Síntesis de Anestésicos
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W. Rivera M. [email protected] UATF
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Contenido
1. Síntesis de Anestésicos Generales ………………………. 3
1.1. Barbitúricos
a) Síntesis de Barbitúricos ………………………… 4
b) Síntesis de Anestésicos Generales más comunes ……………….. 4
b1) Veronal, b2) Fenobarbital, b3) Mefobarbital,
b4) Metohexital, b5) Febarbamato, b6) Fetenilato,
b7) Propanidida, b8) Ketamina. b9) Etomidato
2. Síntesis de Anestésicos Locales ………………………... 10
2.1. Estructura química de los anestésicos locales
Síntesis de Anestésicos Locales derivados de
Ésteres amínicos del ácido benzoico ………………………… 11
a1) Hexilcaína, a2) Piperocaína, a3) Meprilcaína
a4) Amilocaína, a5) Ciclometicaína, a6) Cocaína
2.2. Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres
Del ácido m-aminobenzoico …………………….….. 17
a7) Metabutoxicaína, a8) Proximetacaína, a9) Ortocaína
2.3. Síntesis de anestésicos locales derivados de
Ésteres del ácido p-aminobenzoico ………………….…….. 19
a10) Benzocaína, a11) Procaína, a12) Cloroprocaína
a13) Tetracaína, a14) Butacaína, a15) Risocaína
a16) Propoxicaína, a17) Dimetocaína, a18) Butetamina
2.4. Síntesis de Anestésicos locales derivados de
las fenilacetamidas ………………….…….. 25
a19) Lidocaína, a20) Mepivacaína, a21) Etidocaína
a22) Articaína, a23) Bupivacaína, a24) Prilocaína
a25) Cincocaína, a26) Ropivacaína, a27) Trimecaína, a28) Oxetamina
2.5. Síntesis de anestésicos locales derivados de
Grupos funcionales diversos ………………….…….. 31
a29) Dicloína, a30) Promocaína, a31) Ciclometacaína
a32) Fenacaína, a33) Bucricaína, a34) Diperodón
a35) Ketocaína, a36) Mirtecaína, a37) Quinisocaína
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3
Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC)
caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la
motilidad, se denominan anestésicos generales.
Estos pueden ser gaseosos inhalables como el óxido nitroso, ciclopropano y líquidos volátiles como
los éteres simples, éteres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o sólidos
solubles aplicables por vía intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del ácido
fenoxiacético, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.
1. SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS GENERALES1
1. 1. BARBITÚRICOS
Los barbitúricos, son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en
1863. El primer barbitúrico introducido en terapeútica a principios del siglo XX, fue el barbital, poseen
importantes aplicaciones terapéuticas como anestésicos generales, como anticonvulsivantes y
antiepilépticos. Los barbitúricos, se clasifican por la duración de la acción, sobre el organismo en:
De acción prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital
De acción intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbital
De acción corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbital
De acción ultracorta: Tiopental, tialbarbital
NHNH
O O
O
CH3
Ph
Fenobarbi tal
NHNH
OO
O
CH3
CH3
CH2
Butalbi tal
NHN
O O
O
CH3
Ph
CH3
Mefobarbi tal
NHNH
O O
O
CH3
CH3
CH3
Amobarbital
NHNH
O O
O
CH2CH2
Alobarbi tal
NHNH
O O
O
CH2
CH3
CH3
Secobarbi tal
NH NH
OO
O
CH3CH3
CH3
Butabarbital
NHN
O O
O
CH3
CH3
Hexobarbital
NHNH
O O
O
CH2
CH3
CH3
Aprobarbi tal
1 Las explicaciones farmacológicas han sido tomadas de Wikipedia y otras fuentes. Sin embargo los esquemas de síntesis
orgánica, son de responsabilidad exclusiva del autor de esta monografía , puesto que la misma está orientada a explicar
fundamentalmente la síntesis química de los anestésicos
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4
NHN
O O
S-Na
+
CH3
CH3CH3
Tiopentato de sodio
NHNH
O O
S
CH2
Tialbarbital
NH NH
OO
O
CH3
CH3
CH3
Pentobarbital
a) Síntesis de barbituratos
Las sales del ácido barbitúrico y sus derivados, han sido utilizados como somníferos desde los
primeros años del pasado siglo. El ácido barbitúrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se
encuentra en varias formas tautómeras y se forma a partir del malonato de dietilo y úrea.
COOEt
COOEt
+NH2
NH2
O
C2H5O-Na
+NH
NH
O
O
O
Las formas tautómeras que presenta este ácido, pueden observarse a continuación.
NH
NH
O
OO NH
N
OH
OO N
N
OH
OH O N
N
OH
OHOH
b) Síntesis de anestésicos generales más comunes
b1) Veronal. La sal sódica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico,
dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los
barbitúricos. Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una síntesis para este
barbitúrico.
Análisis retrosintético: El heterociclo sólo presenta un heteroátomo de nitrógeno, por lo que la
desconexión de la función amida, puede efectuarse simultáneamente. Se continúa con la
desconexión de la molécula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo que
origina un cetoéster dialquilado como molécula precursora, cuya preparación no presenta dificultad.
NH
NH
O
OO
Et
Et
+
C - N
1,3-diCO
1,3-diCO
veronal
+
+
O
O
Et
EtEtO
EtO
NH2
NH2
O
O
O
EtO
EtO
2 Br
O
EtOOEtO
OEt
Síntesis del veronal: Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster
formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo.
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5
Este producto puede formar en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del mismo
éster de partida. La combinación de esta molécula precursora con amoníaco líquido, genera el
veronal.
+
O
O
Et
EtEtO
EtO
NH2
NH2
O
O
O
EtO
EtO
2 Br
O
EtO OEtO
OEtEtONa
EtONaK2CO3
calor
NH
NH
O
OO
Et
Et
veronal
b2) Fenobarbital. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como Antiepiléptico, hipnótico y
sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción lenta. Proponer un plan de
síntesis para este anestésico general.
Análisis retrosintético:
NHNH
O O
O
Ph
Fenobarbital
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
+O O
Ph
OEt OEt
Br
+
C - N
C - C
1,3-diCO
O
Ph
OEt
O
OEt
OEt
+
CNPh
ClPhPh
IGF
IGFAGF
Síntesis del fenobarbital:
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
CN
O
Ph
OEt
CNPhCl
PhPh Cl2
hv
KCN 1) EtONa
2) Et2CO3
K2CO3
acetonacalor
CNPh
O OEtToluenoreflujo
1) EtONa/EtOH
2) EtBrcalor
1) H3O+/H2SO4
2) neutralizar
toluenoreflujo
NHNH
O O
O
Ph
Fenobarbital
Los barbitúricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de la
condensación de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonílico. Existen otros
barbitúricos, que cuentan con sustituyente sobre los heteroátomos de nitrógeno, como puede
observarse en los siguientes ejemplos:
b3). Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente para controlar las
convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un plan de síntesis del
mismo, a partir de materiales simples y asequibles.
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6
Análisis retrosintético: Se inicia la desconexión por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la
urea y del malonato de dietilo como equivalentes sintéticos. Derivados que pueden prepararse
fácilmente,
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
+ NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtOO
Ph
EtO
+
NC
Ph
Cl
PhPh
C - N
C - C
C - N
C - C
IGF
IGFIGF
Síntesis del
mefobarbital:
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtO
O
Ph
EtONC
Ph
Cl
PhPh Cl2
hv
KCN
DMF
1) H3O+
2) EtOH/H+
EtONa
CH3Cl
K2CO3
C2H5ClK2CO3
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
b4) Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de acción rápida,
soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el tiopental. Produce una
anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis para el mismo.
Análisis
retrosintético.
NNH
O
OO
Metohexital
OO
EtO OEt
NHNH2
O
+NH2NH2
O
+ CH3I
OO
EtO OEtCl
+
OH
O
H
C-Na
++
OO
EtO OEtBr+
C - N
C - C
N - C
IGF
C - C
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Síntesis del metohexital:
OO
EtO OEt
NHNH2
O
NH2NH2
O
CH3I
OO
EtO OEt
ClOH
O
H
C-Na
+
OO
EtO OEt
Br
NBS
EtONa
SOCl2
EtONa
K2CO3
K2CO3
NNH
O
OO
Metohexital
b5). Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de
síntesis de este fármaco a partir de materiales simples.
Análisis
retrosintético. N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu+
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O+
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
+Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O+Ph
O
O
OEt
OEt+CH3Br
O
OEt
EtO
Ph
O
OEt+ CN
Ph
Cl
PhPh
Febarbamato
O - C
C - O
N - C
C - NC - C
C - C
IGF IGF IGF
Síntesis del
febarbamato
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O
Ph
O
O
OEt
OEt
O
OEt
EtOPh
O
OEtCN
Ph
Cl
PhPh
1) EtONa
2) CH3Br
EtONa
K2CO3K2CO3
H2O
K2CO3
N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
Febarbamato
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b6). Fetenilato. El fetenilato es una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseño
de síntesis para la misma.
Análisis retrosintético.
NH
NH
OS
O
Fetenilato
NH
COOEt
NH-
S
O
NH
COOEt
O-
S
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
NH2
S
N +
OH
S
N+NH3
S O
+KCN
OCl
S+
COOH
C - N IGF
C - N
C - O
IGFC - C
C - C
IGF
H2CO3
Síntesis del fetenilato. Se utiliza,
como reacción principal la reacción
de Bucherer -. Bergs para formar el
ciclo imidazólico.
NH
NH-
OS
O
NH
O-
OS
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
OH
S
N
S O
KCN
O Cl
S
(NH4)2CO3
OH-
calor
SOCl2
NH
NH
OS
O
Fetenilato
b7). Propanidida. La propanidida (fabontal, epontol) es un anestésico de acción ultracorta. Es un
derivado del acido fenoxiacético. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles.
Análisis
retrosintético:
CH2COOCH2CH2CH3
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2COCl
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
+ CH3CH2CH2O-Na
+ CH3CH2CH2OH + NaH
CH2COOH
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2COOEt
+ HN(CH2CH3)2
CH2Cl
OCH3
OCH2COOEt
OCH3
OCH2COOEt
OH
OCH2COOEt+ClCH2COOEt
N2
+Cl
-
OCH2COOEt
NH2
OCH2COOEt
NO2
OCH2COOEt
NO2
OH
OHSO3H
propanidida
IGF
IGF
IGF
IGF
C - NIGFRGFO - C
IGF
IGFIGF IGF
RGF
IGFRGF
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9
Síntesis de la
propanidida:
CH2COCl
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH3CH2CH2O-Na
+
CH2COOH
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2COOEt
HN(CH2CH3)2
CH2Cl
OCH3
OCH2COOEt
OCH3
OCH2COOEtOH
OCH2COOEtN2
+Cl
-
OCH2COOEt
NH2
OCH2COOEt
NO2
OCH2COOEt
NO2
OHOHSO3H
propanidida
SOCl2
H2SO4 KOH
fusión
HNO3
H2SO4
ClCH2COOEt
K2CO3
FeHCl
NaNO2
HCl
H2O
K2CO3
CH3Cl
Cl2
hv
KCN
DMF
H3O+
CH2COOCH2CH2CH3
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
b8). Ketamina. La Ketamina (ketolar), es un anestésico disociativo con potencial alucinógeno,
derivada de la fenclidina. Distorsiona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientos
de aislamiento o disociación del medio y de sí mismo. Proponer un plan de síntesis para la ketamina
a partir de materiales simples y asequibles.
Análisis retrosintético:
NH
OCl
Ketamina
NH2
OCl
NO2
OCl
NO2
OCl
F
+
O
NO2
OH
NO2
OH
NO2
SO3H
OH
SO3H
OH SO3H
Cl
F SO3H
C - N IGF C - C
IGF
AGFRGF
RGF
IGF RGF
AGF
Síntesis de la
ketamina:
NH2
OCl
NO2
OCl
NO2
O
Cl
F
O
NO2
OH
NO2
OH
Cl
F SO3H
Cl
SO3H
1) HNO3
2) Fe/HCl
3) NaNO2/HCl4) HBF4
H2SO4 (1;1)
1) H2SO4
2) HNO3
3) H2SO4 (1;1)
EtONa
Fe/HCl
1) HCHO
éster de Hantzsch
Tolueno, cat.
2) NaBH3CN
NH
OCl
Ketamina
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10
b9). Etomidato. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción corta, con efecto
anestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a partir de materiales simples
y asequibles.
Análisis retrosintético:
N
NO
O
H
etomidato
NH
NO
O
H
Cl
+NH
NOH
O
Na+O
-+
NH
N
NCNH
N
ClNH
N
OHNH
N
ONH2
HO
NH2H
O+
H
OH
CH3CHO + PhMgBr
Br
Síntesis del
etomidato.
NH
NO
O
NH
NOH
O
Na+O
-
NH
N
NC
NH
N
ClNH
N
OHNH
N
O
NH2
HO NH2
H
O
+
H
OH
CH3CHOPhMgBr
Br
2) H2O
K2CO3
SOCl2
N
NO
O
H
etomidato
2. SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS LOCALES
Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca,
fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y
aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en
1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales.
Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como
anestésico local en la medicina.
N O
O
O
OCocaina
A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de
nuevas moléculas con principios activos anestésicos:
En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína.
En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y
En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaína)
Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína
(scandicaína).
Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína
(citanest), y la marcaína (carbostesina).
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11
Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina
Los anestésicos locales, son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del
organismo, producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica,
dolorosa y táctil), sin inhibición de la conciencia del paciente. El tiempo de duración del efecto del
fármaco depende de la dosis utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma
farmacéutica del medicamento.
En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos
ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede
hacer un intento de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico,
Amidas, etc.
2.1. Estructura química de los anestésicos locales
Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo
areno, éster o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan
principalmente la potencia del fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que
proporciona a la molécula su carácter hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes
del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad del fármaco.
Así, los principales anestésicos locales utilizados en las diferentes disciplinas médicas, se pueden
encontrar en los siguientes grupos:
a) Ésteres amínicos del acido benzoico:
b) Esteres del ácido m-aminobenzoico:
c) Esteres del ácido p-aminobenzoico:
d) Amidas:
e) Cetonas:
f) Otros grupos
2.2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de
Ésteres amínicos del ácido benzoico
Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaína, hexilcaína, piperocaína,
aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres
responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I) asignada por la OMS y no necesariamente
se corresponden con los respectivos nombres comerciales.
Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se
encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se
mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo de ejemplo.
A continuación se expondrán la síntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la
aplicación de la metodología de síntesis, conocida como el método de las desconexiones o del
sintón.
El orden de exposición no tiene ninguna relación sobre la mayor o menor importancia de los mismos,
puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la síntesis química de estos
fármacos. Existen tratados especializados de la farmacocinética y farmacodinámica de estas
moléculas.
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12
a1). Hexilcaína. El clorhidrato de Hexilcaína, también llamado ciclaína
(Merck) u osmocaína, es un anestésico local de acción corta. Proponer un
diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este
fármaco.
O
O
NH
Hexilcaína
Análisis retrosintético: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace
inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la más
común en los ésteres, puesto que en la reacción correspondiente se tendría en competencia la
formación del éster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo
que origina un nucleófilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintéticos a ser
utilizados y cuyas síntesis no requieren de reacciones químicas extraordinarias.
O
O
NH
O
OH
BrNH
+
NH2
O
+
NH2NH2O2N
Hexilcaína
C - O
IGF
C - N
C - O
AGF
AGF
IGFRGF
O
O-Na
+OH
NH
IGF
IGF
Síntesis de la hexilcaína: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura
del epóxido adecuado con la amina primaria (nucleófila) correspondiente.
O
O-Na
+
OHNH
NH2
O
NH2NH2O2NHNO3
H2SO4
Fe/HCl Na/NH3(l)
EtOH
H2/Pd
BrNH
PBr3
O
OHCrO3
H2SO4
NaOH
O
O
NH
Hexilcaína
a2). Piperocaína. La piperocaína es un fármaco anestésico local
utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de síntesis para
este fármaco. NO
O
Piperocaína
Análisis retrosintético: La estructura de la piperocaína, permite iniciar la desconexión por el enlace
acilo oxígeno del éster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes
sintéticos. Esta reacción presenta un mayor rendimiento que la del ácido carboxílico y el alcohol
(síntesis de Fischer), que es una reacción de equilibrio.
Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la
reducción de otro grupo éster y esta última molécula prepararla por la reacción de Michael entre un
compuesto α,β- insaturado carbonilo y el nucleófilo α-metilpiperidina.
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13
NO
O
Piperocaína NOH
O
Cl
+
O
OH
NO
OEt
NH O
OEt
+
CH3COOEt + HCHO
N
OHC
O
NH3
OHCO
+
C - O
IGF IGF
IGF
C - N
C - N1,5
-diCO
+
Síntesis de la Piperocaína:
NOH
O
Cl
NO
OEt
NH O
OEt
N
OHC
OOHCO
EtONa
NH3 (l)
calor
H2/Pd
LiAlH4
piridina
EtONa
éterO
OHKMnO4
H+
SOCl2
éter
NO
O
Piperocaína
a3). Meprilcaína. La meprilcaína, conocida también como epirocaína,
es un anestésico local, de duración moderada. Proponer un diseño de
síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles.
O
O
NH
Meprilcaína Análisis retrosintético: La estructura de la meprilcaína, requiere de una previa funcionalización, para
proceder con la desconexión del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en la síntesis de
la hexilcaína. Luego se continúa con la desconexión de las dos moléculas precursoras, se desconecta
el enlace C-N de la amida y se continúa esta operación hasta llegar al acetato de etilo y tolueno como
materiales de partida.
O
O
NH
Meprilcaína
O-Na
+
O
NHBr
O
+
OH
O
NH2
Br O
EtO
+NH2NO2
C - O
C -N
IGFIGF
IGFRGF
O
O
NH
O
RGF
NO2 CH3CH2Br + NaNO2
Síntesis de la Meprilcaína: La preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de
condensación del tipo aldólico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las
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14
reacciones de sustitución, por ejemplo si se desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico como
intermediario.
O-Na
+
O
N
Br
NH2
Br
O
H
Br2
calorNH2NO2
NO2CH3CH2OH1) PBr3
2) NaNO2
1) LDA
2) 2 CH3Br
Fe/HCl
H2Ni
-Raney
O
O
N
OH
O
NaOH
O
O
NH
Meprilcaína
a4). Amilocaína. La amilocaína fue el primer anestésico local sintético
patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francés) en el Instituto Pasteur en 1903.
Proponer un diseño de síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples
y asequibles
O
O
N
Amilocaína Análisis retrosintético: El proceso de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno, la posterior
desconexión del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epóxido sustituido y la
dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido puede formarse a partir de una cetona con iluro
de azufre.
O
O
N
O
Cl OH
N
O
OH
+O
NH+
O
O
Cl
+ (CH3CH2)2CuLi
CH3CH2Br
Amilocaína
O
OH
C - OC - N
RGF
C - C
IGF
IGF
IGF
Síntesis de la amilocaína: La molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a
partir del ácido acético y el reactivo de Gilman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epóxido a
partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (–
CH2-).
O
Cl
OH
N
NH
O(CH3CH2)2CuLi
O
OH 1) SOCl2
2) O
Me2S CH2
piridina
O
O
N
Amilocaína
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15
a5) Ciclometicaína. La ciclometicaína es otro anestésico
local importante. Proponer un plan de síntesis para este fármaco,
partiendo de materiales simples y asequibles.
O
O
N
Ciclometicaína
Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por el enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego
se continúa con las desconexiones de las dos moléculas precursoras generadas, hasta arribar al
benceno, tolueno, cetona y ácido acético como materiales de partida.
O
O
N
Ciclometicaína
O
Cl OH N
O
OHBr
O
Cl +
+
O
HNH
O N
H
+CH3CHO + HCHO
N
OHC
OO
OHC+
O
C - O
IGFIGF
IGF
RGF
C - C
C - N
1,3-diO
AGF
C - N1,5
-diCO
+NH3
IGF
Síntesis de la
ciclometicaína
OH N
O
Cl
O
Cl
N
OHC
OO
OHC
Cl2) Zn(Hg)/HCl
3) Cl2/AlCl 3
EtONa
NH3
calor
1) H2/Pd
2) CH2=CHCHO
3) NaBH4/éter
ciclometicaína
1) Mg/éter
1) C6H6/AlCl 32) CO2
3) H3O+
4) SOCl2 piridina
a6). Cocaína. La cocaína es el primer anestésico local de origen natural,
obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha
utilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectos
alucinógenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados de
la cocaína, todos ellos utilizados como anestésicos locales, como son por
ejemplo, la egnonina, la β-eucaína, la tropanona y el pseudotropanol.
NOCH3
O
O
OCocaína
NOH
O
OHEgnonina
N
H
OH
Pseudotropanol
N
OTropanona
N
O
Ph
O
B - Eucaína
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16
Con fines esencialmente médicos y terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los laboratorios de
química. Describir una posible ruta de síntesis química para la cocaína a partir de materiales simples.
Análisis retrosintético: La desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del éster unido
directamente al compuesto bicíclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma moléculas
precursoras, mucho más fáciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, la
misma que se desconecta por una retro-condensación de Claisen, para continuar con una retro
Knoevenagel.
Las posteriores desconexiones originan moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el
formaldehído como materiales de partida.
Cocaina
NOCH3
O
O
ON
OCH3
O
OH
+O
Cl
COOH
NO
OH
OH
+CH3OH
NO
O
OEt
1,3-diCO
NO
O
OEt
OEt
NO
O
OEt
OEt
a,b-insatCO
O
OEtN
O
O
O
OEt+
NO O O O
EtO OEt
NH2
+O O
OH OHOH OH
OH
OH*NaC
-C
-Na* ++ HCHO
HCHO
C - O
C - O
IGF
IGF
AGF
C - N
amida
IGF IGF
RGF
Síntesis de la Cocaína:
NOCH3
O
OH
NO
OH
OH
NO
O
OEtN
O
O
OEt
OEt
NO
O
OEt
OEt
O
OEt
N
O
ON
O O
OH
OH
1) 2 NaNH2
2) HCHO
1) H2/Pd
2) CrO3/H+
3) 2EtOH/H+
4) CH3NH22
H2/PdEtONa
CH3OH/H+
PhCOCl
EtONa/EtOH
1) H3O+
2) NaBH4
K2CO3
Cocaina
NOCH3
O
O
O
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17
2.3. Síntesis de anestésicos locales derivados
de ésteres del ácido m-aminobenzoico
Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína
(proparacaína), ortocaína y clormecaína.
a7) Metabutoxicaína. La metabutoxicaina, comercializada bajo el
nombre de primacaine, es otro anestésico local utilizado en odontología.
Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, partiendo de materiales
simples y asequibles O
O
N
NH2 O
Metabutoxicaína Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconectable a
amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de
un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción
selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na2S.
O
O
N
Et
Et
NH2 OnBu
O
NH2 OnBu
OH
OH
N
Et
Et
+O
NH
Et
Et
+
CN
O2N OnBu
N2
+Cl
-
O2N OnBu
NH2
O2N OnBu
NO2
O2N OnBu
HO3S
OnBuO
-Na
+
Br +
C - O
IGFIGF
IGF
IGF
RGF
AGFC - O
Metabutoxicaína
O
O2N OnBu
OH
RGF
OnBu
HO3S
Síntesis de la Metabutoxicaína:
O
NH2 OnBu
OH
OH
N
Et
EtO NH
Et
Et
N2
+Cl
-
O2N OnBu
NH2
O2N OnBu
NO2
O2N OnBu
HO3S
OH 1) NaOH/H2O2) CH3(CH2)3Br
3) H2SO4/SO3
4) HNO3 conc. exc.
4) Fe/HCl conc.
2) H2O/calor
NaNO2/HCl
1) CuCN
2) OH-
H+ 3) H
+
1) (NH4)2Sx
Metabutoxicaína
O
O
N
Et
Et
NH2 OnBu
a8). Proximetacaína. La proximetacaína (DCI) o proparacaína,
conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es
un fármaco anestésico tópico del grupo amino ésteres. Está indicado
para su uso como anestésico oftálmico, para reducir el dolor y el
malestar en el ojo.
NH2
O
O
O
N
Proximetacaína
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18
Proponer un diseño de síntesis para este anestésico, partiendo de materiales simples y asequibles.
Análisis retrosintético. La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce
nuevamente a un ácido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un
aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes.
Proximetacaína
OHN
Et
Et
+O
NHEt
Et
+
nPrONa+O
-
Br
IGF
C - N
IGF
RGF
RGF
C - O
C - ONH2
nPrO
O
O
NEt
EtNH2
nPrO
O
Cl
nPrO
O2N
nPrO
O2N
nPrO
O
OH
+
Síntesis de la proximetacaína:
NH2
nPrO
O
Cl
OHN
Et
EtO
NHEt
Et
OH
1) NaOH
2) CH3CH2CH2Br
1) CH3Cl/AlCl3
2) HNO3/H2SO4
3) H2/Ptl
1) CrO3/H2SO4
SOCl2
K2CO3
H2O
2) H+
nPrO
O2N
nPrO
NH2
nPrO
O
OH
NH2
nPrO
O
O
NEt
Et
Proximetacaína
a9). Ortocaína. La ortocaína es otro anestésico local, proponer un plan de
síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles. NH2
OH
O
O
Ortocaína
Análisis retrosintético: Se inicia con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la función éster,
para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidación del grupo metileno, se tiene que desactivar el
grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un éter bencílico.
Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y
oxidrilo, que son mucho más reactivos y formaría quinonas.
NH2
OH
O
O
NH2
OH
O
OH
OH
O2N
BnO
COOH
O2N
BnOBnOBnO
+C - O
IGFIGF
RGF RGF
OH
Ortocaína
IGF
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19
Síntesis de la
ortocaína:
NH2
OH
O
Cl
NH2
OH
O
OHOH
O2N
BnO
COOHO2N
BnOOH
1) BnCl/NaOH
2) CH3Cl/AlCl3
3) HNO3/H2SO4
1) KMnO 4/OH-
Sn/HCl2) H+
SOCl2
piridina
Ortocaína
NH2
OH
O
O
2.4. Síntesis de anestésicos locales derivados
de ésteres del ácido p-aminobenzoico
Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se
pueden mencionar a los siguientes:
Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína,
propoxicaína, dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína,
isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína,
meprilcaína, metabuletamina, naepaína, procainamida.
a10). Benzocaína. La benzocaína es un anestésico local de uso externo
(anestesia tópica). Es el ingrediente activo en muchos ungüentos
anestésicos. Proponer un plan de síntesis a partir de materiales simples y
asequibles, para este fármaco. NH2
O
O
Benzocaína
Análisis retrosintético: Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del
tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde
sólo 38% del isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente:
NH2
O
O
NH2
O
Cl
OH
+
NO2
COOH
NO2
O
C - O
IGFIGF
RGF
Benzocaína
AGFC - CO
Cl
+
Síntesis de la benzocaína: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.
NH2
O
OHOH
2) H3O+
Fe/HCl
piridina
AlCl3
HNO3
H2SO4
NO2
COOH
NO2
1) KMnO4/OH- calor
O
Zn(Hg)
HCl
(CH3)2CHCOCl
NH2
O
O
Benzocaína
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20
a11). Procaína. La procaína (novocaína) es un anestésico local, utilizado
principalmente en las inyecciones intramusculares y también se utiliza en
odontología. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917).
Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales
simples y asequibles.
NH2
O
O
N
Procaína
Análisis retrosintético: La desconexión inicial más adecuada, es la de acilo-oxígeno. El
aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epóxido con la amina secundaria. El ácido
para- aminobenzoico, requiere de la alquilación del benceno con el propenilo.
NH2
O
O
NEt
Et
NH2
O
Cl
OH
NEt
Et
+
NHEt
Et
O +
NH2
COOH
NO2
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
CH(CH3)2
O
C - O
IGF
IGF
IGFProcaína
O2N
COOH
RGF
C - N
CH(CH3)2
O
Cl
+
Síntesis de la procaína:
NH2
O
Cl
OH
NEt
Et
NHEt
EtO
NH2
COOH
O2N
COOHO
AlCl3
KMnO4/OH- calor
Fe/HCl
SOCl2
éter
piridina
2) H+
(CH3)2CHCH2COCl
NO2
1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
NH2
O
O
NEt
Et
Procaína
a12). Cloroprocaina. La cloroprocaína (cuyo nombre comercial es
Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de los
nombres de marcas antes mencionadas, es un anestésico local. Proponer
un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles NH2 Cl
O
O
N
Cloroprocaína Análisis retrosintético: Las desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis orientan la presente.
Sin embargo es
necesario resaltar
que el para
aminobenzoico,
clorado en su
posición orto,
requiere de una
estrategia que
garantice la
formación de este
isómero.
NH2 Cl
O
O
NEt
Et
Cloroprocaína
NH2 Cl
O
Cl
OHN+ NH
O +
NH2
Cl
COOH
NO2
Cl
COOH
NO2
N2
+Cl
-
Cl
NO2
Cl
NH2
NH2
C - O
IGF
IGFIGF
RGF
IGF IGF
RGFRGF
NO2
Cl
CN
NO2
Cl
NHCOCH3
NO2
NHCOCH3NHCOCH3
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21
Aquí, se presenta una segunda alternativa, para la formación del ácido para-aminobenzoico que no
utiliza el grupo isopropilo.
Síntesis de la
cloroprocaína
NH2 Cl
O
Cl
OHN
Et
Et
NHEt
EtO
NH2
Cl
COOH
NO2
Cl
COOH
NO2
Cl
NH2NH2
NO2
Cl
CN
NO2
NHCOCH3
1) Ac2O
2) HNO3/H2SO4
1) Cl2/AlCl 3
2) OH-/H
+
1) NaNO2/HCl
2) KCN
H3O+
Fe/HCl
SOCl2
piridina
NH2 Cl
O
O
NEt
Et
Cloroprocaína
a13). Tetracaína. La tetracaína (conocida también como
ametocaína, pontocaína y dicaína) es un anestésico local potente. Se
utiliza mayormente por vía tópica en oftalmología. Proponer un plan para
su síntesis, a partir de materiales simples y asequibles
NH
O
O
N
Tetracaína
Análisis
retrosintético:
La tetracaína es un
éster amínico, derivado
del ácido p-
aminobenzoico
NH
O
O
N
NH
O
ClOH
N+
O+ NH
NH
O
OH
C - O
IGFTetracaina
C - N
N
COOHIGF
IGFIGF
NH2
HOOC
CHO
NO2
COOH
NO2
+
O
C - N
RGF C - C +(CH3)2CHCH2COCl
Síntesis de la tetracaína: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etílico como
materiales simples de partida.
NH2
HOOC
CHO
NO2
O
OHN
O
NH
N
O
OH
NH
O
Cl
piridina
AlCl3
1) CrO3/H2SO4
2) Fe/HCl
1) H2/Pd
2) SOCl2
COCl1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
TetracainaNH
O
O
N
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22
a14). Butacaína.. La butacaina es otro anestésico local, proponer un
diseño de síntesis para la misma, a partir de materiales simples NH2
O
O
NnBu
nBuButacaína
Análisis retrosintético: La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del grupo éster, promueve la
presencia del ácido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas precursoras.
El ácido p-
aminobenzoico se
prepara a partir del
benceno pasando
por el
isopropilbenceno por
las razones
explicadas
abundantemente
hasta el momento.
NH2
O
O
NnBu
nBuButacaína NH2
O
Cl OH NnBu
nBu+
NH2
O
OH
NO2
COOH
O2N
CH(CH3)2
O NnBu
nBu
H
O
H
NHnBu
nBu
+CH3CHO + HCHO
NH
O
OO
O
NH3O
N
C - O
IGF IGF
C - N
IGFIGF
RGF
1,3-diO
AGF
2 C-NIGF
CH2CH(CH3)2
+
RGF
ONH
HCHO
Síntesis de la
butacaína: La
acetona y el
benceno son los
materiales de
partida simples y
asequibles
NH2
O
Cl
NnBu
nBuOH
NH2
COOH
NH
O
O
O
N
O
NH
HCHO
1) (CH3)2CH2COCl/AlCl3
3) HNO3/H2SO4
4) KMnO4/OH-/H
+
5) Fe/HCl
SOCl2
2)
3) NaBH43) calor
4) NH3
1) CH3I exc.
2) Ag2O, H 2O
1) N2H2/KOH
CHO
piridina
éter
2) Zn(Hg)/HCl
NH2
O
O
NnBu
nBuButacaína
a15). Risocaína. La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestésico
local. Proponer una ruta de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales
simples y asequibles NH2
O
O
Risocaína Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el propanol
como moléculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y
discutido para el ác. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara a partir del epóxido con el Grignard.
NH2
O
O
RisocaínaNH2
O
Cl
OH
+
O + CH3MgBr
NH2
O
OH
O2N
O
OH
O2N
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
IGF
IGF
IGF
RGF RGF
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23
Síntesis de la
Risocaína:
NH2
O
Cl
OH
O
CH3MgBr
NH2
O
OH
O2N
O
OH
O2N
OAlCl3
Na2Cr2O7/H+
SOCl2
Fe/HCl
Cl
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
NH2
O
O
Risocaína
a16). Propoxicaína. La propoxicaína, es un anestésico local. Proponer un
diseño de síntesis, para esta molécula, a partir de materiales simples y
asequibles.
O
NH2
O
O
N
Propoxicaína
Análisis retrosintético:
NH2
OnPr
O
O
NEt
Et
Propoxicaína
NH2
OnPr O
Cl
OHN
Et
Et
+
O + NHEt
Et
NH2
OnPr O
OH
O2N
OnPr O
OH
O2N
OnPr CH(CH3)2
Br+
O2N
SO3H
NO2
CH2CH(CH3)2
O
C - O
IGF
IGF
IGF
RGFRGF
C - N
O2N
O-K+ CH(CH3)2
Síntesis de la
propoxicaína
OHN
ONH
NH2
OnPr O
Cl
O2N
OnPr O
OH
O2N
OnPr
O2N
O-K
+
Br
O2N
CH2CH(CH3)2
AlCl3
1)
3) HNO3H2SO4
1) H2SO42) KOH/fusión
CrO3/H2SO4
1) Fe/HCl
2) SOCl2
piridina
Cl
O
2) Zn(Hg)/HCl
NH2
OnPr
O
O
N
Propoxicaína
a17). Dimetocaína. La dimetocaina, conocida como larocaina, es
un anestésico local con propiedades estimulantes que algunos estudios
muestran de ser casi tan potente como la cocaína. Proponer un plan de
síntesis para esta molécula. NH2
O
O
N
Dimetocaína
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24
Análisis retrosintético: La desconexión acilo-oxígeno, genera dos moléculas precursoras.
El ácido p-
aminobenzoico, se
preparará a partir del
isopropilbenceno.
El aminoalcohol, por la
cantidad de grupos
metilo, se puede
relacionar a la
multialquilación del
acetoacetato de dietilo,
que por
descarboxilación y
reducción, generará el
aminoalcohol
necesario.
NH2
O
O
N
Et
Et
DimetocaínaNH2
O
Cl OH N
Et
Et+
NH2
O
OH
O2N
O
OH
NO2
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
EtO N
Et
Et
O
EtO
O
NH
Et
Et
+HCHO
+N+
Et
Et
OH
O
+2 CH3Br
OH
O
OH
O
EtO
O
OEt
O
EtO
O
OEt
O
C - O
IGF IGF
C - N
IGF
IGF
IGF C - C
IGF
IGF
RGF
RGF
Síntesis de la
dimetocaina:
NH2
O
Cl
OH N
NH2
COOH
EtO N
O
+ N+
OH
O
EtO
O
OEt
O 1) EtONa
2) 2 CH3Br
3) H3O+
4) Calor
EtOH/H+
EtONa
EtO
O
LiAlH4
Py
SOCl2
1) (CH3)2CHCOCl/AlCl3
3) HNO3/H2SO4
4) CrO3/H2SO4
5) Fe/HCl
2) Zn(Hg)/HClNH2
O
O
N
Et
Et
Dimetocaína
a18). Butetamina. La butetamina es un anestésico local. ¿Cuál es
una posible ruta de síntesis para la misma? La síntesis debe partir de
materiales simples y asequibles. NH2
O
O
N
H
Butetamina
Análisis retrosintético: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la
primera desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo – oxígeno del éster.
Puede postularse una
síntesis de acuerdo al
siguiente esquema de
desconexiones
NH2
O
O
N
H
NH2
O-Na
+
O
N
H
Br
+
N
H
OH
NH2O+NCOHO
NH2
COOH
O2N
COOH
O2N
CH2CH(CH3)2
Butetamina
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25
Las reacciones ya han sido discutidas en la síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual se
recurrirá a otra estrategia, cuyas bondades deberán ser debidamente evaluadas a la luz de los
mecanismos de reacción generalmente aceptados.
NH2
O
O
N
H
Butetamina NH2
O
O
N
NH2
O
ClOH
N+
NH2
O
OH
NO2
COOH
NO2
CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2OH
NH2 O
H+
+O
NH3
O
OEt
O
OH
O
OH
OHO
O
OEt
OEtO
O
OEt
OEtO
+ 2 CH3Br
AGF
C - O
C - N
IGF
IGFAGFIGFC - C
IGF
IGF
IGFRGF RGF
Síntesis de la butetamína:
NH2
O
O
N
NH2
O
ClOH
N
NH2
O
OH
NO2
COOH
OHNH2
O
H
O
OEt
O
OEt
OEtO
O
OEt
OEtO
1) EtONa
2) 2 CH3Br
1) H3O+/calor
2) EtOH/H+
NaBH3CN
+
3) HNO3/H2SO4
4) Na2Cr2O7/H+
Fe/HCl
SOCl2
Piridina
H2/Pd,C
1) (CH3)2CHCOCl/AlCl32) Zn(Hg)/HCl
NH2
O
O
N
H
Butetamina
2.5. Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas
Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no,
constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas
especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos
sintéticos de un número significativos de los mismos.
Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta a continuación:
Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína,
prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína,
trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina,
properacaína, oxetacaína.
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26
a19). Lidocaína. La Lidocaina, (DCI), xilocaína es un anestésico local
común y antiarrítmico. La lidocaína es usada en forma tópica para aliviar la
comezón, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestésico
inyectable en odontología o un anestésico local. Proponer un plan de síntesis
para la misma.
NH
O
N
Lidocaína
Análisis
retrosintético:
N
H
O
N
NH
H
O
NEtO
+ O
EtOBr NH
+
O
EtO
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3 NH2Lidocaína
C- N
AGF
C- N
RGF RGF IGF
Síntesis de la Lidocaína:
NH2
O
NEtO
O
EtOBr
NH
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3NH2
1) HNO3/H2SO4 4) H2SO4
2) Fe/HCl
3) Ac2O
+
2 CH3Br
FeBr3
H3O+
N
H
O
N
Lidocaína
a20). Mepivacaína. La mepivacaína es un anestésico local del tipo amida, es
de acción más rápida que la procaína, pero su efecto anestésico es mas corta
que la de la procaína. Como la mayoría de loa anestésicos se suministra como sal
de clorhidrato de racemato.
NH
O
N
Mepivacaína
Análisis
retrosintético:
La desconexión
inicial por el enlace
amídico, genera
dos moléculas
precursoras, una de
las cuales, la 2,6-
dimetilanilina ya fue
sintetizada en la
MOb a19.
NH
O
N
NH2
O
NOH
+
Mepivacaína
NHCOCH3
SO3H
NHCOCH3
SO3HNHCOCH3
NH2
C - N
AGFRGF
RGF
IGF
IGF
C - N
1,5-diCO
O
NOH
O
O
NH
OHO
O
NH2
OHO
OEt
CHOO
OEt+
NH3 KCN
CHOO
OEt
+
RGF
C - N
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27
Síntesis de la mepivacaina:
NH2
O
NOH
NHCOCH3
SO3H
NH2O
NOH
O
O
NH
OHO
O
NH2
OHO
OEt
CHOO
OEt1) NH3, KCN, H2OCHO
O
OEt
EtONa2) H3O
+
Zn(Hg)
HCl
CH3Br
H3O+
1) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl3
NH
O
N
Mepivacaína
a21). Etidocaína. La etidocaína, comercializada bajo el nombre comercial
de duranest, es un anestésico local que se administra por inyección y tiene
una larga duración de su actividad, proponer un plan de síntesis para la
misma, a partir de materiales simples y asequibles.
NH
O
N
Etidocaína
Análisis
retrosintético:
NH
O
N
Etidocaína
NH2
O
NOH
+
Br N
NC N
OH NO N
O OEt
NH
+
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
SO3HNHCOCH3
NH2
Síntesis de la
etidocaína
NH2
O
NOH Br N
NC N
OH NO N
O OEt
NH
ONH2
OEt
O
NHCOCH3
SO3H
1) LiAlH4
2)
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
3) Ac2O4) H2SO4
1) 2CH3Cl/AlCl3
2) H3O+
NaBH4
PBr3
KCNH3O+
NH
O
N
Etidocaína
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28
a22). Articaína. La articaína es un anestésico local dental. Es el anestésico
local más utilizado en varios países europeos, proponer un diseño de síntesis
para este fármaco. S
NH
OCH3O
O
NH
Articaína Análisis retrosintético: La desconexión por el enlace amídico, genera los equivalentes sintéticos 3-
amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el ácido 2-(propilamino) propanoico. Se postula que el
grupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexión
simultánea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonílico utilizado para
su preparación. El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nucleófilo que se condensa con
el oxalato de dimetilo por una reacción del tipo Claisen.
El ácido carboxílico
se habrá formado a
partir de la hidrólisis
del nitrilo, aspecto
que permite postular
otra amida como
molécula precursora
y la misma se
vincula a un éster y
una amina como
materiales de
partida.
S
NH
ONH
OCH3
O
Articaína
S
NH2
OCH3
O
ONH
Cl
+
ONH
OHNC
NH
Br
NH
OH
NH
O
NH
O
OCH3NH2
+
S
NO2
OCH3
O
NO2
OCH3
O
H
O
O P2S5
NO2
H
O
OCH3
OO
H3CO
+H
O
NO2
Br
+
Síntesis de la
articaína:
S
NH2
OCH3
O
ONH
Cl
ONH
OHNC
NH
Br
NHOH
NH
O
NH
O
OCH3
NH2
S
NO2
OCH3
O
NO2
OCH3
O
H
O
OP2S5
NO2
H
OOCH3
OO
H3CO
H
ONO2
Br
NaBH4PBr3
KCN
H3O+
SOCl2
EtONa
EtONa
H2/Pd
piridina
S
NH
ONH
OCH3
O
Articaína
a23). Bupivacaína. La bupivacaína (Rinn), es un fármaco anestésico local de
duración prolongada en su efecto, proponer un diseño de síntesis para la misma,
partiendo de materiales simples y asequibles.
NH
O
N
Bupivacaína
Análisis retrosintético: Las moléculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Síntesis se
tienen orientaciones
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29
NH
O
N
Bupivacaína
NH2
O
NOH
O
NH
OH
Br
++
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
OH
O
EtMgBr+
O
NOH
HOOCNH2 O
H
NH2
OH
HO
NH3
+KCN
HO O
H+1,5
-diCO
Síntesis de la
bupivacaína
O
NOH
Br
O
NOH
OH
HO
HO
NH2NHCOCH3
HO3S
NH21) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl3
H3O+
1) NH3, KCN
2) H3O+
H2/Pd
O
NH
OH
O
NCl
piridina
SOCl2
EtONa
CH3CHO
NH
O
N
Bupivacaína
a24). Prilocaína. La prilocaína es un anestésico local muy utilizado en su
forma inyectable en odontología. También se combina a menudo con
lidocaína como preparación para la anestesia cutánea (lidocaína/prilocaína o
EMLA). Proponer un plan de síntesis para la prilocaína, a partir de materiales
simples y asequibles.
NH
O
NH
Prilocaína
Análisis retrosintético:
NH
O
NH
Prilocaína
NH2
O
NHOH
+
O
NH2
OH CHO
+NC NH2CHO ++ NH3HCN
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3NH2
O
NOH
Síntesis de la prilocaína:
NH2
O
NHOH
O
NH2
OH
OHC
NC NH2
CHONH3
HCN
NHCOCH3
HO3S
NH2 1) Ac2O
2) H2SO4
3) CH3Cl/AlCl3
H3O+
H3O+
Reduc
NH
O
NH
Prilocaína
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30
a25). Cincocaina. La cincocaina (o dibucaína) es un anestésico
local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremas
para tratar las hemorroides. Proponer un diseño de síntesis para este
fármaco.
N
ONH
O
Cincocaína
Análisis
retrosintético:
N
ONH
O
N
Cincocaína
N
O
O
OEt
NH2
N
+
N
OH
O
OEt
Br
+
OH
NH
O
O
OEt
NH2
O2NN
O2N NH+
N
O
O
OEt
NH
O
O
OEt
O
OEtO
HNH
O +
+O
OEt
Síntesis de la
cincocaína:
N
O
O
OEt
NH2
N
N
OH
O
OEt
Br
NH
O
O
OEtNH2
O2NN
NO2
NH
N
O
O
OEt
NH
O
O
OEt
O
OEtO
HNH
OO
OEt
DDQ
Fe/HClN
nBuONH
O EtN
Et
Cincocaína
a26). Ropivacaína. La ropivacaína es un anestésico local sintetizado
posteriormente a la bupivacaína y en realidad se trata del racemato
enantiómero S-clorhidrato de ropivacaína
NH
O
N
Ropivacaína Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacaína. Proponer un diseño de síntesis
para este fármaco.
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31
Análisis retrosintético:
NH
O
N
NH2
O
NEtO
+
O
NH
EtO
OHC+
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
NH2
Ropivacaína
O
NH
OH
O
NH
OHO
NC NH
OOHC OEtO
KCN+NH4ClCHO
OEtO
+
IGF
AGF
IGF
AGF RGF
RGF
IGF
Síntesis de la
ropivacaína:
NH2
O
NEtO
O
NH
EtO
NHCOCH3
HO3S
NH2
O
NH
OH
O
NH
OHO
NC NH
OOHC O
EtO KCN
NH4Cl
CHO
OEtO EtONa
H3O+
Zn(Hg)HCl
EtOH
H+
CH3CH2CHO
1) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl3
H3O+
Ni-RaneyNH
O
N
Ropivacaína
a27). Trimecaína. La trimecaina, es un compuesto orgánico utilizado como
anestésico local y antiarrítmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en
agua y etanol. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
NH
O
N
Trimecaína
Análisis retrosintético NH
O
NNH2
O
NOH
+NH
HCHO+
NHCOCH3
Trimecaína
NHCOCH3 NH2
HCN
RGF IGF
Síntesis de la trimecaína:
NH2
O
NOH
NH
HCN
NHCOCH3
NHCOCH3NH2HNO3/H2SO4
Fe/HCl Ac 2O
CH3Cl exc
AlCl3
NO2
HCHO
H3O+
NH
O
N
Trimecaína
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32
a28). Oxetacaína. La oxetacaina, también conocida como
oxethazaina, es un anestésico local potente. Se administra por
vía oral (por lo general en combinación con un antiácido) para el
alivio del dolor asociado con la enfermedad de úlcera. N
O
N
OH
N
O
Oxetacaína También se utiliza por vía tópica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de
síntesis para este fármaco
Análisis retrosintético: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la función amida. Al
ser la amina muy sustituida en el carbono al que está unido, se puede bosquejar la preparación de
estas moléculas precursoras a través de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el análisis
retrosintético siguiente:
N
CH3
CH3CH3
O
N
OH
N
O
CH3
CH3
CH3
NH
CH3
CH3CH3
2 +
Oxetacaíne
N
CH3
CH3CH3
O
NHN
O
CH3
CH3
CH3
+O
CH3
CH3
NH2
Br
CH3+
CH3
CH3
NO2
NO2
O
NH
O
Cl Cl
O
NH
O
OH OH
NHOH OH
OO
NH3(l )
CHO+NO2
CH3NO2
Síntesis de la oxetacaína:
NH
CH3
CH3CH3
2
N
CH3
CH3CH3
O
NHN
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NH2
Br CH3
CH3
CH3
NO2NO2
O
NH
O
Cl Cl
O
NH
O
OH OH
NHOH OH
ONH3(l )
CHONO2
CH3NO2
2
O
EtONa
2 CH3Cl
EtONa
Fe/HCl
Cr2O2
H+
SOCl2
Mg
MeOH
N
CH3
CH3CH3
O
N
OH
N
O
CH3
CH3
CH3
Oxetacaína
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33
2.6. Síntesis de anestésicos locales derivados
de grupos funcionales diversos.
Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales, distintos al ácido benzoico, ácido
aminobenzoico o benzamida, también tienen propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las
más representativas en este grupo son las siguientes:
Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina,
diperodón, ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína)
a29) Dicloína. La diclonina es un anestésico oral en Sucrets,
una más de las pastillas de la garganta mostrador. También se
encuentra en algunas variedades del spray para la garganta dolorida
Cepacol.
O
N
OCH3
Análisis retrosintético: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada
a la reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones
posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente
simples y de alto rendimiento.
OCH3
O
N
OCH3
CH3
O
NH
+NH
O
O
OEt
EtO
O
ONH3(l )+
CH2
O
OEt
CH3 O
OEt
+CH3
O
OEt
+HCHOOCH3
HCHO
Diclonina
OH
CH3
Br
+SO3H
CH3 COOEt CH3 COOEtCH3
COOEtCHOCH3 +
Síntesis de la diclonina:
O
CH3
O
CH3
NH NH
O
O OEt
EtO
OO
NH3(l )
CH2
O
OEtCH3 O
OEt
O
CH3
HCHO
OH
Br
CH3
COOEt
CH3
COOEt
CH3CH3
COOEt
CHOCH3EtONa/EtOH
H2/Pd,C
NaOH
CH3COCl
AlCl3
LiAlH4calor
+
EtONa
1) H3O+
2) AgNO3, KOH, H2O
3) Br2/CCl4
O
O
NCH3
Diclonina
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34
a30). Promocaína. La pramocaina (también conocida como
pramoxina), es un anestésico tópico utilizado como
antipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto más
fácilmente absorbido por la piel. O CH3
ON
O
Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles
Análisis
retrosintético:
N
O
O
OCH3Pramocaína
NH2
OH
Br
Br
+
O
O
NH2NO2
CH3 OH
+OCH3CH2MgBr
NH
OO
OCH3
Br+
BrBr
OH
O
CH3 +OH
OH
CH3 Br
+
Síntesis de la
pramocaína
O
O
NH2NO2
NH
OBrBr
OH
O
CH3
OH
OH
CH3 Br
O
O
CH3
Br
HNO3
H2SO4
Fe
HCl
KMnO4
H2SO4
NaHSO3
Pramocaína
O
O
CH3N
O
a31). Ciclometicaína. La ciclometicaina es un analgésico local,
proponer una ruta de síntesis para este fármaco. O
O
N
O CH3
Análisis
retrosintético:
O
O
O
N
CH3
Ciclometicaína
O
O
Cl OH N
CH3
+
O
O
OH
O
NH
CH3
+
N
CH3
O
CH3
O
O
EtO
NH3 (l iq)
CH2
O
EtO
CH3CH3
O+
O
OH
O
OH+
CH3
CHO
O
CH3
CH2
O
CHO
CH3+
HO3S
O
OH
HO3S
CH3 CH3
N
CH3
O
Cl
O
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35
Síntesis de la ciclometicaína:
O
O
ClOH N
CH3
O
O
OH
O
NH
CH3
N
CH3
O
CH3
O
O
EtO
NH3 (l iq)
CH2
O
EtO
CH3CH3
O
O
OH
O OH
CH3
CHO
O
CH3
CH2
O
CHO
CH3
SO3H
O OH
SO3H
CH3CH3
N
CH3
OCl
O
+
+
+
H2SO4 Cr2O3/H+
KOH
fusión2) H
+ NaOH
EtONa
EtONa
SOCl2
H3O+
H2/Pd
EtONa
O
O
O
N
CH3
Ciclometicaína
a32). Fenacaína. La fenacaína, es un anestésico local.
Proponer un plan de síntesis, para el mismo.
OCH3
N
H
CH3
N
O CH3
Análisis retrosintético:
La posición del enlace imínico, sugiere que la primera desconexión pase por la formación de la
misma, lo que origina como moléculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nucleófilo que resulta
ser un derivado de la anilina.
El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl4.
OCH3
N
H
CH3
N
O CH3 O
NH
H
CH3
O
N
CH3
ClCH3+
O
NO2CH3
O
CH3
OHCH3
Br
+
O
O
NHCH3
CH3
O
O
Cl CH3
NH2
CH3
+
O
OOH
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Fenacaína
OH
CH3
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36
Síntesis de la
Fenacaína:
O
NH2CH3
O
N
CH3
ClCH3
O
NO2CH3
OCH3
OH
O
O
NHCH3
CH3
O
O
Cl CH3
NH2CH3O
OOH
CH3
O
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
piridina
1) H2SO4
2) KOH/calor
1) NaOH
2) CH3CH2Br
Cr2O3
H2SO4
SOCl2
piridina
SOCl2
Ph3P/CCl4
Fe
HCl
1) NaOH
2) CH3CH2Br
HNO3H2SO4
O
N
H
CH3
N
O
CH3CH3
Fenacaína
a33). Bucricaína. La bucricaína, es otro anestésico local, proponer un diseño
de síntesis para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles. N
NH CH3
Análisis
retrosintético:
N
NH CH3
N
NH CH3
O
N
NH2
CH3
O
Cl+
CH3
O
OH
N
NO2
N
O2N
O
NH2
NO2
O
O
+
O O
CH3
OHC
O
CH3
CH2O
CHO
CH3+
NH2
Br
CH3
NH2
CH3
NHCOCH3
HO3SNHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
Bucricaína
Síntesis de la
bucricaína:
N
NH CH3
O
N
NH2
CH3
O
Cl
N
NO2
N
O2N
O
NH2
NO2
O
O
O
O
CH3
CHO
O
CH3
CH2O
CHO
CH3
NH2
Br
CH3
NH2
CH3 NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
SO3H
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
3) Ac2O
4) H2SO4
CH3Cl
AlCl3
H3O+
Br2
calor
NaNO2
EtONaFe
HCl
SeO2
EtONa
EtONa
dioxanocalor
H2/Pd
N
NH CH3
Bucricaína
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37
a34) Diperodón. El diperodón, es un anestésico local, proponer un
plan para su síntesis. N
H
O
O
N
O NH
O
Análisis retrosintético:
N
H
O
O
N
O NH
O
NH2
O
O
N
O
OCl
Cl
2 +
Diperodón
O
Cl Cl OH
N
OH
2 +
CH2
N
CH2
Br
NH
+
Síntesis del diperodón:
NH2
O
O
N
O
OCl
Cl
2
O
Cl Cl
OH
N
OH
2
CH2
NCH2
Br
NH
KMnO4
H2O
piridina
N
H
O
O
N
O NH
O
Diperodón
a35). Ketocaína. La ketocaína, es un anestésico local, proponer un
plan para su síntesis.
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
Br OHN
CH3
CH3
CH3
CH3
+ O + NHCH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
Cl+
O
CH3
OH
Ketocaína
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38
Síntesis de la ketocaína:
O
CH3
BrOH
NCH3
CH3
CH3
CH3
O
NHCH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
Cl
O
CH3
OH
SOCl2
AlCl3
Br2 CH3COOH
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
Ketocaína
a36). Mirtecaína. La mirtecaína, es un anestésico local utilizado en la
veterinaria. Proponer un diseño para su síntesis.
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
CH3
CH3
H
H
ON
CH3
CH3CH3
CH3
H
H
Br
OHN
CH3
CH3
+
NH
CH3
CH3O +
Mirtecaína
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH2
O
OTs
CH3
CH3
CH2
O
OH
CH3
CH3
CH2
O
OAcCH2
O
OAc
CH3
CH2OAc
O CH3
O
CH3
CH3
O
+
O
NCH3
CH3
OAcCH3
O
OAc
CH3
O
EtO
+
CH2
O
OAc
W. Rivera M. [email protected] UATF
39
Síntesis de la mirtecaína
CH3
CH3
H
H
Br
OHN
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
O
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH2
O
OTs
CH3
CH3
CH2
O
OH
CH3
CH3
CH2
O
OAc
CH2
O
OAc
CH3
CH2OAc
O CH3
OCH3
CH3
O
+
O
NCH3
CH3
OAcCH3
O
OAc CH2
O
OAcHCHO
NH(CH3)2
1) CH3I exc.
2) Ag2O, H2O
3) CalorCH3COOEt
LDA
CH3I
EtONa
EtONa
H3O+
TsOH
EtONa B2H6
1) Zn(Hg)/HCl
2) PBr3
K2CO3
CH3
CH3
H
H
ON
CH3
CH3
Mirtecaína
a37). Quinisocaína. La quinisocaína, también denominada dimetisoquina,
es un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de
materiales simples y asequibles.
N
CH3
ON
CH3
CH3
Análisis retrosintético:
N
CH3
ON
CH3
CH3
N
CH3
OH
NCH3
CH3
Br
+N
CH3
CH3
OH
NHCH3
CH3
O
+Quinosicaína
NH
CH3
O
NO2
CH3
OOH
CHO
COOHNO2
CH3+
NO2
CH2
+ (CH3CH2CH2)2CuLi
CH2Cl
COOH
CH2OH
CN
CH2OH
Tl(CF3COO)2
CH2OH CH3NO2 + HCHO
W. Rivera M. [email protected] UATF
40
Síntesis de la quinisocaína:
N
CH3
OHN
CH3
CH3
Br
NCH3
CH3
OH
NHCH3
CH3
O
+
NH
CH3
O
NO2
CH3
OOH
CHO
COOH
NO2
CH3
NO2
CH2
(CH3CH2CH2)2CuLi
CH2Cl
COOH
CH2OH
CN
CH2OH
Tl(CF3COO)2
CH2OH
CH3NO2 + HCHO
Tl(CF3COO)3
25º
H3O+
1) Fe/HCl
2) H+, calor
1) NaOH
2)
PBr3
EtONa
H2O/OH-/H
+
CuCN
DMF
N
CH3
ON
CH3
CH3Quinosicaína
Wilbert Rivera Muñoz
Licenciado en Ciencias Químicas Máster en Educación Superior Docente Titular de la Cátedra de Química Orgánica Carrera de Ciencias Químicas UATF Potosí - Bolivia
