sistema fagocitico mononuclear

Sistema Fagocítico Mononuclear

El sistema fagocítico mononuclear constituye lasegunda población celular en importancia del sistemainmune y está constituido por células que poseen unlinaje común y tienen como función principal lafagocitosis.fagocitosis.

Este sistema fue denominado por Aschoff sistemareticuloendotelial. En la actualidad es más apropiadoclasificar a los monocitos y a los macrófagos comomiembros del sistema fagocítico mononuclear.


Todas las células del sistema fagocítico mononuclear se originanen la médula ósea y, después de su maduración y activación,pueden adquirir diferente morfología.

El primer tipo celular que entra en la sangre es el monocito.

Los monocitos representan el 3-8% de los leucocitos de sangreLos monocitos representan el 3-8% de los leucocitos de sangreperiférica de un adulto y son las células de sangre periférica demayor tamaño.

Los monocitos tienen un núcleo arriñonado y no lobulado, por loque monocitos y linfocitos son las denominadas célulasmononucleares, en contraposición a los leucocitospolimorfonucleares que tienen un núcleo lobulado.


Los monocitos poseen un citoplasma finamente granular,numerosos lisosomas, vacuolas fagocíticas y un retículoendoplásmico bien desarrollado.

Los monocitos permanecen aproximadamente 3 días en la sangre.Posteriormente, pasan a los tejidos y se transforman enPosteriormente, pasan a los tejidos y se transforman enmacrófagos, los cuales también son denominados histiocitos.

Los macrófagos son unas células más grandes que los monocitos.

Los macrófagos pueden ser activados por diferentes estímulos ypueden adoptar diferente morfología.

Los macrófagos se encuentran ampliamente distribuidos por elorganismo.

Maduración de los Fagocitos Mononucleares

Morfología de los Fagocitos Mononucleares

Macrófagos

Marcadores

CD33, CD34 y CD13 son marcadores de las células precursorasdel linaje mieloide-monocitoide.

CD11b y CD11c. Ambos se presentan asociados a CD18constituyendo las integrinas.

CD11b - Receptor para el componente C3b del complemento(CR3). C3b participa en la opsonización inespecífica.(CR3). C3b participa en la opsonización inespecífica.

CD35 - Receptor para el componente C3b del complemento (CR1).

CD14 - Receptor para el complejo formado por el LPS de las bacterias Gram - y la molécula plasmática LBP (LPS bindingprotein).

CD32 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRII).

CD64 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRI).

Marcadores

Todos estos marcadores están presentes en los monocitos, perono son exclusivos de ellos ya que también son expresados porotros linajes celulares.

El más restringido al linaje monocito-macrófago humanos es elCD64, aunque también es expresado en neutrófilos activados porIFN-γ.IFN-γ.

Cuando el monocito se transforma en macrófago expresa:

CD16 - Receptor para el dominio Fc de la IgG (FcγRIII).

Cuando el macrófago se activa expresa:

– CD25 - Receptor para la IL-2.

PRODUCTOS SECRETADOS POR LOS MACRÓFAGOS

1. Citocinas:1a. Proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNFα)1b. Quimiocinas (IL-8)1c. Inmunoreguladoras (IL-10, IL-12)

2. Factores que promueven la proliferación y la diferenciación decélulas: GM-CSF

3. Enzimas:3. Enzimas:3a. Elastasa3b. Colagenasa3c. Arginasa3d. Enzimas lisosomales

4. Componentes del complemento: C2, C3, C4 y C5

5. Interferones: IFN-α

6. Prostaglandinas y otros derivados del ácido araquidónico

PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD INNATA

1. Fagocitosis: partículas vivas(microorganismos) y partículas inertes

Fagocitosis estimulada por la opsonización: IgG (específica) ycomplemento (inespecífica)

Cuando se fagocita un microorganismo:Producción especies reactivas de oxígeno: anión superoxido (O2

-)e ion hidroxilo (OH-)e ion hidroxilo (OH-)Producción especies reactivas de nitrógeno: óxido nítrico (NO)Producción especies reactivas mixtas: peroxinitritos (ONOO-)Lisosomas (↓ pH y proteasas)Proteasa citosólicas (lisozima)Péptidos antimicrobianos (defensinas)

La fagocitosis y las actividades microbicidas son estimuladas por elIFN-γ

PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD INNATA

2. Producción citocinas: reclutan otras células involucradas eninflamación (neutrófilos)

3. Producción factores de crecimiento: fibroblastos y célulasendoteliales (reparación tisular)

Receptores y Reconocimiento Microorganismos

• 1. Los componentes del sistema inmune innato reconocenestructuras que son características de los patógenosmicrobianos y que no están presentes en las células demamíferos

• Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) –receptores que reconocen a esos patrones molecularesreceptores que reconocen a esos patrones moleculares

• RNA de doble hebra – virus que se están replicando• CpG no metiladas – DNA bacteriano• N-formilmetionina – proteínas bacterianas• LPS – bacterias Gram –• Ácido teicoico – bacterias Gram +• Oligosacáridos ricos en manosa – bacterias


• 2. El sistema inmune innato reconoce productos microbianosque son esenciales para la supervivencia de los microbios


• 3. Los receptores que reconocen PAMPs incluyen receptoreslocalizados en diferentes tipos celulares (neutrófilos,macrófagos, células dendríticas y células endoteliales) oproteínas en la sangre y en los fluidos extracelulares

• Los receptores expresados en células se pueden localizar en lasuperficie celular, RE, vesículas endosomales y en elsuperficie celular, RE, vesículas endosomales y en elcitoplasma

• Estos receptores celulares:

• Transducen señales que activan funciones antimicrobianas yproinflamatorias

• Facilitan la captación de microbios por las células


• Los receptores constituidos por proteínas extracelulares:

• Aumentan la captación de microbios por las células

• Activan mecanismos extracelulares de eliminación de losmicrobios

• 4. Los receptores que reconocen PAMPs son codificados por lalínea germinal

• 5. El sistema inmune innato también puede reconocer célulasestresadas o lesionadas

• Proteínas de choque térmico• Moléculas parecidas a las moléculas MHC-I• Fosfolípidos alterados de membrana

Receptores Toll-like

• Los TLRs son una familia evolutivamente conservada dereceptores que reconocen PAMPs que se expresan en muchostipos celulares (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos,células epiteliales de las mucosas y células endoteliales) y quejuegan un papel esencial en la respuesta inmune innata a losmicrobios

• En humanos TLR1 – TLR11• En humanos TLR1 – TLR11

• Se localizan en la superficie celular o en membranasintracelulares → localizan microbios en diferenteslocalizaciones celulares

• Contienen un dominio en la región citoplásmica denominadoTIR (Toll/IL-1 receptor) que es esencial para la señalización

Receptores Toll-like

Otros Receptores de PAMPs

• Varios tipos de receptores localizados en la membranaplasmática o en el citoplasma son expresados en diferentestipos celulares y reconocen productos microbianos

• Lectinas tipo C

• Son una gran familia de moléculas que unen carbohidratos deuna forma calcio-dependiente

• Se localizan en la membrana plasmática de macrófagos,células dendríticas y otros tipos celulares

• El más conocido es el receptor de manosa → manosa y fucosaterminales de glucoproteínas y glucolípidos. Estas moléculasson encontradas en las paredes celulares bacterianas (encélulas de mamíferos se encuentran ácido siálico o N-acetilgalactosamina).

• Participa en la fagocitosis de los microbios


• Receptores scavenger

• Grupo estructural y funcionalmente diverso de moléculas quecaptan lipoproteínas oxidadas y microbios por los fagocitos

• Tienen un papel patológico en la formación de célulasespumosas cargadas de colesterolespumosas cargadas de colesterol


• Receptores N-formil Met-Leu-Phe

• Son expresados en neutrófilos y macrófagos

• Reconocen péptidos que comienzan con N-formilmetionina

• Son receptores 7 TM acoplados a proteínas G y en suseñalización participa la fosfatidilinositol fosfolipasa C

• Su señalización induce cambios en el citoesqueleto →aumento de la motilidad y fagocitosis

• Estos receptores → proteína G → ↑PLC-β → ↑IP3 y DAG.

• IP3 → Ca++ → Ca++-calmodulina. DAG →↑PKC.

• Por otra parte: proteína G → ↑Rho.


• NLRs

• Familia de moléculas citoplásmicas que funcionan comosensores intracelulares de una infección bacteriana

• Destacan Nod1, Nod3 y NALP3

• Nod1, Nod3 y NALP3 → reconocen peptidoglicano (paredcelular bacteriana) → expresión de citocinas y otrosmediadores de la inmunidad innata

Otros Tipos de Receptores

1. Receptores 7 dominios transmembrana

• Involucrados en la migración y el estallido respiratorio.Receptores de este tipo son los encargados de reconocer:

– 1a. Péptidos que comienzan con N-formilmetionina (microbianos).– 1b. Quimioquinas CXC (IL-8)– 1c. C5a– 1c. C5a– 1d. PAF, PGE y LB4.


2. Receptores para opsoninas

• Estos receptores estimulan la fagocitosis. Son:

• 2a. Receptor para el componente Fc de la IgG → FcγRI(opsonina específica).

• 2b. Receptor para C3b (ligando) → CR1 (receptor).• 2b. Receptor para C3b (ligando) → CR1 (receptor).

• 2c. Receptores para diversas proteínas plasmáticas(fibronectina, fibrinógeno, lectina de unión a manosa y proteínaC reactiva).


3. Receptores para citocinas

• 3a. Receptor para el IFN-γ. Estimula mecanismos microbicidas.

Receptores y Respuestas Funcionales de los Macrófagos

Mecanismos Microbicidas

Activación y Funciones Efectoras de los Macrófagos

Macrófago Activado

Macrófagos

Activación de los Macrófagos

Citocinas Secretadas por los Macrófagos

Macrófagos

Óxido Nítrico (NO)

Características

• Es un gas inestable.

• Es una molécula no cargada → libre difusión a través de las membranas biológicas.membranas biológicas.

• Posee un electrón desapareado → radical libre.

• Vida media 2-30 s. Rápidamente se transforma en nitrito.

Óxido Nítrico (NO)

Biosíntesis

arginina + O2 → citrulina + NO

Esta reacción es catalizada por la óxido nítricosintasa (NOS). sintasa (NOS).

Óxido Nítrico Sintasa (NOS)

La óxido nítrico sintasa (NOS) utiliza varios cofactores (FAD, FMN,NADPH, tetrahidrobiopterina y hemo).


Hay 2 tipos fundamentales de NOS: la constitutiva (neuronal yendotelial) y la inducible (macrófagos y hepatocitos).

Todas las NOS son homodímeros con un peso molecular de 130-160 kDa por monómero.

La NOS constitutiva está inactiva hasta que ↑ [Ca++] intracelular yse forman complejos Ca++-calmodulina. Sintetiza pequeñascantidades de NO y sólo mientras permanecen elevados losniveles de Ca++. Esta producción pequeña e intermitente de NOactúa en la señalización celular. La NOS constitutiva está reguladapor fosforilación.


La NOS inducible, en condiciones normales, está ausente demacrófagos y hepatocitos, pero cuando éstas células se activanpor citocinas específicas, la NOS se expresa y sintetiza grandescantidades de NO durante mucho tiempo, el cual, inhibe o mata alos patógenos. La NOS inducible está reguladatranscripcionalmente.transcripcionalmente.

Óxido Nítrico – Sistema Inmune

La NOS inducible del macrófago → produce gran cantidad de NOdurante un largo periodo de tiempo → mata o inhibe el crecimientode patógenos.

Es una respuesta efectora inmune inespecífica.

El papel del NO en el sistema inmune es mejor conocido enanimales experimentales que en humanos. La NOS es fácilmenteinducida en macrófagos murinos, pero no en macrófagoshumanos.

La NOS inducible del macrófago es regulada transcripcionalmente.


Los macrófagos son activados por IFN-γ, TNF, IL-1β y LPS.

La producción de NO por el macrófago debe ser interrumpida paraevitar que se dañen las células del huésped. Esta inhibición de laproducción de NO tal vez sea llevada a cabo por citocinasinhibitorias (TGF-β). inhibitorias (TGF-β).


Mecanismos Microbicidas

1. Inhibe la síntesis de ATP.

1a. Inhibe la glicolisis mediante ADP-ribosilación de lagliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

1b. Inhibe el ciclo de Krebs mediante la unión al grupo hemo de la1b. Inhibe el ciclo de Krebs mediante la unión al grupo hemo de lacis-aconitasa.

1c. Inhibe la fosforilación oxidativa mediante la unión al grupode la ubiquinona reductasa.

2. El NO inhibe la síntesis del DNA inactivando a la ribonucleótidoreductasa.

3. El NO también puede dañar directamente al DNA mediantedesaminación

Óxido Nítrico – Fisiopatología

Sepsis por Gram - → gran producción de NO → hipotensión delshock séptico.

El NO está elevado durante la inflamación aguda y crónica (artritis,colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).

El NO está implicado en enfermedades autoinmunesEl NO está implicado en enfermedades autoinmunes(glomerulonefritis, artritis y diabetes mellitus insulín-dependiente).

El NO está implicado en el rechazo de órganos transplantados yen el rechazo de injerto contra huésped.

Malnutrición → ↓ arginina en la dieta → ↓ producción NO → ↑incidencia de infecciones.

Proteínas de Respuesta de Fase Aguda

El macrófago, a través de la secreción fundamentalmente de IL-1βe IL-6 actúa sobre el hígado.

El hepatocito responde sintetizando y secretando una serie defactores que se denominan globalmente proteínas de respuesta defase aguda. Estos factores son:fase aguda. Estos factores son:

1. Proteína C reactiva. Interacciona con la pared celular bacteriana e inicia la activación del complemento.

2. Proteína de unión a manosa. Reconoce residuos de manosa enla pared celular bacteriana y, por lo tanto, opsoniza a lasbacterias.

Proteínas de Respuesta de Fase Aguda

3. Proteína amiloide sérica.

4. Fibrinógeno. Se convierte en fibrina por la acción de la trombina. Restaura lesiones evitando así que puedan acceder gérmenes patógenos.patógenos.

Estas proteínas de fase aguda se sintetizan masivamente uno odos días después de la estimulación desencadenada por la IL-1 yla IL-6.

PAPEL DEL MACRÓFAGO EN LA INMUNIDAD ESPECÍFICA

Funcionan como células presentadoras de antígenos (APC):expresión MHC-I y MHC-II

Producción citocinas: estimulan proliferación y diferenciaciónlinfocitos T

Expresión coestimuladores

Linfocitos T activados → citocinas → activación macrófagos →Estimulación actividades fagocíticas, microbicidas y citolíticas

Inmunidad humoral → anticuerpos → opsonizaciónmicroorganismos → estimulación fagocitosis

Citocinas Secretadas por los Macrófagos

Neutrófilos

Linfocitos NK

NK (citolíticos naturales).

Derivan de precursores de la médula ósea.

Linfocitos grandes granulares.

En base a su fenotipo, no son ni linfocitos T, ni B, no expresan TCR,ni BCR.

Representan el 5-20% de las células mononucleares sanguíneas desangre y bazo.

Linfocitos NK

Receptores de Membrana

Receptores activadores: ligandos no bien definidos.

Receptores inhibidores: ligando MHC-I.

Señales de receptores inhibidores predominan sobre señales dereceptores estimuladores.receptores estimuladores.

Receptores activadores: ITAM → activación tirosina quinasas →activación de la transcripción y reordenamiento del citoesqueleto.

Receptores inhibidores: ITIM → activación tirosina fosfatasas →inhibición de la activación de las NK.

CD16 (FcγRIIIa). Receptor de baja afinidad por la IgG → ADCC.

Linfocitos NK

Estimulación de Expansión y Función

Macrófagos → IL-15 → factor de crecimiento para NK.

Macrófago → IL-12 → NK → aumento IFN-γ y aumento actividadcitolítica.

IL-12 es potenciada por IL-18.

Macrófago → IFN-α e IFN-β (interferones tipo I) → aumentoactividad citolítica de NK.

Inmunidad innata: Macrófago → IL-12, IL-15 e interferones tipo I →activación NK.

Inmunidad adquirida: ↑IL-2 → activación NK.

Linfocitos NK

Funciones Efectoras – Fisiológicas

1. Destruyen células infectadas por virus u otros microorganismosintracelulares ⇒ eliminación reservorios de infección.

Actúan antes de que se desarrollen los LTC.Actúan antes de que se desarrollen los LTC.

Célula infectada por virus:

expresa MHC-I → eliminación por LTC.

no expresa MHC-I → eliminación por NK.

Linfocitos NK

Actividad citolítica semejante a la del LTC:

Perforina → poros membrana célula diana.

Granzimas → dispara apoptosis en célula diana.Granzimas → dispara apoptosis en célula diana.

2. Estimulan a los macrófagos (a través de IFN-γ) para que eliminenmicroorganismos fagocitados.

Linfocitos NK

Células NK

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