Sistema Nervioso Autonomo - II Parte
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31/03/2015
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Farmacología
SEGUNDA UNIDAD TEMATICA
Sistema Nervioso Autonómico
MEDICINA
2015-I
Hilda Jurupe
Adrenérgicos y Bloqueadores
SEGUNDA UNIDAD TEMATICA SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO
SEGUNDA PARTE
Objetivos del aprendizaje :
Estudiar la neurotransmisión noradrenérgica.
Identificar los tipos de receptores adrenérgicos y las consecuencias de su
activación por el neurotransmisor.
Conocer las características farmacológicas de los agonistas de receptores
adrenérgicos , sus aplicaciones clínicas y reacciones adversas.
Identificar los fármacos adrenérgicos de acción indirecta .
Identificar los fármacos antagonistas de receptores alfa y beta.
Enunciar las características farmacocinéticas de los antagonistas de
receptores alfa y beta sus aplicaciones clínicas y reacciones adversas.
Sistema Nervioso Autônomo
ADRENÉRGICOS
Tirosina hidroxilasa
Feniletanolamina N-metil transferasa
Dopa decarboxilasa
Dopamina hidroxilasa
SINTESIS SINTESIS DE NORADRENALINA Y ADRENALINA DE NORADRENALINA Y ADRENALINA
TRANSMISION ADRENERGICA TRANSMISION ADRENERGICA
Metabolismos MAO , COMT
RECEPTORES ADRENERGICOS Se encuentran en SNC y periférico Son Receptores alfa 1
RECEPTORES ADRENERGICOS Se encuentran en SNC y periférico Son metabotrópicos Receptores alfa 1 : función excitatoria, principalmente postsinápticos. vasoconstricción,relajación del músculo liso GI secreción salival , glucogenólisis hepática alfa 2 : presináptico y postsinápticos –tienen funciones inhibitorias, Inhibición de liberación de neurotransmisores, hipotensión y anestesia, agregación plaquetaria,i nhibición de liberación de insulina beta1 : la fuerza y velocidad de contracción cardiaca; agregac. plaquetaria; sec. de amilasa salival, relaja el TGI y contrae los esfínteres beta 2: presinápticos: facilita la liberación de NA postsinapticos: vasodilatación, broncodilatación,relaja el músculo liso visceral,glucogenolisis hepática , temblor muscular. beta 3: lipólisis y termogénesis
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Fármaco Receptor Transducción de señal
a) Catecolaminas
Epinefrina 1 2 1 2
1 :Activación de fosfolipasa C IP3 y DAG niveles de Ca 2+(i)
2 : PGi Inhibición de adenilato
ciclasa formac. AMPC
Noradrenalina 1 1
1 , 2, 3 : PGs AMPc
Dopamina ------------------------------- Dobutamina
D1 1 1 ------------------- 1
D1: Acoplado PGs
A A ) De acción directa ) De acción directa
FARMACOS ADRENERGICOS FARMACOS ADRENERGICOS
Fármaco Efecto /acción farmacológica Receptor
b) No Catecolaminas
Fenilefrina , metoxamina oximetazolina
La P. arterial, descongestión nasal
1
Clonidina, alfametildopa, Apraclonidina
↓ La presión arterial ↓ presión intraocular
2
Metaproterenol ( orciprenalina) Salbutamol, fenoterol, Ritodrina Salmeterol ( Acción prolongada)
↓ tono del músculo bronquial ,
uterino
↓presión arterial
2
FARMACOS ADRENERGICOS
A ) De acción directaA ) De acción directa
Adrenalina (Epinefrina)
Farmacocinética: Inactiva por vía oral Administrac . Local) No cruza BHE, Semivida corta Inestable en sol. alcalina, se inactiva por exposición a la aire. Metabolismo: MAO
Farmacocinética: Inactiva por vía oral Administrac. SC absorción lenta (vasoconst. Local) No cruza BHE, Semivida corta Inestable en sol. alcalina, se inactiva por exposición a la aire. Metabolismo: MAO COMT
Vanillilmandélico
• La acción se ejerce en:
Arteriolas pequeñas , esfínteres precapilares,grandes venas y
arterias
• flujo sanguíneo cutáneo ( alfa1)
(constricción vasos precapilares, vénulas)
• flujo sanguíneo en el músculo estriado ( beta 2)
(vasodilatación) taquicardia refleja
Acciones : en receptores: alfa y beta el efecto neto depende de la relativa afinidad ,actividad intrinseca en los receptores , de los reflejos compensatorios y del sitio anatómico afectado.
¡Su sensibilidad por receptores Beta es mayor!
Adrenalina (Epinefrina)(actua en receptores y)
Vasos sanguíneos
Adrenalina (Epinefrina) Vasos sanguineos
• resistencia vascular renal y
flujo sanguíneo renal dosis - dependiente (40%)
• excreción de Na+, K+ y Cl-
• secreción de renina
• Vasoconstricción pulmonar
• presión de filtración capilar pulmonar
Adrenalina (Epinefrina) Efectos en Corazón
• Mediados por receptores beta-1 presentes en miocardio, marcapaso y tejido de conducción
• Activación de receptores beta flujo de entrada de Ca++
• actividad del nodo sinoauricular, (normal) y de las fibras de Purkinje (anormal)
efecto cronotropo positivo
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Adrenalina (Epinefrina) Efectos en Corazón
• gasto cardiaco y consumo de oxígeno , la eficiencia
cardiaca
• excitabilidad
• automaticidad en tejido de conducción arritmias ,
extrasistoles
• período refractario auriculo-ventricular
bloqueo AV producido por enfermedad o por fármacos
Adrenalina (Epinefrina) Efectos sobre el Corazón
• contractilidad intrínseca (efecto inotrópo +)
la presión intraventricular pero desciende con
mayor rapidez y tiempo de eyección
• En presencia de actividad refleja normal, los efectos
directos sobre frecuencia cardiaca pueden como
respuesta refleja a los cambios de presión arterial
Adrenalina (Epinefrina) Acciones y efectos sobre la Presión Arterial
Administración rápida endovenosa
• La presión rápidamente proporcional a la dosis Pa s > Pa d
X Estimulación del miocardio
– frecuencia cardiaca
– Vasoconstricción en muchos lechos vasculares
– frecuencia de pulso y luego
Adrenalina (Epinefrina) Efectos Metabólicos y Endocrinos
Importantes efectos en el metabolismo intermediario
• [ glucosa y lactato] en sangre
• Células grasas Lipolisis (3)
• En hepatocito lipolisis (2AMPc)
• La captación de K por las células Ki
Adrenalina (Epinefrina) Efectos Metabólicos y endocrinos
• secreción de glucagon (efecto 2)
• la glicemia , la glucogenólisis hepática(2)
• secreción de insulina (efecto 2)
• secreción de insulina (efecto 2 predominante)
• Estimula el metabolismo muscular,altas concen. acidosis láctica.
• captación de glucosa por los tejidos periféricos
• secreción de renina (efecto 1) • Modula la secreción de h. paratiroidea,calcitonina ,tiroxina, gastrina
• Favoreces la lipolisis y producción de ac,.grasos libres (x TGL)
• Altas dosis leucocitosis
Adrenalina (Epinefrina) Otros efectos
Musculo liso :
Bronquios : dilatación Inhibe secreción de mediadores de inflamación
TGI: Relajación ( y ) Utero: inhibe el tono y contracciones Músculo estriado :
Placa motora ( alfa) favorece liberación de Ach Fibra muscular (2) temblor muscular
Musculo liso :
Bronquios : dilatación Inhibe secreción de mediadores de inflamación
TGI: Relajación ( y ) Utero: inhibe el tono y contracciones Músculo estriado :
Placa motora ( alfa) favorece liberación de Ach Fibra muscular (2) temblor muscular
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Noradrenalina (Norepinefrina)
Receptores 1, 2, 1
Efectos Cardiovasculares
• resistencia periférica total
• presión sistólica, diastólica, pulso
• bradicardia refleja
• gasto cardiaco no se altera o poco
• volumen minuto sistolico
Noradrenalina (Norepinefrina)
Receptores 1, 2, 1
Efectos Cardiovasculares
• flujo sanguíneo hepático y mesentérico
• flujo sanguíneo renal
• excreción de sodio
Efectos de Efectos de Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Efectos de Efectos de NoradrenalinaNoradrenalina , Adrenalina e , Adrenalina e IsoprenalinaIsoprenalina sobre la Presión Arterial , sobre la Presión Arterial , Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica Frecuencia cardiaca y Resistencia Periférica
11
22
11
22
11
11
refl 11
2 2
Dopamina
Receptores D1 , 1 ,1
EFECTOS CARDIOVASCULRES
Se administra por venoclisis
• Dosis baja:
receptores D-1 de lechos mesentérico,
renal y coronario VASODILATACIÓN
filtración glomerular, flujo sanguíneo renal
• Dosis media:
Efecto inotropo (+) (1)
• Dosis alta:
Vasoconstricción (1)
Adrenalina ,Noradrenalina Dopamina
Efectos Adversos y Precauciones
• Excesiva vasoconstricción : isquemia y necrosis tisular (1 )
• Arritmias ( beta1)
• Hiperglicemia ( beta )
• Evitar en pacientes que toman IMAO y antidepresivos tricíclicos
Agonistas Adrenérgicos 1
• Carecen de grupo catecol
Fenilefrina
metoxamina
oximetazolina
• Efectos vasculares
resistencia periférica
presión arterial
bradicardia del nodo sinusal
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Agonistas Adrenérgicos 2
• Clonidina, alfametildopa
• Efectos a la infusión endovenosa:
– Hipotensión (2 presináptico)
– La clonidina frecuencia y gasto cardíaco más que
la metildopa
– Resistencia vascular renal
– RAMS: Sedación, sequedad de boca
crisis hipertensivas si el retiro es brusco
AGONISTAS AGONISTAS ALFA 2ALFA 2
Dobutamina Efectos Cardiovasculares
• INOTROPO (+) (1)
Dosis moderadas ( 2.5 a 20 mg/kg/min )
levemente la frecuencia cardiaca
Dobutamina Efectos Adversos y Precauciones
Pacientes hipertensos son muy sensibles
• Arritmias ventriculares
• tamaño del infarto
• Administración prolongada produce tolerancia
Agonistas Adrenérgicos 2 Selectivos
• Metaproterenol(orciprenalina), terbutalina , salbutamol, ritodrina, fenoterol,
• Salmeterol, Bambuterol, Formoterol ( acc. Prolong.)
Acciones
• Músculo liso no vascular
– Bronquios: dilatación
Inhibe la proliferación de linfocitos y la participación de citoquinas en la muerte celular
– Utero: relajación y frec. de contracciones
• Vasos: dilatación
Agonistas Adrenérgicos: Beta 2 Selectivos
Reacciones adversas
• Tremor muscular
• Nerviosismo
• Taquicardia
• Arritmias en pacientes con enfermedad cardíaca
• Edema pulmonar
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FARMFARMACOS DE ACCION INDIRECTAACOS DE ACCION INDIRECTA
Cocaina
Adrenérgicos :Usos Clínicos Epinefrina Shock anafiláctico .Paro cardiaco
Reducción del sangrado en cirugía Prolongación del efecto de los anestésicos locales
Norepinefrina Hipotensión y shock por vasodilatadores
Dopamina Shock cardiogénico, espinal , séptico Con fluidos shock hipovol♪0mico
Dobutamina Durante cirugía cardiaca Manejo de insuficiencia cardiaca y shock cardiogénico a corto plazo
Fenilefrina, metazolina
Rinitis, en congestión ocular y nasal para inducir midriasis , en taquicardia supraventricular En hipotensión y shock por vasodilatadores
Clonidina Apraclonidina
Hipertensión crónica , síndrome de abstinencia ,sofocos menopaúsicos , afrecuencia de ataques de migraña Glaucoma crónico de ángulo abierto
Agonistas 2 Asma bronquial Parto pretérmino
Los fármacos que reducen la actividad simpática son llamados simpaticolíticos,
Incluyen:
Los receptores adrenérgicos se deben primariamente a bloqueo Los efectos adversos tienden a estar relacionados con bloqueo de
Los fármacos que reducen la actividad simpática son llamados simpaticolíticos,
• •
•
Incluyen: Antagonistas de los receptores
Bloqueantes ganglionares Bloqueantes de las neuronas simpáticas Los efectos terapéuticos de los bloqueantes de receptores adrenérgicos se deben primariamente a bloqueo 1 y 1. Los efectos adversos tienden a estar relacionados con bloqueo de 1 y 2
SIMPATICOLITICOS
Clasificación de los Bloqueadores Alfa
1. Bloqueadores no Selectivos (1, 2)
• Fenoxibenzamina
• Fentolamina
2. Bloqueadores Selectivos
En receptor ALFA 1 (1)
• Doxasosin
• Prazosin
• Terazosin
En receptor ALFA 2 (2)
• Yohimbina
• Idazoxán
Mecanismo de Acción de los Bloqueadores Alfa
A) No Competitivo • Fenoxibenzamina
B) Competitivo
• Fentolamina • Prazosin • Doxazosin • Terazosin • Yohimbina
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TRANSMISION NORADRELINA CONSECUENCIAS GENERALES DEL BLOQUEO ALFA
1. S. Cardiovascular :
2.
Relajan el músculo liso en el cuello de la vejiga urinaria y
1. S. Cardiovascular :
– Disminuyen la resistencia vascular
– Taquicardia y liberación de renina (refleja)
– Inversión del efecto de la Adrenalina
2. Otros efectos
– Miosis
– Relajan el músculo liso en el cuello de la vejiga urinaria y
próstata facilitan la salida del flujo urinario
– Inhiben la eyaculación, la sudoració
– Incrementan la liberación de renina
Agentes Individuales A) No selectivos
a) Fenoxibenzamina ( via oral)
b)
en TGI
a) Fenoxibenzamina ( via oral)
– Absorción incompleta TGI
– Duración de efecto prolongada (14-48 horas)
– Inhibe la recaptación de catecolaminas
– Mayor efecto cuando el tono simpático es alto
– Aumenta el gasto cardíaco
b) Fentolamina ( IV)
– Absorción escasa en TGI
– Agonista de receptores H1 y H2 y muscarínicos
Farmacología Clínica de los agentes no selectivos
1.
2 :
**
1. FEOCROMOCITOMA : Fenoxibenzamina ( Manejo de episodios hipertensivos en el preoperatorio,) asociado a bloqueador beta
2. En necrosis e isquemia por extravasación de vasoconstrictores : Fentolamina
** No utilizados en tratamiento de hipertensión esencial
Efectos adversos : Hipotensión postural, taquicardia refleja, frecuente mareo , dolor de cabeza y congestión nasal
B) Agentes Selectivos Selectivos
Farmacocinetica Se administran por vía oral , sufren variable metabolismo de primer paso. Otros efectos : La prazosina y sus congeneres el LDL-colesterol y triglicéridos y el HDL-colesterol
Fármaco t1/2 horas Metabolismo /Biodisponibilidad
Prazosin 3 Extenso / 50%
Terazosin 9-12 Extenso / alta
Doxazosin 22 Extenso / moderada ( metabolito activo)
1. Hipertensión crónica esencial moderada
Dosis inicial dbe ser la mínima efectiva
Limitada aplicación en emergencia hipertensiva
2. Hipertrofia prostática benigna
3. Disfunción sexual masculina
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS BLOQUEADORES SELECTIVOS
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Reacciones adversas Bloqueadores Selectivos
1. Causan menor taquicardia que los no selectivos
2. Hipotensión postural (Fenómeno de primera dosis) Sincope
3. Mareos, palpitaciones , edema 4. Incontinencia urinaria
5. Congestión nasal
Bloqueadores Alfa Interacciones de Importancia Clínica
1. la hipotensión : otros antihipertensivos
2. Disminuyen el efecto antihipertensivo los:
• AINES
• Estrógenos
• Simpaticomiméticos
Clasificación de los Bloqueadores Beta
Bloqueadores no selectivos
En Receptor 1 y 2
– Propranolol ( anest. local )
– Nadolol
– Pindolol ( ASI, anest local)
– Timolol
--------------------------------------
En Receptor 1 y 1
Carvedilol
Labetalol
En receptor 2
• Butoxamina
BloqueadoresBloqueadores SelectivosSelectivos
En receptor En receptor 11
AtenololAtenolol
AcebutololAcebutolol ( ASI +)( ASI +)
BetaxololBetaxolol
EsmololEsmolol
MetoprololMetoprolol
NebivololNebivolol ( con ( con actividadactividad vasodilatadoravasodilatadora))
--------------------------------------------------------
Efectos Derivados del Bloqueo Beta
Bloqueo BETA 1
• En S. Cardiovascular :
Inotropia (-) y Cronotropia (-)
Lentifican la conducción
del consumo de oxigeno
de la presión arterial
• En el riñón :
de secreción de renina
• En los ojos : Beta 2, beta 1
la producción del humor acuoso y
la presión intraocular
Bloqueo BETA 2
* En bronquios :
* Broncoconstricción
*En hígado :
*Inhibe la lipólisis y gligogenólisis
estimulada por epinefrina
*Retardan la recuperación de la
glicemia en diabéticos
*Enmascaran los sintomas
tempranos de la hipoglicemia
(taquicardia y sudoración )
BloqueoBloqueo BETA 1 y 2BETA 1 y 2
*Aumento VLDL
*Disminución HDL/LDL
Los farma. con ASI la FC en reposo
y la en el ejercicio.
Agentes Individuales
Propranolol:
Prototipo
* Baja biodisponibilidad (25%)
* Muy lipofílico (Cruzan BHE)
* Metabolismo hepático extenso
t ½ :4-6 h. se prolonga en enf. hepática
*Actividad anestésica local
Nadolol :
*
* *+
Biodisponibilidad (33%)
*Pobre metabolismo hepático
*Duración de efecto prolongada
*Excreción renal : sin modificación
t½ : 14-24 h ,se prolonga en insuf. renal
Efectos dpenden del grado de actividad simpática ,menores en reposo
*
•
* •
Atenolol : * Biodisponibilidad (40%)
•Menor metabolismo hepático * Eliminación renal •Baja liposolubilidad t1/2 : 7 horas *Baja incidencia de efectos adversos en SNC
Esmolol : Rápidamente t½ 10
Esmolol : Rápidamente metabolizado t½ 10 minutos
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Hipertensión
•
•
Hipertensión
• Propranolol , Atenolol , Nadolol ,
Pindolol , a menudo usados con
diurético o un vaso dilatador .
• El Pindolol puede ser mas seguro
en pacientes asmáticos
Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta
Angina estable
•
•
*
* 250 mg/ml infusión I.V
Angina estable
• Propranolol , nadolol etc : Reducen la frecuencia de los episodios anginosos el consumo de O2
Infarto de Miocardio
• Propranolol , atenolol : Disminuyen el tamaño del infarto y la morbimortalidad.
Arritmias ventriculares y supraventriculares
* Propranolol y otros : en niños y adultos
* Esmolol en adultos : 10 mg I.V 250 mg/ml infusión I.V
Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta
* En Feocromocitoma
Bloqueo beta , luego del bloqueo alfa
Otros usos Clínicos
* Tratamiento del Glaucoma
Aplicación Tópica : Timolol ,Betaxolol,Levobunolol
* Tirotoxicosis
* Profilaxis de la Migraña ( frecuencia e intensidad )
* Tratamiento del Temblor Esencial
* Para manifestaciones somáticas de la ansiedad
* En el tratamiento del síndrome de abstinencia alcoholica
Farmacología Clínica de los Bloqueadores Beta Bloqueadores con: Resultado
Amiodarona Aumenta la depresión de la conducción
Verapamilo y Diltiazen Potencian la bradicardia
Quinidina
Potencian la prolongación del interv. QT x
quinidina
Digoxina
Potencian la toxicidad de digoxina
BNM no despolarizantes
Potencian el bloqueo neuromuscular
AINES y estrógenos Disminuye el efecto antipertensivo de los
betabloqueadores
Toxicidad Clínica de los Bloqueadores Beta
Toxicidad Clínica de los Bloqueadores Beta
1. Exacerbación de ICC descompensada
2. Hipotensión
3. Bradicardia
4. Empeoramiento del asma bronquial preexistente o enfermedades obstructivas ( Beta2 bloqueadores)
5. Empeoramiento de trastornos vasoespásticos
6. Encubrimiento de signos de hipoglicemia
7. Encubrimiento de signos clínicos del hipertiroidimo
¡ No interrumpir abruptamente !