Sindrome Metabólico Rimonabant

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Dra. Lina Patricia Pradilla S. Médica Internista – Endocrinóloga Docente Medicina Interna Síndrome Metabólico: Sistema Endocanabinoide como opción terapeútica

Transcript of Sindrome Metabólico Rimonabant

Page 1: Sindrome Metabólico Rimonabant

Dra. Lina Patricia Pradilla S.Médica Internista – Endocrinóloga

Docente Medicina Interna

Síndrome Metabólico:Sistema Endocanabinoide como opción

terapeútica

Page 2: Sindrome Metabólico Rimonabant

Conflicto de intereses

Patrocinios a eventos: Merck Sanofi – Aventis

Participación en Investigación: Novartis Merck-Sharp & Dohme Sanofi – Aventis

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Page 5: Sindrome Metabólico Rimonabant

Obesidad como pandemia

Page 6: Sindrome Metabólico Rimonabant

Obesidad Abdominal

En población asiática y europea se demostró la aparición de características del síndrome metabólico ANTES de alcanzar los perímetros abdominales recomendados por ATP III

Tan CE et al. Diabetes Care. 2004,27:1182-86

Han TS et al. Obes Res. 1996,4:533-47

Page 7: Sindrome Metabólico Rimonabant

SÍNDROME METABÓLICOAumento de

Presión ArterialInsulinoresistencia

Obesidad Abdominal

Dislipidemia

Page 8: Sindrome Metabólico Rimonabant

Historia 1923 Kylin:

Hipertensión arterial, hiperuricemia e hiperglucemia 40’s Vague:

Antropometría y Factores de riesgo CV 1967 Avogaro y Crepaldi:

Factores de riesgo CV y DM2 1988 Raven:

Descripción Clásica

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Metabolismo Energético

Síndrome Metabólico

Inflamación

Cáncer Enfermedades Infecciosas

AdipocitoAdipocito

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Componentes asociados a SM Insulinoresistencia Obesidad abdominal Dislipidemia Intolerancia a Carbohidratos Hipertensión Otras alteraciones

Page 11: Sindrome Metabólico Rimonabant

Otros: Estado procoagulante: PAI-1, fibrinógeno Aumento de apo B y C-III ADMA Homocisteína Recuento de leucocitos Citoquinas proinflamatorias SAOS

Componentes asociados a SM 2

Page 12: Sindrome Metabólico Rimonabant

26.8

39.0

Indicadores Básicos, DANE 2002

Principales Causas de MortalidadPrincipales Causas de MortalidadHombres – ColombiaHombres – Colombia

Page 13: Sindrome Metabólico Rimonabant

Principales Causas de MortalidadPrincipales Causas de MortalidadMujeres – ColombiaMujeres – Colombia

30.98

44.29

Indicadores Básicos, DANE 2002

Page 14: Sindrome Metabólico Rimonabant

Grundy SM et al. Circulation 2005;122:2735

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Factor de RiesgoFactor de Riesgo CriterioCriterio

Obesidad Abdominal (Circunferencia Abdominal) según grupo étnico PARA LATINOS:HombreMujer

  

>90 cm>80 cm

Triglicéridos >150 mg/dl

HDLHombreMujer

  

<40 mg/dl<50 mg/dl

Presión Arterial >130/85 mm Hg

Glicemia en ayunas >100 mg/dl

Definición del Síndrome Metabólico Definición del Síndrome Metabólico según la International Diabetes Federationsegún la International Diabetes Federation

Diagnóstico con obesidad abdominal y al menos otros 2 criterios

International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2005(on line)

Page 16: Sindrome Metabólico Rimonabant

La obesidad abdominal ha alcanzado proporciones epidémicas en el mundo

Hombres (%) Mujeres (%) Total (%)

EUA1 36,9 55,1 46,0

Sur de Europa2 33,2 43,8 38,5

Corea del Sur3 21,0 42,4 32,5

Australia4 26,8 34,1 30,5

Sudáfrica5 9,2 42,0 27,3

Norte de Europa2  22,8 25,9 24,4

Prevalencia de obesidad abdominal por región

1. Ford ES et al, 2003; 2 Haftenberger M et al, 2002; 3. Kim MH et al 2004; 4. Cameron AJ et al, 2003; 

5. Puoane T et al, 2002

Page 17: Sindrome Metabólico Rimonabant

Receiver operating characteristics plot for waist circumference to detect subjects with other metabolic syndrome NCEP-ATP III criteria.

Garcia R et al. Int J Cardiol 2006;110:263

Page 18: Sindrome Metabólico Rimonabant

Perímetro de Cintura en Hombres Colombianos

Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003

Page 19: Sindrome Metabólico Rimonabant

Concentración de triglicéridos, insulina y colesterol HDL, según el perímetro de cintura.

Apoya las diferencias regionales: 88 cm para nuestra población

Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003

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Page 21: Sindrome Metabólico Rimonabant

La obesidad abdominal está vinculada a un aumento del riesgo de EC*

Se ha demostrado que la perímetro abdominal se asocia independientemente con un aumento del riesgo de EC asociado con la edad, aun después de hechos los ajustes del IMC y otros factores de

riesgo cardiovascular

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

<69,8         69,8<74,2     74,2<79,2   79,2<86,3    86,3<139,7

1,27

2,06 2,31

2,44p para la tendencia = 0,007

Rie

sgo

rel

ativ

o

Quintiles de perímetro abdominal (cm)

Rexrode KM et al, 1998

¨*EC= Enfermedad coronaria

Page 22: Sindrome Metabólico Rimonabant

La obesidad abdominal: una de las principales causas subyacentes del infarto agudo de

miocardio

Yusuf S et al, 2004

aProporción de IM en la población total atribuible a un factor de riesgo específico

Factores de riesgo cardiometabólico en el estudio INTERHEART

RA

P (

%)a

La obesidad abdominal predice el riesgo de enfermedad

cardiovascular más allá del IMC

0

20

40

60

18

Hipertensión

10

Diabetes

20

Obesidad abdominal

49

Lípidos anormales

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Usos terapeúticos de la marihuana China (2600AC): Uso en

dolores articulares, menstruales y cólicos abdominales.

Siglo XIX: Uso en países occidentales

1964: Recomendado como antiemético y orexígeno

Cáncer SIDA

Di Marzo et al. Nature Reviews Drugs Discovery 2004;3:771

Page 25: Sindrome Metabólico Rimonabant

Descubrimiento del S.E.

1964: Gaoni y cols identificaron el compuesto activo de la marihuana, el ∆9-tetrahidrocanabinol (THC),

1988: Descubrimiento de Receptor cerebral en ratas 1990: Clonación de los receptores canabinoides CBR Identificación de agonistas endógenos Descubrimiento de antagonistas sintéticos del receptor CB1

Page 26: Sindrome Metabólico Rimonabant

Acidos grasos producto de Remodelación de Membrana Celular

N-acilfosfatidiletanolamina

Familia Araquidoniletanolamina

Palmitoiletanolamida (PEA)

N-Araquidoniletanolamina (anandamida)

2-Araquidonilglicerol

Oleilamida Oleiletanolamida (OEA)

Glicerol + Acido AraquidónicoAcido graso + Etanolamida

NAT

NArPE Fosfolipasa D

FAAHMAGLFAAH

Page 27: Sindrome Metabólico Rimonabant

Receptores Canabinoides CB1R:

Sistema nervioso central: Ganglios basales Cerebelo Hipocampo Corteza Cerebral

Adipocitos Hígado y TGI Músculo

CB2R: Células y tejidos del sistema inmune

Page 28: Sindrome Metabólico Rimonabant

Señalización de los CBR Estimulación de proteína Gi/o:

Disminuye actividad de adenilciclasa Disminuye concentración de AMPc Disminuye la actividad de PKA

Aumenta la actividad de MAPK

Inhibe canales de Ca dependientes de voltaje: N, L, P/Q

Estimula los canales rectificadores de K a nivel neuronal

Page 29: Sindrome Metabólico Rimonabant

Agonistas y Antagonistas de uso clínico

Agonistas* Antagonistas

CP 55940 SR 141716 (rimonabant)†

Win 55212-2 LY 320135

HU 210 AM281

BAY 387271 AM 251

SR 144528**

* Agonistas CB1† Antagonista /Agonista parcial CB1** Antagonista CB2, sistema inmune

Page 30: Sindrome Metabólico Rimonabant

El sistema endocanabinoide (SEC) es un sistema modulador

Endocanabinoides: Se sintetizan por demanda a partir de

precursores lípidos en célula post-sináptico

Activan receptores CB1 presinápticos, luego se degradan de inmediato

Actúan como mensajeros retrógrados Inhiben la liberación de

neurotransmisores

Receptores CB1: Papel clave en el balance energético y

metabolismo de lípidos y glucosa

Di Marzo V et al, 2005; Di Marzo V et al, 1998;Wilson R et al, 2002

Page 31: Sindrome Metabólico Rimonabant

La actividad central del SEC modula el comportamiento alimentario animal La privación de alimento eleva y la alimentación reduce los

niveles hipotalámicos de endocanabinoides La deleción o el antagonismo del receptor CB1 amortigua el

comportamiento de alimentación en animales sometidos a ayuno

La inyección de endocanabinoides en el núcleo ventromedial del hipotálamo o del núcleo accumbens fomenta la alimentación en animales saciados, una respuesta que bloquea el rimonabant

Kirkham TC et al, 2002; Di Marzo V et al, 2001; Jamshidi N et al, 2001

SECActividad aliment.

Page 32: Sindrome Metabólico Rimonabant

Rat

on

es d

b/d

b (

con

d

efec

to d

el r

ecep

tor

de

lep

tin

a)

Niveles hipotalámicos

Di Marzo V et al, 2001

Magro (tipo silvestre)

*

*

Obeso (db/db)

Anandamida(pmol/g)

2-AG(nmol/g)

80

60

40

20

0

*p<0,05

En ratones obesos hiperfágicos, el SEC se encuentra hiperactivo, según se evidencia por los niveles elevados de endocanabinoides hipotalámicos

Page 33: Sindrome Metabólico Rimonabant

T T

TT

B

B

CB1+/+

CB1-/-

Cota D et al, 2003

CB1+/+

CB1-/-

Edad (semanas)2 4 6 8 10 12 14 16

Pes

o c

orp

ora

l (g

)

5

10

15

20

25

30

*

** * * * * * * *

60

65

70

75

Masa magra

*

Masa grasaPes

o c

orp

ora

l (%

)

5

10

15

CB1+/+CB1

-/-

**

Los ratones CB1-/- muestran disminución del

peso corporal y reducción de la masa grasa

Page 34: Sindrome Metabólico Rimonabant

Sitio de acción Mecanismo(s) Respuesta

Hipotálamo /

Núcleo accumbens Ingestión de alimento

Peso corporal

Adiposidad intraabdominal

Tejido adiposo Adiponectina Lipogénesis

Dislipidemia

Resistencia a la insulina

Músculo captación de glucosa Resistencia a la insulina

Hígado Lipogénesis Dislipidemia

Resistencia a la insulina

Tracto GI Señales de saciedadPeso corporalAdiposidad intraabdominal

Sitios de receptores CB1 y efectos potencial del bloqueo de receptor CB1

Di Marzo V 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003;  Pagotto U, 2005;  Van Gaal L, 2005;  Liu Y 2005;  Osei-Hyiaman D 2005;  Massa F, 2005

Page 35: Sindrome Metabólico Rimonabant

Bensaid M et al, 2003; Pagotto U et al, 2005; Osei-Hyiaman D et al, 2005; Di Marzo V et al, 2005;  Liu YL et al, 2005

Tejidoadiposo

MúsculoHígado

Tracto GI

ingestión de alimento Almacenamiento grasa

resistencia a la insulinaC-HDLTGcaptación de glucosaadiponectina

Hipotálamo: hambre

Núcleo accumbens: ↑motivación de comer ^

^

^

cerebro tejidos periféricos

Blancos centrales y periféricos del SEC y efectos de la sobreactividad

Page 36: Sindrome Metabólico Rimonabant

La disregulación hepática del SEC fomenta la lipogénesis hepática y la resistencia a la insulina en ratones DIO*

Osei-Hyiaman D et al, 2005 

Sintetasa AG AcCoA cbxlasa

Síntesis AG Oxidación AG

Contenido hepático lípidos

resistencia insulina

Flujo triglicéridos

Producción VLDL

SREBP1c

*DIO= Obesidad inducida por dieta

**anandamida

AEA** CB1R Dieta alta en grasa

Bloqueo CB1

Page 37: Sindrome Metabólico Rimonabant

Resumen El SEC es un sistema fisiológico endógeno que desempeña un

papel clave en el balance energético y en el metabolismo de la glucosa y los lípidos

La expresión de receptores CB1 está ampliamente diseminada e incluye regiones del cerebro y muchos tejidos periféricos como el adiposo, hígado, músculo esquelético y tracto gastrointestinal

La sobreactivación transforma al SEC de un sistema de retroalimentación negativa en un sistema auto-reforzado de retroalimentación positiva, que fomenta un balance calórico positivo, lipogénesis, resistencia a la insulina y dislipidemia, las cuales mejoran con el bloqueo del CB1 causado por el rimonabant

Page 38: Sindrome Metabólico Rimonabant
Page 39: Sindrome Metabólico Rimonabant

Estudio Población Diseño

Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes)

3040 1+1 añoRe-aleatorizado

Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes)

1507 2 años

Obesidad o sobrepeso con dislipidemia sin tratar(excluida la diabetes)

1033 1 año

Obesidad o sobrepeso con diabetes tipo 2(control subóptimo con metformina o sulfonilurea)

1045 1 año

Rimonabant en sobrepeso/obesidadN=6627

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 40: Sindrome Metabólico Rimonabant

Diseño de los estudios Rimonabant In Obesity: RIO

Semana 0Inclusión

Distribución aleatoria 

Semana-4 Semana 104

Rimonabant 20mg

Rimonabant 5mg**

Placebo

Placebo

Inducción con placebosimple ciega 

Periodo de tratamiento: 1 o 2 años doble-ciego

Dieta hipocalórica suave (-600 kcal/día)*

Semana -6

Placebo

Tamizado

Semana 52

Rimonabant 20mg

Rimonabant 5mg**

RIOLípidos/Diabetes

RIONorteamérica/Europa

*aconsejar aumentar actividad física**rimonabant 5 mg sin licencia, los datos del programa RIO, rama de 5 mg, no se presentan aquí

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 41: Sindrome Metabólico Rimonabant

Demografía en condiciones iniciales

RIO Norteamérica

RIOEuropa

RIOLípidos

RIODiabetes

(N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045)

Edad (años) Media (DE) 45,0 (11,6) 45,0 (11,5) 47,8 (10,1) 55,6 (8,6)

Sexo HombresMujeres

19,3%80,7%

20,5%79,5%

39,4%60,6%

49,1%50,9%

Raza BlancaNegraOtra

84,0%11,2%4,8%

93,6%4,8%1,6%

96,8%0,6%2,6%

88,5%5,5%6,0%

Peso (kg) Media (DE) 104,4 (21,3) 101,0 (19,8) 94,1 (14,8) 96,3 (14,7)

Cintura (cm) Media (DE) 105,8 (15,3) 108,4 (14,1) 105,0 (11,1) 109,0 (10,8)

IMC (kg/m2) Media (DE) 37,6 (6,5) 36,0 (5,9) 33,3 (3,5) 33,7 (3,6)

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 42: Sindrome Metabólico Rimonabant

Factores de riesgo cardiometabólico basales

RIO Norteamérica

RIOEuropa

RIOLípidos

RIODiabetes

(N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045)Obesidad  Hombres (>102 cm)abdominal  Mujeres (>88 cm)

89,6%86,9%

93,5%94,7%

78,6%91,2%

81,3%96,6%

DislipidemiaTG ≥150mg/dlC-HDL<40mg/dl (varones)C-HDL<50 mg/dl (mujeres)LDLC ≥130 mg/dl

62,6%33,4%50,3%52,8%34,9%

60,7%27,4%50,0%54,3%40,6%

100 %57,4%62,6%70,7%58,2%

55,6%53,0%45,1%58,3%32,7%

Tratamiento farmacológico si dislipidemia 15,1% 13,7% 0% 64,9%

Diabetes 0 0 0 100%

Pre-diabetesglucemia en ayuno ≥100 mg/dl2 h post carga de glucosa ≥140 mg/dl

20,7% 29,3%15,4 %

28,7 %22,6 %

Hipertensión Tratamiento farmacológico si hipertensión

30,4%68,1%

40,9%55,1%

27,2%68,7%

61,2%93,0%

Síndrome metabólico (ATP III) 34,7% 41,4% 54,0% 79,3%

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 43: Sindrome Metabólico Rimonabant

Tasas de abandono al año

Placebo Rimonabant 20mg

RIONorteamérica

RIOEuropa

RIOLípidos

RIODiabetes

Culminaron

Abandonopor:

Solicitudsujeto

Evento adverso

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

13,8%

17,4%

22,6%

8,1%

50,9%

55,1%

9,2%

24,9%

58,4%

15,4%

17,4%

60,6%

9,3%

20,4%

62,4%

16,1%

12,4%

63,7%

6,0%

12,6%

66,4%

16,2%

8,8%

67,6%

Page 44: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Norteamérica y RIO Europa: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP* [media (EEM)]

Diferencia entre grupos, media (EEM)

UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,4) (p<0,001)

-3,6kg

-8,6kg

Media basal (DE) 101,0 (19,8)

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

Diferencia entre grupos, media (EEM)

UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,3) (p<0,001)

Media basal (DE) 104,4 (21,3)

-8,7kg

-2,8kg

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

RIO Norteamérica RIO Europa

Pi-Sunyer FX et al, 2006;  Van Gaal L et al, 2005

población ITT

*UOP= Última observación proyectada

Page 45: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Lípidos y RIO Diabetes: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP [media (EEM)]

Diferencia entre grupos, media (EEM)

UOP 20mg vs Pbo -5,4 (0,4) (p<0,001)

-2,3kg

-8,6kg

Media basal (DE) 94,1 (14,8)

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

Diferencia entre grupos, media (EEM)

UOP 20mg vs Pbo -3,9 (0,3) (p<0,001)

-1,9kg

-6,1kg

Media basal (DE) 96,3 (14,7)

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP 

RIO Lípidos RIO Diabetes

Després JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006población ITT

Page 46: Sindrome Metabólico Rimonabant

Peso corporal: Disminución >10% al añopoblación ITT (UOP)

7,3 7,2

2,0

27,432,6

16,4

8,5

25,2

0

10

20

30

40

RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes

% d

e p

acie

nte

s

Placebo Rimonabant 20mg

p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 47: Sindrome Metabólico Rimonabant

Pérdida de peso y cintura: consistencia de los resultados del RIO

Rimonabant 20mg vs

placebo

*** ******

IDT, UOP

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

-4,7 -4,7-5,4

-3,9

-6

-4

-2

0

RIO NorteAmérica RIO Europa RIO Lípidos

RIODiabetes

Pér

did

a d

e p

eso

(kg

)

***p<0,001

***

****** ***

***-3,6

-4,2-4,7

-3,3

-6

-4

-2

0

Red

ucc

ión

p

erím

etro

(cm

)

Page 48: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Europa: Pérdida de peso (kg) duradera a los 2 años

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -4,2 (0,5) (p<0,001)

Cam

bio

de

pes

o (

Kg

)

(Media ± EEM)

Van Gaal L et al, 2005; Van Gaal L et al ACC, 2005

-2,5kg

-7,2kg

Media basal (DE) 101,0 (19,8)

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP

IDT, UOP

Page 49: Sindrome Metabólico Rimonabant

IDT, UOPMedia basal (DE) 103,7 (21,1)(Media ± EEM)

RIO Norteamérica: Mantenimiento duradero del peso (kg) a los 2 años

Placebo Rim 20mg/placebo   Rim 20mg/20mg 

-7,9 kg

-2,7 kg-2,9 kg

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOPSemanas

Cam

bio

de

pes

o (

Kg

)

Pi-Sunyer FX et al, 2006  

Page 50: Sindrome Metabólico Rimonabant

Metabolismo de la glucosa

RIO Diabetes Metformina Sulfonilurea

Datos de soporte en pacientes pre-diabéticos RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos

Page 51: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Diabetes: Cambio desde el valor inicial en menor peso, menor HbA1c y GPA

Media basal (DE)

7,3 (0,9)%HbA1c

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Placebo -0,7 (0,1) (p<0,001)

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

Semanas0 4 8 12162024 28323640444852 UOP

96,3 (14,7) kgPeso

-1,4

-5,3

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Kg

-3,9 (0,3) p<0,001  

0,1

-0,6

-0,78

IDT, UOP

Scheen A et al, 2006

0,40

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Semanas0 4 8 12162024 28323640444852 UOP

8,3 (2,1) mmol/Lglucemia en ayuno

Page 52: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Diabetes: Pacientes en metas de HbA1c al año

p<0,001 p<0,001

Meta de HbA1c al año IDT, UOP

Scheen A et al, 2006

47,6

20,8

67,9

42,9

0

20

40

60

80

< 7% < 6,5%

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes Placebo

Rimonabant 20 mg

Page 53: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Diabetes: Subgrupos de metformina y sulfonilurea: Cambio en el peso (kg) y la HbA1C (%)

-1,4kg

n=228

-5,8kg

n=215

-10

-8

-6

-4

-2

0

Pér

did

a d

e p

eso

(kg

)

-1,5 kg

n=117

-4,6 kg

n=121

-8

-6

-4

-2

0

Pér

did

a d

e p

eso

(kg

)

Scheen A et al, 2006

UOP 

Cam

bio

en

Hb

A1c

(%

)

Metformina (n=678) Sulfonilureas (n=367)-10

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001)

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP -1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

-0,6

0,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,20,1

-0,7

Page 54: Sindrome Metabólico Rimonabant

Resistencia a la insulina (HOMA-IR)en pacientes pre-diabéticos

-1,26 (0,44)p=0,004

0,28

-0,99

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

Placebo Rimonabant 20 mg

Cam

bio

des

de

el v

alo

r in

icia

lAnálisis agrupado de RIO Norteamérica, Europa, Lípidos (n=835)

IDT-UOP

Rosenstock J et al, EASD 2005

Page 55: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Lípidos: C-HDL y triglicéridos (% de cambio)

Inicial Media (DE)   1,10 (0,24) mmol/L 

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 8,0 (1,5) (p<0,001)

C-H

DL

mm

ol/

L

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -12,4 (3,2) (p<0,001)

Inicial  Media (DE)  2,09 (1,23) mmol/L 

Després JP et al, 2005

IDT, UOP

11,8

23,4

-5

0

5

10

15

20

25

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

-15,7

-3,6

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

Tri

gli

céri

do

s m

mo

l/L

Page 56: Sindrome Metabólico Rimonabant

7,4

14,3*

0

5

10

15

H

DL

(%

)

PlaceboRimonabant 20 mg

11,5

-6,1*-10

-5

0

5

10

T

G (

%)

PlaceboRimonabant 20 mg

*P<0,001 vs placebo

Cambios en C-HDL y TG al año:pacientes con terapia concomitante con estatinas

Inicial 1,18 (0,31) 1,27 (0,33) mmol/L

15

ITT, UOP

1,83 (1,02) 1,84 (1,05) mmol/L

Estudios RIO agrupados en pacientes tratados con estatinas n=681

Datos en archivo

Page 57: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Diabetes: C-HDL y triglicéridos (% de cambio)

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 8,4 (1,2) (p<0,001)

Media basal (DE) 1,16 (0,27) mmol/L

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -16,4 (3,3) (p<0,001)

Media basal (DE) 2,00 (1,12) mmol/L

Scheen A et al, 2006ITT, UOP

18,5

8,3

0

5

10

15

20

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

6,6

-11,2

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

C-H

DL

mm

ol/

L

Tri

gli

céri

do

s m

mo

l/L

Page 58: Sindrome Metabólico Rimonabant

RIO Europa: C-HDL y triglicéridos (% de cambio) después de 2 años

Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 10,0 (1,5) (p<0,001)

Diferencia entre grupos, media (EEM) LOC 20mg vs Pbo -14,0 (3,1) (p<0,001)

Van Gaal L et al, 2005, Van Gaal L et al, ACC 2005ITT, UOP

28,2%

Inicial mmol/L Media (DE)1,27

(0,33)

Inicial mmol/L Media (DE)1,45 (0,88)

17,4%

0

5

10

15

20

25

30

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP

4,2%

-9,0%

-15

-10

-5

0

5

10

15

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP

C-H

DL

mm

ol/

L

Tri

gli

céri

do

s m

mo

l/L

Page 59: Sindrome Metabólico Rimonabant

-0,1-0,3

0,3

-1,0

-0,3

-2,1

1,6

-0,8

Efectos sobre PAS supina en los 4 estudios RIO (cambio medio desde valor inicial)

Placebo Rimonabant 20 mg

-0,2 p=NS

121,7 121,8 126,8 127,0 124,0 124,9 128,7 130,3

-1,2 p=NS

-1,7 p=0,048

-2,3 p=0,020

ITT, UOP

PA

S (

mm

Hg

)

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

PAS inicial

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Page 60: Sindrome Metabólico Rimonabant

-0,4 -0,2

0,1

-0,9

-0,2

-1,7

-0,7

-1,9

+0,2 p=0,655

78,1 77,7 79,7 79,4 78,2 78,2 78,8 79,0

-1,0 p=0,096 -1,6

p=0,011-1,2

p=0,060

PA

D (

mm

Hg

)Efectos sobre la PAD en los 4 estudios RIO (cambio medio desde el valor inicial)

Placebo Rimonabant 20 mg

PAD inicial

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

ITT, UOP

Page 61: Sindrome Metabólico Rimonabant

Estudios RIO agrupados: Cambio en PA al año

(mmHg)

aBP ≥140/90 mmHg (RIO-Norteamérica, RIO-Europa, RIO-Lípidos) o ≥130/85 mmHg (RIO-Diabetes).Los datos son medias; comparaciones entre grupos son diferencias medias mínimos cuadrados

(EEM)

Datos en archivo

-3-5,2

-2,0 (0,6) p<0,001

-4,7-7,5

-2,5 (0,9) p=0,005

(mmHg) Inicial 140,7 141,7

N 396 526

Inicial 85,5 86,5

N 396 526

PA alta al inicio

-0,3 -0,8

-8-6-4-2024

0,3

-0,8

-8-6-4-2024

población global

-0,6 (0,3) p=0,029

(mmHg)

-1,1 (0,4) p=0,007

(mmHg)

PAS

PAD

Inicial 124,7 124,6

N 1570 2466

Inicial 78,6 78,4

N 1570 2466

-8-6-4-2024

-8-6-4-2024

Placebo Rimonabant 20 mg

ITT, UOP

Page 62: Sindrome Metabólico Rimonabant

Cambios en la proteína C reactivaN

ivel

es d

e P

CR

(m

g/L

)

Placebo Rimonabant20 mg

(EEM) - 0,6 (0,2) mg/L

p=0,007

3,7 3,7 3,4

2,4

29%

Rimonabant20 mg

Placebo

6,3 6,25,4

4,0

26%

(EEM) - 1,3 (0,6) mg/L

p=0,024

RIO Lípidos RIO Diabetes

Niv

eles

de

PC

R (

mg

/L)

Després JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006

0

1

2

3

4

5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

inicial 1 año

ITT, UOP

Page 63: Sindrome Metabólico Rimonabant

Reducción en la tasa de síndrome metabólico al año

OR=0,541 (p<0,001) OR=0,440 (p<0,001)OR=0,429 (p<0,001)OR=0,597 (p=0,007)

-39,1%

-53,6%

-18,9%

-51,2%

-7,9%

-21,3% -21%

-7,6%

Definido por criterios NCEP ATP III

Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

Placebo Rimonabant 20 mg

ITT, UOP

Page 64: Sindrome Metabólico Rimonabant

Datos agrupados de RIO a un año de los estudios en no diabéticos: Eventos adversos (≥5% en cualquier grupo)

5,43,35,72,44,94,9

9,07,7

4,84,44,24,86,14,37,24,96,98,97,07,8

8,08,311,94,79,612,513,311,917,016,5

InsomnioAnsiedadGastroenteritis

Influenza

FatigaBronquitisDiarreaMareoSinusitisDolor de espalda

ArtralgiaNáuseasCefaleaInfección del tracto respiratorio altoNasofaringitis

Rimonabant 20 mg

n=2164

Placebo

n=1254

Un paciente puede informar varios eventos 

Año 1 agrupado de RIO Lípidos, RIO Europa, RIO Norteamérica

Eventos adversos (%)

Datos en archivo

Page 65: Sindrome Metabólico Rimonabant

PlaceboRimonabant

20 mg

% n=1602 n=2503

Cualquier clase – Cualquier evento 7,2 13,8

Trastornos depresivos 0,8 1,9

Náuseas 0,1 1,4

Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos 0,6 1,0

Ansiedad 0,3 1,0

Mareo <0,1 0,7

Embarazo 0 0,5

4 estudios RIO agrupados: Eventos adversos que condujeron al abandono durante el año 1

Conforme al MedDRA, términos preferidos ≥0,5% en cualquier grupo de rimonabant 

http://www.emea.int/.

Page 66: Sindrome Metabólico Rimonabant

Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos Incidencias más altas con rimonabant 20 mg frente a placebo

4,8% rimonabant 20 mg frente a 3,1% placebo

No relación con sexo, edad, raza, antecedente de trastornos depresivos

Similar a placebo en: Intensidad: generalmente leve o moderada, no eventos serios Tratamiento correctivo (principalmente antidepresivos) Tiempo transcurrido hasta la recuperación Puntuaciones secundarias máximas para depresión en la HAD

Datos en archivo

Page 67: Sindrome Metabólico Rimonabant

Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos

Placebo Rimonabant

20 mg

Frecuencia N (%) 49/1602 (3,1) 119/2503 (4,8)

Eventos serios N 0 0

Mediana de la duración en días 62 61

Tratamiento correctivo N (%) 13/49 (26,5) 33/119 (27,7)

abandono N (%) 10/49 (20,4) 34/119 (28,6)

Desenlace* N (%) 41/49 (83,7) 100/119 (84)

Puntuación secundaria HAD

cambio desde el valor inicial

Media (DE) 2,4 (4,5) 1,9 (4,4)

(Mín, Máx) (-5, 14) (-6, 16)

* Recuperado o en recuperaciónDatos en archivo

Page 68: Sindrome Metabólico Rimonabant

Trastornos depresivos informados como EAS (rimonabant 20 mg)

Edad/Sexo

Comienzo(días)

Antecedentes médicos

Factores estrés

psicosocialHospitalizado/

tratadoSuspendió

med. estudio Desenlace

52 F 208 Depresión y ansiedad

N S/S S Recuperada

44 F 18 Depresión S S/S S Persiste (estrés ambiental)

55 F 79, Recurrencia al

día 119

Ansiedad y astenia

S S/S S (después 1er episodio)

Recuperada

37 F 139 Depresión posparto

S S/S S Recuperada

54 F 92 N N N/S S Recuperada

44 F 2 N N N/S S Recuperada

Datos en archivo

Page 69: Sindrome Metabólico Rimonabant