-120ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 747 (d J = 77 Hz 1H H-4) 731 (t J = 77
Hz 1H H-6) 711 (t J = 77 Hz 1H H-5) 669 (d J = 77 Hz 1H
H-7) 512 (s 1H H-3) 441 (d J = 174 Hz 1H CH2) 424 (d J =
174 Hz 1H CH2) 370 (sa int 1H OH) 144 (s 9H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1773 (C-2) 1688 (CO2) 1431 (C-7a) 1302
(C-6) 1272 (C-3a) 1262 (C-4) 1243 (C-5) 1089 (C-7) 726
(CCH3) 703 (C-3) 250 (CH3)
EM mz = M+ 263 (13) 43 (100)
EMAR (IE) Calculado para C14H17NO4 263115758 Experimental 263115477
IR = 3569 2971 1733 1723 1613 1275 750 cm-1 entre otras
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
O
HOH
Capiacutetulo 2
206
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15e)
PF 198-200ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 755 (sa int 2H NH2) 731 (d J = 76 Hz
1H H-4) 723 (t J = 76 Hz 1H H-6) 703 (t J = 76 Hz 1H H-5)
681 (d J = 76 Hz 1H H-7) 626 (sa int 1H OH) 495 (s 1H H-
3) 426 (d J = 166 Hz 1H CH2) 411 (d J = 166 Hz 1H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1761 (C-2) 1685 (CONH2) 1431(C-7a) 1290 (C-6) 1284 (C-
3a) 1245 (C-4) 1223 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 420 (CH2)
EM mz = M+ 206 (35) 134 (100)
AE Calculado para C10H10N2O3 C 5825 H 489 N 1359 Experimental C 5815 H
491 N 1365
IR = 3575 3561 2966 1682 1665 1615 1469 cm-1 entre otras
(3-Hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-isopropilacetamida (15f)
PF 192-193ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 802 (d int J = 78 Hz 1H NH) 733 (d J
= 77 Hz 1H H-4) 725 (t J = 77 Hz 1H H-6) 702 (t J = 77 Hz
1H H-5) 678 (d J = 77 Hz 1H H-7) 632 (sa int 1H OH) 494
(s 1H H-3) 426 (d J = 164 Hz 1H CH2) 410 (d J = 164 Hz
1H CH2) 384 (m 1H CH) 104 (d J = 69 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1764 (C-2) 1652 (CONH) 1431 (C-7a)
1292 (C-6) 1279 (C-3a) 1248 (C-4) 1227 (C-5) 1089 (C-7) 690 (C-3) 429 (CH) 421
(CH2) 220 (CH3)
EM mz = M+ 248 (26) 43 (100)
AE Calculado para C13H16N2O3 C 6289 H 650 N 1128 Experimental C 6280 H
653 N 1124
IR = 3660 2980 1733 1650 1469 770 cm-1 entre otras
N-Ciclohexil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15g)
PF 187-190ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 803 (d int J = 79 Hz 1H NH)
732 (d J = 73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6)
702 (t J = 73 Hz 1H H-5) 678 (d J = 73 Hz 1H H-7)
630 (sa int 1H OH) 494 (s 1H H-3) 428 (d J = 163 Hz
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
NH2
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
ab c
d
Capiacutetulo 2
207
1H CH2) 412 (d J = 163 Hz 1H CH2) 350 (m 1H CH) 173-151 (m 5H C6H11) 126-
104 (m 5H C6H11)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1760 (C-2) 1652 (CONH) 1432 (C-7a) 1285 (C-6) 1283 (C-
3a) 1244 (C-4) 1221 (C-5) 1086 (C-7) 687 (C-3) 477 (C-a) 422 (CH2) 323 (C-b) 251
(C-d) 244 (C-c)
EM mz = M+ 288 (28) 145 (100)
AE Calculado para C16H20N2O3 C 6665 H 699 N 972 Experimental C 6650 H 696
N 968
IR = 3660 3650 2977 1736 1650 1219 712 cm-1 entre otras
N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15h)
PF 178-180ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1029 (sa int 1H NH) 756 (d J =
77 Hz 2H Ho-C6H5) 736-721 (m 4H H-4 H-6 Hm-C6H5)
707-701 (m 2H H-5 Hp-C6H5) 693 (d J = 76 Hz 1H H-7)
637 (sa int 1H OH) 499 (s 1H H-3) 453 (d J = 169 Hz
1H CH2) 443 (d J = 169 Hz 1H CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1763 (C-2) 1653 (CONH) 1432 (C-
7a) 1387 (Cipso-C6H5) 1290 (C-6) 1289 (Cm-C6H5) 1283 (C-3a) 1246 (C-4) 1236 (C-
5) 1223 (Cp-C6H5) 1192 (Co-C6H5) 1088 (C-7) 687 (C-3) 427 (CH2)
EM mz = M+ 282 (25) 134 (100)
AE Calculado para C16H14N2O3 C 6808 H 500 N 992 Experimental C 6820 H 503
N 987
IR = 3666 3652 2990 1730 1646 1463 750 cm-1 entre otras
NN-Dietil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida (15i)
PF 128-130ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 740 (d J = 74 Hz 1H H-4) 723 (t J =
74 Hz 1H H-6) 703 (t J = 74 Hz 1H H-5) 673 (d J = 74 Hz
1H H-7) 505 (s 1H H-3) 475 (sa int 1H OH) 453 (d J =
161 Hz 1H NCH2) 440 (d J = 161 Hz 1H NCH2) 343-333
(m 4H CH2CH3) 127 (t J = 73 Hz 3H CH3) 110 (t J = 73 Hz
3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1768 (C-2) 1653 (CON) 1431 (C-7a)
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
HN
HOH
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
N
HOH
Capiacutetulo 2
208
1294 (C-6) 1274 (C-3a) 1250 (C-4) 1231 (C-5) 1093 (C-7) 697 (C-3) 417 (NCH2)
416 (CH2CH3) 408 (CH2CH3) 143 (CH3) 129 (CH3)
EM mz = M+ 262 (32) 100 (100)
AE Calculado para C14H18N2O3 C 6411 H 692 N 1068 Experimental C 6399 H
691 N 1070
IR = 3364 2975 1717 1642 1616 1468 773 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
N-Fenil-(3-hidroxi-2-oxo-23-dihidro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida (15j)
PF Aislado como soacutelido pastoso
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 760-745 (m 5H C6H5) 731 (d J =
73 Hz 1H H-4) 725 (t J = 73 Hz 1H H-6) 701 (t J = 73
Hz 1H H-5) 684 (d J = 73 Hz 1H H-7) 629 (sa int 1H
OH) 515 (s 1H H-3) 419 (d J = 166 Hz 1H CH2) 408 (d
J = 166 Hz 1H CH2) 319 (s 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1766 (C-2) 1660 (CON) 1429 y
1422 (C-7a y Cipso-C6H5) 1303 (Cm-C6H5) 1296 (C-6) 1287 (C-3a) 1271 (Co-C6H5)
1269 (Cp-C6H5) 1251 (C-4) 1232 (C-5) 1084 (C-7) 697 (C-3) 420 (CH2) 378 (CH3)
EM mz = M+ 296 (23) 134 (100)
IR = 3658 3662 2991 1728 1637 1459 753 cm-1 entre otras
Acido 2-(NN-dietilcarbamoilmetilamino)fenilglioxilico (16i)
PF 110ordmC con desc
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1305 (sa int 1H OH) 836 (sa int 1H NH)
776 (d J = 76 Hz 1H H-6) 733 (t J = 76 Hz 1H H-4) 664 (t J =
76 Hz 1H H-5) 651 (d J = 76 Hz 1H H-3) 400 (s 2H NHCH2)
340-331 (m 4H CH2CH3) 132 (t J = 72 Hz 3H CH3) 120 (t J = 71
Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1883 (CO) 1643 (CON) 1584 (CO2H)
1514 (C-2) 1385 (C-4) 1245 (C-6) 1234 (C-5) 1173 (C-1) 1113
(C-3) 412 (CH2) 408 (CH2) 402 (CH2) 141 (CH3) 129 (CH3)
EM mz = M+ 278 (1) 132 (100)
AE Calculado para C14H18N2O3 C 6042 H 652 N 1007 Experimental C 6036 H
655 N 1002
N
O2
7
6
5
43a 3
17aO
N
HOH
3
4
5
6
NH
CO2H
O
2
O
N
1
Capiacutetulo 2
209
Acido 2-(N-isopropilcarbamoilmetilamino)benzoico (17f)
PF 198ordmC con desc (etanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1262 (sa int 1H OH) 814 (sa int 1H
NH) 794 (d int J = 646 Hz 1H CONH) 778 (d J = 76 Hz 1H
H-6) 735 (t J = 76 Hz 1H H-4) 657 (t J = 76 Hz 1H H-5) 648
(d J = 76 Hz 1H H-3) 386 (m 1H CH) 374 (s 2H CH2) 104
(d J = 62 Hz 6H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1697 y 1678 (CO) 1501 (C-2) 1345 (C-4) 1317 (C-6) 1146
(C-5) 1113 (C-3) 1106 (C-1) 457 (CH) 413 (CH2) 402 (CH2) 224 (CH3)
EM mz = M+ 236 (9) 43 (100)
AE Calculado para C12H16N2O3 C 6100 H 683 N 1186 Experimental C 6114 H
680 N 1182
IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras
Acido 2-(N-fenilcarbamoilmetilamino)benzoico (17h)
PF 228-230degC con desc (etanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1370 (sa int 1H OH) 1014 (sa int
1H CONH) 825 (sa int 1H NH) 781 (d J = 79 Hz 1H H-6)
759 (d J = 73 Hz 2H Ho-C6H5) 737 (t J = 79 Hz 1H H-4) 731
(t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 704 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 661
(t J = 79 Hz 1H H-5) 650 (d J = 79 Hz 1H H-3) 405 (s 2H
CH2)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1696 y 1680 (CO) 1501 (C-2) 1380 (Cipso-C6H5) 1334 (C-4)
1317 (C-6) 1311 (C-5) 1288 (Cm-C6H5) 1233 (Co-C6H5) 1192 (Cp-C6H5) 1147 (C-1)
1114 (C-3) 463 (CH2)
EM mz = M+ 270 (11) 132 (100)
AE Calculado para C15H14N2O3 C 6666 H 522 N 1036 Experimental C 6654 H
525 N 1031
IR = 3305 2973 1649 1570 1547 1616 1219 773 cm-1 entre otras
3
4
5
6
NH
CO2H
2
O
HN
1
3
4
5
6
NH
CO2H
2
O
HN
1
Capiacutetulo 2
210
Aacutecido 2-benzoilindol-3-carboxiacutelico (18)
PF 226-228ordmC (2-propanol) Lit 218-219ordmC [31a]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1252 (sa int 1H NHOH) 1226 (sa
int 1H NHOH) 805 (d J = 77 Hz 1H H-4) 778 (d J = 75
Hz 2H Ho-C6H5) 768 (t J = 75 Hz 1H Hp-C6H5) 755 (d J =
77 Hz 1H H-7) 750 (t J = 75 Hz 2H Hm-C6H5) 729 (m
2H H-5 e H-6)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1911 (CO) 1658 (CO2) 1399 (C-7a) 1373 (Cipso-C6H5) 1361
(C-2) 1346 (Cp-C6H5) 1297 (Co-C6H5) 1294 (Cm-C6H5) 1260 (C-3a) 1246 (C-4) 1228
(C-6) 1219 (C-5) 1132 (C-7) 1086 (C-3)
2-Benzoilindol (19)
PF 146-148ordmC (2-propanol) Lit 149-150ordmC 151-152ordmC [5d]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa int 1H NH) 793 (d J = 78
Hz 2H Ho-C6H5) 769 (m 2H H-4 e Hp-C6H5) 758 (t J = 78 Hz
2H Hm-C6H5) 750 (d J = 77 Hz 1H H-7) 709 (m 2H H-3 e H-
5)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1865 (CO) 1380 1379 (C-2 y Cipso-C6H5) 1343 (C-7a) 1323
(Cp-C6H5) 1289 (Co-C6H5) 1286 (Cm-C6H5) 1270 (C-3a) 1258 (C-4) 1229 (C-6) 1204
(C-5) 1127 1122 (C-3 y C-7)
2-benzoilindol-3-carboxilato de metilo (20)
PF 175-178ordmC (2-propanol) Lit 177-178ordmC [5c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 922 (sa int 1H NH) 819 (d J = 75 Hz
1H H-4) 786 (d J = 75 Hz 2H Ho-C6H5) 760 (t J = 75 Hz 1H
Hp-C6H5) 748 (m 3H H-7 e Hm-C6H5) 741 (t 1H J = 75 Hz H-
6) 734 (t 1H J = 75 Hz H-5) 386 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1873 (CO) 1645 (CO2) 1387 1371 1353 (C-2 C-7a y Cipso-
C6H5) 1331 8 (Cp-C6H5) 1291 (Co-C6H5) 1285 (Cm-C6H5) 1266 (C-3a) 1259 (C-4)
1230 (C-6) 1226 (C-5) 1120 1112 (C-3 y C-7) 510 (CH3)
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
CO2H
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
NH
2
7
6
5
43a 3
17a
O
CO2CH3
Capiacutetulo 2
211
PARTES B1 y B2
Reacciones de hidroxilacioacuten de aacutecido quinureacutenico (21) y su eacutester etiacutelico (21b)
- Empleando la reaccioacuten de Elbs [10a]
A una solucioacuten de NaOH (7896 mg 197 mmoles) o KOH (197 mmoles) en agua (12
mL) se agrega aacutecido quinureacutenico (21 600 mg 318 mmoles) peroxidisulfato de potasio
(K2S2O8) (11232 mg 416 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a TA durante 12 hs Luego
la solucioacuten se acidifica con HCl dil hasta pH 4 y se separa por filtracioacuten el aacutecido quinureacutenico
que queda sin reaccionar El filtrado se acidifica con HCl cc hasta pH 2 en bantildeo de hielo y
luego se lleva a ebullicioacuten durante 1 h Se deja enfriar y el soacutelido que precipita se filtra y
recristaliza de acetona Por TLC (acetato de etilometanol 11) se observa el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico de color celeste fluorescente por revelado al UV Asiacute se obtuvo el aacutecido 5
(28)
La misma teacutecnica se utilizoacute con el fin de hidroxilar el eacutester etiacutelico del aacutecido
quinureacutenico (21b) acidificando con aacutecido aceacutetico [11c] En este caso se obtuvo el aacutecido 5
(25) y cantidades variables del aacutecido 21
- Empleando triacetato de manganeso
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12c]
Monitoreando por TLC (cloroformometanol 91) no se observa reaccioacuten transcurrida
una semana Se recupera material de partida sin reaccionar
Tampoco pudo obtenerse de esta manera el producto de hidroxilacioacuten del eacutester
etiacutelico del aacutecido quinureacutenico (21b)
- Empleando acetato de plomo
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [12a]
Luego de 48 hs se recupera material de partida sin reaccionar junto a productos de
descomposicioacuten
- Empleando el reactivo de Fenton
Se empleoacute la teacutecnica descripta en literatura [13b]
Luego de 48 hs se recupera material de partida sin reaccionar junto a productos de
descomposicioacuten
Capiacutetulo 2
212
- Empleando NBS y posterior tratamiento con NaOH
Se adaptoacute la teacutecnica descripta en la litaratura [12a]
A una suspensioacuten del eacutester (21b 100 mg 046 mmol) en agua (10 mL) a -10degC se
agrega NBS (825 mg 046 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten durante aproximadamente
3 hs La reaccioacuten se monitorea por TLC (cloroformometanol 91) hasta desaparicioacuten del
compuesto de partida Se filtra el soacutelido obtenido lava con agua friacutea y seca El 3-bromo-4-
quinolinona-2-carboxilato de etilo (27 94) se purifica por recristalizacioacuten Por
calentamiento convencional de 27 con NaOH 01 a 40ordmC a reflujo en solucioacuten de NaOH
30 o por calentamiento 30 minutos 800W en horno microondas domeacutestico no se logroacute
sustituir el bromo por un hidroxilo (Esquema 20)
Reacciones de esterificacioacuten de los aacutecidos 3-hidroxiquinureacutenico (5) y quinureacutenico (21)
- Empleando metanol anhidro y acido sulfuacuterico
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Las condiciones y resultados obtenidos en la reaccioacuten con el aacutecido 3-
hidroxiquinureacutenico (5) se indicaron en la Tabla 4
Empleando metanol o etanol con acido p-toluenosulfoacutenico
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (21) y 21b (68) (Tablas 4 y 6 respectivamente)
Empleando metanol anhidro HCl (g)
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [10b 29a]
Asiacute se obtuvieron los eacutesteres 5a (25) y 21a (75) (Tablas 4 y 6 respectivamente)
- Empleando metanol acido metanosulfoacutenico Al2O3
Se empleoacute una modificacioacuten de la teacutecnica descripta en la literatura [14a]
A una mezcla de aluacutemina activada (1318 mg 049 mmoles) y aacutecido metanosulfoacutenico
(05 mL 049 mmoles) se agrega el aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100 mg 049 mmoles) y
metanol anhidro (10 mL) y se calienta a 60degC durante 12 hs en sistema a reflujo protegido
de la humedad La mezcla de reaccioacuten se enfriacutea y filtra para separar la aluacutemina y el aacutecido de
partida sin reaccionar El filtrado se concentra a presioacuten reducida se disuelve en DCM (10
mL) y la fase orgaacutenica se lava con solucioacuten de NaHCO3 5 (2 x 3mL) y agua (3 mL) se
seca con Na2SO4 filtra se evapora el solvente a presioacuten reducida y el soacutelido obtenido se
purifica por recristalizacioacuten
Los mejores rendimientos de 5a (37) se obtuvieron empleando esta metodologiacutea
(Tabla 4)
Capiacutetulo 2
213
- Empleando diazometano
La solucioacuten de diazometano en metanol se preparoacute seguacuten la teacutecnica corta descripta
por Vogel [29b]
En un erlenmeyer se coloca una suspensioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5 100
mg 049 mmoles) en metanol anhidro (5 mL) en bantildeo de hielo y se agregan con agitacioacuten
pequentildeas porciones de una solucioacuten de diazometano en metanol recieacuten preparada hasta
que la mezcla adquiera una coloracioacuten amarillo paacutelida Se mantiene 30 minutos con
agitacioacuten a TA y el exceso de diazometano se destruye por agregado de una o dos gotas de
aacutecido aceacutetico glacial Se evapora el metanol a presioacuten reducida y del residuo resultante se
aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando como fase moacutevil
cloroformometanol 91 y mezclas de estos solventes de polaridad creciente los compuestos
5 (cantidades variables) 5a (10) 22a (23) y 23a (16) para la reaccioacuten de
esterificacioacuten del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (Tabla 4)
En el caso de la esterificacioacuten del aacutecido quinureacutenico 21 se obtuvieron como
productos 21a (60) 25a (10) y cantidades variables del material de partida sin
reaccionar (Tabla 6) Cuando la misma reaccioacuten se llevoacute a cabo empleando exceso de
diazometano en metanol se obtuvieron 21a (36) 24a (12) y 24a (44) (Tabla 6)
- Empleando yoduros de alquilo
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29c]
Finalizada la reaccioacuten en el caso del aacutecido 3-hidroxiquinureacutenico (5) la mezcla se
vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el soacutelido resinoso
formado Por TLC (cloroformometanol 82) se observa la formacioacuten de una mezcla compleja
de productos (Tabla 4)
Cuando esta reaccioacuten se lleva a cabo a partir del aacutecido quinureacutenico la mezcla de
reaccioacuten se vuelca sobre hielo y agua se acidifica con HCl dil y filtra cuidadosamente el
soacutelido formado Los productos obtenidos se separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza
centriacutefuga empleando como fase moacutevil cloroformometanol 991 y mezclas de estos
solventes de polaridad creciente Asiacute se obtuvieron los compuestos 21a (33) 25a (48)
21b (23) y 25b (70) Las condiciones de reaccioacuten se indicaron en la (Tabla 6)
Reacciones de amidacioacuten del aacutecido quinureacutenico (21)
- Empleando N-metilanilina y diciclohexilcarbodiimida
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [29d]
Transcurridas 48 hs de reaccioacuten la mezcla se filtra para separar la diciclohexilurea y
el aacutecido quinureacutenico que queda sin reaccionar La fase orgaacutenica se lava con solucioacuten acuosa
Capiacutetulo 2
214
de NaHCO3 5 (2x 4 mL) agua seca con Na2SO4 anhidro filtra y se evapora el solvente a
presioacuten reducida Las amidas 21h (51) y 21j (55) se purifican por recristalizacioacuten
- A traveacutes de la formacioacuten de un cloruro de aacutecido intermediario
A una solucioacuten de aacutecido quinureacutenico (21 100 mg 053 mmol) en cloruro de metileno
anhidro (10 mL) se agrega cloruro de oxalilo (005 mL 058 mmol) y se mantiene a 40degC
durante 3 hs con agitacioacuten en un sistema a reflujo protegido de la humedad Transcurrido
ese tiempo se agregan 5 mL de DCM anhidro y se adapta el refrigerante para destilar el
solvente a presioacuten reducida Esta operacioacuten se repite una vez maacutes El residuo soacutelido
obtenido se resuspende en DCM (10 mL) se filtra para eliminar el aacutecido quinureacutenico sin
reaccionar Al filtrado se le agrega N-metilanilina (01 mL 095 mmoles) y la mezcla se
mantiene con agitacioacuten a TA durante de 3 hs Transcurrido ese tiempo se evapora el
solvente y el sirupo fuertemente coloreado se tritura con agua El residuo gomoso resultante
se seca cuidadosamente sobre papel de filtro se disuelve en 5 mL de DCM la solucioacuten se
seca con Na2SO4 anhidro filtra y el solvente se evapora a presioacuten reducida La 4-cloro-2-(N-
fenil-N-metil-carbamoil)quinolina (26 29) se aiacutesla y purfica por meacutetodos cromatograacuteficos
- Por aminoacutelisis de 4-quinolinona-2-carboxilato de etilo con N-metilanilina
Se empleoacute la teacutecnica descripta en la literatura [30b]
De la mezcla de reacccioacuten soacutelo se recuperan los compuestos de partida sin
reaccionar
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Aacutecido quinureacutenico (21)
Aacutecido 4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico
PF 277ordmC Lit 277ordmC [31b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1200 (sa 2H NHOH) 809 (d J = 81
Hz 1H H-5) 796 (da J = 81 Hz 1H H-8) 770 (t J = 81 Hz 1H
H-7) 737 (t J = 81 Hz 1H H-6) 665 (s 1H H-3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1780 (C-4) 1642 (CO2) 1405 (C-8a) 1396 (C-2) 1329 (C-7)
1262 (C-4a) 1251 (C-5) 1243 (C-6) 1201 (C-8) 1103 (C-3)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O2
4
3
Capiacutetulo 2
215
4-Quinolinona-2-carboxilato de metilo (21a)
4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo
PF 215-216ordmC con desc Lit gt200ordmC [31c]
1H-RMN (DCl3C) δ = 906 (sa 1H NH) 834 (d J = 80 Hz 1H H-5)
766 (t J = 80 Hz 1H H-7) 750 (da J = 80 Hz 1H H-8) 738 (t J
= 80 Hz 1H H-6) 699 (s 1H H-3) 402 (s 3H CH3)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1211 (sa 1H NH) 809 (d J = 79 Hz 1H
H-5) 795 (d J = 79 Hz 1H H-8) 772 (dt J = 79 13 Hz 1H H-7) 738 (t J = 79 Hz 1H
H-6) 665 (s 1H H-3) 397 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1796 (C-4) 1634 (CO) 1391 (C-8a) 1363 (C-2) 1331 (C-7) 1247
(C-4a) 1263 (C-5) 1249 (C-6) 1181 (C-8) 1116 (C-3) 538 (OCH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1631 (CO) 1405 (C-8a) 1381 (C-2) 1331 (C-7)
1264 (C-4a) 1252 (C-5) 1245 (C-6) 1200 (C-8) 1106 (C-3) 540 (OCH3)
EM mz = M+ 203 (89) 143 (100)
IR = 3356 3108 2941 1737 1619 1517 1441 1247 750 cm-1 entre otras
4-Oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (21b)
PF 214-216ordmC (2-propanol) Lit 213ordmC [31b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 918 (sa 1H NH) 834 (d J =76 Hz 1H H-5)
766 (t J = 76 Hz 1H H-7) 746 (d J = 76 Hz 1H H-8) 737 (t J =
76 Hz 1H H-6) 698 (s 1H H-3) 447 (c J = 68 Hz 1H CH2) 143
(t J = 68 Hz 1H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1798 (C-4) 1641 (CO) 1394 (C-8a) 1372
(C-2) 1328 (C-7) 1260 (C-5) 1250 (C-4a) 1247 (C-7) 1182 (C-8) 1114 (C-3) 662
(CH2) 143 (CH3)
IR = 3305 3098 1736 1607 1560 1518 1234 761 cm-1 entre otras
N-Fenil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21h)
PF 135-138ordmC (metanol)
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1197 (sa 1H NH) 1071 (sa 1H
NH) 808 (dd J = 82 13 Hz 1H H-5) 793 (da J = 82 Hz
1H H-8) 781 (dd J = 79 09 Hz 2H Ho-C6H5) 769 (ddd J =
82 71 13 Hz 1H H-7) 738 (m 3H H-6 Hm-C6H5) 717 (t J
= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 690 (s 1H H-3)
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
HN
O2
4
3
Capiacutetulo 2
216
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1781 (C-4) 1640 (CO) 1433 (Cipso-C6H5) 1417 (C-2) 1391
(C-8a) 1325 (C-7) 1301 (Cm-C6H5) 1285 (Cp-C6H5) 1259 (Co-C6H5) 1257 (C-5) 1255
(C-4a) 1238 (C-6) 1177 (C-8) 1109 (C-3)
N-Fenil-N-metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxamida (21j)
PF 114-116degC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1057 (sa 1H NH) 823 (da J = 70 Hz
1H H-5) 757 (ddd J = 83 70 14 Hz 1H H-7) 745 (da J =
83 Hz 1H H-8) 733 (dt J = 70 15 Hz 1H H-6) 729 (t J =
77 Hz 2H Hm-C6H5) 721 (t J = 77 Hz 1H Hp-C6H5) 718 (d
J = 77 Hz 2H Ho-C6H5) 590 (s 1H H-3) 349 (s 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1784 (C-4) 1642 (CO) 1429 (Cipso-
C6H5) 1414 (C-2) 1395 (C-8a) 1326 (C-7) 1299 (Cm-C6H5) 1283 (Cp-C6H5) 1262 (Co-
C6H5) 1258 (C-5) 1254 (C-4a) 1242 (C-6) 1183 (C-8) 1116 (C-3) 394 (CH3)
EMAR Calculado para C17H14N2O2 278105527 Experimental 278105193
IR = 3296 2990 1660 1630 1595 1494 1228 754 690 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Hidroxi-4-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (22a)
PF 172-174ordmC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 1056 (s int 1H OH) 815 (dd J = 83 14
Hz 1H H-5) 811 (dd J = 81 18 Hz 1H H-8) 760 (ddd J = 81
68 14 Hz 1H H-7) 756 (ddd J = 83 68 18 Hz 1H H-6) 427
(s 3H OCH3) 414 (s 3H OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1699 (CO) 1572 (C-4) 1492 (C-2) 1452
(C-8a) 1429 (C-3) 1303 (C-7) 1286 (C-8) 1282 (C-6) 1263 (C-4a) 1213 (C-5) 611
(OCH3) 537 (OCH3)
EMAR (IE) Calculado para C12H11NO4 233068807 Experimental 233068447
34-Dimetoxi-2-metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (23a)
PF 153-155ordmC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 820 (da J = 83 Hz 1H H-8) 816 (dd J =
83 13 Hz 1H H-5) 771 (ddd J = 83 68 13 Hz 1H H-7) 760
8
7
6
54a
8a NH
O
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
OH
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
O
Capiacutetulo 2
217
(dd J = 83 68 Hz 1H H-6) 426 (s 3H C4-OCH3) 408 (s 3H CO2CH3) 400 (s 3H C-
3-OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1652 (CO) 1567 (C-4) 1477 (C-2) 1446 (C-3) 1418 (C-8a) 1297
(C-7) 1293 (C-8) 1278 (C-6) 1252 (C-4a) 1218 (C-5) 626 (C3-OCH3) 622 C4-OCH3)
532 (CO2CH3)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO4 247084458 Experimental 2470847276
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de metilo (24a)
PF 133-134ordmC (2-propanol) Lit 132-134degC [31b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 845 (dd J = 80 16 Hz 1H H-5) 776 (ddd J
= 86 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 86 Hz 1H H-8) 745 (ddd
J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 669 (s 1H H-3) 400 (s 3H OCH3)
384 (s 3H NCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1781 (C-4) 1641 (CO2) 1437 (C-2) 1420 (C-8a) 1331 (C-7)
1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-8) 1127 (C-3) 535 (OCH3) 373 (NCH3)
EM mz = M+ 217 (100)
IR = 1734 1625 1605 1506 1470 1250 762 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de metilo (25a)
PF 147-149degC (2-propanol) Lit 148-150degC [19a] 148-149 degC [31d]
1H-RMN (DCl3C) δ = 822 (da 2H H-5 H-8) 775 (t J = 85 Hz 1H
H-7) 760 (t J = 85 Hz 1H H-6) 759 (s 1H H-3) 412 (s 3H
OCH3) 407 (s 3H OCH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1662 (CO) 1635 (C-4) 1490 1482 (C-2 y C-
8a) 1306 y 1301 (C-7 y C-8) 1277 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1002 (C-3) 562
(OCH3) 534 (OCH3)
EM mz = M+ 217 (38) 159 (100)
IR = 1711 1589 1646 1367 763 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
218
4-Etoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = C2H5)
PF 102-104ordmC (2-propanol) Lit 101-103degC [22b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 827 (dd J = 84 14 Hz 1H H-5) 824 (dd J =
84 12 Hz 1H H-8) 776 (ddd J = 84 67 14 Hz 1H H-7) 761
(ddd J = 84 67 12 Hz 1H H-6) 756 (s 1H H-3) 460 (c J = 71
Hz 2H CO2CH2) 435 (c J = 70 Hz 2H OCH2) 162 (t J = 70 Hz
3H OCH2CH3) 151 (t J = 71 Hz 3H CO2CH2CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1659 (CO2) 1626 (C-4) 1495 (C-2) 1485 (C-8a) 1303 (C-7 y C-
8) 1274 (C-6) 1223 (C-4a) 1218 (C-5) 1007 (C-3) 646 (OCH2) 623 (CO2CH2) 144
(OCH2CH3 y CO2CH2CH3)
EM mz = M+ 245 (5) 173 (100)
IR = 2980 1718 1589 1377 1109 764 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
4-Cloro-N-fenil-N-metilquinolina-2-carboxamida (26)
PF 109-110degC (metanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 816 (d J = 71 Hz 1H H-5) 782 (da 1H
H-8) 773 (s 1H H-3) 771 (t J = 71 Hz 1H H-7) 764 (t J =
71 Hz 1H H-6) 723 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 715 (d J =
73 Hz 2H Ho-C6H5) 714 (t J = 73 Hz 1H Hp-C6H5) 360 (s
3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1676 (CO2) 1536 (C-2) 1474 (C-8a) 1453 (C-4) 1429 (Cipso-
C6H5) 1306 (C-7) 1301 (C-8) 1293 (C-4a) 1291 (Cm-C6H5) 1285 (C-6) 1268 (Co-C6H5
y Cp-C6H5) 1239 (C-5) 1209 (C-3) 383 (CH3)
EM mz = M+ 296 (21) 298 (7) 163 (100)
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
3-Bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (27b)
PF 251-252ordmC (etanol) Lit 250-251ordmC [31e]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1277 (sa int 1H NH) 813 (d J = 82 Hz
1H H-5) 775-769 (m 2H H-7 H-8) 726 (dd J = 82 Hz 1H H-6)
446 (c J = 72 Hz 2H CH2) 137 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DMSO-d6) δ = 1642 1619 (CO y C-4) 1408 1385 (C-2
y C-8a) 1329 (C-7) 1253 (C-5) 1249 (C-6) 1234 (C-4a) 1189 (C-
8) 1049 (C-3) 632 (CH2) 138 (CH3)
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
Cl
N
O2
4
3
8
7
6
54a
8a NH
O
O
O2
4
3
Br
Capiacutetulo 2
219
Aacutecido 3-bromo-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxiacutelico (28)
PF 290ordmC (metanol) Lit 290ordmC [10b]
1H-RMN (DMSO-d6) δ = 1193 (sa int 1H NHOH) 1190 (sa int
1H NHOH) 804 (dd J = 79 15 Hz 1H H-5) 766 (da J = 82 Hz
1H H-8) 758 (ddd J = 82 68 15 Hz 1H H-7) 726 (ddd J = 79
68 12 Hz 1H H-6)
8
7
6
54a
8a NH
O
OH
O2
4
3
Br
Capiacutetulo 2
220
PARTE C
Reaccioacuten de 4-quinolinona-2-carboxilato de alquilo con yoduros de alquilo
En medio neutro
A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra (5 mL) se agrega IC2H5
(5 mmoles) y se mantiene con agitacioacuten a la temperatura apropiada (Tabla 7) La reaccioacuten
se monitorea por TLC (DCMmetanol 4703) y luego de un tiempo conveniente se vuelca
sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que precipita se filtra lava con agua y los
compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga
empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad creciente y purifican por
recristalizacioacuten
En medio baacutesico
A una mezcla del eacutester (21a o 21b 1 mmol) en DMF anhidra o DCM seguacuten
corresponda (Tabla 7) (5 mL) se agrega el agente alquilante ICH3 o IC2H5 (15 mmoles) o
ClCH2C6H5 o (CH3)2SO4 o Et3OBF4 o TMP (12 mmoles) y 13 mmoles de base (NaH
K2CO3 Ag2CO3 Cs2CO3 TEA EtN(i-Pr)2) y se mantienen a la temperatura y tiempo
especificados en la Tabla 7 monitoreando la reaccioacuten por TLC (DCMmetanol 4703)
Luego del tiempo especificado se vuelca sobre una mezcla de hieloagua El soacutelido que
precipita se filtra lava con agua y los compuestos obtenidos se aiacuteslan por cromatografiacutea
acelerada por fuerza centriacutefuga empleando mezclas de cloroformometanol de polaridad
creciente y purifican por recristalizacioacuten
Reaccioacuten de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo con agentes alquilantes
Una mezcla de 4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5 308
mg 1 mmol) el yoduro de metilo o etilo (4 mmoles) y tolueno (5 mL) se mantiene con
agitacioacuten durante 60 hs a 100ordmC Luego se evapora el solvente a presioacuten reducida y el 1-
alquil-4-quinolinona-2-carboxilato de etilo (24b Racute = CH3 o Racute= C2H5) y los productos se
separan por cromatografiacutea acelerada por fuerza centriacutefuga empleando un gradiente de
polaridad con cloroformo y metanol
Procedimiento computacional para el estudio teoacuterico de la reaccioacuten de alquilacioacuten de
2- y 3-metoxicarbonil-4-quinolinonas
Este estudio fue realizado por los Dres Carlos A Stortz y Pau Arroyo Mantildeez del
Departamento de Quiacutemica Orgaacutenica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la
Universidad de Buenos Aires
Capiacutetulo 2
221
Todos los caacutelculos se llevaron a cabo empleando el programa Gaussian 09 [24] La
exploracioacuten de la superficie de energiacutea potencial (SEP) a vaciacuteo se realizoacute utilizando la teoriacutea
del funcional de la densidad (DFT) aplicando el funcional hiacutebrido B3LYP con el conjunto de
funciones base 6-31G(dp) [30a] considerando la rotacioacuten en torno al enlace simple entre el
C-2 o C-3 y el grupo carboxilato de metilo con el fin de asegurar que todos los puntos
estacionarios fueran localizados y correctamente caracterizados
Las estructuras seleccionadas se optimizaron posteriormente a nivel B3LYP6-
311+G(dp) para obtener valores energeacuteticos maacutes precisos y fueron caracterizadas por
anaacutelisis de frecuencias armoacutenicas en los miacutenimos locales con todas las frecuencias reales
o estructuras de transicioacuten una uacutenica frecuencia imaginaria Las optimizaciones se
realizaron empleando el meacutetodo de gradiente analiacutetico Berny [30bc]
La incorporacioacuten de NN-dimetilformamida en las optimizaciones se realizoacute
empleando el campo de reaccioacuten autoconsistente (SCRF) [31d-f] basado en el modelo
polarizable continuo (PCM) de Tomasi y colaboradores [30g-i] con una constante dieleacutectrica
de ε=37219 como se especifica para la NN-dimetilformamida con el funcional hiacutebriacutedo
B3LYP y el conjunto de funciones base 6-311+G(dp)
Propiedades fiacutesicas de los compuestos obtenidos con las teacutecnicas descriptas
anteriormente
Para cada compuesto se indica el nombre comuacuten y la nomenclatura seguacuten IUPAC
Los compuestos 24a 25a y 25b (R = C2H5) fueron descriptos en la Parte B
1-Metil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = CH3)
PF 112-114 ordmC (etanol) Lit 114-115degC [22a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 846 (dd J = 80 16 Hz 1H H-5) 776 (ddd J
= 87 70 16 Hz 1H H-7) 758 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (ddd
J = 80 70 09 Hz 1H H-6) 670 (s 1H H-3) 448 (c J = 71 Hz
2H OCH2) 387 (s 3H NCH3) 146 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1637 (CO2) 1441 (C-2) 1420
(C-8a) 1331 (C-7) 1272 (C-4a) 1268 (C-5) 1242 (C-6) 1160 (C-
8) 1125 (C-3) 630 (OCH2) 372 (NCH3) 140 (CH3)
EM mz = 231 (100)
IR = 1731 1634 1615 1522 1467 1242 761 cm-1 entre otras
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
222
1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolina-2-carboxilato de etilo (24b R = C2H5)
PF 85-86degC (2-propanol) Lit 84-85degC [22a]
1H-RMN (DCl3C) δ = 848 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 777 (ddd J =
87 70 17 Hz 1H H-7) 761 (da J = 87 Hz 1H H-8) 745 (dd J =
81 70 Hz 1H H-6) 668 (s 1H H-3) 451 (c J = 71 Hz 2H OCH2)
400 (c J = 70 Hz 2H NCH2) 148 (t J = 71 Hz 3H CH3) 135 (t J =
70 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1780 (C-4) 1635 (CO2) 1442 (C-2) 1420 (C-
8a) 1332 (C-7) 1270 (C-4a) 1268 (C-5) 1243 (C-6) 1161 (C-8) 1125 (C-3) 634
(OCH2) 469 (NCH2) 148 (CH3) 145 (CH3)
4-Metoxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH3)
PF 131-132ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 823 (da 2H H-5 H-8) 775 (ddd J = 82 69
15 Hz 1H H-7) 759 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-6) 757 (s 1H
H-3) 456 (c J =71 Hz 2H OCH2) 412 (s 3H OCH3) 149 (t J =
71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1664 (CO) 1636 (C-4) 1491 1485 (C-2 y C-
8a) 1304 (C-7 y C-8) 1275 (C-6) 1216 (C-5) 1003 (C-3) 624 (OCH2) 553 (OCH3) 151
(CH3)
EM mz = M+ 231 (55) 159 (100)
EMAR (IE) Calculado para C13H13NO3 231089543 Experimental 231089876
IR = 2983 1711 1591 1373 1105 775 cm-1 entre otras
4-benciloxiquinolina-2-carboxilato de etilo (25b Racute = CH2C6H5)
PF 128-129ordmC (2-propanol)
1H-RMN (DCl3C) δ = 832 (dd J = 83 13 Hz 1H H-5) 827 (sa
J = 82 Hz 1H H-8) 778 (ddd J = 82 69 13 Hz 1H H-7) 770
(s 1H H-3) 761 (ddd J = 83 69 10 Hz 1H H-6) 756 (d J =
73 Hz 2H Ho-C6H5) 746 (t J = 73 Hz 2H Hm-C6H5) 742 (t J
= 73 Hz 1H Hp-C6H5) 539 (s 2H CH2-C6H5) 458 (c J = 71
Hz 2H CO2CH2) 152 (t J = 71 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1658 (CO2) 1623 (C-4) 1494 (C-2) 1486
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
8
7
6
54a
8a N
O
O
O2
4
3
Capiacutetulo 2
223
(C-8a) 1354 (Cipso-C6H5) 1304 (C-7) 1303 (C-8) 1288 (Cm-C6H5) 1286 (Cp-C6H5)
1277 (Co-C6H5) 1275 (C-6) 1223 (C-4a) 1219 (C-5) 1012 (C-3) 707 (CH2-C6H5) 624
(CO2CH2) 144 (CH3)
EM mz = M+ 307 (6) 91 (100)
EMAR (IE) Calculado para C19H17NO3 307120844 Experimental 307120725
IR = 2991 1720 1587 1517 1354 1104 771 760 700 cm-1 entre otras
La asignacioacuten de la estructura se confirmoacute por espectroscopiacutea RMN bidimensional
1-Etil-4-oxo-14-dihidroquinolona (29)
PF 100-102ordmC (benceno) Lit 100-101degC [22b]
1H-RMN (DCl3C) δ = 850 (dd J = 81 17 Hz 1H H-5) 769 (ddd J = 86
70 17 Hz 1H H-7) 758 (d J = 77 Hz 1H H-2) 747 (d J = 86 Hz 1H H-
8) 740 (dd J = 81 70 Hz 1H H-6) 632 (d J = 77 Hz 1H H-3) 421 (c J
= 72 Hz 2H CH2) 151 (t J = 72 Hz 3H CH3)
13C-RMN (DCl3C) δ = 1782 (C-4) 1426 (C-2) 1396 (C-8a) 1323 (C-7) 1274 (C-4a)
1273 (C-5) 1237 (C-6) 1155 (C-8) 1103 (C-3) 479 (CH2) 145 (CH3)
8
7
6
54a
8a N
O
2
4
3
Capiacutetulo 2
224
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
[1] a) Gabriel S Colman J Over the effect of sodium alkylates on phthalylglycine ester and
its homologs Ber Dtsch Chem Ges 1900 33 980-995
b) Hill J H M Mechanism of the Gabriel-Colman rearrangement J Org Chem 1965 30
620-622
c) Schapira C B Abasolo M I Perillo I A 4-Hydroxy-1(2H)-isoquinolinone-3-
carboxamides Synthesis and properties J Heterocycl Chem 1985 22 577-581
d) Kusel H Isocarbostyril derivative mit metasubstituirten benolkern Ber Dtsch Chem
Ges 1904 37 1971-1979
e) Findeklee W Isochinolinderivative aus 134-methyl-phtalsaumlure Ber Dtsch Chem Ges
1905 38 3542-3553
f) Caswell L R Atkinson P C Cyclic imides III A study of the hydroxyl- and
methoxyphthalimidoacetic acids and the methyl methoxyphthalimidoacetates J Heterocycl
Chem 1966 3 328-332
g) Caswell L R Haggard A Yung D C Cyclic imides VII Carboxyphthalidoimidoacetic
acids J Heterocycl Chem 1968 5 865-867 y citas alliacute mencionadas
h) Fowler R G Caswell L R y Sue L I Cyclic imides IX Displacement of halide from N-
substituted 3-halophtalimides in methoxide ion J Heterocycl Chem 1973 10 407-408 y
citas alliacute mencionadas
i) Caswell L R Campbell R D Tetrahydroisoquinolinediones I The structure of 4-
hydroxyisocarbostyril J Org Chem 1961 61 4175-4177
j) Blanco M M Shmidt S Schapira C B Perillo I A convenient method for the
preparation of 4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-12-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid
derivatives Synthesis 2006 1971-1974
k) Gabriel S Colman J About a rearrangement of the phtaliminoketone Ber Dtsch Chem
Ges 1900 33 2630-2634
l) Lombardino J G Watson H A New synthetic approaches to 3-carhoxamides of 4-
hydroxy-2H-12-benzothiazine 11-dioxide J Het Chem 1976 13 333-336
m) Lombardino J G Wiseman E H Mclamores W M Synthesis and antiinflammatory
activity of some 3-carboxamides of 2-alkyl-4-hydroxy-2H-12-benzothiazine 11-dioxide J
Med Chem 1971 14 1171-1175
n) Hammen P D Berke H Bordner J Braisted A C Lombardino J G Whipple E B
Reactions of piroxicam with alkyl iodides J Het Chem 1989 26 11-16
[2] Gensler W J Heterocyclic compounds Vol 4 R C Elderfield Ed John Wiley and
Sons Inc N Y 1952 378
Capiacutetulo 2
225
[3] a) Schapira C B Perillo I A Lamdan S 3-Oxo-12-benzoisothiazoline-2-acetic acid
11-dioxide derivatives I Reaction of esteres with alkoxides J Heterocycl Chem 1980 17
1281-1288
b) Perillo I A Schapira C B Lamdan S 3-Oxo-12-benzoisothiazoline-2-acetic acid 11-
dioxide derivatives II Reaction of amides with alkoxides J Heterocycl Chem 1983 20
155-160
c) Zinnes H Comes R A Shavel J Jr The synthesis of a 13-bezothiazine by a novel
rearrangement of an N-substituted saccharin derivative J Org Chem 1964 29 2068-2070
d) Zinnes H Comes R A Zuleski F R Caro A N Shavel J Jr 12-Bezothiazines II
The preparation and sodium borohydride reduction of 3-acyl-2H-12-benzothiazin-4(3H)-one
11-dioxides J Org Chem 1965 30 2241-2246
[4] a) Blanco M M Lorenzo M G Perillo I A Schapira C B 16- and 17-
Naphthyridines I Rearrangement of quinolinimidoacetic acids derivatives J Heterocycl
Chem 1996 33 361-366
b) Blanco M M Schapira C B Levin G J Perillo I A 16- and 17-Naphthyridines IV
Synthesis oh hydroxycarboxamide derivatives J Heterocycl Chem 2005 42 493-502
c) Perillo I A Kremenchuzky L Blanco M M Synthesis and spectroscopic properties of a
novel polyfunctionally substituted 26- and 27-naphthyridines J Mol Struct 2009 921
307-313
[5] a) Ainley A D Robinson R The epindoline group Part 1 Trial of various methods for
the synthesis of Epindolidiones J Chem Soc 1934 1508-1520
b) Putokhin N I Action of sodium methylate on ethyl isatin-N-acetate Chem Abstr 1935
30 1055 Putokhin N I J Gen Chim 1935 5 1176-1184
c) Rekhter MA Rearrangement of 1-[2-oxoalkyl(aryl)]indole-23-dione to form 2-acylindolyl-
3-carboxylic acid Trasl from Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993 29 642-647
d) Gorgos V I Zorin L M Zhungietu G I Rekhter MA Synthesis of 2-acylindoles from
α-(N-isatinil)ketones Chem Heterocycl Comp 1983 1174-1182
e) Rekhter MA Rekhter B A Yazlovetskii I G y Panasenko A A Synthesis of 2-(22-
dimethyl-1-oxopropyl)-indole-3-carboxylic acid by the indole-dione-indole rearrangement
method in NaOHAq DMSO Chem Heterocycl Comp 1998 34 250-251
[6] a) Bradley D Mehrotra R C Rothwell I Singh A Alkoxo and aryloxo derivatives of
Metals Elsevier 2001
b) Hudlickyacute M Reductions in organic chemistry 2nd ed ACS Monograph 188 1996
c) Ashby E C Argyropoulos J N Evidence for a single electron transfer mechanism in the
Capiacutetulo 2
226
reduction of benzophenone witth lithium alkoxides Tetrahedron lett 1986 27 465-468
[7] a) Noroozi-Pesyan N Dabbagh A H Alumina and silica oxides as catalysts for the
oxidation of benzoins to benzils under solvent-free conditions Molecules 2005 10 1364-
1368
b) Kapadia G J Shukla Y N Basak S P Sokoloski E A Fales H M The Melosatins
A novel class of alkaloids from Melochia tomentosa Tetrahedron 1980 36 2441-2447
[8] Blanco M M Shmidt M S y Perillo I A Mechanistic evidence of a Gabriel Colman-
type rearrangement Arkivoc 2005 xii 195-204
[9] a) Bass R J Chlorination of 5-methoxyindole derivatives Tetrahedron 1971 27 3263-
3270
b) Black D StC Brockway D J Moss G I Metal template reactions XXII General
synthesis of dibenzocorromins and related nickel(II) complexes Australian J Chem 1986
39 1231-1247
[10] a) Behrman E J Kiser R L Garas W F Behrman E C Pitt B M Conversion of
4-quinolones to 3-hydroxy-4-quinolones via the corresponding sulfates J Chem Res (S)
1995 1051-1063
b) Coppini D Derivati 3-4-diossichinolinici Gazz Chim Ital 1950 80 36-41
[11] a) Behrman E J The Elbs and Boyland-Sims peroxydisulfate oxidations Beilstein J
Org Chem 2006 2 1-10
b) Belli A Giordano C Citterio A Benzyl acetates by acetoxylation of methylbenzenes
using peroxidisulfate as oxidizing agent Synlett 1980 6 477-479
c) Watson K G Serban A Evaluation of the Elbs persulfate oxidation reaction for the
preparation of aryloxyphenoxypropionate herbicides Australian J Chem 1995 48 1503-
1509
[12] a) Blanco M M Shmidt M S Perillo I A Autooxidation and rearrangemente
reactions of isoquinolinone derivatives Arkivok 2009 xii 106-118
b) Alonso-Silva I J Pardo M Soto J L Cyclic acylimines I Synthesis and reactivity of
isoquinoline-14-diones Heterocycles 1988 27 357-363
c) Rahman Md T Nishino H Manganese(III)-catalyzed facile direct hydroperoxidation of
some heterocyclic 13-dicarbonyl compounds Org Lett 2003 5 2887-2890
Capiacutetulo 2
227
[13] a) Walling C Fentonacutes reagent revisited Acc Chem Res 1975 8 125-131
b) Kugelmann E Holzgrabe U Generation of small-compound libraries via random
chemistry by Fentonacutes reagent Arkivoc 2008 xii 247-255
c) Togo H Advanced Free Radical Reactions for Organic Synthesis Elsevier Science 2003
[14] a) Sharghi H Sarvari M H Al2O3MeSO3H (AMA) as a new reagent with high selective
ability for monoesterification of diols Tetrahedron 2003 59 3627-3633
[15] a) Jeffrey G A An Introduction to hydrogen bonding Oxford University Press 1997
b) Gilli G Bellucci F Ferretti V Bertolasi V Evidence for resonance-assisted hydrogen
bonding from crystal-structure correlations on the enol form of the βndashdiketone fragment J
Am Chem Soc 1989 111 1023-1028
c) Bertolasi V Gilli P Ferretti V Gilli G Evidence for resonance-assisted hydrogen
bonding 2 Intercorrelation between crystal structure and spectroscopic parameters in eight
intramolecularly hydrogen bonded 13-diaryl-13-propanedione enols J Am Chem Soc
1991 113 4917-4925
d) Gilli P Bertolasi V Ferretti V Gilli G Covalent nature of the strong homonuclear
hydrogen bond Study of the O-H---O system by crystal structure correlation methodsJ Am
Chem Soc 1994 116 909-915
e) Schapira C Perillo I A 13C-NMR Analysis of some 4-hydroxy-2H-12-benzothiazine 11-
dioxides J Heterocyclic Chem 1993 30 1051-1056
f) Kadin S B An unusually facile anilide ethanolysis J Org Chem 1969 34 3178-3180
[16] Ko T -C Hour M -J Lien J -C Teng C -M Lee K -H Kuo S -C Huang L -J
Synthesis of-4-alkoxy-2-phenilquinoline derivatives as potent antiplatelet agents Bioorg
Med Chem Lett 2001 11 279-282
[17] a) Kaminsky D Meltzer R I Quinolone antibacterial agents Oxolinic acid and related
compounds J Med Chem 1968 11 160-163
b) Frank J Meacuteszaacuteros Z Alkylation of quinolones with trialkyl phosphates Tetrahedron lett
1977 51 4545-4546
c) Frank J Meacuteszaacuteros Z Koumlmives T Maacuterton A F Dutka F Alkylation of quinolones with
trialkyl phosphates Part 2 Mechanistics studies J C S Perkin II 1980 401-406
d) Makara G Keserű G M Kovaacutecs A On the mechanism of the alkylation of quinoline
and naphthyridine derivatives J Chem Soc Perkin Trans 2 1994 591-594
e) Hadjeri M Mariotte A-M Boumendjel A Alkylation of 2-phenyl-4-quinolones Synthetic
and structural studies Chem Pharm Bull 2001 49 1352-1355
Capiacutetulo 2
228
[18] a) Pain C Ceacutelanire S Guillaumet G Joseph B Synthesis of 5-substituted 2-(4- or 3-
methoxyphenyl)-4(1H)-quinolones Tetrahedron 2003 59 9627-9633
b) Almeida A I S Silva V L M Silva A M S Pinto D C G A Cavaleiro J A S
Syntheses of novel (E)-N-Methyl-2-styryl-4-quinolones Synlett 2008 17 2593-2596
c) Goodwin S Smith F Horning E C Alkaloids of Lunasia amara Blanco 4-Methoxy-2-
phenylquinoline J Am Chem Soc 1957 79 2239-2241
[19] a) Salituro F G Harrison B L Baron B M Nyce P L Stewart K T Kehne J H
White H S McDonald I A 3-(2-Carboxyindol-3-yl)propionic acid-based antagonists of the
N-methyl-D-aspartic acid receptor associated glycine binding site J Med Chem 1992 35
1791-1799
b) Jaen J C Labrode E Bucsh R A Caprathe B W Sorenson R J Fergus J
Spiegel K Marks J Dickerson M R Davis R E Kynurenic acid derivatives inhibit the
binding of nerve growth factor (NGF) to the low-affinity p75 NGF receptor J Med Chem
1995 38 4439-4445
c) Moinet G Correc J C Arbellot de Vacqueur A Derives acides de quinoline et leurs
applications en therapeutique FR 2864535-A1 2003
d) Horchler C L McCauley J P Hall J E Snyder D H Moore W C Hudzik T J
Chapdelaine M J Synthesis of novel quinolone and quinoline-2-carboxylic acid (4-
morpholin-4-yl-phenyl)amides A late-stage diversification approach to potent 5HT1B
antagonists Bioorg Med Chem 2007 15 939-950
e) Ito H Matsuoka M Ueda Y Takuma M Kudo Y Iguchi K Quinolinecarboxylic acid
based fluorescent molecules ratiometric response to Zn2+ Tetrahedron 2009 65 4235-
4238
f) Monaghan D T Jane D E Costa Blaise M Irvine M Fang G Positive and negative
modulators of NMDA receptors WO2012019106 A2 2012
[20] a) Elguero J Katritzky A Denisko O Prototropic tautomerism of heterocycles
Heteroaromatic tautomerism General overview and methodology Adv Het Chem 2000
76 1-84
b) Beak P Energies and alkylations of tautomeric heterocyclic compounds Old problems -
new answers Acc Chem Res 1977 10 186-192
c) Tucker Jr G F Irvin J L Apparent ionization exponents of 4-hydroxiquinoline 4-
methoxiquinoline and N-methyl-4-quinolone evaluation of lactam-lactim tautomerism J Am
Chem Soc 1951 73 1923-1929
d) De la Cruz A Elguero J Goya P Martiacutenez A Pfleiderer W Tautomerism and acidity
in 4-quinolone-3-carboxilic acid derivatives Tetrahedron 1992 48 6135-6150
Capiacutetulo 2
229
e) Mphahlele M J El-Nahas A M Tautomeric 2-arylquinolin-4(1H)-one derivatives-
spectroscopic X-ray and quantum chemical structural studies J Mol Struct 2004 688
129-136
[21] a) Pearson R G Songstad J Application of the principle of hard and soft acids and
bases to organic chemistry J Am Chem Soc 1967 89 1827-1836
b) Klopman G Chemical reactivity and the concept of charge- and frontier-controlled
reactions J Am Chem Soc 1968 90 (2) 223-234
[22] a) Coltman S C W Eyley S C Raphael R A A new efficient route to 4-oxo-14-
dihydroquinoline-2-carboxylic esters Synthesis 1984 150-152
b) Markees D G The termal decomposition of ethyl 4-quinolonecarboxylates and related
compounds J Org Chem 1966 31 4253ndash4255
c) Baker B R Bramhall R R Irreversible enzyme inhibitors 189 Inhibition of some
dehydrogenases by derivatives of 4-hydroxyquinoline-2- and -3-carboxylic acids J Med
Chem 1972 15 230-233
d) Yamada S Abe M Selective deprotection and amidation of 2-pyridyl esters via N-
methylation Tetrahedron 2010 66 8667-8671
[23] a) Edmont D Rocher R Plisson C Chenault J Synthesis and evaluation of
quinoline carboxyguanidines as antidiabetic agents Bioorg Med Chem Lett 2000 10
1831-1834
[24] a) Gaussian 09 Revision A01 Frisch M J Trucks G W Schlegel H B Scuseria
G E Robb M A Cheeseman J R Scalmani G Barone V Mennucci B Petersson
G A Nakatsuji H Caricato M Li X Hratchian H P Izmaylov A F Bloino J Zheng
G Sonnenberg J L Hada M Ehara M Toyota K Fukuda R Hasegawa J Ishida
M Nakajima T Honda Y Kitao O Nakai H Vreven T Montgomery Jr J A Peralta
J E Ogliaro F Bearpark M Heyd J J Brothers E Kudin K N Staroverov V N
Kobayashi R Normand J Raghavachari K Rendell A Burant J C Iyengar S S
Tomasi J Cossi M Rega N Millam J M Klene M Knox J E Cross J B Bakken
V Adamo C Jaramillo J Gomperts R Stratmann R E Yazyev O Austin A J
Cammi R Pomelli C Ochterski J W Martin R L Morokuma K Zakrzewski V G
Voth G A Salvador P Dannenberg J J Dapprich S Daniels A D Farkas O
Foresman J B Ortiz J V Cioslowski J Fox D J Gaussian Inc Wallingford CT 2009
Capiacutetulo 2
230
[25] a) Mason S F The tautomerism of N-heteroaromatic hydroxi-compounds Part I
Infrared spectra J Chem Soc 1957 4874-4880
b) Barbierikovaacute Z Bella M Lietava J Dvoranovaacute D Staško A Fuumlzik T Milata V
Jantovaacute S Brezovaacute V Spectroscopic characterization and photoinduced processes of 4-
oxoquinoline derivatives J Photochem Photobiol A Chem 2011 224 123-134
c) Cataacutelogo Aldrich de espectros Infrarrojo
[26] a) Gilchrist T L Quiacutemica heterociacuteclica 2ordf ed Addison-Wesley Iberoamericana 1995
b) Elguero J Marzin C Katrizky A Linda P The tautomerism of heterocycles Academic
Press New York 1986
c) Elguero J Martiacutenez A Singh S P Grover M Tarar L S A 1H and 13C NMR study of
the structure and tautomerism of 4-pyrazolylpyrazolinones J Heterocyc Chem 1990 27
865-870
d) Elguero J Jimeno M L Nieves R Ochoa C Alemany A Tautomerism of substituted
2H-126-thiadiazin-3-one 11-dioxides 1H 13C and 15N nuclear magnetic resonance studies
J Chem Soc Perkin Trans 2 1988 859-863
[27] a) Holzer W von Philipsborn W Inter- and intramolecular hydrogen bonding effects on
geminal nitrogen-15 proton spin coupling and nitrogen-15 chemical shifta in pyridine
derivates Magn Res Chem 1989 27 511-514
b) Stewart W E Siddall T H Nuclear magnetic resonance studies of amides Chem
Rev 1970 70 517-551
c) Ghuge K Umaphaty P Sen D Effects of sustituents on the intramolecular hydrogen
bond in 8-quinolinol-N-oxides J Indian Chem Soc 1980 57 976-970
[28] a) Zalibera L Milata V Ilavskyacute D 1H and 13C-NMR spectra of 3-substituted 4-
quinolones Magn Res Chem 1998 36 681ndash684
b) Pretsch E Clerc T Seibl J Simon W Tablas para la elucidacioacuten estructural de
compuestos orgaacutenicos por meacutetodos espectroscoacutepicos 1ordf ed espantildeola Catells J Camps
F trad Ed Alhambra Madrid 1980
[29] a) Musajo Luigi Sulla preparazione dellacuteacido chinurenico e di altri derivati 4-
ossichinolinici (ricerche sullacuteacido xanturenico) Nota V Gazz Chim Ital 1937 67 222-230
b) Vogel A I Vogelacutes textbook of practical organic chemistry 5ordf ed rev Longman Group
UK Ltd 1989
c) Buter J Kellogg R M Synthesis of macrocyclic and medium-ring dithia compounds using
caesium thiolates JCS Chem Comm 1980 466-467