Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos ...

Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana

David Enrique Ezenarro Salcedo

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias, Departamento de Química

Bogotá D.C., Colombia

2019

II Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O

donores con potencial actividad antibacteriana

Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana

David Enrique Ezenarro Salcedo

Tesis o trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título

de:

Químico

Director (a):

Doctor John Jady Hurtado Belalcázar

Grupo de Investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica

(GUIQUICB)

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias, Departamento de Química

Bogotá D.C., Colombia

2019

El científico no es aquella persona que da las

respuestas correctas, sino aquel quien hace

las preguntas correctas.

Claude Lévi-Strauss

Agradecimientos

Al Dr. John J. Hurtado Belalcázar, por permitirme hacer parte de su grupo de investigación,

por sus consejos y constante acompañamiento durante mi formación investigativa y

durante el desarrollo de este trabajo.

A la Universidad de los Andes y al departamento de Química por brindarme las bases

necesarias para cumplir con los objetivos propuestos durante mis estudios de Pregrado

A mi familia por el acompañamiento, comprensión y apoyo durante mis estudios.

A Daniela Fonseca por ayudarme con todo su conocimiento, su paciencia, sus constantes

consejos y apoyo incondicional.

A todos mis compañeros del grupo de investigación, especialmente a Daniela Mestizo,

Lenka Tamayo, Sebastián Martínez por su compañía y consejos durante este proceso.

Al Dr. Diego Gamba y a su grupo de investigación por sus consejos y ayuda en este trabajo.

Resumen y Abstract VII

Resumen

En este trabajo se realizó la síntesis de los ligandos 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-

il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1) y 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-

il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2) con buenos rendimientos, los cuales no

se encuentran reportados en la literatura. Los ligandos fueron caracterizados mediante

espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN: 1H, 13C, DEPT-135 y HSQC),

espectroscopía infrarroja (FT-IR), espectroscopía Raman, espectroscopía UV-Vis,

espectrometría de masas y análisis elemental. Las estructuras de los ligandos L1 y L2

fueron elucidadas mediante estudios de difracción de Rayos X de monocristal.

Adicionalmente, se sintetizaron complejos de Cu(II), C1 y C2, con L1 y L2,

respectivamente, con buenos rendimientos y fueron caracterizados mediante técnicas

espectroscópicas y analíticas. Por último, con el fin de que C1 y C2 sean evaluados como

potenciales agentes antibacterianos, se realizaron estudios de estabilidad en disolución

mediante espectroscopía de UV-Vis.

Palabras clave: Ligandos tipo “pincer”, Cobre(II), Ligandos no-simétricos, Pirazol,

ftalimida, piridina.

VIII Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-simétricos N,N,O

donores con potencial actividad antibacteriana

Abstract

In this work was synthesized the new ligands 2-((6-((3,5-dimethyl-1-H-pyrazole-1-

yl)methyl)pyridin-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (L1) and 2-((6-((3,5-dimethyl-4-nitro-

1H-pyrazole-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)methyl)isoindoline-1,3-dione (L2) with good yields.

The ligands were characterized by Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (NMR: 1H,

13C, DEPT-135 and HSQC), Infrared spectroscopy (FT-IR), Raman spectroscopy, UV-Vis

spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis. L1 and L2 structures were

elucidated by single crystal X-Ray diffraction. In addition, the Cu(II) complex, C1 and C2,

with ligands L1 and L2, respectively, were synthetized with good yields and were

characterized by spectroscopic and analytical technics. Finally, solution stability essays

were made for complex C1 and C2 by UV-Vis spectroscopy due to evaluate them as

potential antibacterial agents.

Keywords: “pincer” ligands, copper(II), no-symmetric ligands, pyrazole, phthalimide,

pyridine.

Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-

simétricos N,N,O donores con potencial actividad antibacteriana

IX

Contenido

1. Marco teórico .......................................................................................................... 17 1.1 Actividad antibacteriana de los azoles .............................................................. 19 1.2 Actividad antibacteriana de las imidas cíclicas ................................................. 20 1.3 Complejos de Cu(II) con actividad antibacteriana ............................................. 22 1.4 Antecedentes del grupo de investigación ......................................................... 24

2. Hipótesis de investigación .................................................................................... 26

3. Objetivos ................................................................................................................. 27 3.1 Objetivo general ............................................................................................... 27 3.2 Objetivos específicos ....................................................................................... 27

4. Metodología ............................................................................................................ 28 4.1 Materiales y Métodos ....................................................................................... 28 4.2 Síntesis de precursores .................................................................................... 29

4.2.1 Síntesis del 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (1) ................................................. 29 4.2.2 Síntesis de la 2,6-bis(clorometil)piridina (2) ................................................... 30 4.2.3 Síntesis de la 2-((6-(clorometil)piridin-2-ilo)metil)isoindolino-1,3-diona (3) ..... 30

4.3 Síntesis de Ligandos L1 y L2 ........................................................................... 31 4.3.1 Síntesis de la 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1) ............................................................................. 31 4.3.2 Síntesis del 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2) ............................................................................. 32

4.4 Síntesis de Complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................................... 33 4.4.1 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C1)............................................................................................ 33 4.4.2 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C2) .............................................................. 33

5. Discusión de Resultados ....................................................................................... 35 5.1 Síntesis del precursor 3 .................................................................................... 35 5.2 Síntesis de los ligandos L1 y L2 ....................................................................... 40 5.3 Caracterización de los ligandos L1 y L2 ........................................................... 42

5.3.1 Análisis elemental y espectrometría de masas .............................................. 42 5.3.2 Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) .............................. 43 5.3.3 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) y espectroscopía Raman ..................................................................................................................... 46 5.3.4 Difracción de Rayos X de monocristal de L1 y L2 .......................................... 49

X Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-


5.4 Síntesis de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ..................................................... 53 5.5 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................... 53

5.5.1 Análisis elemental y propiedades físicas ....................................................... 54 5.5.1 Análisis termogravimétrico (TGA y DTG) ....................................................... 55 5.5.2 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) .......................... 56 5.5.3 Espectroscopía de absorción en la región UV-Vis de los complejos de Cu(II) C1 y C2 .................................................................................................................... 59 5.5.4 Conductimetría .............................................................................................. 63

6. Conclusiones ......................................................................................................... 64

7. Perspectivas ........................................................................................................... 65

8. Información soporte .............................................................................................. 75 8.1 Caracterización de los precursores ................................................................... 76 8.2 Caracterización de los ligandos L1 y L2 ........................................................... 79

8.2.1 Caracterización de L1 ................................................................................... 79 8.2.2 Caracterización de L2 ................................................................................... 83

8.3 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2 ......................................... 86



XI

Lista de Figuras

Pág.

Figura 1. Estructura general de ligandos tipo “pincer” y de complejos derivados. Y=

Carbono, Nitrógeno, Azufre, Oxígeno, entre otros. E= PR3, SR y NR3, entre otros. ........ 18

Figura 2. Derivados de azoles, donde N1 es el nitrógeno pirrólico y N2 el piridínico ....... 19

Figura 3. Estructuras resonantes del pirazol. ................................................................. 20

Figura 4. Estructura simplificada de una imida cíclica. (En color rojo la función imida). . 21

Figura 5. Complejo de Cu(II) derivado del ligando tiosemicarbazonas. .......................... 23

Figura 6. Complejo de Cu(II) derivado del medicamento Kefzol. ................................... 23

Figura 7. Complejo de Cu(II) derivado del ligando DEEI. ............................................... 24

Figura 8. Estructura de complejos con actividad antibacteriana y antifúngica sintetizados

en el grupo GUIQUICB. .................................................................................................. 25

Figura 9. Complejos de Cu(II) derivados de ligandos pirazólicos. .................................. 25

Figura 10. Complejos de Co(II), Zn(II), Cu(II) derivados de ligandos azólicos. ............... 26

Figura 11. Estructura propuesta de los ligandos L1 y L2 y sus respectivos complejos de

Cu(II) C1 y C2. ............................................................................................................... 26

Figura 12. Estructura e identificación de los carbonos de L1 (R= H) y L2 (R= NO2) para

asignación de señales de 1H RMN y 13C RMN. .............................................................. 43

Figura 13. Espectro de 1H RMN de L1 (línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2). . 45

Figura 14. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de 3

(línea roja) (R=Cl) y L1 (línea negra) (R=Pz). ................................................................. 46

Figura 15. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de L1

(línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2). ............................................................... 48

Figura 16. Comparación entre los espectros Raman de L1 (línea negra) (R=H) y L2

(línea azul) (R=NO2). ...................................................................................................... 49

Figura 17. Representación ORTEP de la estructura molecular del ligando L1. (Elipsoides

con 50 % de probabilidad). ............................................................................................. 52


con 50 % de probabilidad). ............................................................................................. 52

Figura 19. Estructura propuesta para C1 y C2. .............................................................. 54


(línea negra) y C1 (línea verde oliva). ............................................................................. 57


(línea azul) y C2 (línea verde esmeralda). ...................................................................... 59

Figura 22. Comparación de los espectros UV-Vis de C1 y L1. ...................................... 61

XII Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-


Figura 23. Comparación entre los espectros de absorción en la región UV-Vis de ......... 61

Figura 24. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C1............... 62

Figura 25. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C2............... 63

Contenido XIII

Lista de esquemas

Esquema 1. Posibles metodologías para la síntesis de (A). .......................................... 35

Esquema 2. Metodología utilizada para la síntesis de (B). ............................................ 37

Esquema 3. Posible síntesis del precursor 3. ................................................................ 38

Esquema 4. Síntesis del precursor 2. ............................................................................ 38

Esquema 5. Posible ruta para la síntesis de ftalimidato de potasio (K-fto) y del precursor

3. .................................................................................................................................... 39

Esquema 6. Metodologías planteadas para la síntesis de L1. ....................................... 40

Esquema 7. Metodologías planteadas para la síntesis de L2. ....................................... 42

XIV Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-


Lista de Tablas

Pág.

Tabla 1. Datos cristalográficos y detalles experimentales de L1 y L2. ............................ 49

Tabla 2. Distancias de enlace (Å) y ángulos (°) para el monocristal de ........................... 52

Tabla 3. Peso molecular, color, porcentaje de rendimiento, punto de fusión (°C) y análisis

elemental (teórico) para C1 y C2. ................................................................................... 54

Tabla 4. Resultados del análisis termogravimétrico (TGA y DTG) de C1 y C2. ............... 55

Tabla 5. Bandas seleccionadas de los espectros IR (cm-1) de L1, L2, C1 y C2.

: estiramiento; δ: flexión; Pz: pirazol, as: asimétrico; s: simétrico. d=débil, m=media,

f=fuerte, mf=muy fuerte. .................................................................................................. 57

Tabla 6. Resumen de bandas observadas en los espectros UV-Vis de L1, C1, L2, y C2.

....................................................................................................................................... 60



XV

Lista de Símbolos y abreviaturas

Símbolos con letras griegas Símbolo Término

υ vibración de estiramiento en IR

δ vibración de flexión en IR

Abreviaturas

Abreviatura Término

ACN Acetonitrilo

BCMP 2,6-bis(clorometil)piridina

BDMP 2,6-bis(dimetanol)piridina

BTBA Bromuro de tetrabutilamonio

CDCl3 Cloroformo deuterado

DCM Diclorometano

DEPT-135 Distortionless Enhancement by Polarization Transfer 135

DMSO Dimetilsulfóxido

EtOH Etanol

ESI Electro Spray Ionization

HRMS High Resolution Mass Spectrometry

HSQC Heteronuclear single quantum correlation

MeOH Metanol

Py Piridina

Pz Pirazol

RMN Resonancia magnética nuclear

TLC Thin-layer chromatography

http://acif.ucr.edu/mspec/usefulmass.html

https://en.wikipedia.org/wiki/Thin_layer_chromatography



17

1. Marco teórico

Según la IUPAC la Química Medicinal, envuelve aspectos de las ciencias biológicas,

médicas y farmacéuticas, cuya misión es el planeamiento, descubrimiento, invención,

identificación y preparación de compuestos biológicamente activos (prototipos), el estudio

de metabolismo, la interpretación de mecanismos de acción a nivel molecular y la

construcción de la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica.1 Hoy

en día uno de los desafíos más importantes de la Química Medicinal es el diseño de

compuestos antibacterianos. El incremento de las poblaciones de microorganismos

resistentes a múltiples medicamentos constituye un problema de salud pública.1,2 Esto

último hace necesario el desarrollo de nuevos antibióticos que presenten nuevos

mecanismos de acción y, por lo tanto, no sean reconocidos por los mecanismos de

resistencia de las bacterias.1,3

Es importante resaltar que en la literatura se encuentran ejemplos de complejos metálicos

cuyos ligandos son antibióticos de uso clínico, los cuales han presentado mejores

propiedades terapéuticas que el antibiótico libre.4 De esta manera, el uso de compuestos

de coordinación es una alternativa para enfrentar la crisis de resistencia antimicrobiana y

el poco surgimiento en el mercado de nuevos antibióticos.4,5

Teniendo en cuenta lo anterior, una estrategia sintética interesante para obtener complejos

metálicos resulta ser el uso de ligandos tipo pincer debido a su versatilidad estructural.

Estos son agentes quelantes que se unen a un centro metálico a través de tres sitios

adyacentes coplanares (Figura 1). La estructura tridentada del ligando le proporciona al

complejo una gran estabilidad debido a la formación de dos anillos metalocíclicos de cinco

o seis miembros. Aún más importante, han sido utilizados en aplicaciones biológicas como

agentes antimicrobianos.6

18 Síntesis de complejos de Cobre(II) derivados de ligandos tipo “pincer” no-


Figura 1. Estructura general de ligandos tipo “pincer” y de complejos derivados. Y=

Carbono, Nitrógeno, Azufre, Oxígeno, entre otros. E= PR3, SR y NR3, entre otros.

Inicialmente, se desarrollaron ligandos tipo “pincer” para formar complejos

organometálicos, donde el ligando estaba unido al centro metálico por al menos un enlace

σ metal-carbono.7 Los primeros ligandos tipo “pincer” eran del tipo EYE, donde Y

representa un sitio de coordinación de carbono-metal, normalmente un anión arilo, y E

representa un ligando L neutral como por ejemplo PR3, SR y NR3 (Figura 1). También

existen otros modos de coordinación que involucran otros átomos donores, entre los que

se encuentran ONS, CNS, NNN, NNO, PNP, CNC, SNS y SeNSe.8–16 lo que permite la

formación de complejos con diferentes centros metálicos.7

Comúnmente, los ligandos tipo “pincer” se sintetizan como estructuras simétricas, es decir,

con los mismos sustituyentes (E, Figura 1), lo que simplifica la síntesis del ligando. Sin

embargo, la síntesis de ligandos “pincer” no-simétricos (sustituyentes E diferentes, Figura

1) es una idea atractiva, debido a que permite una mayor variedad de ligandos por la

posible combinación de sustituyentes como azoles, cumarinas, bases de Schiff, fosfinas,

aminas, grupos alquilo, sulfuros entre otros; además de diversos parámetros de los mismos

que pueden modificar las propiedades estéreo-electrónicas del ligando.17 La asimetría

permite aumentar la reactividad del complejo metálico debido a la coordinación con

diferentes átomos donores con propiedades electrónicas distintas que pueden interactuar

con un objetivo molecular en específico bajo diferentes condiciones químicas. 17

A continuación, se presentan a los azoles y a las imidas como grupos sustituyentes para

para la formación de ligandos tipo “pincer” no-simétricos debido a su conocida actividad

antibacteriana.



19

1.1 Actividad antibacteriana de los azoles

Los azoles son compuestos heterocíclicos de cinco miembros, que contienen en su anillo

uno o más heteroátomos, donde al menos uno debe ser un nitrogeno.18 El azol más sencillo

es el pirrol y sus derivados presentan dos tipos de nitrógenos: el pirrólico (N1) y el piridínico

(N2) (Figura 2). El nitrógeno pirrólico en el anillo, es un átomo electrodonor, mientras que

el piridínico es uno electroatractor.18 Los cinco compuestos derivados del pirrol son: el

pirazol (1), imidazol (2), 1, 2, 3-triazol (3), 1, 2, 4-triazol (4) y tetrazol (5) (Figura 2).

Figura 2. Derivados de azoles, donde N1 es el nitrógeno pirrólico y N2 el piridínico

Los pirazoles y sus derivados han sido objeto de estudio por décadas, debido a sus

características estructurales, versatilidad de modos de coordinación, interesantes

propiedades fisicoquímicas, estabilidad térmica e hidrolítica y buena solubilidad en la

mayoría de solventes orgánicos y en agua.19 Adicionalmente, los tres átomos de carbono

y el nitrógeno piridínico contribuyen a la obtención de un sistema de cuatro electrones π,

el cual se convierte en un sistema aromático de seis electrones π cuando el nitrógeno

pirrólico dona su par electrónico al anillo. Este sistema aromático presenta diferentes

estructuras resonantes (Figura 3), en donde se observa que el ataque electrofílico del

anillo es favorecido en la posición 4; mientras que las posiciones 3 y 5 presentan una

densidad de carga positiva. Lo anterior sucede a causa de los efectos electroestáticos de

los nitrógenos vecinos, haciendo a estas posiciones susceptibles a ataques nucleofílicos.19

Knorr y Buchner notaron que el pirazol, como otros compuestos aromáticos, tiene un

núcleo particularmente estable que tiende a sufrir sustituciones,19 entre las que se

encuentran la sulfonación, fosforilación, acilación, alquilación, halogenación y nitración.19,20



Adicionalmente, diferentes metales pueden coordinarse al pirazol a través del nitrógeno

piridínico, el cual puede variar su nucleofilicidad y accesibilidad de acuerdo a la sustitución

del anillo.21

Figura 3. Estructuras resonantes del pirazol.

Los derivados pirazólicos presentan amplias aplicaciones biológicas tales como

antimicrobiana, anticancerígena, analgésica, antinflamatoria, antihipertensiva,

antiepilépticos y antidepresivos.22 Es importante resaltar que algunos fármacos que

contienen el anillo pirazol son de uso clínico, como el celecoxib (anti-inflamatório),

antipirina y epirizol (analgésicos), novalgina (analgésico y antipirético), fipronil (insecticida),

entre otos.22 En cuanto a la actividad antimicrobiana, se ha reportado que los azoles son

inhibidores eficaces de la enzima enoil acil transportadora reductasa (FabI), la cual está

relacionada con biosíntesis de ácidos grasos en bacterias.23,24 Es importante resaltar que

para incrementar la acción antimicrobiana de los derivados pirazólicos es necesario

realizar sustituciones en el anillo, ya que dependiendo de la sustitución se puede atacar

diferentes blancos de acción.25 El grupo nitro, como sustituyente, presenta un efecto

electroatractor sobre el anillo, lo que favorece las interacciones electrostáticas con la

membrana de la bacteria, ocasionando un aumento en la actividad antimicrobiana.26,27

Adicionalmente, se conoce que el grupo nitro dentro de la bacteria se comporta como un

aceptor de electrones y es reducido por las nitroreductasas bacterianas, originando la

formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las cuales se unen a lípidos, proteínas

y principalmente al ADN para deteriorarlo, culminando en el daño de la bacteria.28

1.2 Actividad antibacteriana de las imidas cíclicas

Las imidas cíclicas son compuestos bioactivos que poseen diversas propiedades

biológicas como antibacterial, antifúngica, antiviral, analgésica, antitumorales,

antagonistas de receptores androgénicos, anti-inflamatoria, anxiolitica, antidepresiva y



21

anticonvulsionante.29 Las imidas cíclicas y sus derivados contienen un grupo bisamida

como se observa en la Figura 4.

Figura 4. Estructura simplificada de una imida cíclica. (En color rojo la función imida).

Las imidas cíclicas, además de ser importantes farmacóforos, son precursores sintéticos

de productos naturales, medicamentos y polimeros.29 Algunos productos naturales

importantes que poseen imidas cíclicas son la migrastatina, lamprolobina, julocrotina y

cladoniamida.29 En la actualidad, existen medicamentos que poseen la estructura de imida

cíclica: fensuximida, buspirona y talidomida.29,30 Además, diferentes metales de diversas

rutas biológicas pueden coordinarse a este tipo de ligandos, los cuales poseen átomos N,

O donores. Esta unión puede generar efectos farmacológicos en el organismo. Los efectos

pueden variar de acuerdo con el tamaño del anillo y el carácter electrofílico de los

sustituyentes del anillo imida.29

Dentro de las imidas cíclicas se encuentran otros grupos como las glutarimidas,

maleimidas, succinimidas, naftalimidas y ftalimidas. Las ftalimidas se destacan en este

grupo, ya que son biciclos con un heterociclo no aromático, donde se encuentra el grupo

imida que la hace importante en la síntesis de alcaloides y farmacóforos. 31–33 Las ftalimidas

se derivan del ácido ftálico y conservan de las imidas el carácter hidrofóbico y neutro que

mejora la capacidad de este tipo de moléculas para atravesar las membranas biológicas y

llegar a distintos blancos moleculares. Uno de los blancos moleculares principales de las

ftalimidas son los ácidos nucleicos, ya que tienen la capacidad de unirse al ADN por

interacciones intercalantes (π-π stacking) y no intercalantes (puentes de hidrógeno). Lo

anterior conlleva a la inhibición de la replicación del ADN, lo que induce a la apoptosis.34–

36



1.3 Complejos de Cu(II) con actividad antibacteriana

En la búsqueda de nuevos fármacos que combinen una alta actividad con una toxicidad

baja, se ha utilizado una estrategia basada en el área de la síntesis de compuestos de

coordinación. De manera general, los estudios desarrollados en esta área muestran que

los complejos tienden a tener mayor actividad biológica que los ligandos libres o los

metales en sus formas no coordinadas. Esto se explica de acuerdo con el concepto de

permeabilidad de membrana de Overtone y la teoría de quelación de Tweedy. En primer

lugar, el concepto de Overtone consiste en el favorecimiento del paso a través de la

membrana celular de compuestos lipofílicos, lo que se logra con los complejos, haciendo

posible la interacción con la membrana celular.37 En segundo lugar, la teoría de quelación

de Tweedy, afirma que la formación de quelatos reduce considerablemente la polaridad

del centro metálico, y esto debido al solapamiento de los orbitales del ligando y del metal,

además de la repartición de la carga positiva entre el metal y los átomos donores en el

ligando.37

En este contexto, las actividades biológicas de los complejos cambian según el metal,

aunque no está claro el mecanismo de acción se ha encontrado que los complejos de

cobre tienden a presentar una mayor capacidad antibacteriana.27,38,39De forma general, se

puede afirmar que esto puede estar relacionado con el reducido tamaño del Cu(II), lo cual

probablemente permite que disminuya fácilmente la polaridad. Por lo tanto, es más fácil

romper la barrera de permeabilidad de la membrana celular.39 Los complejos derivados de

ligandos tipo “pincer”, ligandos azólicos, piridínicos y con ftalimida; han sido estudiados

como agentes antibacterianos y captado la atención de los científicos por sus interesantes

propiedades biológicas. Las cuales aumentan al coordinarse a centros metálicos, debido

a la sinergia metal-ligando mencionada a anteriormente.

Mendes et.al. reportó el estudio de la actividad antibacteriana in vitro de los ligandos tipo

“pincer” derivados de tiosemicarbazonas, con el anillo piridina en su estructura, y sus

correspondientes complejos de Cu(II) (Figura 5). Los ligandos y complejos fueron

evaluados contra las cepas de Salmonella typhymurium y Candida albicans. Los resultados

obtenidos presentaron una concentración mínima inhibitoria (MIC) menor contra a la cepa

Candida albicans. Los valores de MIC para los ligandos estuvieron en el rango de 225-



23

1478 µmol/L, los cuales disminuyeron considerablemente a 5-30 µmol/L cuando fueron

evaluados los complejos.

Figura 5. Complejo de Cu(II) derivado del ligando tiosemicarbazonas.

Del mismo modo, Chohan et al. reportó la síntesis de complejos de Cu(II), Co(II), Ni(II) y

Zn(II) derivados del medicamento Kefzol (Figura 6), el cual tiene ligandos derivados de

azoles en su estructura. Estos complejos y su ligando libre fueron evaluados contra las

cepas Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeroginosa, Klebsiella

pneumoniae y Proteus mirabilis. Los resultados obtenidos indicaron que los complejos

presentan una mayor actividad que el Kefzol. Donde, los complejos Cu(II) (Figura 6)

mostraron una mejor actividad antibacteriana frente a todas las cepas utilizadas,

especialmente frente a P. mirabilis, con un halo de inhibición de 30 mm.40

Figura 6. Complejo de Cu(II) derivado del medicamento Kefzol.



Por último, Arif et al. reportó los estudios de la actividad antibacteriana in vitro del ligando

2-(-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etilamino)etilamino)etil)isoindolin-1,3-diona (DEEI), el

cual presenta dos ftalimidas en su estructura, y su complejo de Cu(II) (Figura 7). El ligando

y el complejo fueron evaluados contra seis cepas de bacteria diferentes, Pseudomonas

aeruginosa, Salmonella enterica, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis,

Klebsiella pneumonia y Escherichia coli. En los resultados obtenidos, el ligando mostró una

actividad moderada respecto al complejo, el cual mostró ser más efectivo frente a

Salmonella enterica con un IC50 de 0,0019 µg/mL.34

Figura 7. Complejo de Cu(II) derivado del ligando DEEI.

Finalmente, es importante destacar que existen pocos reportes en la literatura sobre

estudios biológicos de Cu(II) con ligandos tipo pincer no-simétrico, lo que hace que este

proyecto de investigación sea de relevancia en el área de la química medicinal inorgánica

en la búsqueda de nuevos compuestos antimicrobianos.

1.4 Antecedentes del grupo de investigación

En el año 2015, se realizó la síntesis de complejos de Zn(II), Co(II) y Cu(II) derivados de

ligandos azólicos (Figura 8), a los cuales se les evaluó su actividad antifúngica frente a

siete cepas: Candida albicans, Candida krusei, Candida parapsilosis, Fusarium

oxysporum, Fusarium solani, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus; y antibacteriana

frente a ocho cepas: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacillus cereus,

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Salmonella

typhimurium y Shigella flexneri. Los resultados obtenidos mostraron una mayor actividad

antibacteriana frente a la antifúngica de los complejos, siendo los de Cu(II) y Co(II) los

mejores, ya que fueron activos frente a todas las cepas. Adicionalmente, los complejos

presentaron mejores actividades que los ligandos libres.41



25

Figura 8. Estructura de complejos con actividad antibacteriana y antifúngica sintetizados

en el grupo GUIQUICB.

En el 2016, se sintetizaron los complejos de Cu(II) derivados de ligandos azólicos y

sustituidos con grupos nitro (Figura 9). Se evaluó su actividad antibacteriana en una

prueba por dilución en placa frente a cepas bacterianas patógenas para humanos y

resistentes a antibióticos como MRSA (Staphylococcus aureus resistente a meticilina).

Donde el complejo 1a mostró una mayor actividad antibacteriana y al mismo tiempo

presenta mayor actividad que los ligandos libres.41

Figura 9. Complejos de Cu(II) derivados de ligandos pirazólicos.

En el año 2019, se sintetizaron los complejos de Zn(II), Co(II) y Cu(II) con ligandos

pirazólicos sustituidos con grupos nitro (Figura 10). Se evaluó la actividad antiparasitaria



contra epimastigotes de Trypanosoma cruzi.42 Los resultados obtenidos evidencian que los

complejos presentan una mayor actividad tripanocida que los ligandos libres.

Figura 10. Complejos de Co(II), Zn(II), Cu(II) derivados de ligandos azólicos.

2. Hipótesis de investigación

Se sintetizarán complejos de Cu(II) C1 y C2, con ligandos tipo “pincer” no-simétricos con

sustituyentes 3,5-dimetilpirazol y ftalimida (L1 y L2) (Figura 11), los cuales presentarán en

su estructura los núcleos piridina, azol e imida, por esta razón serán agentes con potencial

actividad antibacteriana. Del mismo modo, C1 y C2 presentarán estabilidad en disolución,

lo que posiblemente facilitará emplearlos en estudios biológicos.

Figura 11. Estructura propuesta de los ligandos L1 y L2 y sus respectivos complejos de Cu(II) C1 y C2.



27

3. Objetivos

3.1 Objetivo general

• Sintetizar complejos de Cu(II) derivados de ligando tipo “pincer” no-simétricos

N,N,O donor con potencial actividad antibacteriana.

3.2 Objetivos específicos

• Sintetizar los ligandos tipo “pincer” no-simétricos derivados de ftalimida y 3,5-

dimetilpirazol L1 y L2.

• Sintetizar complejos de Cu(II) C1 y C2 con los ligandos L1 y L2.

• Caracterizar los compuestos sintetizados por técnicas analíticas y

espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman, RMN), punto de fusión, espectrometría de

masas, análisis elemental, análisis termogravimétrico y difracción de Rayos X de

monocristal.

• Evaluar la estabilidad en solución de los complejos sintetizados a través de

espectroscopía UV-vis.



4. Metodología

4.1 Materiales y Métodos

Todos los reactivos utilizados fueron adquiridos en casas comerciales. Cloruro de Cu(II)

anhidro (Merck, 99 %), bromuro de tetrabutil amonio (BTBA) (Alfa Aesar, 98 %), cloruro de

tionilo (PanReac AppliChem, 99 %), 3,5-dimetilpirazol (3,5-DMP) (Sigma-Aldrich, 99 %),

2,6-bis(dimetanol)piridina (BDMP) (Alfa Aesar, 98 %). Los disolventes que se requerían

anhidros fueron secados, destilados y almacenados sobre tamices moleculares de 3 Å y

atmósfera de nitrógeno previo a su uso.

Los análisis elementales (C, H y N) se realizaron en un equipo Thermo ScientificTM FLASH

2000 CHNS/O. Los espectros de infrarrojo fueron realizados en un espectrofotómetro

Shimadzu IR Tracer-100 por medio de ATR en un rango de 4000 a 400 cm-1. Las señales

se reportan como sigue: (d): banda de intensidad debil, (m): banda de intensidad media,

(f): banda de intensidad fuerte, (mf): banda de intensidad muy fuerte. Los puntos de fusión

se tomaron en un equipo Mel-Temp® 1101D usando tubos capilares abierto y se reportan

sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear se tomaron en un equipo

Bruker AscendTM – 400 que opera a 400,13 MHz para 1H RMN y a 100,62 MHz para 13C

RMN, los desplazamientos químicos se reportan en ppm y las constantes de acoplamiento

J en Hz. Las multiplicidades se encuentran denotadas como (s = singlete, d = doblete, t =

triplete, m = multiplete). Se utilizó cloroformo deuterado como disolvente, usando las

señales residuales del mismo como referencia (δ: 7,26 ppm en 1H RMN y δ: 77,16 ppm en

13C RMN).

Los espectros de masas se tomaron en un espectrómetro de masas Agilent Technologies

Q-TOF GG520 LC/MS usando ionización electrospray (ESI+) y fue utilizado como

disolvente metanol (MeOH) para los ligandos. Los espectros de ultravioleta visible (UV-

Vis) se tomaron en un Cary 100 de Agilent Technologies usando barridos de 200 a 800

nm, las muestras fueron medidas en disolución utilizando MeOH como disolvente en celdas

de cuarzo de un 1 cm de camino óptico. Los espectros Raman se midieron con un equipo

HORIBA, Scientific usando el láser 532 en un rango de barrido de 100 a 2000 cm-1 sin

ninguna preparación de la muestra adicional. Las mediciones de conductividad eléctrica



29

de los complejos se realizaron en MeOH, utilizando un instrumento Oakton CON 700

usando soluciones de concentración 1 mM en MeOH a 19,8 °C. El análisis

termogravimétrico (TGA) de los complejos, se realizó en un instrumento TGA 550 bajo una

atmósfera de nitrógeno con un flujo continuo de 100 mL/min y una rampa de calentamiento

desde 25 hasta 700 °C a una velocidad de 10 °C/min. Por último, para la espectroscopía

de Rayos X de monocristal del ligando L1 se utilizó un difractómetro Bruker D8

Venture/Photon 100 CMOS y los softwares: APEX2 and SAINT, SHELXS2014. La

elucidación de la estructura del ligando L1 fue realizada por el Dr. Leopoldo Suescun, en

el Cryssmat-Lab/Cátedra de Física/DETEMA, Facultad de Química, Universidad de la

Republica, Montevideo, Uruguay. Para la espectroscopía de Rayos X de monocristal del

ligando L2 se utilizó un difractómetro Atlas four-circle Agilent SuperNova, Dual, Cu at zero,

equipado con un detector de platos CCD. La estructura del cristal fue refinada en el

programa SHELXL2014 por el Dr. Mario Macias en la Universidad de los Andes, Bogotá,

Colombia. Los gráficos moleculares se generaron utilizando el programa Mercury 4.2.0; los

códigos de color para todos los gráficos moleculares fueron azul (N), rojo (O), gris (C) y

blanco (H).

4.2 Síntesis de precursores

4.2.1 Síntesis del 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol (1)

El precursor 1 (Pz-NO2) fue sintetizado anteriormente por el grupo de

investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica

(GUIQUICB), de la Universidad de los Andes.42 En un balón de 100 mL se

agregó 3,5-dimetil-1H-pirazol (3,5-DMP) (10,40 mmol; 1 g) con 2 mL de

H2SO4 (98 %) en un baño hielo a 0°C. Posteriormente, se agregó 1,2 mL

de HNO3 (65 %) y se agitó la reacción por 1 h. Luego, se agregaron 4 mL de H2SO4 (98 %)

adicionales y se dejó agitando la solución por 24 h a temperatura ambiente (T.a.). Después

de este tiempo, el crudo de la reacción se neutralizó con 14 mL de una solución NaOH (60

%). La mezcla resultante se disolvió en 50 mL de diclorometano (DCM) y se realizaron dos

extracciones líquido-líquido con 20 mL de H2O cada una. La fase orgánica se secó con

sulfato de sodio (Na2SO4) anhidro y se retiró el solvente bajo presión reducida. El sólido



obtenido se recristalizó en H2O. Rendimiento: 1,44 g (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):

δ 2,63 (s, 6H), 9,76 (s, 1H).

4.2.2 Síntesis de la 2,6-bis(clorometil)piridina (2)

El precursor 2 fue sintetizado anteriormente por el grupo de investigación

GUIQUICB de la Universidad de los Andes.43 En un balón Schlenk de 100

mL se agregó la 2,6-dimetanolpiridina (2,6-DMP) (14,37 mmol; 2 g) y se

disolvió en 90 mL de DCM anhidro. Posteriormente, se agregó el cloruro de

tionilo (SOCl2) (28,74 mmol; 3,42 g; 2,07 mL), y la reacción se dejó a reflujo

por 0,5 h. Una vez finalizado el tiempo, se realizaron cuatro extracciones con una solución

de KHCO3 (5 %) cada una de 25 mL. La fase orgánica se secó Na2SO4 y el solvente se

retiró bajo presión reducida. Rendimiento: 2,48 g (98 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,67 (s, 4H). IR (ATR, υ/cm-1): 2318(d),

1589(m), 1458(m), 1253(m), 748(f), 671(f), 432(d).

4.2.3 Síntesis de la 2-((6-(clorometil)piridin-2-ilo)metil)isoindolino-1,3-diona (3)

Para la síntesis del precursor 3, se realizaron dos metodologías. En la

sección de discusión de resultados (5.1) se explicará detalladamente

la escogencia de la metodología presentada en esta sección. La

síntesis del precursor 3 se llevó acabo realizando algunas

modificaciones de un procedimiento previamente reportado en la

literatura.44 En un balón de 100 mL se disolvió la ftalimida (3,48 mmol;

0,51 g) y K2CO3 (5,22 mmol; 0,72 g) en 7,5 mL de DMF. La solución se

agitó por 1 h y posteriormente se agregó el precursor 2. Se dejó reaccionar la disolución

por 24 h. Una vez finalizado el tiempo, el crudo se agregó a un beaker con una solución

hielo/agua y se agitó hasta que todo el hielo se disolvió. El precipitado formado se filtró y

se secó 80 °C por 5 h. Finalmente, el precipitado se lavó con 250 mL de éter etílico y el

disolvente se retiró a presión reducida. Rendimiento: 0,68 g (68 %). 1H RMN (400 MHz,



31

CDCl3): δ 7,83 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz,

1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). IR (ATR,

υ/cm-1): 3097(d), 2916(d), 1766(m), 1701(mf), 1593(m), 1419(f), 798(m). Raman (υ/cm-1):

147, 688, 702, 720, 769, 996, 1769.

4.3 Síntesis de Ligandos L1 y L2

4.3.1 Síntesis de la 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L1)

La síntesis de L1 se llevó a cabo teniendo en cuenta un

procedimiento reportado en la literatura.45 En un balón Schlenk, se

disolvió el 3,5-DMP (1,6 mmol; 0,153 g) y el hidruro de sodio (NaH)

(2,4 mmol; 0,05 g) en 25 mL de DMF anhidro, se agitó por 1 h y

posteriormente se agregó el precursor 3 (1,57 mmol; 0,45 g). La

reacción se agitó por 20 h a 60 °C. Una vez finalizada la reacción,

al crudo se le agregó 50 mL de agua, y se le realizaron cuatro

extracciones con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se

secó con Na2SO4 anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El sólido obtenido

se lavó con éter etílico hasta que se obtuvo un polvo fino de color blanco. El producto se

purificó sublimando el exceso de 3,5-DMP, utilizando condiciones de 85 °C y 7 mbar

durante 15 min; este procedimiento se repitió 3 veces. Por último, el sólido obtenido se

recristalizó en acetona. Rendimiento: 0,380 g (70%). P.f.: 170-180 °C. IR (ATR, υ/cm-1):

2920(d), 1762(m), 1705(mf), 1593(m), 1419(f), 802(m). Raman (υ/cm-1): 180, 582, 797,

987, 1764. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (dd, J = 5,4, 2H), 7,5 (dd, J = 5,4, 2H), 7,55

(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,21 (s,

2H), 4,98 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 168,1, 157,1,

154,8, 147,8, 139,9, 137,7, 134,0, 132,2, 123,4, 119,9, 119,9, 105,5, 54,2, 42,7, 13,4, 11,0.

Análisis elemental calculado para C20H18N4O2: C, 69,35; H, 5,24; N, 16,17 %; encontrado:

C, 69,01; H, 5,32; N, 15,86 %. HRMS (ESI+) m/z: calculado para [C20H18N4O2+H]+ 347,14;



encontrado: 347,15 [M+H]+. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx, nm (Log ε, M−1

cm−1): [6,76 x10-5] 218 (4,01) / 265 (3,32) / 285 (3,11).

4.3.2 Síntesis del 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona (L2)

La síntesis de L2 se llevó a cabo teniendo en cuenta un

procedimiento reportado en la literatura.45 En un balón Schlenk,

se disolvió el precursor 1 (1,6 mmol; 0,22 g) y el hidruro de

sodio (NaH) (2,4 mmol; 0,05 g) en 25 mL de DMF anhidro, se

agitó por 1 h y posteriormente se agregó el precursor 3 (1,57

mmol; 0,45 g). La reacción se agitó por 20 h a 60 °C. Una vez

finalizada la reacción, al crudo se le agregó 50 mL agua, y se le realizaron cuatro

extracciones con 25 mL de acetato de etilo cada una. La fase orgánica se secó con Na2SO4

anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El crudo resultante se purifico

mediante cromatografía de columna flash con una fase móvil Pentano: Acetato de etilo

(1:9). Se recristalizó de una solución cloroformo: éter etílico (2:1). Rendimiento: 0,553 g

(90%). P.f.: 160-180 °C. IR (ATR, υ/cm-1): 2927(d), 1762(m), 1701(mf), 1593(m), 1489(m),

1423(f), 1357(f), 790(m). Raman (υ/cm-1): 177, 586, 818, 991, 1354, 1483, 1760. 1H RMN

(400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (dd, J = 5,3, 2H), 7,75 (dd, J = 5,4, 2H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H),

7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,40 (s, 3H),

2,35 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 168,0, 155,2, 154,0, 146,2, 141,5, 137,8, 134,3,

134,3, 131,9, 123,2, 120,9, 120,5, 54,6, 42,2, 14,1 11,6. Análisis elemental calculado para

C20H17N5O4: C, 61,38; H, 4,38; N, 17,89 %; encontrado: C, 61,44; H, 4,31; N, 17,84 %.

HRMS (ESI+) m/z: calculado para [C20H17N5O4+H]+ 392,13; encontrado: 392,13 [M+H]+.

UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx, nm (Log ε, M−1 cm−1): [6,76 x10-5] 219

(4,11) / 268 (3,48) /288 (3,48).



33

4.4 Síntesis de Complejos de Cu(II) C1 y C2

4.4.1 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-1-H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C1)

En un balón de fondo redondo se agregó L1 (0,433 mmol; 0,150 g) en 3 mL de DCM. La

disolución se mantuvo en agitación a 60 °C hasta que L1 se disolvió completamente. A

esta disolución se le agregó gota a gota una disolución de la sal de CuCl2 anhidro (0,42

mmol; 56,47 mg) en 5 mL de EtOH. La reacción se dejó a reflujo y agitación constante a

60 °C por 17 h. Posteriormente se retiró el disolvente a presión reducida y el sólido verde

obtenido se lavó con 15 mL de una mezcla éter etílico: EtOH (3:7) (x5). Finalmente, se lavó

con 15 mL de éter etílico (x3) utilizando la centrífuga. Rendimiento: 0,175 g (87%). P.f.:

185 -187 °C. IR (ATR, υ/cm-1): 2916(d), 1774(m), 1708(mf), 1604(m), 1411(f), 767(m).

Análisis elemental calculado para C20H18Cl2CuN4O2 C: 49,96 %; N: 11,65 %; H: 3,77 %;

encontrado: C: 48,96 %; N: 11,34 %; H: 3,5 %. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)]

λmáx, nm (Log ε, M−1 cm−1): [2,4 x10-6] 219 (5,59) / 265 (4,84); [6,2 x10-4] 805 (2,24).

4.4.2 Síntesis de 2-((6-((3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)metil)piridin-2-il)metil)isoindolino-1,3-diona de Cu(II) (C2)

En un balón de fondo redondo se agregó L2 (0,382 mmol; 0,15 g) en 3 mL de DCM. La

disolución se mantuvo en agitación a 60 °C hasta que L2 se disolvió completamente. A

esta disolución se le agregó gota a gota una solución de la sal de CuCl2 anhidro (0,374

mmol; 0,049 g) en 4 mL de EtOH. La reacción se dejó a reflujo y agitación constante a 60

°C por 17 h. Posteriormente, se retiró el disolvente a presión reducida y el sólido de color

verde oliva se lavó con 15 mL de una mezcla éter etílico: CHCl3 (1:1) (x5). Finalmente, se



lavó con 15 mL de éter etílico (x3) utilizando la centrífuga. Rendimiento: 0,180 g (92%).

P.f.: 198-200° C. IR (ATR, υ/cm-1): 2978(d), 17704(m), 1693(mf), 1604(m), 1500(m),

1431(f), 1365(f), 763(m). Análisis elemental calculado para C20H17Cl2CuN5O4 45,68; 3,26;

13,32 %; encontrado: 46,51; 3,31; 14,58 %. UV-Vis en MeOH [(concentración, M)] λmáx,

nm (Log ε, M−1 cm−1)]: [2,2 x10-6] 221 (5,65) / 267 (5,07) / 285 (5,06); [5,7 x10-4] 845

(2,41).



35

5. Discusión de Resultados

5.1 Síntesis del precursor 3

Para la síntesis de los ligandos L1 y L2, se llevó a cabo en primer lugar la síntesis del

precursor 3, la cual se realizó siguiendo las metodologías 1 y 2, reportadas en literatura

con algunas modificaciones. En este contexto, en la metodología 1 se describe la síntesis

de (A), el cual produce (B) que reacciona con el cloruro de tionilo (SOCl2) para generar el

precursor 3 (Esquemas 1, 2 y 3). Del mismo modo, la metodología 2 describe la reacción

del 2,6-DMP con SOCl2 para la síntesis de 2 y su posterior reacción con K-fto para la

formación de 3 (Esquemas 4 y 5). Esta última síntesis es la que se escoge finalmente para

llevar a cabo la síntesis de 3, a continuación, se justifica su elección.

- Metodología 1:

Esquema 1. Posibles metodologías para la síntesis de (A).

El esquema 1 muestra las metodologías utilizadas para la síntesis del 6-

(hidroximetil)piridin-2-il)metil 4-metilbencenosulfonato (A). El primer paso de la síntesis

consistió en una reacción de tosilación sobre uno de los grupos hidroxilo de la 2,6-DMP.

En el primer ensayo de la reacción se realizó con un procedimiento reportado en la

literatura, se mezcló la 2,6-DMP, el cloruro de p-toluenosulfonilo (TsCl) y la piridina como



base, utilizando DCM como disolvente.36 La reacción se mantuvo a relujo por 12 h, se

siguió por cromatografía de placa delgada (TLC) y se purificó por cromatografía en

columna flash utilizando acetato de etilo como fase móvil. Sin embargo, el rendimiento de

esta reacción fue de 13 %, por lo tanto, se buscaron otras metodologías para realizar la

síntesis.

Las siguientes metodología que se intentaron, en el segundo y tercer ensayo, fueron

reportadas por Almaliti et al. 37, donde se utilizó el Ag2O, el cual fue sintetizado a través de

una reacción entre AgNO3 y una solución de KOH (1M). La mezcla de reacción se mantuvo

a T.a. por 24 h y en ausencia de luz, para prevenir la descomposición del producto.

Finalmente, el rendimiento de la reacción fue del 98 %.

En el caso del segundo ensayo se realizó en atmosfera inerte, con DCM previamente secó

como disolvente y a - 20 °C, con el fin de favorecer la reacción de monosustitución. Se

utilizaron los mismos precursores (2,6-DMP y TsCl) y adicionalmente Ag2O (sintetizado

previamente) y KI, este último reactivo en cantidades catalíticas, el producto se purificó a

través de cromatográfica en columna flash con acetato de etilo como fase móvil. Debido a

que el rendimiento de esta reacción fue del 45 %, casi la mitad del reportado, se decidió

realizar un tercer ensayo, en el cual la reacción se realizó a T.a. con el objetivo de mejorar

la solubilidad del 2,6-DMP en DCM seco, para posteriormente agregar el Ag2O, KI y TsCl.

Finalmente, el producto obtenido en este tercer ensayo de la reacción de tosilación se

purificó a través de cromatográfica en columna flash con acetato de etilo como fase móvil

y se obtuvo un rendimiento de 57 %. En estos últimos dos ensayos, el producto obtenido

fue un aceite color rojo, que en contacto con el ambiente cambiaba de color a amarillo,

probablemente debido a su oxidación, lo que dificultaba su almacenamiento (Esquema 1).

El siguiente paso fue la sustitución del grupo tosilo por la ftalimida para generar el producto

(B).



37

Esquema 2. Metodología utilizada para la síntesis de (B).

Para la síntesis de (B) no se encontraron reportes previos, por lo cual se propuso la

metodología del Esquema 2. En primer lugar, se dejó deprotonar la ftalimida por 1 h en

presencia de K2CO3 utilizando DMF (anhidra) como disolvente. Luego, se añadió el

precursor (A), y la mezcla de reacción se mantuvo a T. a por 24 h. Después de este tiempo

se realizaron extracciones líquido-líquido con acetato de etilo y salmuera. El producto fue

obtenido con un 37 % de rendimiento.

Posteriormente, se realizó la sustitución del grupo hidroxilo por un cloro utilizando

el cloruro de tionilo (SOCl2) (Esquema 3). De esta reacción se obtuvo buenos

rendimientos, pero considerando la cantidad de 2,6-DMP utilizada para el inicio de la

ruta no se obtuvo una cantidad significativa de 3. Debido a lo anterior, se replanteo la ruta

de síntesis, ya que con los tres pasos mencionados se obtuvo un rendimiento global del

21 %, el cual es muy bajo considerando los pasos faltantes para la síntesis de L1. Después

de consultar en la literatura y analizar los rendimientos reportados, se planteó una segunda

ruta.



Esquema 3. Posible síntesis del precursor 3.

- Metodología 2:

La segunda ruta planteada para la obtención del precursor 3 consistió en la obtención del

precursor 2 como primer paso (Esquema 4). La síntesis se llevó a cabo en un montaje con

atmósfera de nitrógeno empleando técnicas estándar de tubo Schlenk, el cual se basó en

la sustitución nucleofílica de los grupos hidroxilos de la 2,6-DMP por cloros, para lo cual se

utilizó el cloruro de tionilo (SOCl2), donde se obtuvo un rendimiento del 98%. Esta reacción

ya había sido reportada previamente por GUIQUICB.

Esquema 4. Síntesis del precursor 2.

En el segundo paso, para la obtención del precursor 3, consistió en la sustitución

nucleofílica de uno de los átomos de cloro en 2 por el ftalimidato de potasio (K-fto), la cual

se basó en un reporte realizado por Ouizem et al.34 La metodología reportada y las

modificaciones realizadas a la misma se muestran en el Esquema 5.



39

Esquema 5. Posible ruta para la síntesis de ftalimidato de potasio (K-fto) y del precursor 3.

Una de las modificaciones realizadas a la metodología reportada consistió en la síntesis

de K-fto. Se realizaron dos ensayos para deprotonar la ftalimida: 1) utilizando KHCO3 y 2)

con K2CO3 (Esquema 5). Los rendimientos más altos se lograron utilizando el K2CO3,

probablemente por presentar un carácter más básico. Por lo tanto, se usó el segundo

ensayo para realizar la reacción. Se agregó una cantidad suficiente de K2CO3 para

deprotonar la ftalimida y basificar el medio de reacción. Una vez obtenida la K-fto por

medio del segundo ensayo, se hizo reaccionar esta (K-fto) con el precursor 2.

Para llevar a cabo esta síntesis se realizaron también dos ensayos, en las cuales se

obtuvieron dos productos, el producto monosustituido (3) y el disustituido (C) (Esquema

5). En el primer ensayo se utilizó una proporción 1:1 (2:K-fto) y se obtuvo un rendimiento

para 3 del 55 %.Teniendo en cuenta este resultado, en el segundo ensayo se decidió

agregar una proporción 2:1 (2:K-fto), con el fin de favorecer la formación de 3 respecto a

(C), debido a una concentración mayor del electrófilo, lo cual genera que el K-fto sustituya

preferiblemente al precursor 2, que a 3. El rendimiento de esta reacción fue del 68 %.



5.2 Síntesis de los ligandos L1 y L2

La síntesis de los ligandos L1 y L2, se llevó acabo por medio de una reacción de sustitución

nucleofílica del cloro del precursor 3 por el 3,5-DMP y en el caso de L2, la sustitución de

ese cloro por el precursor 1. En la literatura no se encontró reporte para la síntesis de estos

ligandos. En el caso de L1 se plantearon cuatro ensayos para la reacción entre 3 y 2,5-

DMP, como se muestran en el Esquema 6.

Esquema 6. Metodologías planteadas para la síntesis de L1.

Los ensayos de las síntesis planteadas para L1 se basan principalmente en diferentes

formas de deprotonar el pirazol y formar el 3,5-dimetilpirazolato de potasio. El primer

ensayo, consistió en la formación de la sal utilizando K2CO3 en una relación 1:1,5 (3,5-

DMP: K2CO3) en tolueno como solvente, se dejó deprotonando a T.a. por 2 h y

posteriormente se agregó 3. La reacción se siguió por TLC y se mantuvo por 24 h. Después

de este tiempo se realizó una extracción líquido-líquido con DCM. Se recuperó la fase

orgánica y se secó sobre Na2SO4, al retirar el solvente el producto obtenido estaba en poca

cantidad lo cual hizo difícil su purificación. Sin embargo, se pudo evidenciar por medio de

TLC que el producto contenía una gran cantidad de 3,5-DMP, lo que indicó la baja

deprotonación por parte de la base, por lo cual se utilizó una base más fuerte como KOH.



41

En el segundo ensayo (Esquema 6), se dejó deprotonando por 1 h el 3,5-DMP con KOH

en 2 mL de H2O y posteriormente se agregó 3 disuelto en tolueno y bromuro de

tetrabutilamonio (BTBA) como catalizador de transferencia de fase. El BTBA tiene como

función llevar el grupo hidroxilo desde la fase acuosa hasta la fase orgánica para terminar

de deprotonar el 3,5-DMP restante. Adicionalmente, ayuda a estabilizar el 3,5-

dimetilpirazolato formado previamente para que este sustituya el cloro de 3. La reacción

se mantuvo a reflujo por 24 h. Se retiro el tolueno a presión reducida y se le realizaron

extracciones con DCM y H2O al crudo de la reacción. Posteriormente, se purificó por

cromatografía de columna flash y se recristalizó en una mezcla DCM: éter etílico (2:1). Se

obtuvo un rendimiento del 20 %, sin embargo, durante la purificación se observó que aún

había una cantidad considerable de 3,5-DMP sin deprotonar, lo que llevó a intentar la

misma metodología, en el tercer ensayo, pero esta vez con una solución de KOH (7 M)

para favorecer la deprotonación inicial del 3,5-DMP. Con este procedimiento se obtuvo los

mismos resultados.

Finalmente, se realizó un último ensayo, teniendo en cuenta una metodología reportada

por Manikandan et al.35 En este caso se utilizó NaH, ya que es una base más fuerte que el

KOH, lo que mejora la formación del ión 3,5-dimetilpirazolato. Pero, para este

procedimiento fue necesario un montaje en tubo Schlenk y DMF anhidro como disolvente,

debido a que el NaH es muy reactivo frente al H2O. La reacción se siguió por TLC y no se

observó el precursor 3, a diferencia de las metodologías anteriores.

Para la síntesis de L2 se tomó en cuenta los cuatro ensayos realizadas para la síntesis de

L1 y los más representativos, se observan en el Esquema 7.



Esquema 7. Metodologías planteadas para la síntesis de L2.

En el primer ensayo, se usó como base KOH para deprotonar 1 por 1 h. Después de este

tiempo se agregó una solución de 3 en tolueno y BTBA. De este procedimiento se obtuvo

un bajo rendimiento, por lo que se intentó de nuevo la deprotonación con una base más

fuerte como NaH. Al igual que la metodología anterior, en el segundo ensayo, se dejó

deprotonando 1 por 1 h, pero esta vez en un montaje de tubo Schlenk. La reacción se

siguió por TLC y se pudo observar la ausencia de 3. Al crudo de la reacción se le realizaron

extracciones con acetato de etilo y H2O, y se purificó por cromatografía de columna flash

con una fase móvil Pentano: Acetato de etilo (1:9). Finalmente se recristalizó de una

mezcla cloroformo: éter etílico (2:1).

5.3 Caracterización de los ligandos L1 y L2

La caracterización de L1 y L2 se llevó a cabo por medio de FT-IR, 1H RMN, 13C RMN,

DEPT -135, HSQC, HRMS, Raman, UV-Vis, análisis elemental y Rayos -X de monocristal.

5.3.1 Análisis elemental y espectrometría de masas

Los resultados obtenidos por medio de la técnica de análisis elemental para L1 fueron C:

69,01 %, N: 15,86 %, H: 5,32 %. Los cuales fueron comparados con los valores calculados

para la fórmula molecular esperada del ligando C20H18N4O2 (C: 69,35 %, N: 16,17 %, H:



43

5,24 %). Al analizar los resultados se puede inferir que los datos están correlacionados y

que el ligando presenta la fórmula molecular esperada.

Para confirmar la obtención de L1, se realizó un análisis por HRMS con un método de

ionización por electrospray (ESI-MS) en modo positivo, donde fue posible observar el

aducto [C20H18N4O2+H]+ ([M+H]+) con una relación masa/carga (m/z) de 347,15 (calcd.

347,14). Lo anterior corrobora la obtención de L1 para la fórmula molecular planteada.

Los resultados obtenidos por medio de la técnica de análisis elemental para L2 fueron C:

61,38 %, N: 17,89 %, H: 4,38 %. Los cuales fueron comparados con los valores calculados

para una fórmula esperada del ligando C20H17N5O4 (C: 61,44 %, N: 17,84 %, H: 4,31 %).

Al analizar los resultados se puede inferir que los datos están correlacionados y que el

ligando presenta la fórmula molecular esperada.

Para complementar los resultados de análisis elemental de L2, se realizó un análisis por

HPLC-MS con un método de ionización por electrospray (ESI-MS) en modo positivo, donde

fue posible observar un pico correspondiente al ión molecular [C20H18N4O2+H]+ ([M+H]+)

con una relación masa/carga (m/z) de 392,13 (calcd. 392,13). Lo anterior corrobora la

obtención de L2 para la fórmula molecular planteada.

5.3.2 Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)

Los ligandos L1 y L2 (Figura 12) también fueron caracterizados por RMN (1H y 13C),

experimentos DEPT-135 y HSQC (Heteronuclear Single Quantum Correlation).

Figura 12. Estructura e identificación de los carbonos de L1 (R= H) y L2 (R= NO2) para

asignación de señales de 1H RMN y 13C RMN.



En el análisis del 1H RMN para L1 (Figura S 6) se observaron diez señales. La primera

observada a campo bajo en δ 7,87 ppm, es un doble doblete (dd) que integra para dos

protones que corresponden a los H-j. La segunda señal en δ 7,75 ppm, es un dd que

integra para dos protones y corresponden a los H-k. Esta señal mostró una constante de

acoplamiento (J) de 5,4 Hz, la misma de la señal en δ 7,87, indicando que los protones de

estos dos carbonos acoplan. La tercera señal en δ 7,55 ppm, es un triplete (t) que integra

para el protón H-a. La cuarta y quinta señal δ 7,13 y δ 6,74 ppm, son dobletes (d) que

integran para los protones H-b y H-b’, respectivamente. Estas dos señales mostraron un J

= 7,7 Hz, al igual que la señal del protón H-a, lo que indica que acoplan. La sexta señal en

δ 5,70 ppm, es un singlete que integra para el protón H-g. La séptima y octava señal en δ

5,21 y 4,98 ppm, son singletes (s) que integran cada uno para dos protones, H-d y H-d’

respectivamente.

Por último, se encuentra la novena y décima señal a δ 2,17 y 2,06 ppm, son dos singletes

que integran cada uno para tres H, los cuales corresponden a H-e y H-e’, respectivamente.

Al comparar los espectros de L1 y L2 (Figura 13), se observa que la señal en δ 5,70 ppm

que integra para un protón, desaparece en el espectro de L2 debido a la incorporación del

grupo nitro en el carbono C-g. También se observa el desplazamiento de algunas señales

a campo bajo, a causa de la presencia del grupo nitro, el cual se caracteriza por ser un

grupo atractor de densidad electrónica.



45

Figura 13. Espectro de 1H RMN de L1 (línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2).

Respecto al análisis de 13C RMN para L1 (Figura S 7) se observaron 16 señales. Las

señales en δ13,5 y 11,1 ppm, correspondieron a C-e’ y C-e, respectivamente y son

carbonos primarios. Para la asignación de los carbonos secundarios y cuaternarios se

utilizó el experimento DEPT-135 (Figura S 8), en el cual se observaron las señales a δ

54,2 y 42,7 ppm en fase negativa, las cuales fueron asignadas a C-d y C-d’,

respectivamente. Los carbonos terciarios C-a, C-b y C-b’ de la piridina en el ligando se

asignaron a las señales observadas en δ 137,8, 120,0 y 120,0 ppm. Los carbonos terciarios

de la ftalimida (C-j y C-k) fueron asignados a las señales en δ123,5 y 134,1 ppm. El último

carbono terciario (C-g) se encuentra en el pirazol y se le asignó la señal que aparece en δ

105,60 ppm. Los carbonos cuaternarios C-c y C-c’ de la piridina se les asignaron las

señales en δ 157,19 y 154,89 ppm. Las señales en δ 168,19 y 132,36 ppm fueron

asignadas a los carbonos C-h y C-i de la ftalimida.



Por último, los carbonos cuaternarios del pirazol (C-f y C-f’) fueron asignados a las señales

en δ 147,96 y 140,06 ppm, respectivamente. Adicionalmente, se realizó un análisis

bidimensional (HSQC) por correlación directa 1H - 13C a 1J (Figura S 9).

5.3.3 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR) y espectroscopía Raman

El espectro de infrarrojo obtenido para L1 (Figura S 10) fue comparado con el espectro de

3 (Figura S 5) como se muestra en la Figura 14, con el objetivo de observar algún

desplazamiento de las bandas características de los enlaces.

Figura 14. Comparación entre los espectros de absorción en la región infrarrojo de 3

(línea roja) (R=Cl) y L1 (línea negra) (R=Pz).

En el espectro infrarrojo de L1 (Figura S 10), se observa en la región entre 3100 y 3000

cm-1 las bandas correspondientes al estiramiento υ(C-H) de los anillos aromáticos de la

piridina, ftalimida y pirazol.48 Entre 2975 - 2840 cm-1, se encuentran los estiramientos υ(C-

H) alifáticos, la asignación de las bandas en esta región es complicada, ya que estas

pueden ser atribuidas a los metilenos, como también a los estiramientos simétricos y



47

asimétricos de los grupos metilo.48 En 1762 cm-1 y 1705 cm-1 se observaron la vibración

asimétrica υas(C=O) y simétrica υs(C=O) de la imida, respectivamente.49,50

Además, se comparó el espectro IR del precursor 3 con el espectro del ligando L1 (Figura

14). En primer lugar se observaron las bandas correspondientes a la vibración de los

enlaces υ(C=C) y υ(C=N) de la piridina en 1593 y 1419 cm-1, respectivamente.51 Sin

embargo, asignar las bandas es confuso, debido a que según la literatura, en el rango de

1600 a 1300 cm-1 también pueden observarse bandas de los estiramientos del anillo

piridínico, modo de vibración de tijereteo de los metilenos y flexiones simétricas y

asimétricas de los metilos.51,52 Del mismo modo, es complicada una clara asignación a las

bandas correspondientes de los enlaces υ(C=C) y υ(C=N) del anillo pirazol debido a que

se encuentra en el mismo rango mencionado anteriormente.41 En el espectro del ligando

L1 se observa una nueva banda en 802 cm-1 que corresponde a la flexión en el plano del

anillo pirazol.52 Por último, la banda correspondiente a la vibración del enlace υ(C-Cl) en

682 cm-1 en el espectro del precursor 3, desaparece en el espectro de L1. Con lo anterior,

se evidencia la sustitución del cloro por el 3,5-DMP. Del mismo modo, se hizo la

comparación entre los espectros IR de L1 y L2, como se ve en la Figura 15. Se observaron

las mismas bandas asignadas para los estiramientos υ(C-H), υ(C=C), υ(C=N), υ(C=O) y

flexión del anillo pirazol en el plano con un desplazamiento en el número de onda respecto

al espectro IR de L1. Las bandas más relevantes del espectro se observaron en 1489 y

1357 cm-1, que corresponden a las vibraciones asimétricas υas(NO2) y simétricas υs(NO2)

del grupo nitro. Con los resultados obtenidos se puede concluir que hubo un

desplazamiento en los números de onda de las bandas de L2 en comparación con las

bandas de L1, esto indica que al introducir un grupo nitro sobre un anillo las constantes de

fuerza de enlace del anillo pirazólico cambian.53




(línea negra) (R=H) y L2 (línea azul) (R=NO2).

Para complementar el análisis realizado de los espectros IR de 3, L1 y L2, se realizó un

análisis por espectroscopía Raman. Se observó que en el espectro Raman de L1 en

comparación con el espectro de 3 desaparecieron las bandas en el rango de 655 a 740

cm-1, las cuales correspondes a las vibraciones del estiramiento del enlace C-Cl.48

Adicionalmente, aparecieron las bandas en 582 y 797 cm-1 las cuales corresponden a la

flexión en el plano del anillo pirazol y el estiramiento υ(C-H) de los grupos metilo,

respectivamente.52 Otras bandas características de L1 se encuentran en 180 cm-1, la cual

corresponde a la torsión del anillo piridínico, además de la banda en 987 cm-1 que

corresponde al estiramiento υ(C-N).51 En 1764 cm-1 se observa la banda asignada al

estiramiento del enlace carbonilo υ(C=O).54 Adicionalmente, el espectro Raman de L2 fue

comparado con el de L1 (Figura 16), se observaron las bandas mencionadas

anteriormente, además de dos nuevas bandas en 1354 y 1483 cm-1, las cuales

corresponden a la vibración simétrica υs(NO2) y asimétrica υas(NO2) del grupo nitro,

respectivamente.



49

Figura 16. Comparación entre los espectros Raman de L1 (línea negra) (R=H) y L2

(línea azul) (R=NO2).

5.3.4 Difracción de Rayos X de monocristal de L1 y L2

En el presente trabajo se obtuvieron monocristales de los ligandos L1 y L2 por medio de

la técnica de difusión lenta desde una mezcla de DCM: Éter (2:1) y una mezcla CHCl3: éter

etílico (2:1). Los cristales presentaron un tamaño adecuado para ser analizados por medio

de difracción de Rayos X de monocristal. Los detalles de la refinación y los datos del cristal

se encuentran en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos cristalográficos y detalles experimentales de L1 y L2.

Datos del Cristal L1 L2

Formula química C20H18N4O2 C20H17N5O4

Mr 346.38 391.38

Sistema cristalino, Monoclinic Monoclinic

Grupo espacial P21/c P21/c

Temperatura (K) 296 298

a, b, c (Å) 11.5511 (11), 9.7452 (9),

15.4670 (14)

16.3655 (13), 8.0514 (6),

14.4818 (13)

β (°) 92.265 (4) 99.433 (8)

https://uniandes-my.sharepoint.com/personal/de_ezenarro10_uniandes_edu_co/Documents/DE-L2%20_space_group_name_H-M_alt







V (Å3) 1739.7 (3) 1882.4 (3)

Z 4 4

Tipo de radiación Cu Kα Cu Kα

μ (mm-1) 0.72 0.83

Tamaño del cristal (mm) 0.42 × 0.20 × 0.13 0.25 × 0.23 × 0.21

Recolección de Datos

Tmin, Tmax 0.685, 0.754 0.855, 1.000

[I> 2σ (I)] 30852, 3549, 3120 14198, 3937, 3423

Rint 0.040 0.031

(sin θ/λ)max (Å−1) 0.625 0.631

Refinamiento

R[F2 > 2σ(F2)], wR(F2), S 0.039, 0.114, 1.07 0.046, 0.132, 1.04

No. de reflexiones 3549 3937

No. de parámetros 238 264

No. de restricciones Parámetros del átomo de

H restringidos

Parámetros del átomo de

H restringidos

Δρmax, Δρmin (e Å−3) 0.23−0.15 0.20−0.22

La estructura molecular de L1 y L2 se observa en la Figura 17 y Figura 18,

respectivamente. Ambos ligandos cristalizan en un grupo espacial monoclínico P21/c. La

estructura molecular de los ligandos contiene un anillo central de seis miembros con dos

sustituyentes del anillo piridínico en las posiciones C7 y C11 para L1; C5 y C1 para L2. El

primer sustituyente en el C6 (L1) y C5 (L2) corresponde a un anillo pirazólico y el segundo

en el C11 (L1) y C1 (L2) una molécula de ftalimida. Para L1 estos sustituyentes se

encuentran perpendiculares al plano formado por los átomos C8-C7-C6-N3-C9-C10-C11-

C12 (Py). Cada uno de los sustituyentes forman un ángulo en el espaciador metileno de

112,55 ° y 113,56 ° entre los átomos C7-C6-N2 (Pz) y C11-C12-N4 (Ftalimida),

respectivamente (Tabla 2). Los ángulos diedros formados en L1 entre los planos sobre los

cuales están los sustituyentes y el plano sobre el que se encuentra la piridina son de 85,19

° (Pz) y 87,88° (Ftalimida). Del mismo modo, los sustituyentes de L2 se encuentran

perpendiculares al plano formado por los átomos C1-C2-C3-C4-C5-N1-C1A-C1B (Py).

Cada uno de los sustituyentes forman un ángulo en el espaciador metileno de 112,37 ° y

112,34 ° entre los átomos C5-C1B-N1B (Pz-NO2) y C1-C1A-N1A (Ftalimida),

respectivamente. Los ángulos diedros formados en L2 entre los planos sobre los cuales

https://uniandes-my.sharepoint.com/personal/de_ezenarro10_uniandes_edu_co/Documents/cu_191024_LS_MMDELP3_0m%20_space_group_name_H-M_alt







51

están los sustituyentes y el plano sobre el que se encuentra la piridina son de 80,33 ° (Pz-

NO2) y 89,06 ° (Ftalimida).

La estructura cristalina de los ligandos L1 y L2 fue comparada con la del ligando 2,6-

bis(indazol-2-ilmetil)piridina reportada por Hurtado et al.55 Este ligando presenta dos

sustituyentes voluminosos en posición trans al anillo piridínico. En esta estructura cristalina

se puede ver que los ángulos formados por los sustituyentes con la piridina en los

espaciadores metilenos (112,54 ° y 112,96 °) (Tabla 2), son similares a los observados en

los ligandos L1 y L2. De lo anterior se puede concluir que la estructura del ligando se

adapta a una conformación que le permita conservar los ángulos acordes a un carbono

con hibridación sp3 en los espaciadores metilenos, y evite el impedimento estérico de sus

sustituyentes. En el caso de los ligandos L1 y L2 la conformación cis es estable dado que

el sustituyente pirazol no es voluminoso.




con 50 % de probabilidad).


con 50 % de probabilidad).

Tabla 2. Distancias de enlace (Å) y ángulos (°) para el monocristal de

Ligando Enlace Longitud de enlace (Å)

Enlace Ángulos de

enlace

L1

C7-C6 1,514 (2) C7-C6-N2 112,6 (1)

C6-N2 1,442 (2) C11-C12-N4 113,6 (1)

C7-N3 1,358 (2) N4-C13-O1 125,1 (1)

N2-N1 1,337 (2) N4-C20-O2 125,1 (1)

C11-C12 1,517 (2) C20-N4-C13 112,3 (1)

C12-N4 1,448 (2) N1-N2-C2 112,5 (1)

L2

C5-C1B 1,508 (2) C5-C1B-N1B 112,3 (1)

C1B-N1B 1,452 (2) C1-C1A-N1A 112,4 (1)

C5-N1 1,335 (2) N1A-C2A-O1A 125,0 (1)



53

N1B-N2B 1,365 (2) N1A-C9A-O2A 124,6 (1)

C1-C1A 1,513 (2) C2A-N1A-C9A 112,1 (1)

C1A-N1A 1,446 (2) N1B-2NB-C2B 113,6 (1)

5.4 Síntesis de los complejos de Cu(II) C1 y C2

La síntesis de los complejos C1 y C2 se llevó acabo a reflujo y con solventes de acuerdo

con la solubilidad de L1, L2 y la sal de CuCl2 anhidra. Al poco tiempo de estar en reflujo,

se observó un precipitado diferente a los precursores indicando la presencia de un

producto parcialmente soluble en DCM y EtOH. La rápida reacción se puede ver favorecida

debido a dos factores: el primero se explica debido a la teoría de ácidos y bases duras y

blandas de Pearson ya que los ligandos L1 y L2 poseen dos átomos de nitrógenos donores

(bases intermedias) y un átomo de oxígeno donor (base dura), los cuales interactúan

adecuadamente con el Cu(II) el cual es un ácido intermedio. El segundo factor se debe al

efecto quelato, debido a que los ligandos L1 y L2 son tridentados con átomos N,N,O

donores, los cuales le generan mayor estabilidad a los complejos. Este efecto es una

combinación de efecto entrópico y de una contribución energética adicional proveniente de

la estabilidad previa del ligando.56 La reacción ocurre inmediatamente, debido a que se

observa un precipitado al poco tiempo de estar en reflujo la reacción.56 Las razones

anteriores, permiten explicar los buenos rendimiento que presentaron la síntesis de los

complejos. La purificación de los complejos C1 y C2 se llevó a cabo realizando lavados

con disolventes adecuados de acuerdo con la solubilidad que presentaron en comparación

con sus precursores.

5.5 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2

La caracterización de los complejos C1 y C2 (Figura 19) por medio de análisis elemental,

FTIR, UV-Vis, análisis termogravimétrico (TGA) y conductimetría.



Figura 19. Estructura propuesta para C1 y C2.

5.5.1 Análisis elemental y propiedades físicas

La caracterización de los complejos C1 y C2 se llevó a cabo por análisis elemental el cual

fue fundamental para determinación la composición porcentual de carbono, hidrogeno y

nitrógeno, presentes en cada uno de ellos. En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de

C, H y N esperados y obtenidos de los complejos sintetizados, además de información

sobre algunas propiedades físicas de estos. De los resultados obtenidos se puede inferir

que los complejos presentan una relación metal: ligando 1:1. Los porcentajes obtenidos

muestran una buena correlación con las fórmulas moleculares planteadas para cada

complejo en donde no se plantean la presencia de moléculas de agua o de disolventes

dentro de la esfera de coordinación. Lo anterior se pudo corroborar con el análisis de

espectroscopía de absorción en la región infrarrojo (IR).

Tabla 3. Peso molecular, color, porcentaje de rendimiento, punto de fusión (°C) y análisis

elemental (teórico) para C1 y C2.

Complejos P.M.

(g mol-1)

Color

(% Rend) P.f (°C)

% Calcd. (teórico)

C H N

C1

(C20H18Cl2CuN4O2) 480,84

Verde oliva

(87) 185-187

48,96

(49,96)

3,5

(3,77)

11,34

(11,65)

C2

(C20H17Cl2CuN5O4) 525,83

Verde Esmeralda

(92) 198-200

46,51

(45,68)

3,31

(3,26)

14,58

(13,32)



55

5.5.1 Análisis termogravimétrico (TGA y DTG)

En la Tabla 4 se encuentran los resultados obtenidos por medio del análisis

termogravimétrico de los complejos sintetizados en un rango de temperatura de 25 a 700

°C. Todas las asignaciones para las pérdidas de masa observadas son propuestas debido

a que no fue posible su detección por medio de un análisis adicional.

Tabla 4. Resultados del análisis termogravimétrico (TGA y DTG) de C1 y C2.

Comp. Rango

TGA / °C

Temp.

Máx

DTG/ °C

Peso

perdido /% Asignación

Residuo

Metálico

Pérdida

total de

Masa / %

Calcd.

(Teórico)

Calcd.

(Teórico)

C1

25-248

248-460

460-700

182,6

333,1

-

14,5 (14,74)

36,9 (36,23)

19 (20,4)

Cl2

C10H12N3

C4H4NO2

CuC6H6.

70,4

(71,37)

C2

25-231,8

231,8-307,1

307,2-467,5

218,1

266,2

409,4

14,1 (13,48)

28,7 (30,45)

15,1 (15,04)

Cl2

C9H6NO2

C5H5N

CuC6H8N3O2 57,9

(58,97)

En la curva TGA y DTG de C1 (Figura S 22), se muestran tres pasos de descomposición:

El primero se da entre un rango de 25-248 °C y tiene su máximo de descomposición a

182,6 °C. Este paso corresponde al 14,5 % del complejo y se asigna posiblemente a la

pérdida de los dos coligandos cloro. El segundo paso de descomposición se da en un

rango de 248-460 °C, el cual consiste en tres perdidas consecutivas, donde el máximo de

descomposición se da a una temperatura de 333,1 °C. El porcentaje de masa total de estas

tres perdidas corresponde al 36,9 % del complejo y pueden ser atribuidas al anillo

pirazólico y al anillo piridínico (Tabla 4); aunque no se puede conocer exactamente como

se da la descomposición de estos dos anillos en las tres pérdidas. El último paso de

descomposición se da en un rango de 460-700 °C, sin embargo, es difícil asignar a que

fragmento del complejo corresponde, debido a que a 700 °C no se ha completado la

pérdida. Posiblemente esta pérdida sea la descomposición parcial de la ftalimida, más

exactamente del grupo imida, ya que este anillo es menos estable que el anillo benceno y

la pérdida observada se puede relacionar con la esperada para el grupo imida con un grupo



metileno y un carbono del anillo bencénico. El residuo metálico de este análisis

corresponde al CuC6H6.

En la curva TGA y DTG de C2 (Figura S 25) se observan tres pasos de descomposición:

El primer paso se da en un rango de 25-231,8 °C, con una sola pérdida y un máximo de

descomposición en 218,1 °C. Este paso corresponde a una pérdida del 14,1 % del

complejo, la cual puede atribuirse a la pérdida de los dos coligandos cloro. El segundo

paso de descomposición se da en un rango de 231,8-307,1 °C, con una sola pérdida y un

máximo de descomposición en 266,2 °C. El porcentaje de complejo perdido en este paso

es del 28,7 %, el cual puede ser asignado a la molécula de ftalimida con un grupo metileno.

El último paso se da en un rango de 307,2-467,5 °C, el cual tiene una sola pérdida con un

máximo de descomposición de 409,4 °C. El porcentaje del complejo que corresponde a

esta pérdida es del 15,1 % y puede ser atribuido a la pérdida de la molécula de piridina.

Por ende, el residuo metálico de este análisis corresponde al CuC6H8N3O2.

De los análisis termogravimétricos de cada uno de los complejos se pudo corroborar la

estructura propuesta de los complejos C1 y C2, especialmente la ausencia de moléculas

de agua de cristalización o de coordinación ya que no aparecen en los rangos esperados

ni concuerdan con los porcentajes observados.57

5.5.2 Espectroscopía de absorción en la región de infrarrojo (IR)

Los espectro IR de los complejos de Cu(II) (C1 y C2) y los ligandos libres L1 (Pz-H) y L2

(Pz-NO2), fueron comparados (Figura 20 y Figura 21) para poder sugerir la coordinación

del ion metálico a los ligando. Se observó que en todos los espectros está presente la

banda que corresponde a la vibración de estiramiento del enlace υ(C-H) alifático de los

metilenos del ligando y a la υ(C-H) de los metilos del anillo pirazol. Adicionalmente, se

encuentran presentes las bandas correspondientes a las vibraciones del estiramiento

asimétrico υas(C=O) y simétrico υs(C=O) del enlace carbonilo. Estas últimas dos bandas,

en los espectros de C1 y C2 mostraron un desplazamiento a mayor número de onda

comparado con los espectros de L1 y L2, respectivamente. Esto indica la coordinación del

ion metálico al átomo de oxígeno del grupo carbonilo presente en el anillo de la ftalimida



57

de los ligandos L1 y L2, sugiriendo que el enlace carbonílico presenta una mayor rigidez

en los complejos que en los ligandos libres.58

En la Tabla 5 se encuentran resumidas las bandas observadas en los espectros IR, las

cuales corresponden a las vibraciones de los enlaces más representativos de cada uno de

los ligandos (L1 y L2) (Figura S 10 y Figura S 17) y sus respectivos complejos de Cu(II)

(C1 y C2) (Figura S 20 y Figura S 23).

Tabla 5. Bandas seleccionadas de los espectros IR (cm-1) de L1, L2, C1 y C2.

: estiramiento; δ: flexión; Pz: pirazol, as: asimétrico; s: simétrico. d=débil, m=media, f=fuerte, mf=muy fuerte.

Comp. CH3 (C-H) (C=C) (C=N) δAnillo Pz as(NO2) s(NO2) as(C=O) s(C=O)

L1 2920(d) 1593(m) 1419(f) 779(m) - - 1762(m) 1705(mf)

C1 2916(d) 1604(m) 1411(f) 767(m) - - 1774(m) 1708(mf)

L2 2927(d) 1593(m) 1423(f) 790(m) 1465(m) 1357(f) 1762(m) 1701(mf)

C2 2978(d) 1604(m) 1431(f) 763(m) 1500(m) 1365(f) 1770(m) 1693(mf)


(línea negra) y C1 (línea verde oliva).



Del mismo modo, la banda correspondiente a la vibración del estiramiento del enlace

υ(C=C) de la piridina se observa en todos los espectros IR, pero en C1 y C2 (Tabla 5) se

encuentra a un mayor número de onda respecto a los ligandos libres, lo que sugiere la

coordinación de los ligandos al Cu(II) por el N de la piridina.59 Otra banda característica de

los ligandos, que también está presente en los complejos, es la vibración de estiramiento

del enlace υ(C=N) del pirazol. En los espectros de ambos complejos esta banda se

encuentra a un número de onda mayor respecto a la observada en el espectro de los

ligandos libres. Lo anterior sugiere que los ligandos se encuentran coordinados por el N2

pirazol al Cu(II).59 Una banda observada en los espectros corresponde a la vibración de

flexión en el plano del anillo pirazol, se encontró a menor número de onda en los espectros

de los complejos respecto a sus ligandos libres.

Finalmente, en el espectro de C2 (Figura 21) se observan las bandas correspondientes a

las vibraciones del estiramiento asimétrico υas(NO2) y simétrico υs(NO2), esto debido a que

en su estructura se encuentra el grupo NO2 como sustituyente en el anillo pirazólico. Estas

dos bandas mencionadas anteriormente presentan un desplazamiento hacia un mayor

número de onda respecto a ligando libre. Lo cual se debe a que los enlaces son más

rígidos, por lo tanto, requieren más energía para poder vibrar.



59


(línea azul) y C2 (línea verde esmeralda).

Para poder confirmar la coordinación del Cu(II) a los tres sitios de coordinación del ligando

y coligandos cloro, se esperaba observar las bandas Cu-O, Cu-N y Cu-Cl. Sin embargo,

estas bandas se encuentran en un rango de 304-230 cm-1, 268 cm-1 (Py); 325-210 cm-1

(Pz) y 300-200 cm-1, respectivamente.60–64 Estas bandas no se pudieron observar porque

el rango de operación del equipo utilizado es de 4000-400 cm-1. Por tal motivo, se realizó

un espectro Raman de los complejos C1 y C2 para poder observar las bandas de los

enlaces Cu-O, Cu-N y Cu-Cl. A pesar de variar las condiciones de operación del equipo

(tipo de laser e intensidad), no se pudo obtener un espectro Raman de los complejos

acorde a lo esperado, pues sus propiedades físicas no lo permitieron, ya que es un polvo

muy fino y sensible a altas energías.

5.5.3 Espectroscopía de absorción en la región UV-Vis de los

complejos de Cu(II) C1 y C2

Se realizó el análisis de espectroscopía de absorción en la región UV-Vis para los

complejos C1 y C2 usando MeOH como disolvente a una concentración de 2,4x10-6 M para

C1 y 2,2x10-6 M para C2, con el objetivo de conocer las propiedades electrónicas de estos.

Para el caso de los ligandos libres L1 y L2, los espectros de absorción en la región UV-Vis

(Figura S 12 y Figura S 19) fueron realizados en el mismo disolvente de los complejos a

una concentración de 6,76x10-5 M, esto con el fin de realizar una mejor comparación entre

las bandas de absorción y así contribuir a la elucidación estructural de los complejos

sintetizados.

En la Tabla 6 se resumen las bandas observadas en la región ultravioleta (UV), la región

visible y su absortividad molar (log(ε)) calculada. Para comparar todas las bandas

obtenidas de los complejos, fue necesario realizar dos espectros: el primero, utilizando una

disolución de menor concentración (2,4x10-6 M para C1 y 2,2x10-6 M para C2) para poder

observar las bandas en la región UV y el segundo, utilizando una disolución de mayor

concentración (6,2x10-4 M para C1 y 5,7x10-4 M para C2) para poder observar las bandas

correspondientes a las transiciones d-d de los complejos.



Tabla 6. Resumen de bandas observadas en los espectros UV-Vis de L1, C1, L2, y C2.

Comp. λmáx (log ε (M-1cm-1 ))

200 - 400 nm (π→π*)

400 - 800 nm (d-d)

L1

218(4,01)

265(3,32)

285(3,11)

-

C1 219(5,59)

265(4,84) 805(2,24)

L2

219(4,11)

268(3,48)

288(3,48)

-

C2

221(5,65)

267(5,07)

285(5,06)

845(2,41)

En los espectros de L1 y L2, se observan tres bandas en la región UV, las cuales

corresponden a transiciones π→π* del anillo pirazol (L1 = 218 nm, L2 = 219 nm), piridina

(L1 = 265 nm y L2 = 268 nm) y ftalimida (L1 = 285 nm y L2 = 288 nm).65,66 Estas mismas

bandas se encontraron en la región UV de los espectros de C1 y C2 (Tabla 6). Sin

embargo, la banda que corresponde a la transición π→π* en el anillo ftalimida, no se

encuentra definida, como se observa en la Figura 22, ya que en el rango de 335-260 nm

se reportan las bandas correspondientes a la transferencia de carga ligando-Metal (TCLM)

Pz→Cu(II) y Py→Cu(II), las cuales se sobreponen con las bandas de absorción

características de los ligandos.65

Las bandas en la región UV de los espectros de L2 y C2 presentan un desplazamiento

batocrómico respecto a los espectros de L1 y C1, ya que el anillo pirazólico se encuentra

sustituido por un grupo nitro que aumenta la conjugación del anillo y permite que los

orbitales HOMO y LUMO tengan una brecha energética menor.53 Por lo anterior, las

bandas presentan una mayor longitud de onda.



61

Figura 22. Comparación de los espectros UV-Vis de C1 y L1.

En cada uno de los espectros de los complejos se observó una banda ancha en la región

visible entre 900-700 nm, las cuales están asociadas a las transiciones d-d del centro

metálico Cu(II) (Figura 23). Estas bandas en 805 nm (C1) y 845 nm (C2) son atribuidas a

la transición electrónica 2A1←2B1, la cual según la literatura, se observa en complejos de

Cu(II) pentacoordinados.67 Al comparar estas dos bandas, se observa el mismo efecto

batocrómico descrito anteriormente.

Figura 23. Comparación entre los espectros de absorción en la región UV-Vis de

C1 (línea verde oliva) y C2 (línea verde esmeralda).

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

200 250 300

Ab

sorb

anci

a

(nm)

C1

L1

845

805

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

200 400 600 800

Ab

sorb

anci

a

λ (nm)

C2

C1



El análisis de la estabilidad de los complejos C1 y C2 se hace con el fin de evaluar la

probabilidad de que los compuestos tengan potencial actividad antibacteriana. Este estudio

se realiza conforme a un protocolo establecido en el grupo de investigación GUIQUICB.

Debido a que es importante observar que la esfera de coordinación y su integridad

estructural no sufran cambios cuando se encuentran en disolución. Con base en lo

anterior, se realizó un estudio de estabilidad de los complejos C1 y C2 en disolución,

donde el disolvente utilizado fue MeOH. Se realizó una disolución con una concentración

de 6,2x10-4 M para C1 y 5,7x10-4 M para C2, a las cuales se les realizaron espectros de

absorción UV-Vis, en intervalos de tiempo definido hasta completar las 48 h después de

realizada la disolución. Los espectros fueron medidos en la región de 450 a 900 cm-1, con

el fin de observar si las bandas d-d de los complejos sufrían desplazamientos o

cambios. En la Figura 24 y Figura 25 se muestran los espectros realizados al

complejo C1 y C2, respectivamente. En ellas se puede observar que las bandas d-d de los

complejos no sufren ningún cambio a través del tiempo, lo que demuestra

que los complejos pentacoordinados en disolución permanecen estables.

Figura 24. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C1.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

450 550 650 750 850

Ab

sorb

anci

a

λ(nm)

0,08 h

0,16 h

0,5 h

1 h

2 h

5 h

15 h

20 h

24 h

30 h

35 h

40 h

48 h



63

Figura 25. Estudio de estabilidad por medio de espectroscopía UV-Vis de C2.

5.5.4 Conductimetría

La conductividad molar calculada para C1 y C2 utilizando MeOH como disolvente. Se usó

este disolvente debido a que tiene una constante dieléctrica alta (32.6) es decir, una alta

polaridad, lo que le confiere propiedades de solubilizarían de diferentes solutos.68 Las

medidas de conductividad fueron tomadas a una concentración de 1x10-3 M en cada uno

de los complejos. La conductividad molar para los complejos C1 y C2 fue de 100,8 y 120,8

Ω-1 cm2 mol-1, respectivamente. Estos valores se encuentran en el rango reportado por

Geary para un complejo electrolito 1:1 disuelto en MeOH. Con los resultados obtenidos se

puede hacer una diferencia en la estructura de los complejos en estado sólido y en

disolución, ya que, con los análisis de IR y TGA se puede corroborar la estructura

propuesta del complejo en la cual el cobre se encuentra coordinado a dos coligandos cloro.

El comportamiento de los complejos en disolución como electrolitos probablemente se

debe a la sustitución de una molécula de cloro por una de MeOH en la esfera de

coordinación. Lo anterior se puede sustentar con la teoría de la influencia trans, la cual

afirma que dos ligandos en posición trans usan el mismo orbital del metal para unirse a él.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

450 550 650 750 850

Ab

sorb

anci

a

λ(nm)

0,08 h

0,6h

0,5 h

1 h

2 h

5 h

15 h

20 h

24 h

30 h

35 h

40 h

48 h



Cuando uno de los ligandos tiene una mejor capacidad σ-donora, como el cloro, genera

que el ligando trans a él no done sus electrones de la misma forma, volviendo más lábil el

enlace formado.56 Teniendo en cuenta esta teoría y los análisis previos, probablemente los

dos coligandos cloro presentes en el complejo presentan una isomería trans, lo cual

permite que una molécula de MeOH sustituya un coligando cloro y forme un complejo

iónico en una proporción 1:1, lo cual es acorde a los resultados obtenidos en la

conductimetría. Lo anterior, concuerda con el análisis del complejo en disolución en la

absorción en la región el UV-Vis, pues se mantiene la estructura planteada del complejo

pentacoordinado.

6. Conclusiones

Se logró sintetizar los ligandos tipo “pincer” asimétricos L1 y L2 derivados de pirazol y

ftalimida, los cuales no han sido reportados en la literatura. L1 y L2 fueron caracterizados

por medio de técnicas espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman, RMN), espectrometría de

masas, análisis termogravimétrico y análisis elemental. Además, la estructura de los dos

ligandos fue elucidada por medio de la técnica de difracción de Rayos X de monocristal.

Adicionalmente, se sintetizaron dos nuevos complejos de Cu(II) C1 y C2 derivados de los

ligandos L1 y L2, los cuales fueron caracterizados mediante el uso de técnicas

espectroscópicas (IR, UV-Vis, Raman), y conductimetría, análisis elemental y

termogravimétrico. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en estos análisis, se

propone que en estado sólido los complejos C1 y C2 son pentacoordinados con

dos coligandos cloro dentro de la esfera de coordinación. En disolución los

complejos presentan un comportamiento iónico 1:1, con lo cual se propone una molécula

de MeOH y un coligando cloro dentro de la esfera de coordinación, así como un ión cloruro

como contra ión. Finalmente, los estudios de estabilidad indicaron que los

complejos C1 y C2 fueron estables en disolución hasta 48 h después de ser disueltos en

MeOH.



65

7. Perspectivas

Para poder confirmar la geometría de cada uno de los complejos se recomienda realizar

otros análisis. Como por ejemplo realizar el espectro de absorción en la región del UV-Vis

en un rango más amplio, de 200-1000 nm, para lograr apreciar una segunda banda

correspondiente a las transiciones d-d en los espectros de los complejos C1 y C2. Esto

debido a que, según la literatura, la longitud de onda e intensidad que presente esta

segunda banda indicará si los complejos presentan una geometría bipiramide trigonal o

pirámide base cuadrada.

Por otro lado, para poder identificar la isomería cis o trans de los complejos se recomienda

realizar un espectro de absorción en la región de infrarrojo de menor energía, ya que en

ambas geometrías se espera para el isómero trans una sola banda en la región de 350-

250 cm-1, correspondiente a la vibración del enlace υ(Cu-Cl); mientras que el isómero cis

presenta dos bandas correspondientes a las vibraciones del enlace υ(Cu-Cl) en la misma

región.53 Del mismo modo, se propone ampliar la caracterización de los complejos C1 y

C2, llevando a cabo estudios de Rayos X de monocristal, con el fin de ayudar a determinar

la geometría de los complejos.

Finalmente, debido a la buena estabilidad en disolución de C1 y C2, se sugiere realizar su

evaluación de la actividad antimicrobiana.



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75

8. Información soporte

Figura S1. Espectro 1H RMN de 1. ................................................................................ 76


Figura S3. Espectro de IR de 2. ..................................................................................... 77


Figura S5. Espectro de IR de 3. ..................................................................................... 78

Figura S6. Espectro 1H RMN de L1. .............................................................................. 79

Figura S7. Espectro 13C RMN de L1. ............................................................................. 80

Figura S8. Espectro DEPT-135 de L1. .......................................................................... 80

Figura S9. Espectro bidimensional HSQC de L1. .......................................................... 81

Figura S10. Espectro IR de L1 ...................................................................................... 81

Figura S11. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L1. ............................... 82

Figura S12. Espectro UV-Vis de L1. .............................................................................. 82

Figura S13. Espectro 1H RMN de L2 ............................................................................. 83

Figura S14. Espectro 13C RMN de L2. ........................................................................... 84

Figura S15. Espectro DEPT-135 de L2.......................................................................... 84

Figura S16. Espectro bidimensional HSQC de L2. ........................................................ 85

Figura S17. Espectro IR de L2. ..................................................................................... 85

Figura S18. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L2. ............................... 85

Figura S19. Espectro UV-Vis de L2. .............................................................................. 86

Figura S20. Espectro IR de C1. ..................................................................................... 86

Figura S21. Espectro UV-Vis de C1. .............................................................................. 87

Figura S22. Curvas TGA y DTG para C1. ...................................................................... 87

Figura S23. Espectro IR de C2. ..................................................................................... 88

Figura S24. Espectro UV-Vis de C2. .............................................................................. 88

Figura S25. Curvas TGA y DTG para C2. ...................................................................... 89



8.1 Caracterización de los precursores

Figura S1. Espectro 1H RMN de 1.



77


Figura S3. Espectro de IR de 2.




Figura S5. Espectro de IR de 3.



79

8.2 Caracterización de los ligandos L1 y L2 8.2.1 Caracterización de L1

Figura S6. Espectro 1H RMN de L1.



Figura S7. Espectro 13C RMN de L1.

Figura S8. Espectro DEPT-135 de L1.



81

Figura S9. Espectro bidimensional HSQC de L1.

Figura S10. Espectro IR de L1



Figura S11. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L1.

Figura S12. Espectro UV-Vis de L1.

285

265

218

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

200 250 300 350 400 450 500

Ab

sorb

anci

a

(nm)

L1



83

8.2.2 Caracterización de L2

Figura S13. Espectro 1H RMN de L2



Figura S14. Espectro 13C RMN de L2.

Figura S15. Espectro DEPT-135 de L2.



85

Figura S16. Espectro bidimensional HSQC de L2.

Figura S17. Espectro IR de L2.

Figura S18. Espectro de masas de alta resolución (HRMS) de L2.



Figura S19. Espectro UV-Vis de L2.

8.3 Caracterización de los complejos de Cu(II) C1 y C2

Figura S20. Espectro IR de C1.

288

268

219

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

200 250 300 350 400 450 500

Ab

sorb

anci

a

(nm)

L2



87

Figura S21. Espectro UV-Vis de C1.

Figura S22. Curvas TGA y DTG para C1.

265

219

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

200 250 300 350 400 450 500

Ab

sorb

anci

a

(nm)

C1

DE- C1

14,5 %

36,9%

Temperatura Máx: 333,109 °C


19 %

Pe

so (

%)

d(p

eso

) / d(T

) ((%) / (°C

))

Temperatura T (°C)



Figura S23. Espectro IR de C2.

Figura S24. Espectro UV-Vis de C2.

285

267

221

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

200 250 300 350 400 450 500

Ab

sorb

anci

a

(nm)

C2



89

Figura S25. Curvas TGA y DTG para C2.

DE- C2

14,1 %

28,7 %

15,1 %

Temperatura Máx: 266,270 °CTemperatura Máx: 218,179 °C


Pe

so (

%)

d(p

eso

) / d(T

) ((%) / (°C

))

Temperatura T (°C)

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