INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNITARIO

UNA APROXIMACIÓN A LOS CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA

Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa. Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

1.2 VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una

protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee. Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies corporales): la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glicoproteínas o glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.

1.2.1.4   Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).Beta-lisina, producida por las plaquetas.Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del orden de 10-

8M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la familia Enterobacteriáceas.

1.2.2 Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos exógenos.

Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido por el ataque de Propionibacterium acnes.

La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son importantes los representantes orales del género Streptococcus: S. salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en los dientes). Este último es uno de los principales responsables de la placa dental y de la caries.El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana, con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona como si fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente dicho)

1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las superficies epiteliales.Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas (cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. El hecho de que el complemento quede activado tiene una serie de consecuencias:

lisis directa del microorganismoquimiotaxis sobre fagocitos recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización) la activación del complemento controla también la reacción de inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble (macromoléculas) del fluido extracelular por medio de invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario, para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres), que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general, un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide): emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un

fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis (emisión de pseudópodos) requiere la participación de los microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2

-, H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden

reaccionar para dar otras sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenación que afecta a muchas bacterias y virus.Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO). Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas, proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al microorganismo y activar la membrana para poder englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta su eficacia: el sistema de activación del complemento por la vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una serie de importantes respuestas inmunológicas. El complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica, y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas rutas consisten en un sistema de activación enzimática en cascada, que sigue la lógica de que el

producto de una reacción es a su vez una enzima para la siguiente reacción, produciéndose una respuesta rápida y amplificada del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases: la iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa, que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez, el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden secuencial, una serie de otros componentes del sistema complemento, que finalmente constituyen el llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que representa un canal totalmente permeable a iones y agua. Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la superficie del microorganismo, el resultado son innumerables complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica, por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+, que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y el C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por numerosas unidades de C3b es un ejemplo de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos, lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone la liberación de una variedad de sustancias

i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.

ii. heparina: efecto anticoagulante. iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos y eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar hacia el foco de infección a las células fagocíticas, parte de las cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero además, estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), cuyos papeles fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor favorecer aún más la quimiotaxis de los PMNfavorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los componentes citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos "opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan,

y en el fagolisosoma formado descargan su "artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados por C3a y C5a. La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo. Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su concentración espectacularmente cuando se produce una infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminación, bien sea por lisis dependiente del complemento (por el complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):

células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes, distintos de los B y T que veremos más adelante, y que a diferencia de estos poseen gránulos

citoplásmicos. Su papel es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el contenido de sus gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM, provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes parásitos, incluyendo helmintos.