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Bioquímica-Medicina FCM-UNAH SISTEMA DE AMPLIFICACION: Sistema del Complemento
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Bioquímica-Medicina
FCM-UNAH
SISTEMA DE AMPLIFICACION:
Sistema del Complemento
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Antes del fin del siglo XIX Paul Ehrlich (Nobel 1908) utilizo
el término "complemento" para designar la actividad del suero
que podía complementar la capacidad de los anticuerpos
específicos de lisar bacterias.
Jules Bordet descubre (1895) este componente, caracterizado
frente a los anticuerpos por su termolabilidad.
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus
componentes recurriendo a métodos de diálisis.
SISTEMA DE COMPLEMENTO
“Complemento” es un termino global que describe un sistema deunas 20 proteínas, muchas de las cuales son precursorasenzimáticas.
Los principales actores de este sistema son 11 Proteínasdenominadas C1-C9, B, D.
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren surotura proteolítica para convertirse en enzimas activas.
Todas están presentes entre la proteínas plasmáticas del cuerpo asícomo entre las proteínas que salen de los capilares a los espaciostisulares.
Los precursores enzimáticos están normalmente inactivos, peropueden activarse sobre todo mediante la conocida como VIACLASICA
SISTEMA DE COMPLEMENTO
La mayoría de los componentes del complemento se
sintetizan en el hígado (excepto C1q y D):
El factor D se sintetiza en el adipocito.
El C1q lo sintetizan células epiteliales del intestino y del
aparato genitourinario.
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Las consecuencias de la activación y fijación del
complemento incluyen:
1. Lisis
2. Opsonización y Fagocitosis
3. Aglutinación
4. Neutralización de losVirus
5. Quimiotaxis
6. Activación de mastocitos y basófilos.
7. Efectos Inflamatorios
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Una vez producida la activación del complemento, toda la
serie de reacciones subsiguientes se llevan a cabo por un
proceso multiplicador, de tal forma que, aunque la activación
comienza por un número limitado de moléculas, son muchos
los factores con actividad biológica que aparecen en el curso
de las reacciones.
La acción de las moléculas puede ser local, en el sitio de su
producción y a distancia, por dispersión a otras zonas.
Sistema de Complemento
Es parte de la inmunidad innata.
Constituye uno de los principales mecanismos efectores de
la inmunidad mediada por anticuerpos.
Constituye un puente entre la inmunidad innata y la
adaptativa.
Complementa la función de los anticuerpos
Sistema de complemento
Sistema funcional de unas 20 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática.
Permite una amplificación de la respuesta humoral.
Facilita la eliminación del antígeno generando una respuesta inflamatoria.
Factores del sistema
de complemento
La mayor parte de los
factores del complemento
son proteínas plasmáticas y
una pequeña proporción de
ellos son proteínas de
membrana.
Factor Cadenas
C1q
C1r
C1s
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
B
D
P
MBP
C4BP
FH
18 (6A, 6B, 6C)
1
1
1
2(a, b)
3(a,b,c)
2(a, b)
1
1
3(a,b,c)
1
1
1
4
18
1
2(a,b)
Nomenclatura En la ruta clásica los componentes son (según su orden de
actuación):
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9.
Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del componente implicado.
Las formas inactivas se denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la forma inactiva de C4b es iC4b.
En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P.
La eliminación de los Ag se produce de
3 formas…
1. Fijación del complemento
2. Opsonización
3. Respuesta inflamatoria aguda local
Fijación del complemento
Elementos del sistema de complemento se adhieren a la membrana de la bacteria o “intruso” .
Provoca una producción de poros en la membrana.
Penetración de moléculas y agua= LISIS CELULAR
Opsonizacion
Facilita la fagocitosis
Opsonina:
se desarrolla en el suero
sanguíneo
hace a los microorganismos
o células mas aptos para ser
fagocitados por los
leucocitos.
Opsonizacion
Reacción inflamatoria aguda local
La inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general cuando hay daño en tejidos.
la inflamación asociada a infecciones tiene una implicación masiva de elementos del sistema inmune, es regulada por citoquinas y se inicia en ausencia de activación del complemento
Restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo.
Sistema de Complemento
Activación del sistema de
complemento
Serie de reacciones consecutivas en cascada.
Tres vías:
1. Vía clásica
2. Vía alternativa
3. Vía de las lectinas
El punto central es la formación de una C3-convertasa (C3 en C3b y C3a).
En la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a; en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.
Activación del sistema de
complemento
SISTEMA DE COMPLEMENTO
La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por
medio de su interacción con inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad
natural o inespecífica, interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta
clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo
tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
SISTEMA DE COMPLEMENTO
Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en
el ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del
complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de las rutas clásica
y alternativa son diferentes, pero su comparación muestra
sus semejanzas estructurales y funcionales.
También existen semejanzas entre las proteínas C1 de la
ruta clásica y las proteínas de la ruta de las lectinas.
Activación de la ruta clásica
1) Activación del complejo
C1
2) Producción de la C-3
convertasa de la ruta clásica
3) Acción de la C-3
convertasa de la ruta clásica
Activación de C1
Formación de un complejo C1qr2s2
•Proteína con dos partes: globular y fibrilar
•Globular: sitio de combinación con el Ac
•Fibrilar: similar al colágeno
•Esta integrado por 18 cadenas
polipeptidicas
Unión del complejo C1 a
inmunocomplejos (Ag-Ac)
Ruta Clasica
1. La C1 es activada por su
unión a las complejos
antígeno – anticuerpo,
sus unidades C1r activan
sus Unidades C1s.
2. La C1s Provoca la
hidrólisis de C4 en C4a y
C4b.
3. La C4b se une a la
membrana y esta a su
vez une un complejo C2.
4. La C1s escinde la C2 en C2ay C2b
5. La C2a queda unida a la C4bpara formar un complejoC4b2a (C3-convertasa)
6. La C3-convertasa hidrolizael complejo C3 en C3a yC3b y este último se unecovalentemente a lamembrana bacteriana.
Ruta Clasica
C4bC4b2a
C4b2a3b
C1s
Ruta alternativa Se activa directamente
sobre la superficie de
muchos microorganismos.
Opera varios días antes de
que entre en acción la ruta
clásica (la clásica tiene que
esperar a que se hayan
producido anticuerpos).
Ruta alternativa
1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación tick-over).
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b
2) Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)
El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasaunida a membrana de la ruta alternativa.
Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a membrana.
Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa de la ruta clásica).
Ruta alternativa
Ruta alternativa
3) Regulación del bucle de amplificación
Conforme se produce en el suero el C3b, el factor H se une a
él, y los dos juntos se anclan a las membranas celulares del
individuo.
Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al
factor H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez
su acción.
El factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la
membrana propia, inactivándolo
+
Factor P= C3bBbP + estable
Comienza la via litica
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE ATAQUE
A LA MEMBRANA
La fase final de la activación y fijación del
complemento consiste, en esencia, en la
formación de una C-5 convertasa, que al romper
enzimáticamente el C5 desencadena el
ensamblaje en la superficie del microorganismo
del complejo de ataque a la membrana (MAC).
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE
ATAQUE A LA MEMBRANA
La C5-convertasa de la ruta clásica y de la ruta de
las lectinas se forma por unión covalente de una
unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar
C4b2a3b.
En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma
por unión covalente de una C3b nueva a la C3b
que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE
ATAQUE A LA MEMBRANA
Estas dos
convertasas actúan
de la misma forma:
catalizan la rotura de
unidades de C5 en
C5a (que queda libre)
y C5b, que se une a
la membrana
microbiana.
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE
ATAQUE A LA MEMBRANA
Una vez unido el C5b
al microorganismo, se
van añadiendo
ordenada y
secuencialmente una
serie de componentes
del complemento de
forma no enzimática: al
C5b se une una
molécula de C6, luegouna de C7
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE
ATAQUE A LA MEMBRANA
El el complejo resultante
(C5b67) experimenta una
transición hidrófoba que hace
que el C7 se "hunda" en la
membrana y permitiendo que
se una el complejo C8 y 14
unidades de C9 (Poli-9).
La poli-9 Forma un Canal
hueco que atraviesa la
membrana.
Todo lo anterior (C5b678poli-
9) forma el complejo de
Ataque a la membrana.
LA VÍA LÍTICA Y EL COMPLEJO DE ATAQUE
A LA MEMBRANA
El efecto del MAC es esencial es producir un notable
desequilibrio osmótico en el microorganismo que
conduce a su lisis.
Por el canal hueco en la membrana entra agua y
electrolitos en forma masiva, provocando en muchos
casos el estallido lítico final del microorganismo.
El MAC favorece la entrada de Lisosomas dentro del
microorganismo.
Receptores para factores del
complemento
CR1 (Receptor de complemento tipo 1, CD35).
CR2 (Receptor de complemento tipo 2, CD21).
CR3 (Receptor de complemento tipo 3, Mac-1,
CD11bCD18).
CR4 (CD11cCD18, p150,95).
Mecanismos de regulacion del
complemento
Inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.
El gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).
Proteínas de control del
complemento (CCPs)
CCPs En ruta clásica En ruta alternativa
DAF (factor acelerador
de la degradación)
CR1
inhiben unión del
C4b con C2
inhiben unión del
C3b con el factor B
CR1
MCP (cofactor proteínico
de membrana)(más
factor I)
cofactores que promueven
la degradación de C4b
son cofactores para la
degradación de C3b
Inhibición del MAC
la proteína S (o vitronectina) del plasma es una
glucoproteína plasmática con capacidad para unirse al
complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la
membrana celular.
La molécula de superficie CD59 se une al C8 del
complejo C5b678 que se hubiera anclado
accidentalmente a membranas propias, y evita el
ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
Funciones del complemento Muerte por lisis de muchos microorganismos
Los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria
Opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de fagocitos
Eliminación de inmunocomplejos
Neutralización de ciertos virus.
