SÍNDROME DE

DONOHUE

OSCAR CORREA

SÍNDROME DE DONOHUE

Raro síndrome de extrema resistencia a la insulina recesivo

autosomal debido a mutaciones en el dominio de unión del

RECEPTOR DE INSULINA. Las características clínicas incluyen

grave restricción del crecimiento intrauterino y postnatal, rasgos

faciales caracterizados por orejas alargadas de lóbulo

ensanchado, labios delgados, alteraciones genitales y muerte

prematura.

Biblioteca Virtual en Salud, Cuba.

http://www.bvscuba.sld.cu/php/decsws.php?lang=es&tree_id=C16.320.215&page=info

Un trastorno autosómico recesivo significa que deben estar

presentes dos copias de un gen anormal para que se desarrolle la

enfermedad o el rasgo.

SÍNDROME DE DONOHUE

Biblioteca Virtual en Salud, Cuba.

http://www.bvscuba.sld.cu/php/decsws.php?lang=es&tree_id=C16.320.215&page=info

ASPECTOS MOLECULARES

El síndrome de Donohue, está causado por

mutaciones recesivas en el gen receptor de insulina

(INSR) que se localiza en el cromosoma 19p13.2 El

receptor de insulina se localiza en la membrana

plasmática y pertenece a la familia de los receptores

de factores de crecimiento, siendo activado por la

insulina. Por tanto, las mutaciones del gen INSR

producen resistencia a la insulina.

ANTECEDENTES CLÍNICOS

Donohue describió en

1948 un niños que tenia

unas características

faciales particulares y un

conjunto de alteraciones

fenotípicas, lo que

denomino

"disendocrinia”

En el año 1954, se describió un cuadro

clínico en dos hermanos consistente en un

grave retraso del crecimiento intrauterino,

muerte temprana (los hermanos vivieron

46 y 66 días), y un aspecto facial que les

recordaba al de un gnomo, y por ello lo

denominaron síndrome de

Leprechaunismo.

Paciente a las 2 semanas de vida.

Fenotipo característico

con macrogenitalismo, distensión

abdominal, manos y pies grandes.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS

(FENOTIPO)

Crecimiento Grave retraso crecimiento prenatal y

postnatal

Cráneo y cara Dismorfias faciales; ojos, orejas y boca

grandes

-Extremidades Pies y manos relativamente grandes

-Abdomen Distendido

-Mamilas Agrandadas y protuberantes

-Genitales Relativamente grandes

-Piel Reducción de grasa subcutánea (lipoatrofia)

Pelo abundante (hipertricosis), y acantosis

nigricans

Por Anatomía

patológica

Anomalías de gónadas

Otras Hiperinsulinemia e hipoglucemia

EPIDEMIOLOGÍA DEL S. DE DONOHUE

Se considera que este síndrome es extremadamente poco frecuente,

habiéndose estimado que se presenta en 1 niño por cada 4 millones.

En el ECEMC, se ha observado en 1 niño por cada 1.231.567 de

nacimientos.

CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS

Sín

dro

me

. D

e D

on

oh

ue

Insulinemia

Resistencia a la Insulina

Hipoglicemia

hiperandrogenismo

*El síndrome se ha considerado dentro del grupo de endocrinopatías llamados HAIR-AN (acrónimo

de Hyperandrogenism, Insulin Resistence, Acanthosis Nigricans),

INSR

Consta de 1.355 aminoácidos

Produce la activación intracelular de la

tirosincinasa

Permite la translocaciónde las proteínastransportadoras deglucosa

Glicoproteína tetramérica

transmembrana

2 Sub-Unidades Alfa y 2 Sub-unidades

Beta

La insulina inicia su

acción metabólica

uniéndose a

receptores de

membrana celular.

El receptor insulínico

es un tetrámero con

dos subunidades alfa

y dos beta

Induce un péptido

transportador

desde un pool

intracelular hacia la

membrana celular.(

GLUT-4 ).

DEFINICIÓN DE INSULINO-

RESISTENCIA

Es un estado metabólico en el cual las concentraciones

fisiológicas de insulina producen respuesta biológica

anormal.

Se traduce en concentraciones plasmáticas de insulina

más elevadas que las de una población control, para

niveles similares de glicemia.

La respuesta fisiológica a una menor entrada de glucosa a

las células se traduce en aumento de secreción de

insulina

Efe

cto

s F

ina

les d

e la

In

su

lina Síntesis de

glicógeno

Síntesis de Lípidos

Síntesis de proteínas

Factores de Transcripción

Síntesis de Proteínas

1 MATGGRRGAAAAPLLVAVAALLLGAAGHLY G GEVCPGMDIRNNL

46 TRLHELENCSVIEGHLQILLMFKTRPEDFRDLSFPKLIMIT R YLLLFRVYGLESLKDL

103 FPNLTVIRGSRLFFNYALVIFEMVHLKELGLYNLMNITRGSVRIEKNNELCYLATIDW

163 SRILDSVEDNYIVLNKDDNEECGDICPGTAKGKTNCPATVINGQFVE CWTHSHCQKV H

220 CPTICKSHGCTAEGLCCHSECLGNCSQPDDPTKCVACRNFYLDGRCVETCPPPYYHFQ

277 DWRCVNFSFCQDLHHKCKNSRRQGCHQYVIHNNKCIPECPSGYTMNSSNLLCTPCLGP

334 CPKVCHLLEGEKTIDSVTSAQELRGCTVINGSLIINIR R GNNLAAELEANLGLIEEIS

391 GYLKIRRSYALVSLSFFRKLRLIRGETLEIGNYSFYALDNQNLRQLWDWSKHNLTITQ

448 GKLFFHYNPKLCLSEIHKMEEVSGTKGRQERNDIALKTNGDQASCENELLKFSYIRTS

505 FDKILLRWEPYWPPDFRDLLGFMLFYKEAPYQNVTEFDGQDACGSNSWTVVDIDPPLR

562 SNDPKSQNHPGWLMRGLKPWTQYAIFVKTLVTFSDERRTYGAKSDIIYVQTDATNPSV

619 PLDPISVSNSSSQIILKWKPPSDPNGNITHYLVFWERQAEDSELFELDYCLKGLKLPS

676 RTWSPPFESEDSQKHNQSEYEDSAGECCSCPKTDSQILKELEESSFRKTFEDYLHNVV

733 FVPRPSRKRRSLGDVGNVTVAVPTVAAFPNTSSTSVPTSPEEHRPFEKVVNKESLVIS

790 GLRHFTGYRIELQACNQDTPEERCSVAAYVSARTMPEAKADDIVGPVTHEIFENNVVH

847 LMWQEPKEPNGLIVLYEVSYRRYGDEELHLCVSRKHFALERGCRLRGLSPGNYSVRIR

904 ATSLAGNGSWTEPTYFYVTDYLDVPSNIAKIIIGPLIFVFLFSVVIGSIYLFLRKRQP

961 DGPLGPLYASSNPEYLSASDVFPCSVYVPDEWEVSREKITLLRELGQGSFGMVYEGNA

1018 RDIIKGEAETRVAVKTVNESASLRERIEFLNEASVMKGFTCHHVVRLLGVVSKGQPTL

1075 VVMELMAHGDLKSYLRSLRPEAENNPGRPPPTLQEMIQMAAEIADGMAYLNAKKFVHR

1132 DLAARNCMVAHDFTVKIGDFGMTRDIYETDYYRKGGKGLLPVRWMAPESLKDGVFTTS

1189 SDMWSFGVVLWEITSLAEQPYQGLSNEQVLKFVMDGGYLDQPDNCPERVTDLMRMCWQ

1246 FNPKMRPTFLEIVNLLKDDLHPSFPEVSFFHSEENKAPESEELEMEFEDMENVPLDRS

1303 SHCQREEAGGRDGGSSLGFKRSYEEHIPYTHMNGGKKNGRILTLPRSNPS

Amino ácido

abreviaturas

Un alanina

Arginina R

Asparagina N

Aspártico ácido D

Cisteína C

Ácido glutámico E

Glutamina Q

Glicina G

Histidina H

Isoleucina L ILeucine

Lisina K

Metionina M

Fenilalanina F

Prolina P

Serina S

Treonina T

Triptófano W

Y tirosina

Valina V

número de variantes alélicas Cambio de la secuencia de aminoácidos

.0014 H-209-a-R

.0020 G-31 a una

.0022 R-372 a codón de parada

.0025 R-86 a P

Fuente:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001079817.1?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Sequence.Sequence_ResultsPanel.Sequence_R

VDocSum

número de variantes alélicas Cambio de la secuencia de ADN

.0014 CAC-a-CGC sustitución en 672 pares de bases

.0020 GGA a la AGA de sustitución en 93 pares de bases

.0022 C-para-T sustitución de pares de bases en 1333

.0025 G a C sustitución en 476 pares de bases

Fuente: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_001079817.1?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Sequence.Sequence_Re

1 gagaaggacg gggtggccgc agcgcctctt ctcggagcat cgcggccccc gacccccgcg

61 gcgcgctctg ggccagcgcc atccgaggag GGA ca cccgcagcca gcgct tggccaccgg

121 gggccggcgg ccgcgccgct ggggcggcgg gctggtggcg tgctactggg gtggccgcgc

181 cgccgcgggc ccggagaggt cacctgtacc gtgtcccggc ggaacaacct atggatatcc

241 cactaggttg catgagctgg agaattgctc tgtcatcgaa agatactctt ggacacttgc

301 gatgttcaaa acgaggcccg aagatttccg tcatcatgat ttccccaaac agacctcagt

361 ttgctgctct cactgattac tgggctcgag tccgggtcta agcctgaagg acctgttccc

421 caacctcacg gtcatccggg gatcacgact gttctttaac tcatc TCGA g tacgcgctgg

481 ctcaaggaac tcggcctcta gatggttcac caacctgatg ggggttctgt aacatcaccc

541 aagaacaatg agctctgtta ccgcatcgag cttggccact cccgtatcct atcgactggt

601 ggattccgtg gaacaaagat acatcgtgtt gaggataatt gacaacgagg agtgtggaga

661 catctgtccg g cac ccgcga agggcaagac caactgcccc gccaccgtca tcaacgggca

721 gtttgtcgaa cgatgttgga ctcatagtca ctgccagaaa gtttgcccga ccatctgtaa

781 tgcaccgccg gtcacacggc aaggcctctg gagtgcctgg ttgccacagc gcaactgttc

841 tcagcccgac gaccccacca agtgcgtggc ctgccgcaac acggcaggtg ttctacctgg

901 tgtggagacc tgcccgcccc cgtactacca cttccaggac tgaacttcag tggcgctgtg

961 cttctgccag acaaatgcaa gacctgcacc gaactcgcgg gccaccagta aggcagggct

1021 cgtcattcac aacaacaagt gcatccctga gtgtccctcc gggtacacga tgaattccag

1081 gcctgggtcc tgcaccccat caacttgctg ctgtcccaag tcctagaagg gtgtgccacc

1141 atcgactcgg cgagaagacc tgacgtctgc ccaggagctc cgaggatgca ccgtcatcaa

1201 atcatcaaca cgggagtctg ttcgaggagg tagaagccaa gcagctgagc caacaatctg

1261 cctcggcctc attgaagaaa tttcagggta tctaaaaatc acgctctggt cgccgatcct

1321 tt gtcactttcc c ttccgga agttacgtct aaattgggaa gagaccttgg gattcgag

TRATAMIENTO

Existen algunos casos que han sobrevivido

tras ser tratados con:

• factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-1,

siglas del inglés: insulin-like growth factor-

1), aunque se necesitan dosis

relativamente altas para mantener

suficientes niveles de IGF-1 en suero.

GRACIAS! :D