SISTEMA INMUNE

Prof. Claudio Zúñiga Martí

El sistema inmune de los mamíferos está genéticamente programado para :

1) eliminar agentes infecciosos, células y moléculas extrañas , detritus celulares y

2) células propias envejecidas, alteradas o transformadas

El Sistema Inmune es entoncesesencialmente destructivo, esto implica lanecesidad de sofisticados mecanismos deregulación que permitan responder contralo extraño o contra lo propioenvejecido, alterado o transformado, altiempo que se reconoce, acepta o tolera“lo propio normal”

Organos Nódulos Linfáticos SISTEMA

INMUNE

Citoquinas

Célula Dendrítica Macrófago

Linf. B Linf.T

Memoria

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

Linfocitos T

Células Dendríticas

Anticuerpos

Inmunidad

Innata

Inmunidad Adaptativa

Linfocitos B

SISTEMA INMUNE DE MAMÍFEROS

Respuesta Celular

Respuesta Humoral

INMUNIDAD HUMORAL corynebacterium diphtheriae

INMUNIDAD CELULAR

CÉLULAS

���������

FUNCIONAL

CELULA MADRE CELULA COMPROMETIDA

NO FUNCIONAL

CELULADIFERENCIADA

Células Madre

Precursor Linfoide

Precursor Mieloide

Precursor Eritroide

NKT

ILC

ILC : Células Linfoides Innatas

Leucocitos

γδγδγδγδ

ILC Cell

MCMV : Mouse CitoMegaloVirus

Granulocitos o Polimorfonucleares (PMN) son una categoría de leucocitos caracterizados por la presencia de gránuloscitoplasmáticos y por presentar variadas formas de núcleohabitualmente lobulado

NEUTRÓFILO EOSINÓFILO BASÓFILO

Médula Ósea Sangre Periferica Tejido Inflamado Nódulo Linfático

Macrófago : Monocito residente en un tejido con capacidad de fagocitar , destruir y presentar antígenos a los linfocitos TCélulas Dendríticas (DC)

Monocitos : Célula circulante

CélulasDendríticas (DC)

PIEL HUESO

BAZO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

PULMÓN

Monocito

Neutrófilo

Célula Dendrítica Inmadura

Médula Ósea

Nódulo Linfático

CélulaDendríticaMadura

CÉLULAS DENDRÍTICAS

CÉLULAS DENDRÍTICAS

FAGOCITOS

Macrófago es célula de vida larga ( meses ) y es una célula presentadora de antígenos profesional a los linfocitos T

Neutrófilo es una célula que una vez que ingresa a un tejido activada es de vida corta y por la misma razón no puede actuar como una célula presentadora de antígenos

LINFOCITOS INMUNIDAD INNATA :

Las células linfoides innatas (ILCs) son un grupo decélulas del sistema inmune innato que pertenecen allinaje linfoide, pero que no responden de una formaepitopo-específica, ya que carecen de receptores LB(BCR) y/o de receptores LT ( TCR ) pero sí poseen PRRs

Este grupo de células posee diferentes funcionesfisiológicas, algunas de las cuales resultan análogas ala de los linfocitos T CD4 colaboradores, mientras queotras incluyen a las células citotóxicas conocidas comocélulas NK.

Se describen al menos tres grupos : ILC-1 y NK, ILC-2 ,ILC-3

Células Linfoides Innatas ( ILC )

IFNγγγγVirus ; Bacterias intracelulares

IL-17IL-22Bact. ExtraHongos

IL-5 ;IL-9; IL-13

Helmintos

VirusTumores

Célula madre Médula Ósea

ILC3

ILC1

ILC2

NK

LINFOCITOS T y B : INMUNIDAD INNATA

1) LINFOCITOS T NKT : COOPERADORES o citotóxicos2) LINFOCITOS T γγγγ/ δδδδ ( gamma / delta ):CITOTOXICOS3) LINFOCITOS B-1 : SE DIFERENCIAN A CELULAS

PLASMATICAS QUE SECRETAN LOS LLAMADOS ANTICUERPOS NATURALES

LINFOCITOS T y B : INMUNIDAD ADAPTATIVA

1) LINFOCITOS T αααα/ββββ ( alfa / beta) CD4 : COOPERADORES O HELPER. Citotóxicos CD8 : CITOTOXICOS. Cooperadores

2) LINFOCITOS B-2 : SE DIFERENCIAN EN CELULAS PLASMATICAS QUE SECRETAN ANTICUERPOS SOLO FRENTE A UN ESTÍMULO ANTIGÉNICO

BAZO TIMO

LB LT y NKT

TejidosORG.LINF.SECUND.

Neutrofilos

Infiltracion Leucocitaria = Inflamación = Infección ?

Linfocitos NK • Se originan en la médula ósea de una línea linfoide

y son descritas como linfocitos grandes granulares. Son componentes importantes en la defensa inmune innata

• Estas células no destruyen los patógenos directamente, sino que eliminan células infectadas o cancerígenas, destruyéndolas a través del ataque a la membrana plasmática de la célula blanco . No son células fagocíticas

• El síndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK en humano y cursa con una alta incidencia de tumores.

Linfocitos T NKTSon un subtipo de linfocitos T con varios posibles fenotipos: Principalmente CD4+ o en menor grado pueden ser CD8+ o CD4-/ CD8- (Dobles Negativos ).Expresan

1. receptores de células NK ( NK 1.1 ) ( No todos)2. Un TCR de LT semi-invarianteSe considera que participan en la inmunidadinnata como cooperadores y citotóxicosSu capacidad de secretar inmediatamente grandes cantidades de citoquinas cuando son activados les confiere un papel inmunoregulador.

Los linfocitos NKT actúan preferentemente como “helper” o cooperadores al inicio de la respuesta por las citoquinas que produce y también pueden actuar como citotóxicos

NKT

En algunas situaciones , las células tumorales ,en ausencia de linfocitos NKT,inducen a los Neutrófilos activados a secretar IL-10, citoquina que inhibe acción delinfocitos T CD8 citotóxicos (CTL). En contacto con NKT y por influencia de IFNγlos Neutrófilos no secretan IL-10 pero sí IL-12 que activa desarrollo y activaciónde LT CD8 y por lo tanto la posible eliminación del tumor

CTL

Eliminación

FÓRMULA LEUCOCITARIA SANGUÍNEA EN HUMANO

ORGANOS DEL SISTEMA INMUNE

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS : Lugar donde se forman todos los precursores y se diferencian algunas células del Sistema Inmune

• Médula Ósea y Timo en humanos

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: Lugar donde se activan los Linfocitos T αβ αβ αβ αβ y B-2

• Nódulos linfáticos, Bazo, Tejido linfoide asociado a Mucosas ( MALT )

Tonsilas

Nódulo AxilarNódulo intercostal

Nódulos

Los órganos linfoides primarios son:• La Médula Ósea como órgano generador de células

hematopoyéticas. En el feto temprano esta función la toma el hígado y posteriormente se ve sustituido por la médula.

• El Timo, donde maduran y se diferencian los linfocitos T en todas las especies superiores

MÉDULA ÓSEA :Cavidad medular de los huesos largos . Está formada por vasos sanguíneos, sinusoides y

• Células estromales ( macrófagos, células reticulares y adipocitos )

• Células hematopoyeticas ( precursores de todas las líneas sanguíneas )

ORGANIZACIÓN MEDULA OSEA

MegacariocitoMegacariocito

Megacariocito : Por fragmentaciónda origen a Plaquetas

TIMO Órgano ubicado encima del corazón y formado por dos lóbulos. A él deben llegar los precursores de los Linfocitos T desde la médula ósea, dentro del Timo se llaman timocitos. También se encuentran células estromales : a) células epiteliales nodrizasb) células dendríticas interdigitantes c) MacrófagosEl Timo involuciona con la edad y luego su función parece ser tomada por el tejido linfoide asociado a mucosas

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

• Se activan LT y LB . Se presentan antígenos a los linfocitos T presentados por las células dendríticas o los linfocitos B

• Se inicia la parte adaptativa de la respuesta inmune

• Otorga las señales para el “homing” linfocitario

ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOSCapsulados : Nódulos linfáticos y BazoNo Capsulados : Tejido Linfoide Asociado a Mucosas ( MALT) :Gastrointestinal ( Tonsilas, Adenoides, Placas de Peyer, Apéndice )RespiratorioGenitourinarioTejido linfoide difuso en determinados lugares del individuo ( órganos linfoide terciarios)

Nódulos linfáticosCorteza

– Contiene linfocitos B , macrófagos y célulasdendríticas

Paracorteza– Linfocitos T y células dendríticas

Médula– Distintas líneas linfoides y gran cantidad de

células plasmáticas

Figure 1-8 part 1 of 2Structure/function of the Lymph Node

Gran cantidad de Linfocitos B activados

Máximo desarrollo 4-6 días postinfección

Centro Germinal

Folículo Primario Folículo Secundario

Centro Germinal en involución

Linfocitos B vírgenesLinfocitos B

activados

FRC : Fibroblastos reticularesMRC : Células reticulares marginales

Función Venulas Endoteliales Altas ( HEV) en Nódulo Linfático

Función de las Células Dendríticas en la maduración de las HEV

Moléculasde

Adhesión Celular

Linfocitos Emergentes Activados o Vírgenes

LeucocitosTransporte de Linfocitos en Nódulo Linfático

“Homing” o colonización de distintos tejidos por LT activados. Diferencias están dadas por la expresión de distinto patrón de moléculas de adhesión en la membrana

Recirculación de linfocitos T vírgenes y activados o efectores

Bazo

• Principal órgano en la vigilancia de patógenos que viajan por sangre

• No hay irrigación linfática por lo que los antígenos y los linfocitos llegan por la arteria esplénica ( sangre )

• Pulpa Blanca : Formada por Linfocitos organizados como Folículos o Centros Germinales

• Pulpa Roja : Formada por sinusoides venosos, células reticulares, eritrocitos, macrófagos, granulocitos

Bazo

Bazo

Funciones del BazoComo parte del sistema linfático- Facilitar la interacción de los linfocitos que contiene con

los antígenos presentes en la sangre : pulpa blanca y pulpa roja

- Alojar a linfocitos B activados que realizan su amplificación clonal y su diferenciación a células plasmáticas y linfocitos B de memoria : pulpa blanca

- Contener a las células plasmáticas : pulpa roja

Como órgano filtrador de la sangre- Eliminación de células sanguíneas viejas o dañadas, en

especial plaquetas y glóbulos rojos : pulpa roja- Reciclaje del fierro : pulpa roja

Organización de la Pulpa Blanca

APENDICE

PLACA DE PEYER

Respuesta Innata al inicio de la infección

Flora Normal Factores Químicos Locales Fagocitos Locales

Daño tisular induce acción de péptidos bactericidas, Fagocitos, Complemento y Linfocitos γδγδγδγδ

Los microorganismos patógenos presentan en su superficie una serie de patrones moleculares comunes y constantes que son reconocidos por una gran variedad de receptores de las células inmunes denominados genéricamente como PRR ( Pattern Recognition Receptor ), entre los más importantes están los denominados “receptores similares a Toll” (TLR).

En mamíferos han sido descritos cinco tipos de PRR :

� Toll-like receptors(TLRs) : Sensores para PAMPs en distintos patógenos

� NOD-like receptors (NLRs) : Sensores para PAMPs en distintos patógenos

� RIG-I-like receptors (RLRs) : Sensores para RNAs virales

� C-type lectin receptors (CLRs) : Sensores para hidratos de carbono bacterianos y de hongos

� Cytosolic dsDNA sensors (CDSs) : Sensores para DNAs virales

Los PRR se expresan fundamentalmenteen la superficie de las células que primero entran en contacto con el patógeno durante la infección (células de la superficie epitelial) y en células presentadoras de antígeno (células dendríticas y macrófagos) pero también se expresan en LB y LT

Receptores para reconocer antígenos de las células de la Inmunidad Innata :Pattern Recognition Receptor ( PRR)

1) Están determinados en el genoma2) Expresados en todas las células de un tipo en

particular ( Ej. En todos los macrófagos)3) Determinan activación de una respuesta

inmediata4) Cada uno de ellos puede reconocer una

amplia gama de patógenos5) Los mas conocidos se denominan Toll Like

Receptor o TLR

Receptores PRR en células de la Inmunidad Innata

Moléculas presentes en los patógenos o Pathogen Associated Molecular Patterns ( PAMPs) reconocidas por los PRR

1) Moléculas que sólo existen en los patógenos2) Compartidas por muchas especies de

patógenos3) Reconocimiento por los receptores de las

células del sistema Innato inducen Fagocitosis e Inflamación

4) Los más conocidos son Lipopolisacárido (LPS) Peptidoglicano (PGN) , Componentes de la pared celular, RNA de doble hebra, etc.

CONSECUENCIAS BIOLOGICAS DEL RECONOCIMIENTO PRR – PAMPs

� INDUCCION DE LA FAGOCITOSIS� ACTIVACION DE CELULA FAGOCITICA

(LIBERACION DE MEDIADORES. Ej. CITOQUINAS)

�PRESENTACION DEL ANTIGENO A LOS LINFOCITOS T POR PARTE DE CELULAS FAGOCITICAS

PAMPs

PRR

Damage-associated molecular patterns (DAMPs), También conocidas como alarminas, son moléculas liberadas poir células sometidas a algún tipo de stress, con daño o células necróticas. Al liberarse son reconocidas por los receptores TLR de los fagocitos y se promueve una respuesta inflamatoria

DAMPs