f SiNTESIS DE AMFIDINOLIDO P

17

l

H3C OH

amfidin6lido P

Aislamiento El amfidin6lido P se ha aislado de un dinoflagelado marino del geneshy

ro Amphidinium sp que se encuentra en el interior de las celulas del gusano marino Amphiscolops sp

Actividad biologic a Muchos amfidin6lidos presentan actividad antineophisica

contra ellinfoma L 1210 y contra celulas del carcinoma humano de pie

Retrosintesis El esquema retrosintetico del amfidin61ido P se indica a continuaci6n

~

~

0amfidin61ido P

La retrosintesis se inicia con la desconexi6n del enlace lact6nico y la del enshy

lace CIO-CII19 Esta operaci6n conduce a los fragmehtos 1 y 2 cuyos equivalentes

sinteticos son los compuestos 3 y 4 respectivamente EI paso clave de la sintesis

19 B M Trost J P N Papillon T NussbaumerJ Am Chern Soc 2005 127 17921

j L Ishy+ V

J ~ ~

s

lmiddot t

46 Sintesis de amfidin6lido P

sera la formacion del enlace CIO-C lI mediante un acoplamiento alqueno-alquino

catalizado por rutenio

Siotesis

1 SiDtesis del eoino 3 (fragmento C W C17)

) 11~

3

Para la sintesis del enino 3 (fragmento Cn-Cd se eligi6 como compuesto de

partida el butirato 4 derivado del (S)-glicidol (esquema 1) La apertura regioselectishy

va delani110 oxiranico por reacci6n con el trimetilsililacetiluro de litio en presenshy

cia de Me3AI y BF3middotEt20 proporciono el alcohol homopropargilico SO La

bencilacion de este con el tricloroacetimidato de bencilo en CH2Clr hexano result6

ser muy lenta pero la reaccion en dioxano en presencia de 20 mol de TtDH

condujo al bencil eter 6 en tan solo 15 minutos cuando se empleo el reactivo de

Iversen acabado de destiIar (veanse comentarios)1 La reducci6n de 6 con DIBAL

llevo al alcohol 7 que se oxid6 con el metodo de Swem para dar el aldehido 8 con

un 71 de rendimiento global desde el compuesto 4 Cuando se lIev6 a cabo el

acoplamiento entre el aldehido 8 y el alilsilano 9 en CH2Ch a -78degC en presencia

del acido de Lewis SnCI4 (veanse comentarios) se obtuvo una mezcla en relacion

61 formada por el compuesto 10 y el epimero en CIS Cuando la reaccion de alilashy

cion se lIevo a cabo a -110degC se obtuvo una mezcla de 10epimero en CIS en relashy

cion 9 1 y con un 77 de rendimiento La TIPS proteccion del hidroxilo condujo al

enino 11 cuya desbencilacion resulto problematica La desproteccion con di-tershy

butilbifeniluro provoco la migracion del grupo TIPS y la desbencilacion con BCb

o mediante transferencia de hidrogeno dio me~c1as complejas de productos

20 (a) T Skrydstrup M Benechie F Khuong-Huu Tetrahedron Lett 1990317145 (b) H Watanashybe H Watanabe M Bando M Kido T Kitahara Tetrahedron 1999559755 Z H-P Wessel T Iversen D R Bundle J Chem Soc Perkin Trans 1 19852247

4shytJ

1( i i 6

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L

Sintesis de amfuiinolido P 47 -~

~k

TMS~~11 TMS ~11 o

14 14 14~ TMS LI HO ClCC(=NH)OBn ~ 0yC

3Hr A1Me3 BF3Et20 5 0y~H7 TfOH RT 30 mi~ 6 0yC3Hr 4 0 eter -78C 0 0

DIBAL CHzCI2j-75degC 15 min

BnO

10

r=0SiMe3

~

TMS~ TMS~~11 ~11 - 9

17 bull SnCI CHzCl2-pentano

-110C15min (dr 91)

TIPSOTf 26-lutidina

1 (82) TMS TMS ~1 ~11

TIPSO

17

CH3 - ~71

16

_shy000 ae

a (8210) bull

6 12 3

1 Esquema 1Ie

La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n)n

del tetrahidrofurano 13el

ia TMS_ ~116n ~ CH

lashy

N3

4 1 BnO _ 15

TIPSO lashyI al

11 er-

Cb

Swem bull 14

BnO CHO BnO 8 14 7 OH

1 Ph 3P DIAD tal 11

TIPSO

BOC (EZ 91) (83)bull

2 K2C03 MeOH RT2 h (96)

a) 9-Br-9-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 59 oTMS

17 b) 9-1g-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 75 Yo )00

c) FeC13 CH2CI2 24OC 30 min 79 d) SnCI4 CHzCI2 DOC 30 min 100

~ 0

~ _ ~

6TIPS 13

Jt

Finalmente la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en (1Mlt una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso a pH 7 En estas condiciones ~olQl6 se obtuvo el alcohol 12 con un 82 de rendimiento La deshidrataci6n de 12 se intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesilashy

nashy to con la base OBU pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60 de C rendimiento como mezcla 16 1 de los isOmeros ElZ La falta de estereoselectividad 01 fJ

ltns iiRt-__ _ - -~__~

18

( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s

en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [

combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse

gtr~

comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(

2 Siotesis de la p-Iactooa 4 (fragmeoto Ct-CIO)

H3C

~

4

Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material

de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual

mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con

DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15

con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy

rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy

nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de

rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I

equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un

96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-

9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la

oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas

bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio

metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy

tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla

de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ

con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19

con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter

seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en

_

shy

i

Nt 2~

~t ~

r~r to p~-

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31

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22 (a) Witzj

_ ~ _ _ 1 - - If - 1

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Armiddotmiddot~1

49Sintesis de amfidin6lido P

DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de

este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6

la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el

enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al

compuesto 4 (fragmento CI-C IO)

o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~

MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15

1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego

o fgtvOTs 17

8

1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)

19 18

9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)

4_CHO I

CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0

Esquema 2

3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales

La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy

diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy

do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)

22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186

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1 Esquema 1Ie

La desbencilaci6n en presencia de acidos de Lewis provocaba la formaci6n)n

del tetrahidrofurano 13el

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a) 9-Br-9-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 59 oTMS

17 b) 9-1g-BBN CH2CI2 -78OC 5 min 75 Yo )00

c) FeC13 CH2CI2 24OC 30 min 79 d) SnCI4 CHzCI2 DOC 30 min 100

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Finalmente la desbencilaci6n se consigui6 empleando un exceso de DOQ en (1Mlt una mezcla a reflujo de dicloroetano-tamp6n acuoso a pH 7 En estas condiciones ~olQl6 se obtuvo el alcohol 12 con un 82 de rendimiento La deshidrataci6n de 12 se intent6 en primer lugar mediante mesilacion y reaccion del correspondiente mesilashy

nashy to con la base OBU pero el alqueno correspondiente se formaba con un 60 de C rendimiento como mezcla 16 1 de los isOmeros ElZ La falta de estereoselectividad 01 fJ

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18

( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s

en el proceso de deshidrataci6n del alcohol 12 se solucion6 con el empleo de la [

combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse

gtr~

comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(

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H3C

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Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material

de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual

mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con

DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15

con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy

rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy

nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de

rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I

equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un

96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-

9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la

oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas

bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio

metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy

tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla

de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ

con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19

con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter

seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en

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49Sintesis de amfidin6lido P

DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de

este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6

la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el

enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al

compuesto 4 (fragmento CI-C IO)

o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~

MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15

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4_CHO I

CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0

Esquema 2

3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales

La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy

diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy

do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)

22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186

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( I l VI Co 48 Sfntesis de amfrdin61ido P s

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combinaci6n DIAD-Ph3P en tolueno a 80degC En estas condiciones se obtuvo con e un 83 de rendimiento el alqueno 12 como mezcla EIZ en relaci6n 9 1 (veanse

gtr~

comentarios) La desililaci6n de 12 por reacci6n con carbonato de potasio en meshy eJ ) tanol proporcion6 el enino 3 (fragmento CwCn) C(

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Para la sintesis de la p-Iactona 4 (fragmento C 1-C IO) se eligi6 como material

de partida el (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (ester de Roche) el cual

mediante sililaci6n se convirti6 en el compuesto 14 (esquema 2) La reducci6n con

DIBAL condujo al correspondiente aldehido que se transfonn6 en el alquino 15

con el reactivo de Ohira-Bestmann (MeOhP(O)CH(N2)COCH3 (veanse comentashy

rios) Las condiciones usuales para efectuar esta transforrnaci6n (K2C03 en metashy

nol a OdegC) provocaron eliminaci6n y el alquino se obtuvo con tan solo el 50 de

rendimiento Cuando la reacci6n se IIev6 a cabo en las condiciones de Nicolaou (I

equiv de NaOMefosfonato THF de -78degC a temperatura ambiente) el alquino 15 se obtuvo con 83 de rendimiento EI bromuro de alquenilo 16 se sintetiz6 con un

96 de rendimiento por bromoboraci6n regioselectiva del triple enlace con 9-Br-

9-BBN seguido de quench con AcOH El procedimiento estandar empleado en la

oxidaci6n de los productos de hidroboraci6n (NaOHlH20 2) dio rendimientos mas

bajos La reacci6n del bromuro de alquenilo 16 con t-BuLi provoc6 el intercarnbio

metal-haI6geno con fonnaci6n del correspondiente alquenil-litico que se transmeshy

tal6 a cobre por reacci6n con 2-tienilcianocuprato de Iitio La adici6n a la mezcla

de reacci6n de tosilato de (R)-glicidol (17) gener6 el ep6xjdo 18 que se trat6 in situ

con vinil-litio en presencia de BF3middotEtzO para dar lugar al alcohol homoalilico 19

con un 71 de rendimiento La sililaci6n del hidroxilo secundario como TBS eter

seguida de desprotecci6n selectiva del TPS eter con TBAF y acido acetico en

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49Sintesis de amfidin6lido P

DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de

este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6

la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el

enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al

compuesto 4 (fragmento CI-C IO)

o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~

MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15

1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego

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1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)

19 18

9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)

4_CHO I

CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0

Esquema 2

3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales

La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy

diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy

do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)

22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186

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49Sintesis de amfidin6lido P

DMF dio el a1coho120 cuya oxidaci6n Swern llev6 al aldehido 21 La reaccion de

este con trimetilsililcetena en CH2Ch a -78degC en presencia de Me2AICI proporcion6

la p-lactona 22 con un 90 de rendimiento22 La reacei6n con KF para romper el

enlace C-Si seguida de eliminaci6n del TBS eter por reacci6n con HF llev6 al

compuesto 4 (fragmento CI-C IO)

o OTPS OTPS Br OTPS iDIBALCH2CI2-78OC ~~4 i9-Br-BBN ~

MeO bull bull~ 2 (MeOhP(0)CH(N2)COCH3 2 AcOH (96) 16 14 NaOMe THF (83) 15

1 t-BuLi eter _78degC luego ThCu(CN)Li THF -78degC luego

o fgtvOTs 17

8

1 TBSOTf 2 TBAF AcOH (77 global) ~Li ~ bullOH ~OTPSOTPS BF3Et20 (71)

19 18

9 KFmiddot2H2071 TMS luego HF acOTBS H)=C=O ~AICI (69 global)

4_CHO I

CH2CI2 -78degC H3C 21 (78 global) 0 22 0

Esquema 2

3 Acoplamiento de los fragmentos y pasos finales

La etapa clave de la estrategia sintetica la fonnaci6n del enlace C IO-C 11 meshy

diante un acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se investig6 a fonshy

do a fill de optimizar las condiciones y el rendimiento de la reacei6n (esquema 3)

22 (a) 1 S Witzeman W D Nottingham 1 Org Chem 1991 56 1713 (b) R 1 Clemens J S Witzeman 1 Am Chem Soc 1989 111 2186

S

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Esquema 3

De entre todas la combinaciones de disolventes (acetona DMF metano)

proporciones de reactantes (desde 1 1 hasta 55 1 en la relaci6n alquenoalquino)

temperatura (desde 24degC hasta 100degC) cargas de catalizador (desde 2 mol hasta

10 mol) y catalizadores (se emplearon dos [CpRu(CH3CN)J]PF6 y

~

CI3C

I2) TfO

C

Slntesis de amfidinolido P50

1

11 CHI~+ I ~4 15 3 [CPRU(CH3CNh) PF~ o TIPSO acetona temp ambo

H3C 2 13 h (75)4

H3C - b 23

epoxi SharPlessj (83)

bull

1h (95)

cat Otera hexano reflujo

1 h (93) 24

HO o cat Otera hexano

reflujo 8h (84) 27

Su Su Bu Su I I

SCN-Sn-Q-$n-NCS I I I I Su

SCN-Sn--O--~n~Bu T

~ Bu Su NCS

catalizador de Otera

17

ipound~ Iimiddot ~-

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~~f~~ ~ rlf

~]- ~ -

fmiddotmiddotmiddot

~

r~~j

SinteSiS~aJi

CpRu(euro9 5

cabo en-pn 13 horns1c

1shycondicione

La epo~ida lares de 4tl

(veanse cor Cuan

en p~senci

translactonj

el reaCtivo middot

compuesto

de hexane (

nuevo proc

hemiacetalif

1 Bencilaci

E El me

eteres de be

tradicionale~

cloroacetimi

de un acido

esquema 4

1)

Sinresis de amjidinoido P 51

CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a

cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante

13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas

condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento

La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy

lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento

(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora

en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con

el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo

de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un

nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n

hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico

Comentarios 1 Bencilacion de Iversen

R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~

_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos

~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-

_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas

~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el

~squema 4 ~r _

1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG

CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3

2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH

lino ) H

hasta Esquema 4

6 y

~

- Y

~

(

- (

4

~~~ ~ - ~

52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe

El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy

duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico

2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8

TM~ + TMS

ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano

BnolcHo -110C 1 8

14 5 min (dr 91)

La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23

1gt4

~HO TMS ~l oan 8

SnCI4

ataque desfavorecido cara Re impedida

~11

H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3

H lan 28

ataque favorecido ala cara Si

CI e-

CI PI ~I n __ SiMe

SiMe3 I 3

Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029

R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1

HO 10~ Esquema 5

23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214

t l

diar dice alila nes

tran

3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~

~

emr nacir quel

~t- ~ _

rene ~---

cabc ~~~ ~n ~

gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy

1shy

diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy

nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t

~

4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12

TMS

1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)

~n

17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)

TIPSO 12 3

f

Sintesis de amfidinolido P 53p

FVltZ~

La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el

enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de

rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD

En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes

JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I

Ph3P(t)

2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I 12 HO R Ph3P$

A

Esquema 6

TMS~~ a ~

Ph3P-O

iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I R H

54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

_~i~

3) H t

N COOiPr iPrOOC ~ TMS

H ~11

TIPSO

17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3

~EPh 3

Esquema 6 (cont)

4 Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

9iO ~ 0 0 ) ~ ~

o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2

N2 N2

2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0

MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe

N2 N2 II Nz z IV 0Me III

3) Transposici6n

H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R

N~C R V R2 IV

Esquema 7

24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59

hor da(

adi(

tant nitr

de 1

SA

~

j

c

com]

esfer

la de k~iJ J

(esql

esfer

coon

dar h

quinltn~-

came~~ ci6n

ruten

p-eli do d~

togt ducto

ruteni gt~~

flCOS

~ ment~

~ fr~

11 f

1 ~

Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

C R

epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer

~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi

CJ

4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr

en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH

VI -

R i VII R f des( ~ elo

~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante

H 0 IV

~ ~R~l H~R

R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

fgt

~

~ - _

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

Sinresis de amjidinoido P 51

CpRu(COD)Cl) el mejor resultado se obtuvo cuando el acoplamiento se llev6 a

cabo en presencia de 10 mol de [CpRu(CH3CN)3]PF6 en acetona a 24degC durante

13 horas con una relaci6n alquenoalquino de 35 1 (vease esquema 3) En estas

condiciones el producto de acoplamiento 23 se obtuvo con un 72 de rendimiento

La epoxidaci6n Sharpless de 23 con (-)-DET Ti(iPrO)4 TBHP Y tamices molecushy

lares de 4A en CH2Ch condujo al epoxialcohol 24 con un 83 de rendimiento

(veanse comentarios) f ~1_ - ~ t~1(Cuando la hidroxi-p-lactona 24 se calent6 en hexano a reflujo durante 1 hora

en presencia del cataJizador de Otera (vease esquema 3) se provoc6 un proceso de J I t I translactonizaci6n que condujo a la lactona de 8 eslabones 25 cuya oxidaci6n con

el reactivo de Dess-Martin proporcion6 la cetolactona 26 La desililaci6n de este rv-ve ~ compuesto Ilev6 al alcohol 27 que se someti6 de nuevo a calentamiento a reflujo

de hexano en presencia del catalizador de Otera Estas condiciones provocaron un

nuevo proceso de translactonizaci6n con formaci6n concomitante de la funci6n

hemiacetalica y del amfidin6lido P sintetico

Comentarios 1 Bencilacion de Iversen

R-CH20H + CI3cJtoen ~ R-CH20Bn + CCI)lN~

_ El metodo de bencilaci6n de Iversen pennite la conversi6n de alcoholes en middotmiddot~~~middotpound~jmiddot~t~res de bencilo en condiciones acidas y constituye una altemativa a los metodos

~~~ ~icionales de bencilaci6n en medio basico El reactiv~ de bencilaci6n es el trishy ~-

_q~~cloroacetimidato de bencilo que se emplea en presencia ne cantidades cataliticas

~~i~~eun acido fuerte como el acido triflico El mecanismo del proceso se indica en el

~squema 4 ~r _

1) Jt ltplusmngtJt2 TfOG

CI C OBn + TfOH bull CI3C OBn3

2) TfOG regtf~ g ~ ~R Amol) CI3C ~Bn 0 R-CH20Bn + CI3C NH2 + TfOH

lino ) H

hasta Esquema 4

6 y

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52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe

El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy

duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico

2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8

TM~ + TMS

ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano

BnolcHo -110C 1 8

14 5 min (dr 91)

La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23

1gt4

~HO TMS ~l oan 8

SnCI4

ataque desfavorecido cara Re impedida

~11

H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3

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ataque favorecido ala cara Si

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HO 10~ Esquema 5

23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214

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3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~

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gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy

1shy

diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy

nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t

~

4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12

TMS

1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)

~n

17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)

TIPSO 12 3

f

Sintesis de amfidinolido P 53p

FVltZ~

La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el

enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de

rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD

En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes

JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I

Ph3P(t)

2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I 12 HO R Ph3P$

A

Esquema 6

TMS~~ a ~

Ph3P-O

iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I R H

54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

_~i~

3) H t

N COOiPr iPrOOC ~ TMS

H ~11

TIPSO

17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3

~EPh 3

Esquema 6 (cont)

4 Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

9iO ~ 0 0 ) ~ ~

o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2

N2 N2

2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0

MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe

N2 N2 II Nz z IV 0Me III

3) Transposici6n

H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R

N~C R V R2 IV

Esquema 7

24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59

hor da(

adi(

tant nitr

de 1

SA

~

j

c

com]

esfer

la de k~iJ J

(esql

esfer

coon

dar h

quinltn~-

came~~ ci6n

ruten

p-eli do d~

togt ducto

ruteni gt~~

flCOS

~ ment~

~ fr~

11 f

1 ~

Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

C R

epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer

~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi

CJ

4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr

en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH

VI -

R i VII R f des( ~ elo

~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante

H 0 IV

~ ~R~l H~R

R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

fgt

~

~ - _

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

~~~ ~ - ~

52 Sinlesis de arnjidinolido P 0 SinJe

El mecanismo se inicia con la protonaci6n del tricloroacetimidato de bencilo ) EI intermedio protonado es atacado nucleofilicamente por el alcohol 10 cual conshy

duce a la formaci6n del eter bencflico tricloroacetarnida y acido triflico

2 AliJacion estereoselectiva de aldehido 8

TM~ + TMS

ISiMe3r= 9 SnC~ CH2Cl2-pentano

BnolcHo -110C 1 8

14 5 min (dr 91)

La alilaci6n estereocontrolada del u-benciloxialdehido 8 se llev6 a cabo en presencia del acido de Lewis SnCI4(esquema 5)23

1gt4

~HO TMS ~l oan 8

SnCI4

ataque desfavorecido cara Re impedida

~11

H3C)==(SiMe3 H)==(SiMe3~ H CH3 H3C CH3~o_CsnCI3

H lan 28

ataque favorecido ala cara Si

CI e-

CI PI ~I n __ SiMe

SiMe3 I 3

Bn H ~)eCI bull CH3H ~ R HH CH3 3029

R14CH3 ~ BnO _ 15 1 17 4 1

HO 10~ Esquema 5

23 (a) A Hosomi H Sakurai Tetrahedron Lett 1976 1295 (b) c H Heathcock S-i Kiyooka T A Blumenkopf JOrg Chern 1984494214

t l

diar dice alila nes

tran

3D r-middotbull I it ~f ~ ~ ~

~

emr nacir quel

~t- ~ _

rene ~---

cabc ~~~ ~n ~

gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy

1shy

diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy

nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t

~

4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12

TMS

1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)

~n

17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)

TIPSO 12 3

f

Sintesis de amfidinolido P 53p

FVltZ~

La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el

enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de

rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD

En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes

JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I

Ph3P(t)

2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I 12 HO R Ph3P$

A

Esquema 6

TMS~~ a ~

Ph3P-O

iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I R H

54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

_~i~

3) H t

N COOiPr iPrOOC ~ TMS

H ~11

TIPSO

17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3

~EPh 3

Esquema 6 (cont)

4 Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

9iO ~ 0 0 ) ~ ~

o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2

N2 N2

2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0

MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe

N2 N2 II Nz z IV 0Me III

3) Transposici6n

H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R

N~C R V R2 IV

Esquema 7

24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59

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Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

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R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

fgt

~

~ - _

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

gt En estas condiciones se bloguea la libertad conformacional del aldehido meshy

1shy

diante la formacion del a-quelato 28 que presenta la cara Re del carbonilo aldehishydico estericarnente impedida al acceso del electrofilo (esquema 4) EI reactivo de alilacion es una mezcla de isomeros EIZ en el doble enlace pero en estas condicioshy

nes la adicion del electrofilo transcurre mediante la participacion de los estados de ~ transicion abiertos 29 y 30 Y la sintesis converge al compuesto 10 t

~

4 3 Deshidratacion estereoselectiva del alcohol 12

TMS

1 Ph3P DIAD tolueno 17 aodegc 20 min (EIZ 91) (83)

~n

17 2 K2C03 MeOH RT 2h (96)

TIPSO 12 3

f

Sintesis de amfidinolido P 53p

FVltZ~

La reacci6n del alcohol 12 con la combinaci6n DIADIPh3P proporcion6 el

enino 3 despues de la desililacion del triple enlace terminal EI proceso de elimishynacion E2 del mesilato derivado de 12 proporciono un 60 de una mezcla de alshyguenos EIZ en relacion 16 1 Este resultado se mejoro tanto en terminos de

rendimiento quimico como de estereocontro1 cuando 1a deshidratacion se leva a cabo calentando el compuesto 12 a 80degC en tolueno en presencia de Ph3P y DIAD

En el esquema 6 se indica el mecanismo de la reaccion de deshidratacion E2 que es en sus primeros pasos similar a la reaccion de Mitsunobu de inversion de conshyfiguracion de alcoholes

JPrOOC e N-N-COOJPr_1) IPrOOC-N=N-COOiPr Ph3P I

Ph3P(t)

2)TMS~k iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I 12 HO R Ph3P$

A

Esquema 6

TMS~~ a ~

Ph3P-O

iPrOOC e N-N-COOiPr

+ I R H

54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

_~i~

3) H t

N COOiPr iPrOOC ~ TMS

H ~11

TIPSO

17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3

~EPh 3

Esquema 6 (cont)

4 Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

9iO ~ 0 0 ) ~ ~

o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2

N2 N2

2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0

MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe

N2 N2 II Nz z IV 0Me III

3) Transposici6n

H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R

N~C R V R2 IV

Esquema 7

24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59

hor da(

adi(

tant nitr

de 1

SA

~

j

c

com]

esfer

la de k~iJ J

(esql

esfer

coon

dar h

quinltn~-

came~~ ci6n

ruten

p-eli do d~

togt ducto

ruteni gt~~

flCOS

~ ment~

~ fr~

11 f

1 ~

Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

C R

epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer

~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi

CJ

4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr

en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH

VI -

R i VII R f des( ~ elo

~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante

H 0 IV

~ ~R~l H~R

R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

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S alcashy

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63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

54 S[nresis de amfidin6lido P SEnt

_~i~

3) H t

N COOiPr iPrOOC ~ TMS

H ~11

TIPSO

17H~ ~HRH E2 Ph3PO + RoZR shyR H == a2(t)- E H = ) R H PPh3

~EPh 3

Esquema 6 (cont)

4 Homologacion de Ohira-Bestmann

~ 0 MeO-f Jl K2C03R-CHO + ~ R-CC-HMeO lr MeOHN2

La reaccion de homologaci6n de Ohira-Bestmann se emplea en la conversion

de aldehidos en acetilenos terminales (vease esquema 7)24

1) Generaci6n del reactivo de homologaci6n

9iO ~ 0 0 ) ~ ~

o I Mel II ~ MeO-P e MeO-~ ~Me MeOH ~ Meo-rJOMe - Mea 11 + Me OMe MeO If - K2C03 MeO If Me I H2

N2 N2

2) Reacci6n tipo Wittig -A o -9 0shyIl Q 00 ~~ H 0

MeO-P e R MeO-~ MeO-t C R 9 Meopt - MeOYR- Med _N~JR + o-~OMe

N2 N2 II Nz z IV 0Me III

3) Transposici6n

H - HJ- C~ + N2 -- H-CC-R

N~C R V R2 IV

Esquema 7

24 S Ohira Synthetic Commun 1989 19 561 (b) S Muller B Uepold G Roth H J Bestmann Synlett 1996521 (c) G J Roth B Liepold S G Maller H J Bestrnann SyrUhesis 2004 59

hor da(

adi(

tant nitr

de 1

SA

~

j

c

com]

esfer

la de k~iJ J

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coon

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quinltn~-

came~~ ci6n

ruten

p-eli do d~

togt ducto

ruteni gt~~

flCOS

~ ment~

~ fr~

11 f

1 ~

Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

C R

epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer

~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi

CJ

4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr

en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH

VI -

R i VII R f des( ~ elo

~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante

H 0 IV

~ ~R~l H~R

R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

fgt

~

~ - _

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

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lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

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Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

~ fr~

11 f

1 ~

Sintesis de amfidin6lido P 55

r EI mecanismo de la reacci6n comienza con la generacion del reactivo de

homologaci6n mediante adici6n de metanol al reactive de Ohira-Bestmann seguishyf da de eliminaci6n de acetato de etilo y formaci6n del ani6n I (vease esquema 7) La

j

adici6n de 1 al aldehido fonna el alc6xido II que se se transforma en el oxafosfeshyj) ~~ tano ill La apertura del cicio genera una diazocetena N que descompone dando ~ ~ nitr6geno y el correspondiente carbeno Finalmente una reacci6n de transposici6n i de hidr6geno proporciona el derivado acetih~nicot shy

5 Acoplamiento alqueno-alquino

Il

i bullibull

1 ~ +)~I 14 CH3 [CPRu(CH3CNh]PF6 f

15 acetona temp ambo1 o TIPSO 13 h (75)H3C 4 2

Para el acoplamiento alqueno-alquino catalizado por rutenio se ernple6 un

complejo cati6nico de rutenio (II) coordinativamente saturado (18 electrones en la

esfera de coordinaci6n del rutenio) EI cicio catalitico de esta reacci6n se inicia con

la descomplejaci6n de los ligandos CH3CN 10 que genera el complejo cati6nico I (esquema 8) en el cual el metal mantiene el estado de oxidaci6n Ru(JI) pero cuya

esfera de coordinacion s610 tiene 12 electrones A continuaci6n se produce la

coordinaci6n del complejo (I) con el alqueno y el alquino Esta coordinaci6n puede r dar lugar a los intennedios II 0 ill en funci6n de la orientaci6n que adopte el alshyl quino en el proceso de inserci6n al metal EI estado de oxidaci6n del metal no ~

cambia pero su esfera de coordinaci6n aurnenta hasta 16 electrones La cicloadishy

ci6n oxidante en el intennedio II (0 III) fonna el nuevo enlace C-C y conduce al

rutenaciclopenteno N (0 V) en el que el rutenio se ha oxidado hasta Ru(JV) La

~-eliminaci6n en N (0 V) conduce al intennedio VI (0 VII) con el metal en estashy

do de oxidaci6n Ru(JV) Por ultimo la eliminaci6n ~ductora proporciona el proshy

ducto lineal VllI (0 el producto rarnificado IX) y regenera el catalizador (I) con el

rutenio en estado de oxidaci6n Ru(II) Bajo condicionamientos estrictarnente esteshy

ricos la proporci6n de producto ramificado en estos acoplamientos aumenta al aushy

1 mentar el tamafio de R Sin embargo los efectos electr6nicos favorecen el ataque

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

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R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

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aJC6 Ti2(t

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OCherii

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58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

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2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

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Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

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R I

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HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

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ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

0

~tl middot~t~ 56 Sinfesis de amjidinoido P Siiit

del rutenio al carbono intemo del alquino dado que el sistema de enino conjugado

de 2 disminuye la polarizaci6n del triple enlace de

~~flt age un(R- R~ ~R H0 sop

H VIII ~R IX R + alflipro lineal pr ramificado ~ ro~

C R

epo[RUJE9 eliminaci6n I sele ~COMdinCionreductora mer

~ ~ extr ~ ~ k~gt middot tesi

CJ

4~ ~4~R ~ 0 H ~ V[ RUJ~ RVl RUr

en 1 ~ R - ~o ~ R II R H III RH

VI -

R i VII R f des( ~ elo

~R~l cicloadlci6n fl-eliminaci6n R~R oxidante

H 0 IV

~ ~R~l H~R

R V

Esquema 8

6 Epoxidacion asimetrica de Sharpless

t-BuOOH Ti(iPrO)4

(-)OET CHzClz (83)

2 _ _ ll

~~

aJC6 Ti2(t

-reac(

Ti2(

enlalt

OCherii

t~- =m _ ~

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

shy

I ROt~~_ shy

--= shy A 10-

RO ty~ lr-

~~lt

r 1)

0

r -0 I

de epo induce

alilico

Sc~

f

fgt

~

~ - _

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

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63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

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~ I Bu Bu Bu NCS

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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

58 Sintesis de amjidinoido P Sintes

(Th(tartratoMtBuOXalilep6xido)(OR)2) el cual por intercambio de ligandos con el

alcohol ROH proporciona el epoxialcohol y fBuOH y regenera el intermedio I que

inicia un nuevo cicio de epoxidacion

2 Ti(OR)4 + 2 tartrate Ti2(tartratoh(OR) + 4 ROH I

ep6xiaicohoJ + tBuOH

t-BuOOH2ROH ~ Ti2(tartratoh(OR) I ~ROH

Ti2(tartratoh(tBuO)(ep6xialcohol)(OR)2 Ti2(tartrato)z(tBuOO(ORh

IV t- alilOH

~ A Ti2(tartratoh(tBuOO)(aIilOH)(ORh ROH

III

Esquema 10

El modelo estereoquimico que explica la enantioselectividad de la reacci6n

de Sharpless se basa en un dimero de tartrato con simetria C2 (intermedio I esqueshy

ma 11) el cual por transesterificaciOn con el t-BuOOH se convierte en el complejo

11 Este complejo sufre una nueva transesterificaci6n con el alcohol alilico y genera

el complejo ill Finalmente la transferencia de oxigeno al doble enlace forma la

especie epoxidica IV que por reaccion con dos moleculas de alcohol libera el

epoxialcohol y t-BuOH

(~ -

I

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de epo induce

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59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

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Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

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antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

59Sintesis de amfidin6lido P 10 P

EOR 1 el que OR tBuOOH)-I~o R~lO OBuOH I ~OTiQOR ~~O~+R~~11~VOR - ROH

2 ROH RO 10 EORL

La epoxidacion de alcoholes aHlicos secundarios puede fonnar una mezcla lccion de epoxialcoholes diastereoisomericos y el estereocontrol del proceso que es de esqueshy induccion asimetrica doble dependera de las inducciones asimetricas del alcohol nplejo alilico y de la fuente de quiralidad (esquema 12) genera rma la

lera el

(+)-OIPT CH2CI2 bull

+Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-clclohexil-2-buten-1-o1 36

(+)-DIPT CH2CI2 r +bull Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1ciclohexll-2tluten-1-o1 2

Esquema 12

I - ----- bull OR o~l~oEO

H H

R Is -VO

o I ~O~ 1 IBu

ROO IV OR

EO~IJo

I o~Ii1iROtt bullbullbull Ti~o- I~

I 09_I tBu~wR 0 III

Esquema 11

OR rrOO~(EROmiddott(O_1 0~iPI I tBu~0- _

H 0 0

R I

R COH

HRO

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

)s

sshy5e

50 c

ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

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Jshy

ntra rato qL lieo

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S alcashy

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NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

60 Sintesis de amjidin6lido P

Si las inducciones asimeticas son opuestas (par disonante 0 par mismatched)

la epoxidacion tendni lugar con bajo estereocontrol mientras que si las inducciones

asimetricas del alcohol alilico secundario y del tartrato cooperan la reaccion transshy

currini con elevado estereocontrol (par consonante 0 par matched) tal y como se

aprecia en el esquema 12 Estos resultados se pueden explicar mediante el modelo

estereoquimico que se dibuja en el esquema 13 El grupo ciclohexilo voluminoso

del estereocentro se coloca en el caso del alcohol de configuraci6n S en una posishy

cion que presenta minima interferencia esterica con el resto de los sustituyentes y

ligandos del complejo quiral En la epoxidacion del (S)-I-ciclohexil-2-buten-l-ol

con el (+)-tartrato de diisopropilo la inducci6n asimetrica del alcohol alilico quiral

y la del tartrato cooperan mutuamente en la consecuci6n de un elevado grado de

esterocontrol Este es pues un caso de par consonante (par matched)

Par consonante en la reaccion de epoxidaciOn de Sharpless

(+)DIPT CH2Clz Ti(iPrO)4 tBuOOH

(S)-1-ciclohexil-2shybuten-1-ol

f

ROO~ H

OR t RO EiTIbo 10

0--11- middoto-r~0_0

antiRO bull 0 I teu

ET favorecido epoxidacion rapida

Esquema 13

En la epoxidacion del alcohol de configuraci6n R el voluminoso grupo cicloshy

hexilo se coloca en una situaci6n desfavorable debido a la interacci6n esterica con

un grupo ester del (+)-tartrato tal y como se indica en el esquema 14 E resultado

no es s610 una baja estereoselectividad en la formacion del epoxialcohol sin sino

tambien una menor velocidad de epoxidacion del alcohol R en comparaci6n con el

alcohol S En este sustrato en particular el alcohol S se epoxida con (+)-DIPT 140 veces mas rilpido que el alcohol R En la epoxidaci6n del alcohol aHlico de confishy

guracion S con el (+)-tartrato la inducci6n asimenica del alcohol alilico se opone a

la del tartrato (par disonante 0 par mismatched) y como ninguno de los dos comshy

ponentes del par logra imponer su propia inducci6n asimetrica el resultado es un

bajo nivel de estereocontrol de la reacci6n

I

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

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y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

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con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

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Esquema 15

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orable

~~H I

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estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

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Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

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~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

10

140

p Sinlesis de amfidinolido P 61

l)

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ishy

y 01

Par disonante en la reacci6n de epoxidaci6n de Sharpless

interacc des~von esterica

(+)-OIPT CH2CI2 Ti(iPrO)4 tBuOOH

(R)-1-ciclohexilshyrat 2-buten-1-o1 de

Esta diferencia de velocidad en el epoxidacion de alcoholes aIilicos enantioshymericos permite aplicar el metodo de Sharpless en Ia resolucion cinetica de tal tipo

de alcoholes como se indica en el esquema 15 H R1

reacciOn mas lenta ~O yOH

1--+----- R2

(+)-tartrato

[ R1~0 reacci6n mas rapida OHROH +)-tartrato

R2

clo- R2

con alcohol alilico racemico R1 reaccl6n mas rapida 0tado

bull ~OH sino

R2(-)-tartratomel

Jnfishy

mea R1~ 0 OHreacci6n mas lenta omshy (+ )-tartrato = )s un R2

Esquema 15

I J

orable

~~H I

OR )-O~middotI (5~ I~o RO EO--T -Ti-lf I -Or I ~ 0-0~ I tBu~ sinRO bull 0

estado de transicion desfavorecido reaccion de epoxidaci6n lenta

Esquema 14

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

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)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

t middot 62 Sintesis de amfidin6lido P

La resolucion cinetica de Sharpless es mas dependiente de la estructura del sustrato que la propia reacci6n de epoxidacion asimetrica Sin embargo los alcohoshyles alilicos que se dan a contiouacioo penniten resoluciones cineticas de Sharpless

con excelentes niveles de enantiocontrol

R

~H R~OH~OH RJyOH

R R R R

Un ejemplo de la potencialidad de la epoxidacion de Sharpless se encuentra en la resolucion cinetica del (E)-14-hexadien-3-o1 (esquema 16) Este sustrato contiene dos enlaces dobles que [onnan parte de seodos sistemas de alcohol alilico

y por tanto potencialmente epoxidables Sin embargo el doble enlace mas sustituishy

do se epoxida mas nipidamente por ser el mas nuc1eofilico La reaccion forma el epoxialcohol que se indica a continuacion con excelente exceso enantioselectivo y

con buen rendimiento (hay que tener en cuenta que el maximo rendimiento quimishyco en cualquier proceso de resoluci6n es del 50)

Me Mel c -)-DIPT CH2CI2I (H O~OH

II

Ti(iPrO)4 fBuOOH ~ (E)-14middothexadien-3-o1 Roo =35 gt95ee

Esquema 16

7 Esterificacion con el catalizador de Otera Los catalizadores de Otera que son tetraorganodiestannoxanos se obtienen

mediante hidrolisis parcial de dihaluros diorganoeswmicos bajo condiciones alcashylinas Usualmente la transesterificaci6n tiene lugar por calentamiento de una mezshy

c1a del alcohol y del ester en un disolvente hidrocarbonado 0 halocarbonado en presencia de cantidades cataliticas del tetraorganodiestannoxano)

55

i

p

~I

Jshy

ntra rato qL lieo

ituishy

la eI

voy Ifmishy

)tienen

S alcashy

a mezshy

ido en

63Sintesis de amfidin6lido P

NCS Bu Bu Bu I ~

sn-o-sn-NCS catallzador de Bu~ I I 0-S1Bu OteraSCN-Sn- n

~ I Bu Bu Bu NCS

lR-OH

NCS Bu Bu Bu I _ S -o-Sn-OR

RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

-b-I

~BU~Inn Bu NCS

32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

~ ~

IJI-- -

Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

middotmiddot f

esterificaci6n Corey-Nicolaou

bull

Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

55

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63Sintesis de amfidin6lido P

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RCOOR -1 I B Bu 1 6-Sn U COORROH Ro-Sn- I B __ RI ~ u

Bu Bu NCS 31

Bu Bu R R ROH f i 1 sit--~--~OR~

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32

Esquema 17

El mecanismo que se ha propuesto para explicar la reaccion de transesterifishy

cacion se indica en el esquema 1726 La etapa inicial es Ia formacion del a1coxidiesshy

tannoxano 31 por intercambio de los ligandos isotiocianato con eJ alcohol ROH La transesterificaci6n tiene lugar cuando el ester completa la esfera de coordinaci6n

del estafio La coordinaci6n del ester aumenta la reactividad de su grupo carbonilo

aJ ataque nucleofilico del grupo alcoxido vecinal (vease estado de transici6n 32) 10 que origina el producto de transesterificacion y regen era el catalizador por entrada

de una molecula de ROH

8 Empleo del sistema de fi-lactona como grupo acilo enmascarado La preparacion de la p-Iactona 4 no estaba en los planes originales del grupo

de Trost De hecho los autores intentaron la reaccion de macroeiclacion sobre el

sustrato 33 (esquema 18) con una gran variedad de metodos (Yamaguchi Trost

Mukaiyama Keck Mitsunobu Corey-Nicolaou) a fm de obtener el compuesto 34

pero ninguno de estos metodos proporciono esta macrolactona Unicamente con el

26 J Otera N Dan-oh H Nozak~ J Org Chem 1991 565307

J1

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Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

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esterificaci6n Corey-Nicolaou

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Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

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Sintesis de amfidinolido P 64

metodo de macrolactonizaci6n de Corey-Nicolaou27 se obtuvo con un 30 de

rendimiento un producto definido que result6 ser la lactona 35 Cesquema 18)

H3C

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esterificaci6n Corey-Nicolaou

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Esquema 18

Estos resultados negativos les Hevaron a plantearse la posibilidad de en masshy

carar el sistema de l3-hidroxiacido en forma de un anitlo 13-lact6nico que actuaria en los pasos finales de la sintesis como un activador de acilo A la postre esta estrateshygia es la que penniti6 a Trost y col completar la sintesis del amfidin6lido P

9 Oxidacion de Dess-Martin Este metodo oxidante permite la conversion de alcoholes primarios 0 secunshy

darios en aldehidos 0 cetonas respectivamente2s El reactivo de oxidaci6n se obtieshyne a partir de icido o-yodobenzoico (esquema 19) En primer lugar se obtiene el acido yodoxibenzoico CIBX) por oxidaci6n del icido o-yodobenzoico con bromato potasico A continuacion la acetilaci6n del fiX con anhidrido acetico proporciona

el reactivo de Dess-Martin EI mecanismo de oxidaci6n de alcoholes con el reactivo de Dess-Martin se

inicia con una etapa de intercambio de ligandos 10 que leva a la formaci6n del

27 E J Corey K C Nicolaou J Am Chem Soc 1974965614 28 (a) D B Dess] C Martin 1 OrgChem 1983484155 (b) D B Dess J C Martin 1 Am Chern Soc 1991 ]f3 7277

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65

intennedio I del esquema 19 A continuaci6n la eliminaci6n de acido acetico en el J

I intennedio IT forma el compuesto carbonilico y el acido acetilyodosobenzoico II

Sintesls del reactivo de Cess-Martin

1-10 e A cO PAc r 0 KBr03 AC20 ~OACC( I

H SO -AcOHeOOH 2 4 ~ OIBX 0 OMp middot

Reacci6n general de oxidaci6n con el reactivo de Oess-Martin

AcOPAc pAC CQOAC + + 2AcOHR)lR2 + 1ampCC( DMP 0 deg

Mecanismo de oxldaci6n

R

~~PAc AcO pJlt~2 + Nmiddot~~OACtransesterificaci6n ~~~OAC + AcOH

R2 ~ ~

R 2

JR AcCJAE H

~~c ~

1 0

010

pAC

N~~ Jl + AcOH ~+ R1 R2 I 0

Esquema 19