Sistemas Terpaeuticos Transdermicos

154 | Act Terap Dermatol | 2007 | 30

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SISTEMAS TERAPÉUTICOSTRANSDÉRMICOS

Prof. Dr. Miguel Angel Allevato

Sistemas terapéuticos transdérmicos

Prof. Dr. M. AllevatoAct Terap Dermatol 2007; 30: 154

"Nada penetra la piel libremente o fácilmente pero,todo puede penetrar en algún grado"

Kligman, 1983

La piel es una membrana con permeabilidad selectiva a sustancias químicas quepueden ser absorbidas por esta vía hasta alcanzar la circulación sistémica. Laabsorción transepidérmica es una de sus principales funciones fisiológicas lacual se aprovecha para la administración de fármacos.

A finales de 1970 aparecen los primeros Sistemas Terapéuticos Transdér-micos propiamente dichos: sistemas de soporte de principios activos de acciónsistémica, con liberación programada, constante y sostenida del fármaco.

Introducción

Esta vía cutánea provee una alterna-tiva para aquellas drogas potencial-mente tóxicas cuando son administra-das por otras vías, para terapias pro-longadas y de reemplazo. Las drogasaplicadas sobre la piel, sobre un sitiobien definido, permiten al fármacodifundir desde el estrato córneo hastala hipodermis e ingresar al torrentesanguíneo produciendo un efecto sisté-mico.

En un sentido amplio la liberacióntransdérmica incluye todas las drogasadministradas de forma tópica cuyoobjetivo es ingresar a la circulación sis-témica. La colocación de pomadas,lociones o cremas sobre la piel intacta,con o sin masaje obtiene grandes varia-ciones en la magnitud y duración del

efecto farmacológico, así como nivelessanguíneos muy variables, debido a lasdiferencias en la permeabilidad intrín-seca de la piel y sus condiciones, y lanaturaleza del vehículo1. Una de lasprimeras modalidades de terapéuticatransdérmica, el ungüento como vehícu-lo, ha sido reemplazada por dispositi-vos sofisticados que permiten controlarla dosificación2.

Los Sistemas Terapéuticos Transdér-micos (STT) propiamente dichos son sis-temas de liberación sostenida; y portanto, su objetivo es el de suministrar elmedicamento a la velocidad necesariapara conseguir y mantener una concen-tración plasmática constante.

El primer Sistema Terapéutico Trans-dérmico fue ideado para la administra-ción de escopolamina para controlar el

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mareo en los viajes. En la actualidadse aplica esta vía de administración anumerosos fármacos cuya magnitudmolecular y propiedades físico-quími-cas lo permiten.

Reseña histórica

La aplicación de medicamentos através de la piel mediante emplastos,ungüentos y linimentos se conocedesde la Grecia antigua, y fue Galenoquien desarrollara las formulacionesde crema fría (agua, cera de abejas,aceite de oliva) como vehículo paratratamientos tópicos.

Hacia fines del siglo XIX surgió laidea de la impenetrabilidad de la piel,a partir de observaciones de quemedicamentos cuyos efectos tóxicoseran severos por vía oral, resultabaninefectivos si se los aplicaba sobre lapiel. Se abandonaron entonces losintentos de terapéutica a través de lapiel, excepto la aplicación de mercu-rio para tratar la sífilis. Esta teoríademoró hasta el siglo XX la concep-ción de la piel como un portal depenetración de fármacos.

Más tarde Monash demostró queera la capa córnea la principal barre-ra para la penetración de drogas y eldermatólogo inglés Vicker describióla capacidad de reservorio del estratocórneo lo cual es un ejemplo de libe-ración controlada2.

El desarrollo de los sistemas trans-dérmicos ha incursionado en lasáreas de la terapéutica, cosmecéuti-ca, productos de venta libre y cuida-do personal. Ahora no sólo seemplean para terapias sistémicassino también para liberar productosen la piel o justo por debajo de ella,extraer fluidos para diagnóstico,realizar tratamientos cosméticosodontológicos y aplicarse en superfi-cies mucosas.

Fisiología de la piel

Existen diferentes estructuras queactúan como barrera para la pene-tración de drogas: la capa epicutánea(un manto ácido y una capa acuosa),la capa electrolítica subcórnea, laepidermis, la unión dermoepidérmi-ca, la dermis y la unidad pilosebá-cea.

Las drogas pueden atravesar la pielpor diferentes rutas: intercelular,transcelular, transfolicular, vía glán-dula sebácea, vía glándula sudorípa-ra y mixta, siendo la vía intercelularla más común3.

En cualquier superficie cutánea lapenetracion cumple la ley de Fick queestablece que el flujo es inversamenteproporcional al espesor4. Al respectoes útil conocer las zonas de pieldonde el estrato córneo es sumamen-te delgado. La piel del escroto es muyfina y casi tan permeable como lamucosa oral. En la cara y el cuerocabelludo la permeabilidad tambiénes elevada, debido a defectos en laestructura de la capa córnea y a laabundancia de folículos que actúancomo shunts de baja resistencia; en lacara la penetración es hasta 10 vecessuperior que en el tórax.

En términos generales se reconoceque las personas de origen celta, pielblanca y ojos azules tienen una capacórnea más delgada, en contraste conlas personas de piel oscura cuyoestrato córneo tiene un mayor númerode capas celulares y es más denso locual le confiere resistencia al inter-cambio químico2.

Las glándulas sebáceas son máspermeables que los corneocitos, porlo tanto la unidad pilosebácea (folícu-lo piloso, pelo y glándula sebácea)constituye una vía alternativa que per-mite que las drogas alcancen la der-mis evadiendo la impermeabilidadrelativa del estrato córneo intacto.

Para aumentar la difusión a travésde la piel se han ensayado técnicasde modificación de la estructura delestrato córneo mediante remoción delípidos aplicando solventes orgánicoso remoción de corneocitos y lípidos,pero no son métodos efectivos dadala elevada tasa de recambio de esacapa cutánea. La mejor estrategia esla hidratación la que incrementa elespesor vertical de la capa celularreduciendo su densidad y disminu-yendo la resistencia a la difusión2.

Los sistemas transdérmicos son oclu-sivos y como tales potencian la hidra-tación al reducir la evaporación deagua, además aumentan la tempera-tura de la piel a valores cercanos a lacentral (37º) lo cual agrega unarefuerzo termodinámico a la difusión.

Absorción percutánea

La penetración de un principio acti-vo hasta la circulación sistémica o lostejidos circundantes involucra múlti-ples procesos: disolución y liberacióndentro y desde la formulación, parti-ción dentro del estrato córneo, difu-sión a través del estrato córneo, parti-ción desde el estrato córneo hacia lafase acuosa de la epidermis, difusióna través de la dermis y acceso a lacirculación sistémica y/o tejidos cir-cundantes.3

En forma general, la capacidad delas drogas de difundir a través de lasmembranas biológicas depende de supeso molecular (< 400), del tamañomolecular, del grado de ionización ysolubilidad; el equilibrio entre la lipo-solubilidad e hidrosolubilidad; gradode ionización.

El estrato córneo funciona comouna barrera altamente lipofílica, lacual evita la pérdida excesiva deagua y previene la penetración demoléculas. Los corneocitos queratini-zados conforman una barrera que


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dificulta el pasaje de moléculas, inde-pendientemente de su tipo. Asimismo,los lípidos hidrofóbicos intercelulareslo hacen impermeable a las sustan-cias hidrofílicas5.

Se ha planteado que el éxito de todosistema terapéutico transdérmico (STT)depende de la capacidad de la sus-tancia de difundirse a través de la pielen cantidades suficientes para lograrel efecto terapéutico deseado (Tabla I).

Todos los sistemas de este tipo, quese encuentran actualmente en el mer-cado, contienen principios activos conun coeficiente de difusión dependientede la naturaleza del polímero y deltamaño molecular del principio activo.Estos sistemas obtienen niveles cons-tantes y bajos de sustancia activa enplasma para lograr su efectividadterapéutica6. (Tabla II).

En los sistemas transdérmicos, unavez que el principio activo se ha libe-rado al medio ambiente, la penetra-ción del fármaco por la piel se realiza

a través de una serie de pasos de difu-sión y de transporte activo7.

La misma tecnología se aplica ensentido inverso, con fines diagnósticospara monitorear glucemia8,9. El Gluco-Watch® es un autosensor que mide laglucosa en el fluido intersticial.

Parches adhesivos

Los parches adhesivos son la forma

de presentación de los sistemas trans-dérmicos conocida desde hace 20años para el tratamiento de enferme-dades sistémicas.

Estructura:

Un parche transdérmico es un siste-ma multicapa consistente en tres par-tes fundamentales: adhesivo, principioactivo, potenciadores (Figura 1).

Se reconocen varios sistemas dediseño:

• Sistemas de reservorio o Sistemacontrolado de permeación con mem-brana: el fármaco está contenido en unreservorio y se libera a través de unamembrana polimérica porosa de per-meabilidad selectiva que crea un siste-ma de liberación controlada (Figura 2).La capa de polímero asegura un buencontacto del parche con la piel.

• Sistemas matriciales: están cons-tituidos por un disco polimérico hidro-fílico o hidrofóbico, de grosor y áreadefinidas, en el cual está uniforme-mente dispersado el fármaco. Elentramado del polímero controla laliberación de acuerdo a los excipien-tes involucrados en la formulación.(Figura 3)

• Sistema de difusión controladavía matriz: los principios activos estándispersos en la matriz de polímero ydespués situados bajo un disco dematerial impermeable y oclusivo. La

• La piel es el órgano de más fácil acceso del cuerpo humano.

• Liberación gradual y flujo controlado en el tiempo con máxima absor-ción.

• Ingreso de una cantidad constante de principio activo con niveles san-guíneos uniformes, constantes y sostenidos

• La administración de activos a través de la piel elimina el efecto de pri-mer paso hepático.

• Útil para sustancias de semivida de eliminación muy corta, general-mente 6 a 8 horas.

• Permite disminuir la frecuencia de administración y la dosis de princi-pio activo.

• El material impermeable y oclusivo aumenta la sudoración y evita laevaporación y la oxidación de los activos más delicados.

• Uso sencillo, indoloro, buena aceptación, optimiza la adherencia altratamiento.

• Eliminación de restricciones dietarias asociadas con el uso oral.

Tabla I

CAPACIDAD DE PENETRACIÓN TRANSDÉRMICA2

Grado de penetración Características

Pobre Polímeros de alto peso molecular y macromolé-culas (proteínas o polisacáridos).

Pobre Electrolitos solubles en agua (sodio, cloro).

Pobre Sustancias solubles en agua (glucosa, urea).

Buena Sustancias lipo e hidrosolubles.

Excelente Sustancias liposolubles, no polares, bajo pesomolecular.

VENTAJAS DE LOS SISTEMAS TERAPÉUTICOS TRANSDÉRMICOS

Tabla II


liberación de los principios activos esregulada por la matriz polimérica(Figura 4).

• Sistema de difusión controladamediante micro reservorios: la drogaestá suspendida en una solución solu-ble en agua, la cual es homogeneiza-da en un polímero lipofílico que formamicroesferas. El mismo se aplica bajouna lámina oclusiva e impermeable.La liberación de los principios activosestá controlada por los compartimen-tos del fluido y del polímero (Figura 5).

Superficie:

Un parche transdérmico se define,además, mediante la cantidad dedroga liberada por cm2 por 24 horas.Este parámetro permite comparardiferentes parches. Todos los TTScomercializados hasta ahora propor-cionan mayor dosis a medida queaumenta la superficie del parche. En lapráctica clínica estas correlaciones nose suelen tener en cuenta, y las dosisse ajustan básicamente en función delefecto farmacológico.

Sitio de aplicación:

El lugar de aplicación depende dela sensibilidad de la piel al fármaco yde la permeabilidad; es decir, siem-pre se busca la zona más permeableal medicamento y la más resistente.

Adhesivos:

Los adhesivos sensibles a la presióndiseñados para los sistemas transdér-micos deben proveer fuerza cohesiva,compatibilidad con la droga, toleran-cia a los potenciadores de permea-ción, potenciación de la liberación dela droga, estabilidad y seguridaddurante el tiempo de aplicación apro-piado (horas a semanas), adaptacióna las condiciones de la piel (hume-dad, temperatura, estiramiento mecá-

Figura 1: Esquema de parche transdérmico10

Figura 2: sistema de reservorio11

Figura 3: sistema matricial11.

Figura 4: Sistema de liberación controlada vía matriz11

Figura 5: Sistema de difusión controlada mediante micro reservorios11

capa protectora externa

reservorio del fármaco (suspensión, gel,film)

membrana para controlar la liberación enel caso de sistemas de reservorio

capa adhesiva

Material impermeable(p. ej.: Polieuretano,PVC.)

Material impermeable

Membrana polimérica para control liberaciónLámina de adhesivo

Eventual lámina de adhesivo

Lámina oclusiva(p. ej. aluminio

Lámina oclusiva(p. ej. aluminio)

Reservorio de principiosactivos

Activos más adhesivos

capa protectora interna (para ser removida)

Perímetro de adhesivo

Perímetro de adhesivo

Matriz polimérica



Reservorio de principios activos con polímero

Reservorio de principios activos con polímero

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témica del principio activo.Otro factor que controla lapenetración o velocidad depermeación es la densidaddel medio de difusión6.

Para estudiar la libera-ción del fármaco desde laforma farmacéutica y ladifusión del fármaco a tra-vés de membranas, se esta-blecen modelos de correla-ción in vitro-in vivo más omenos complejos cuyosresultados son más o menospredictivos (Tabla III).

Mejoradores de la difusión

La difusión puede acelerarse emple-ando profármacos bioconvertibles oagregando promotores de la permea-ción (APP).

Las novedades en el área de las for-mulaciones involucran la inclusión desistemas químicos que aumentan lapenetración transcutánea de las dro-gas, la estabilidad y performance delsistema; estas investigaciones preten-den integrar la droga, el adhesivo ylos excipientes en un sistema único,estéticamente aceptable, estable far-macológicamente durante todo elperíodo de aplicación.

Para permitir la liberación transdér-mica controlada de estos agentes far-macológicos pueden emplearse pro-fármacos bioconvertibles y los pro-motores de la permeación (APP).

Los profármacos son moléculaslipofílicas que carecen de poder tera-péutico pero mediante bioconversióngeneran el principio activo. Esta víasólo es factible para aquellas sustan-cias que puedan mantener el equilibrioentre la forma no activa y la activa6.

Los promotores de la permeaciónson sustancias químicas capaces dedisminuir la resistencia difusional queofrece la piel (Tabla IV). En favor de


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• Bajo peso molecular (< 500 Daltons).

• No iónicas.

• Solubilidad en lípidos y agua.

• Coeficiente de partición adecuado.

• Resistencia de la epidermis.

• Elevada potencia farmacológica

(dosis < 50 mg/día; 5 a 20 mg es apropiada).

• Ausencia de propiedades irritantes para la piel.

• Estable a temperatura ambiente.

nico), formato estético (tamaño,forma). Las sustancias usualmenteempleadas como adhesivos son acríli-co, poliisobutileno (PIB) y silicona, loscuales se incorporan al parche comotelas, láminas o films. Los adhesivosde siliconas son los mas costosos perotiene las mejores propiedades de bio-compatibilidad8. Recientemente se hadesarrollado un adhesivo apropiadopara su colocación en superficiesmucosas el cual se ha incorporado alos parches de fentanilo.

Parches pasivos

Existen dos tipos de parches: activosy pasivos.

El transporte pasivo de medicamen-tos a través de la piel se efectúa me-diante una difusión por los tortuososespacios intercelulares y en función deuna gradiente de concentración1.

Los fármacos penetran por difusiónpasiva, dependiendo de la interacciónentre el fármaco, la piel y los excipien-tes. La piel tiene una función de barre-ra representada estructuralmente porla dinámica de la capa córnea; laspropiedades fisicoquímicas del fárma-co (principio activo + excipientes); laestructura y composición del estratocórneo son los principales parámetroscapaces de modificar la difusión y lapenetración.

El paso limitante de la absorciónpercutánea es la transferencia delprincipio activo desde la superficiecutánea a través del estrato córneo.Este proceso ocurre bajo la influenciade un gradiente de concentración y suconsecuente difusión por todas lascapas de la piel hasta llegar a lamicrocirculación. La penetraciónmolecular a través de las diferentesregiones de la piel está limitada por laresistencia difusional que ofrecenestas capas y la oposición que ofrecela microvasculatura a la liberación sis-

lograr una mayor efectividad del agen-te promotor, éste debe ser incorporadoen la capa adhesiva del sistema trans-dérmico, la parte que se encuentra encontacto más íntimo con el estrato cór-neo. La incorporación de 2 o más pro-motores proporciona un sinergismo encuanto a la facilitación de la permea-ción de la sustancia activa.

Los agentes promotores se clasifi-can según el tipo de sustancia activacuya penetración facilitan: moléculaslipofílicas o moléculas ionizadas. Losterpenoides incrementan la difusiónde moléculas lipofílicas como la dom-peridona, verapamil, estradiol, indo-metacina, alprazolam. Las sustanciassuperficialmente activas se usan comopromotoras de la permeación de sus-

Tabla III

CARACTERÍSTICAS DE PRINCIPIOSACTIVOS Y EXCIPIENTES

Tabla IV

• Seguros.

• No tóxicos.

• Farmacológicamente inertes.

• No irritativos.

• No alergénicos.

• Rápida dispersión para permitirla recuperación de la función debarrera.

PROPIEDADES DE LOSPOTENCIADORES DE PENETRACIÓN


tancias ionizadas. El mecanismoexacto de acción de estas sustanciasno ha sido dilucidado. Se han pro-puesto acciones que incrementan lapermeabilidad de la piel como des-naturalización o modificación de laqueratina intracelular; alteración delos desmosomas; modificación deldominio lipídico; estimulación/modifi-cación del metabolismo celular, modi-ficación de las propiedades físicoqui-micas de las drogas3. Algunas sustan-cias, como el alcohol, son efectivaspero su acción lipolítica es irritante yreseca la piel; otros, por su naturale-za oclusiva, favorecen la acumula-ción del sudor y el crecimiento micro-biano6.

Una fórmula apropiada es usarmatrices poliméricas biodegradablescon el agente activo y potenciadoresnaturales de la permeación los quepenetran en la piel por hidrólisis odegradación enzimática. Estos siste-mas son útiles para la liberación demoléculas grandes (vitaminas, hormo-nas, lípidos, etc.).

En los últimos años los liposomashan mejorado la eficacia de los fárma-cos aplicados por la vía epicutánea.Los sistemas liposómicos se empleanpara el tratamiento de diferentesenfermedades de la piel. Dependiendode la formulación es posible lograr unefecto biológico local o un efecto sisté-mico e influir en la velocidad de libe-ración del fármaco15.

Los liposomas son vesículas esféricasmicroscópicas cuya estructura es simi-lar a la del estrato córneo; consisten encapas lipídicas que rodean un núcleohidrofílico y pueden transportar ingre-dientes solubles en lípidos o agua. Losliposomas tienen la capacidad deincrementar la penetración del agenteactivo y también la posibilidad de quela preparación liposómica funcionecomo un sistema de liberación prolon-gada dentro de la dermis (aunque este

concepto es discutido). Comparadacon las formas farmacéuticas conven-cionales la encapsulación en liposomasbrinda una mayor concentración delagente activo en los diferentes estratosde la piel que en la circulación sistémi-ca, minimizando la toxicidad.

También los sistemas liposómicospueden actuar como promotores de lapenetración. Otras ventajas son la me-nor frecuencia de aplicación, menortiempo de tratamiento, mayor acep-tabilidad cosmética, disminución de lairritación ya que permite la retenciónde agua. Entre sus desventajas la ines-tabilidad a ciertas temperaturas y lapromoción de la proliferación micro-biana. Algunos autores cuestionan laprofundidad de penetración de losingredientes activos trasportados por li-posomas sugiriendo que quedan en lascapas superficiales de la epidermis12.

Los microgeles resultan útiles por subaja viscosidad, elevada área desuperficie y respuesta termal rápida.Los microgeles sustituyen al parche,directamente se los frota sobre la piel yse absorbe juntamente con el principioactivo gracias a un perfil farmacociné-tico similar. En general tienen unabase hidroalcohólica combinada conpotenciadores de la penetración, soninvisibles y se absorben rápidamente13.

Parches activos

Son numerosos los principios activosque no poseen la capacidad intrínse-ca de atravesar la piel de manera efi-ciente, por lo que ha sido necesaria labúsqueda de vías para modificar estabarrera difusional.

Las innovaciones en el área de siste-mas incluyen la incorporación demétodos físicos (corriente eléctrica,voltaje, calor, radiofrecuencia, cam-pos magnéticos, ultrasonido) paraincrementar el flujo de fármacos através de la piel a la vez que permiten

liberación a demanda o controlada.La mayoría de estos métodos se basaen la aplicación de corrientes y/ocampos eléctricos para facilitar elpasaje, a través de la piel, de macro-moléculas biológicamente activas(ADN, proteínas y péptidos). Conestas nuevas tecnologías se amplía lalista de principios activos adaptablesa la administración transdérmica y sereducen las limitaciones relacionadascon peso y tamaño molecular, dosis,ph, etc14, 15. Estos métodos puedencombinarse.

Se ha descubierto que los ultrasoni-dos de muy baja frecuencia permitenla penetración a través de la piel demoléculas de gran tamaño como lasde la insulina, el interferón gamma yotros. Los pulsos de ondas ultrasónicasproducen burbujas "cavitarias" en lascapas lipídicas, permeabilizando tem-poralmente la piel, facilitando el pasode grandes moléculas de principiosactivos, abriendo canales a través dela capa externa de las células cutá-neas. Cuando cesa la acción de lospulsos del ultrasonido, los lípidos sereordenan rápidamente y la piel reco-bra su impermeabilidad normal1

(Figura 6). La sonoforesis mejora más

Figura 6: Penetración de moléculasgrandes mediante ultrasonido1.

Paso entre las células

Paso a través de las células

Burbuja cavitaria


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de 1000 veces la penetración de cier-tos fármacos, entre ellos insulina, eri-tropoyetina e interferón.

Otro modo de potenciar y controlarla permeación de principios activosiónicos es mediante el uso de la ionto-foresis (Figura 7). La corriente eléctri-ca proporcionada por una pequeñabatería actuaría como un transporta-dor de las drogas a través de lasestructuras de la piel. La eficacia tera-péutica de este sistema ha sido repor-tada para anestésicos locales y dro-gas antiinflamatorias y se están ensa-yando insulina, factor liberador de lahormona de crecimiento, leuproreli-na, hormona liberadora de la hormo-na luteinizante y vasopresina.

Esta modalidad tiene las ventajas delos sistemas terapéuticos transdérmi-cos, y además, facilita la penetraciónde moléculas ionizadas de elevadopeso molecular. La velocidad de libe-ración del sistema puede ser modifica-da variando la magnitud de la corrien-te aplicada, el área de aplicación y lautilización de agentes vasoactivos.Entre sus limitaciones se menciona lasensación de hormigueo y calor; erite-ma e irritación. En la actualidad se handesarrollado STT con la utilización dela iontoforesis de forma preprograma-da y cronofarmacológica y biológica-mente controlada, lo que ofrece comoventaja el control más eficiente del flujo

de sustancias que atraviesan la piel ysu adaptación a los ritmos biológicos:ritmo circadiano, ciclo menstrual16, 17.La iontoforesis también se ha aplicadoa la liberación de drogas transunguea-les, con corrientes de 50 a 100nM. Elgradiente de flujo también aumenta sise aumenta el pH18.

Otras técnicas son las microestructu-ras con agujas microscópicas quecrean microporos en el estrato córneode la piel y permiten el pasaje demoléculas, pero no generan dolor nisangrado. Las estructuras están he-chas de cristales de silicona, titanio ypolímeros especiales biocompatibles ybiodegradables. Estos microporos dis-minuyen la resistencia del estrato cór-neo a la difusión.

Esta modalidad puede emplearsecomo pretratamiento para facilitar lapenetración de la droga contenida enun parche adhesivo, permitir el pasa-je de fluidos a través de las agujas, ode droga adherida externamente a lasagujas14. Recientemente se ha de-sarrollado un sistema de micro agujascubierto con antibióticos para minimi-zar el riesgo de infecciones13. Tambiénexisten sistemas de liberación deADN en terapia génica19.

Un efecto similar se logra emplean-do láser, sistema que fue recientemen-te aprobado por la FDA para la apli-cación de una crema de lidocaína.

También se ha desarrollado la elec-tropermeabilización, consistente enaplicar pulsos de corriente eléctrica(radiofrecuencia) durante micro o mili-segundos, lo cual induce la formaciónreversible de poros acuosos en elestrato córneo.

Están en estudio la formación decanales acuosos dentro del estrato cór-neo de la piel, tras la aplicación de pul-sos térmicos energía termal; la inyec-ción a alta presión/velocidad dentro dela piel de gotas de líquido o partículassólidas conteniendo la droga y la ener-gía magnética3.

Efectos adversos

La amplia mayoría de los pacientes(97%) reporta algún tipo de reaccióncutánea en el sitio de aplicación delparche (Tabla V).

Además de las molestias cutáneasobvias, la dermatitis interfiere con laabsorción de droga y reduce la efica-cia terapéutica20.

Las reacciones clásicas de irrita-ción, claramente demarcadas y limita-das al área de colocación del parche,son las más frecuentes. En especial seasocian al uso de sistemas de reservo-rio y desaparecen tan pronto como sequita el parche. Los componentes rela-cionados con este tipo de reaccionesson etanol y glicerina y también losproductos de degradación bacterianacomo el aldehído acrílico. Este efectose ve favorecido por la acumulaciónde sudor, consecuencia de la obstruc-ción de los poros por el efecto oclusi-vo del parche y la proliferación micro-biana facilitada por la elevada tempe-ratura local. La misma acción deremoción del parche incrementa lairritación. La sudoración puede redu-cirse mediante la incorporación dehidrogeles que absorben el agua21.

La irritación debe diferenciarse dela vasodilatación con reacción erite-matosa.

Figura 7:Sistematransdérmicoiontoforético30

Epidermis

Dermis

Ánodo(reservoriode droga)

Sist

ema

deIo

ntof

ores

is

Vasosanguíneo

• Fentanyl

Batería

Cátodo+ -

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La dermatitis irritativa por contactose ha asociado a la permanenciamayor de la recomendada de parchesde nitroglicerina y a su colocaciónsiempre en la misma área de piel.

La oclusión, irritación y colocaciónreiterada del parche en la misma áreade piel o permanencia prolongadafavorecen la sensibilización y de-sarrollo de dermatitis alérgica porcontacto desencadenada por la drogaactiva, excipientes, adhesivos, etc. Elalergeno puede identificarse mediantelas pruebas cutáneas de parches20.Una de las estrategias para prevenir eldesarrollo de reacciones cutáneas es eluso previo de corticoides tópicos (TablaVI).

Reacciones alérgicas generaliza-das se han asociado a la colocaciónde parches de nicotina y nitrogliceri-na.

Se ha reportado un caso de quema-dura de segundo grado en el área delparche que ocurrió mientras elpaciente estaba cerca de un hornomicroondas. Se relacionó el hecho conel plástico aluminizado del parchedestinado a evitar la volatilización dela nitroglicerina.

Las quemaduras son un riesgo de lossistemas iontoforéticos. La formaciónde ampollas puede evitarse alternandoperiódicamente la corriente unidirec-cional con pulsos breves de corrienteen dirección opuesta17.

Sistemas transdérmicos de usodermatológico

Anestesia

Se ha diseñado un sistema para laanestesia cutánea tópica durante pro-cedimientos superficiales. El productocontiene lidocaína + epinefrina en unsistema iontoforético cuya acción anes-tésica se inicia en apenas 10 minutos.Estudios clínicos en más de 100 adul-tos y niños avalan su seguridad y efi-cacia. El sistema está aprobado parasu uso en pacientes a partir de loscinco años de edad22.

En el meeting de la AAD en NuevaOrleans se ha presentado el Ultrapeel®Transderm® Ionto System, un sistema

que aplica la tecnología de dermoelec-troporación para la administraciónlocal de soluciones iónicas. Este méto-do se ha aplicado a la anestesia 2%lidocaina y epinefrina 1:100.00023.

Acné

Se ha desarrollado un sistema trans-dérmico con microagujas para tratar elacné conteniendo un gel compuestopor ácido ascórbico, peróxido de ben-zoilo y carboximetilcelulosa sódica. Enuna experiencia piloto este sistema haresultado en una reducción significati-va de la severidad del acné, siendobien toleradas las sensaciones causa-das por las microagujas y sin efectosadversos locales24.

También se han diseñado parchesde hidrogel adhesivo con triclosanincluido en una matriz polimérica, conactividad antibacteriana contra elPropionibacterium acnes25.

Otros ingredientes incluidos en losparches antiacné son ácido salicílico,glicerina, alantoína.

Cosmética

Se ha aplicado la dermoelectropo-ración para la terapia fotodinámicacon ALA al 20%, y dermoestética conácido hialurónico, derivados del colá-geno26.

Están en desarrollo parches cosmé-ticos microelectrónicos, ultra finos,flexibles, para restituir la elasticidad ehidratación de la piel. Estos sistemaspueden incluir humectantes, blan-queadores, aplicarse a las terapiasantienvejecimiento, reducción decelulitis.

También se ha incorporado la tecno-logía transdérmica a los peelings.Existen parches con ácido láctico y gli-cólico31, 27.

Otros se aplican a las uñas quebra-dizas, con ácido mandélico combinadocon la acción del hidrogel, agenteshidratantes y leche de almendras.

Tabla V

REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS AL USO DE STT

Tipo de reacción Fármaco

Irritación clásica Etanol, glicerina

Dermatitis irritativa por contacto Nitroglicerina

Dermatitis alérgica por contacto Clonidina, nitroglicerina, escopola-mina, testosterona, estradiol, nico-tina y fentanilo; adhesivos; hidro-xipropil celulosa, etanol, mentol, yanestésicos.

Vasodilatación con eritema Nicotina

Reacción alérgica generalizada Nicotina, nitroglicerina

Quemadura Plástico aluminizado

Tabla VI

• Rotación del sitio de aplicación.

• Colocación del parche en las nalgas.

• Pretratamiento con corticoides tópicos.

• Reducción del tiempo de permanencia.

PREVENCIÓN Y MANEJO DELAS REACCIONES CUTÁNEAS


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Los parches despigmentantes tienenácido glicólico, ácido kójico e hidro-quinona, miel y extractos botánicosentre los que destacan el pepino y lacaléndula.

Existen parches con efecto liftingpara ojos cansados y antiarrugas;revitalizantes, rejuvenecedores, de hi-drocoloide, contienen diversidad deingredientes (vitaminas E y C, isoflavo-nas, hidratantes, colágeno, etc.).

Los parches reductores y anticelulíti-cos suelen contener fucus vesiculosus,cafeína y carnitina, té verde, lamina-ria, extractos vegetales concentrados -haba tonka, gingko biloba y melitotus,y Citrus aurantium. Los fabricantesprometen efecto extra-reafirmante,drenante y reductor. Algunos son dede uso nocturno y necesitan estar encontacto con la zona afectada porocho horas, otros son invisibles y per-miten ducharse, hacer deporte y reali-zar una vida normal.

También se aplican parches mecáni-cos para eliminar puntos negros. Estosparches deben humedecerse previa-mente y dejar que se sequen una vezaplicados antes de retirarlos. La partequeratinizada queda sujeta al parchey así limpia la piel en profundidad.Asimismo se han desarrollado los par-ches transferibles específicos para lafrente, mentón y mejillas, contra lospuntos negros y la oleosidad.

Parches aceleradores y potenciado-res del bronceado contienen beta-caro-teno y vitamina E, extracto de uva, lico-peno o extracto de tomate, luteína ytirosina. Actúan durante 12 horas deforma continuada y son muy efectivostanto con exposiciones al sol naturalcomo al tomar rayos UVA.

La gran novedad son los parchestransdérmicos que se colocan en laparte inferior del seno y liberan sus-tancias que le proporcionan firmeza,además de funcionar como un bras-siere invisible.

Alopecia

La reconstrucción transdérmica es elprimer método no quirúrgico de injer-to de cabello para tratar la alopecia.Los injertos duplican las característicasexactas del pelo del cliente. Su estruc-tura incluye multicapas de copolíme-ros con bordes tan finos que sonimperceptibles al tacto. Los injertosson permeables y se aplican, previalimpieza profunda y exfoliación,directamente sobre el cuero cabelludoexactamente sobre el área alopécica,en un modo totalmente estético que norequiere mantenimiento diario. Elmétodo es reversible.

Fotodaño

Se desarrolló una fórmula para laestimulación de la melanogénesis conel propósito de prevenir el fotodaño.La misma contiene un péptido análo-go de la hormona alfa melanocito esti-mulante. Las experiencias en fase IIhan comprobado un aumento del 10%en la melanogénesis y disminución del50% del daño solar en caucásicos depiel clara28.

Cuidado de heridas

La FDA ha aprobado un sistema deliberación transdérmica sostenida deoxígeno para tratar úlceras de pielpor diabetes, éstasis venoso, lesionesgangrenosas, infecciones posquirúr-gicas; úlceras de decúbito, amputa-ciones, injertos de piel, quemaduras ylesiones por congelamiento. Se tratade una cánula pequeña, silenciosacon un concentrador de oxígeno quese emplea con un vendaje oclusivoestéril. El paciente puede deambular yhace su actividad normal mientras suherida recibe oxígeno continuodurante 24 horas al día por 7 días.

Cáncer de piel

Se trata de un parche metálico paraterapia fotodinámica, pequeño, livia-

no y cómodo de llevar. El sistema con-tiene su propia fuente de luz, un diodoformado por una fina película dematerial orgánico colocado entre doscontactos eléctricos. La luz se emitecuando una corriente de bajo voltajelo atraviesa. El paciente lo puede lle-var de forma similar a un parcheadhesivo, mientras que la batería setransporta como si fuera un reproduc-tor de MP3.

Otras aplicaciones

También se ha ensayado un gel quecombina amitriptilina al 1% con 0.5%de ketamina para tratar la eritrome-lalgia29.

Se ha desarrollado un parche trans-dérmico multicapa liberador de óxidonítrico. Se está investigando su efica-cia aplicada a la terapia de las úlcerascutáneas producidas por leishmania-sis, en un estudio randomizado, dobleciego, comparativo contra meglumi-na25.

Recomendaciones para los pacien-tes28.

• Aplicar sobre piel limpia y seca,depilada o lampiña, con presión uni-forme.

• No aplicar sobre piel grasa, callosa,inflamada o lastimada; palmas niplantas; axilas ni cuero cabelludo.

• Evitar zonas de roce con la ropa.

• Zonas de aplicación: retroauricular,antebrazo, cara interna del muslo,tórax. Región lumbar.

• Usar únicamente durante el tiempoindicado.

• Rotar el sitio de aplicación.

• Guardarlos en el envase originalhasta el momento de uso.

• No tocar ni dañar el adhesivodurante la manipulación.


SISTEMAS DE LIBERACIÓN TRANSDÉRMICA DISPONIBLES EN EL MERCADO FARMACÉUTICO

FÁRMACO INDICACIÓN

Clonidina 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día Hipertensión. Parche pasivox 7 días consecutivos. Escopolamina, 0,5 mg al día. Prevención de náuseas y vómitos del Parche pasivo

mareo cinético en adultosEstradiol por 3,5 días ó 7 días; dosis Reemplazo estrogénico en menopausia Parche pasivo25, 37.5, 50, 75 y 100 microgramos diarios 5-FU (en experimentación) Cáncer de cuello uterino Parche adhesivo a la

mucosa cervicalInsulina (en experimentación) Diabetes Sistema ultrasónicoLidocaína + tetracaine Anestesia local para mini intervenciones Parche iontoforéticoLidocaína + epinefrina Anestesia tópica para intervenciones mínimas Sistema iontoforéticoLidocaína 5% Dolor por osteoartritis, neuralgi posherpética22 Parche pasivoMetilfenidato 10, 15, 20 y 30 mg/día Trastorno por Déficit de Atención e Parche pasivo

Hiperactividad (ADHD)Nitroglicerina Preventivo de la angina de pecho Parche pasivoNicotina Alivio de los síntomas de abstinencia durante Parche pasivo

el tratamiento para dejar de fumarNoretisterona acetato y estradiol Terapia hormonal sustitutiva Parche pasivoNorelgestromina / etinilestradiol Anticonceptivo semanal Parche pasivoOxibutinina Vejiga hiperactiva27 Parche pasivoPeróxido de hidrógeno Blanqueamiento de los dientes Parche adhesivo que se

adhiere a los dientesRivastigmina Alzheimer Parche pasivoRotigotina Estimulación dopaminérgica para Parkinson Parche pasivo

avanzado; monoterapia para el Parkinson inicialSelegilina 6, 9, o 12 mg por 24 horas Depresión mayor Parche pasivoTestosterona 2,5 a 5 mg/día Deficiencia de testosterona en varones, Parche pasivo aplicación

disfunción eréctil. Menopausia quirúrgica en piel no escrotalTestosterona Deficiencia hormonal en varones Sistema microadhesivo

para mucosa oralTestosterona Disfunción eréctil y disminución de la libido Gel

en mujeresGinseng americano y siberiano, Fo-fo-Ti, Alargamiento del pene Parches pasivosGotu Kola. Saw PalmettoFentanilo base 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg Analgesia opiácea para aliviar el dolor crónico Parche pasivoy 10 mg por cáncer y el dolor intratable30

Fentanilo por 40 microgramos en 10' Dolor posoperatorio agudo Sistema iontoforético controlado por el paciente

Fentanilo Cirugía odontológica Parche mucosa oral

PARCHES MECÁNICOS

Dilatación de las fosas nasales Limita el ronquido nocturno e incrementa la Parche sobre la narizpara facilitar la respiración. introducción de oxígeno en deportistas

Microcápsulas conteniendo aromas Aromaterapia Rascando ligeramente la superficie del parche, se liberan las sustanciasaromáticas


EDUCACIÓN CONTINUA

BIBLIOGRAFÍA

• Presionar el parche durante 10 se-gundos ejerciendo presión uniformey constante.

• En caso de desprendimiento delparche puede intentarse pegarloinmediatamente. Si se aplica unnuevo pache este debe usarse porel período completo correpondienteantes de reemplazarlo por otro.

• Lavarse las manos después de lamanipulación.

• Una vez removido el parche seaconseja doblarlo con el adhesivohacia adentro para evitar la reutili-zación, y desecharlo en un sitioseguro lejos de niños y mascotas.

• En caso de irritación o inflamaciónen el sitio de aplicación, consultaral médico.

CONCLUSIÓN

Durante los últimos años, los conoci-mientos acerca de la estructura y fun-ciones de la piel han progresado demanera muy significativa. Hoy se lareconoce como una membrana de

permeabilidad selectiva, una de cuyasprincipales funciones es la absorcióntransdérmica.

Los parches transdérmicos son nue-vas formas farmacéuticas, aplicadossobre la piel, sobre un sitio bien defi-nido, con el objeto de administrar unfármaco y alcanzar un efecto sistémi-co.

Hay determinados medicamentos,que por sus características físico-quími-cas y por su elevada actividad farma-cológica, pueden difundir desde elestrato córneo hasta la hipodermis yabsorberse en cantidad suficiente paraproducir el efecto farmacológico de-seado. Son estos los fármacos que seincorporan en los Sistemas Terapéuti-cos Transdérmicos.

Los modernos sistemas terapéuticostransdérmicos permiten mejorar lacalidad de vida de los pacientes, ase-gurando unos niveles plasmáticosconstantes. La disminución en la fre-cuencia de las dosificaciones, junto auna mayor comodidad y facilidad enel manejo de los parches conlleva unmejor cumplimiento por parte delpaciente.

Tanto la industria de manufacturade adhesivos como la farmacéuticaestán participando conjuntamente enel desarrollo de materiales cada vezmás calificados.

El futuro augura sistemas activoscada vez más efectivos. Está en fasede experimentación el uso de estímu-los externos para facilitar el pasaje dela droga a través de la piel en siste-mas de liberación controlada, bifásicao a demanda. También se están de-sarrollando sistemas con mejor aspec-to estético, con combinación de fár-macos, mejor adherencia y mayordifusión.

Pero, para lograr estos objetivos esnecesario profundizar las investiga-ciones en el área histológica y fisioló-gica ¿cuál es la ruta por la cual lasdrogas atraviesan el estrato córneo?;¿los fármacos pasan a través de lascélulas o del espacio intercelular?

Conocer la histología de la piel y losfactores que regulan el pasaje de sus-tancias permeables a través de lamisma constituyen la base del de-sarrollo de sistemas transdérmicoscada vez más precisos y seguros.

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Agradecimiento:A la Dra Marcela Cirigliano por la revisión de este manuscrito.


RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR

Síndrome de oclusión de los folículos terminales (Acné Inversa) Prof. Dra. Ana Kaminsky

Act. Terap. Dermatol., 2007; 30: 78

EDUCACIÓN CONTINUA

Educación ContinuaAutoevaluación*

* Las respuestas serán publicadas en el próximo número

1. e2. d3. e4. e

5. e6. e7. f8. d

Señale la respuesta correcta:

1. Los sistemas terapéuticos transdér-micos:

a) producen la liberación sostenida delmedicamento

b) suministran el medicamento a granvelocidad

c) generan cambios en la concentraciónplasmática de la droga

d) todas son correctas

2. Los sistemas transdérmicos hanincursionado en:

a) la terapéuticab) la cosméticac) el diagnósticod) todas son correctas

3. La capacidad de las drogas paradifundir a través de las membranasbiológicas depende de:

a) peso molecularb) grado de ionizaciónc) grado de solubilidadd) todas son correctas

4. Parche adhesivo: sistemas de dise-ño:

a) de reservoriob) matricialc) difusión controlada por micro reservo-

riosd) todas son correctas

5. Los potenciadores de penetraciónson:

a) segurosb) farmacológicamente activosc) de lenta dispersiónd) todas son correctas

6. Métodos físicos que incrementan elflujo de fármacos a través de la piel:

a) ultrasonidob) iontoforesisc) energía termald) todas son correctas

7. Los efectos adversos de los parchesson:

a) irritaciónb) quemadurac) vasodilatación

d) dermatitis alérgicae) todas son correctas

8. Los sistemas transdérmicos se em-plean en:

a) anestesiab) acnéc) alopeciasd) cuidado de heridase) todas son correctas

9. En cosmética, los sistemas transdér-micos incluyen:

a) alfa hidroxiácidosb) blanqueadoresc) vitaminas E y Cd) isoflavonase) todas son correctas

10.Medicamentos disponibles en par-ches de liberación transdérmica:

a) estradiolb) nicotinac) testosteronad) ginsenge) todas son correctasf) sólo son correctas a y b

Sistemas Terpaeuticos Transdermicos

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