Sindrome Metabólico Rimonabant
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Dra. Lina Patricia Pradilla S.Médica Internista – Endocrinóloga
Docente Medicina Interna
Síndrome Metabólico:Sistema Endocanabinoide como opción
terapeútica
Conflicto de intereses
Patrocinios a eventos: Merck Sanofi – Aventis
Participación en Investigación: Novartis Merck-Sharp & Dohme Sanofi – Aventis
Obesidad como pandemia
Obesidad Abdominal
En población asiática y europea se demostró la aparición de características del síndrome metabólico ANTES de alcanzar los perímetros abdominales recomendados por ATP III
Tan CE et al. Diabetes Care. 2004,27:1182-86
Han TS et al. Obes Res. 1996,4:533-47
SÍNDROME METABÓLICOAumento de
Presión ArterialInsulinoresistencia
Obesidad Abdominal
Dislipidemia
Historia 1923 Kylin:
Hipertensión arterial, hiperuricemia e hiperglucemia 40’s Vague:
Antropometría y Factores de riesgo CV 1967 Avogaro y Crepaldi:
Factores de riesgo CV y DM2 1988 Raven:
Descripción Clásica
Metabolismo Energético
Síndrome Metabólico
Inflamación
Cáncer Enfermedades Infecciosas
AdipocitoAdipocito
Componentes asociados a SM Insulinoresistencia Obesidad abdominal Dislipidemia Intolerancia a Carbohidratos Hipertensión Otras alteraciones
Otros: Estado procoagulante: PAI-1, fibrinógeno Aumento de apo B y C-III ADMA Homocisteína Recuento de leucocitos Citoquinas proinflamatorias SAOS
Componentes asociados a SM 2
26.8
39.0
Indicadores Básicos, DANE 2002
Principales Causas de MortalidadPrincipales Causas de MortalidadHombres – ColombiaHombres – Colombia
Principales Causas de MortalidadPrincipales Causas de MortalidadMujeres – ColombiaMujeres – Colombia
30.98
44.29
Indicadores Básicos, DANE 2002
Grundy SM et al. Circulation 2005;122:2735
Factor de RiesgoFactor de Riesgo CriterioCriterio
Obesidad Abdominal (Circunferencia Abdominal) según grupo étnico PARA LATINOS:HombreMujer
>90 cm>80 cm
Triglicéridos >150 mg/dl
HDLHombreMujer
<40 mg/dl<50 mg/dl
Presión Arterial >130/85 mm Hg
Glicemia en ayunas >100 mg/dl
Definición del Síndrome Metabólico Definición del Síndrome Metabólico según la International Diabetes Federationsegún la International Diabetes Federation
Diagnóstico con obesidad abdominal y al menos otros 2 criterios
International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2005(on line)
La obesidad abdominal ha alcanzado proporciones epidémicas en el mundo
Hombres (%) Mujeres (%) Total (%)
EUA1 36,9 55,1 46,0
Sur de Europa2 33,2 43,8 38,5
Corea del Sur3 21,0 42,4 32,5
Australia4 26,8 34,1 30,5
Sudáfrica5 9,2 42,0 27,3
Norte de Europa2 22,8 25,9 24,4
Prevalencia de obesidad abdominal por región
1. Ford ES et al, 2003; 2 Haftenberger M et al, 2002; 3. Kim MH et al 2004; 4. Cameron AJ et al, 2003;
5. Puoane T et al, 2002
Receiver operating characteristics plot for waist circumference to detect subjects with other metabolic syndrome NCEP-ATP III criteria.
Garcia R et al. Int J Cardiol 2006;110:263
Perímetro de Cintura en Hombres Colombianos
Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003
Concentración de triglicéridos, insulina y colesterol HDL, según el perímetro de cintura.
Apoya las diferencias regionales: 88 cm para nuestra población
Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003
La obesidad abdominal está vinculada a un aumento del riesgo de EC*
Se ha demostrado que la perímetro abdominal se asocia independientemente con un aumento del riesgo de EC asociado con la edad, aun después de hechos los ajustes del IMC y otros factores de
riesgo cardiovascular
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
<69,8 69,8<74,2 74,2<79,2 79,2<86,3 86,3<139,7
1,27
2,06 2,31
2,44p para la tendencia = 0,007
Rie
sgo
rel
ativ
o
Quintiles de perímetro abdominal (cm)
Rexrode KM et al, 1998
¨*EC= Enfermedad coronaria
La obesidad abdominal: una de las principales causas subyacentes del infarto agudo de
miocardio
Yusuf S et al, 2004
aProporción de IM en la población total atribuible a un factor de riesgo específico
Factores de riesgo cardiometabólico en el estudio INTERHEART
RA
P (
%)a
La obesidad abdominal predice el riesgo de enfermedad
cardiovascular más allá del IMC
0
20
40
60
18
Hipertensión
10
Diabetes
20
Obesidad abdominal
49
Lípidos anormales
Usos terapeúticos de la marihuana China (2600AC): Uso en
dolores articulares, menstruales y cólicos abdominales.
Siglo XIX: Uso en países occidentales
1964: Recomendado como antiemético y orexígeno
Cáncer SIDA
Di Marzo et al. Nature Reviews Drugs Discovery 2004;3:771
Descubrimiento del S.E.
1964: Gaoni y cols identificaron el compuesto activo de la marihuana, el ∆9-tetrahidrocanabinol (THC),
1988: Descubrimiento de Receptor cerebral en ratas 1990: Clonación de los receptores canabinoides CBR Identificación de agonistas endógenos Descubrimiento de antagonistas sintéticos del receptor CB1
Acidos grasos producto de Remodelación de Membrana Celular
N-acilfosfatidiletanolamina
Familia Araquidoniletanolamina
Palmitoiletanolamida (PEA)
N-Araquidoniletanolamina (anandamida)
2-Araquidonilglicerol
Oleilamida Oleiletanolamida (OEA)
Glicerol + Acido AraquidónicoAcido graso + Etanolamida
NAT
NArPE Fosfolipasa D
FAAHMAGLFAAH
Receptores Canabinoides CB1R:
Sistema nervioso central: Ganglios basales Cerebelo Hipocampo Corteza Cerebral
Adipocitos Hígado y TGI Músculo
CB2R: Células y tejidos del sistema inmune
Señalización de los CBR Estimulación de proteína Gi/o:
Disminuye actividad de adenilciclasa Disminuye concentración de AMPc Disminuye la actividad de PKA
Aumenta la actividad de MAPK
Inhibe canales de Ca dependientes de voltaje: N, L, P/Q
Estimula los canales rectificadores de K a nivel neuronal
Agonistas y Antagonistas de uso clínico
Agonistas* Antagonistas
CP 55940 SR 141716 (rimonabant)†
Win 55212-2 LY 320135
HU 210 AM281
BAY 387271 AM 251
SR 144528**
* Agonistas CB1† Antagonista /Agonista parcial CB1** Antagonista CB2, sistema inmune
El sistema endocanabinoide (SEC) es un sistema modulador
Endocanabinoides: Se sintetizan por demanda a partir de
precursores lípidos en célula post-sináptico
Activan receptores CB1 presinápticos, luego se degradan de inmediato
Actúan como mensajeros retrógrados Inhiben la liberación de
neurotransmisores
Receptores CB1: Papel clave en el balance energético y
metabolismo de lípidos y glucosa
Di Marzo V et al, 2005; Di Marzo V et al, 1998;Wilson R et al, 2002
La actividad central del SEC modula el comportamiento alimentario animal La privación de alimento eleva y la alimentación reduce los
niveles hipotalámicos de endocanabinoides La deleción o el antagonismo del receptor CB1 amortigua el
comportamiento de alimentación en animales sometidos a ayuno
La inyección de endocanabinoides en el núcleo ventromedial del hipotálamo o del núcleo accumbens fomenta la alimentación en animales saciados, una respuesta que bloquea el rimonabant
Kirkham TC et al, 2002; Di Marzo V et al, 2001; Jamshidi N et al, 2001
SECActividad aliment.
Rat
on
es d
b/d
b (
con
d
efec
to d
el r
ecep
tor
de
lep
tin
a)
Niveles hipotalámicos
Di Marzo V et al, 2001
Magro (tipo silvestre)
*
*
Obeso (db/db)
Anandamida(pmol/g)
2-AG(nmol/g)
80
60
40
20
0
*p<0,05
En ratones obesos hiperfágicos, el SEC se encuentra hiperactivo, según se evidencia por los niveles elevados de endocanabinoides hipotalámicos
T T
TT
B
B
CB1+/+
CB1-/-
Cota D et al, 2003
CB1+/+
CB1-/-
Edad (semanas)2 4 6 8 10 12 14 16
Pes
o c
orp
ora
l (g
)
5
10
15
20
25
30
*
** * * * * * * *
60
65
70
75
Masa magra
*
Masa grasaPes
o c
orp
ora
l (%
)
5
10
15
CB1+/+CB1
-/-
**
Los ratones CB1-/- muestran disminución del
peso corporal y reducción de la masa grasa
Sitio de acción Mecanismo(s) Respuesta
Hipotálamo /
Núcleo accumbens Ingestión de alimento
Peso corporal
Adiposidad intraabdominal
Tejido adiposo Adiponectina Lipogénesis
Dislipidemia
Resistencia a la insulina
Músculo captación de glucosa Resistencia a la insulina
Hígado Lipogénesis Dislipidemia
Resistencia a la insulina
Tracto GI Señales de saciedadPeso corporalAdiposidad intraabdominal
Sitios de receptores CB1 y efectos potencial del bloqueo de receptor CB1
Di Marzo V 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003; Pagotto U, 2005; Van Gaal L, 2005; Liu Y 2005; Osei-Hyiaman D 2005; Massa F, 2005
Bensaid M et al, 2003; Pagotto U et al, 2005; Osei-Hyiaman D et al, 2005; Di Marzo V et al, 2005; Liu YL et al, 2005
Tejidoadiposo
MúsculoHígado
Tracto GI
ingestión de alimento Almacenamiento grasa
resistencia a la insulinaC-HDLTGcaptación de glucosaadiponectina
Hipotálamo: hambre
Núcleo accumbens: ↑motivación de comer ^
^
^
cerebro tejidos periféricos
Blancos centrales y periféricos del SEC y efectos de la sobreactividad
La disregulación hepática del SEC fomenta la lipogénesis hepática y la resistencia a la insulina en ratones DIO*
Osei-Hyiaman D et al, 2005
Sintetasa AG AcCoA cbxlasa
Síntesis AG Oxidación AG
Contenido hepático lípidos
resistencia insulina
Flujo triglicéridos
Producción VLDL
SREBP1c
*DIO= Obesidad inducida por dieta
**anandamida
AEA** CB1R Dieta alta en grasa
Bloqueo CB1
Resumen El SEC es un sistema fisiológico endógeno que desempeña un
papel clave en el balance energético y en el metabolismo de la glucosa y los lípidos
La expresión de receptores CB1 está ampliamente diseminada e incluye regiones del cerebro y muchos tejidos periféricos como el adiposo, hígado, músculo esquelético y tracto gastrointestinal
La sobreactivación transforma al SEC de un sistema de retroalimentación negativa en un sistema auto-reforzado de retroalimentación positiva, que fomenta un balance calórico positivo, lipogénesis, resistencia a la insulina y dislipidemia, las cuales mejoran con el bloqueo del CB1 causado por el rimonabant
Estudio Población Diseño
Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes)
3040 1+1 añoRe-aleatorizado
Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes)
1507 2 años
Obesidad o sobrepeso con dislipidemia sin tratar(excluida la diabetes)
1033 1 año
Obesidad o sobrepeso con diabetes tipo 2(control subóptimo con metformina o sulfonilurea)
1045 1 año
Rimonabant en sobrepeso/obesidadN=6627
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
Diseño de los estudios Rimonabant In Obesity: RIO
Semana 0Inclusión
Distribución aleatoria
Semana-4 Semana 104
Rimonabant 20mg
Rimonabant 5mg**
Placebo
Placebo
Inducción con placebosimple ciega
Periodo de tratamiento: 1 o 2 años doble-ciego
Dieta hipocalórica suave (-600 kcal/día)*
Semana -6
Placebo
Tamizado
Semana 52
Rimonabant 20mg
Rimonabant 5mg**
RIOLípidos/Diabetes
RIONorteamérica/Europa
*aconsejar aumentar actividad física**rimonabant 5 mg sin licencia, los datos del programa RIO, rama de 5 mg, no se presentan aquí
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
Demografía en condiciones iniciales
RIO Norteamérica
RIOEuropa
RIOLípidos
RIODiabetes
(N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045)
Edad (años) Media (DE) 45,0 (11,6) 45,0 (11,5) 47,8 (10,1) 55,6 (8,6)
Sexo HombresMujeres
19,3%80,7%
20,5%79,5%
39,4%60,6%
49,1%50,9%
Raza BlancaNegraOtra
84,0%11,2%4,8%
93,6%4,8%1,6%
96,8%0,6%2,6%
88,5%5,5%6,0%
Peso (kg) Media (DE) 104,4 (21,3) 101,0 (19,8) 94,1 (14,8) 96,3 (14,7)
Cintura (cm) Media (DE) 105,8 (15,3) 108,4 (14,1) 105,0 (11,1) 109,0 (10,8)
IMC (kg/m2) Media (DE) 37,6 (6,5) 36,0 (5,9) 33,3 (3,5) 33,7 (3,6)
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
Factores de riesgo cardiometabólico basales
RIO Norteamérica
RIOEuropa
RIOLípidos
RIODiabetes
(N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045)Obesidad Hombres (>102 cm)abdominal Mujeres (>88 cm)
89,6%86,9%
93,5%94,7%
78,6%91,2%
81,3%96,6%
DislipidemiaTG ≥150mg/dlC-HDL<40mg/dl (varones)C-HDL<50 mg/dl (mujeres)LDLC ≥130 mg/dl
62,6%33,4%50,3%52,8%34,9%
60,7%27,4%50,0%54,3%40,6%
100 %57,4%62,6%70,7%58,2%
55,6%53,0%45,1%58,3%32,7%
Tratamiento farmacológico si dislipidemia 15,1% 13,7% 0% 64,9%
Diabetes 0 0 0 100%
Pre-diabetesglucemia en ayuno ≥100 mg/dl2 h post carga de glucosa ≥140 mg/dl
20,7% 29,3%15,4 %
28,7 %22,6 %
Hipertensión Tratamiento farmacológico si hipertensión
30,4%68,1%
40,9%55,1%
27,2%68,7%
61,2%93,0%
Síndrome metabólico (ATP III) 34,7% 41,4% 54,0% 79,3%
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
Tasas de abandono al año
Placebo Rimonabant 20mg
RIONorteamérica
RIOEuropa
RIOLípidos
RIODiabetes
Culminaron
Abandonopor:
Solicitudsujeto
Evento adverso
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
13,8%
17,4%
22,6%
8,1%
50,9%
55,1%
9,2%
24,9%
58,4%
15,4%
17,4%
60,6%
9,3%
20,4%
62,4%
16,1%
12,4%
63,7%
6,0%
12,6%
66,4%
16,2%
8,8%
67,6%
RIO Norteamérica y RIO Europa: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP* [media (EEM)]
Diferencia entre grupos, media (EEM)
UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,4) (p<0,001)
-3,6kg
-8,6kg
Media basal (DE) 101,0 (19,8)
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
Diferencia entre grupos, media (EEM)
UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,3) (p<0,001)
Media basal (DE) 104,4 (21,3)
-8,7kg
-2,8kg
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
RIO Norteamérica RIO Europa
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Van Gaal L et al, 2005
población ITT
*UOP= Última observación proyectada
RIO Lípidos y RIO Diabetes: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP [media (EEM)]
Diferencia entre grupos, media (EEM)
UOP 20mg vs Pbo -5,4 (0,4) (p<0,001)
-2,3kg
-8,6kg
Media basal (DE) 94,1 (14,8)
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
Diferencia entre grupos, media (EEM)
UOP 20mg vs Pbo -3,9 (0,3) (p<0,001)
-1,9kg
-6,1kg
Media basal (DE) 96,3 (14,7)
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
RIO Lípidos RIO Diabetes
Després JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006población ITT
Peso corporal: Disminución >10% al añopoblación ITT (UOP)
7,3 7,2
2,0
27,432,6
16,4
8,5
25,2
0
10
20
30
40
RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes
% d
e p
acie
nte
s
Placebo Rimonabant 20mg
p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
Pérdida de peso y cintura: consistencia de los resultados del RIO
Rimonabant 20mg vs
placebo
*** ******
IDT, UOP
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
-4,7 -4,7-5,4
-3,9
-6
-4
-2
0
RIO NorteAmérica RIO Europa RIO Lípidos
RIODiabetes
Pér
did
a d
e p
eso
(kg
)
***p<0,001
***
****** ***
***-3,6
-4,2-4,7
-3,3
-6
-4
-2
0
Red
ucc
ión
p
erím
etro
(cm
)
RIO Europa: Pérdida de peso (kg) duradera a los 2 años
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -4,2 (0,5) (p<0,001)
Cam
bio
de
pes
o (
Kg
)
(Media ± EEM)
Van Gaal L et al, 2005; Van Gaal L et al ACC, 2005
-2,5kg
-7,2kg
Media basal (DE) 101,0 (19,8)
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP
IDT, UOP
IDT, UOPMedia basal (DE) 103,7 (21,1)(Media ± EEM)
RIO Norteamérica: Mantenimiento duradero del peso (kg) a los 2 años
Placebo Rim 20mg/placebo Rim 20mg/20mg
-7,9 kg
-2,7 kg-2,9 kg
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOPSemanas
Cam
bio
de
pes
o (
Kg
)
Pi-Sunyer FX et al, 2006
Metabolismo de la glucosa
RIO Diabetes Metformina Sulfonilurea
Datos de soporte en pacientes pre-diabéticos RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos
RIO Diabetes: Cambio desde el valor inicial en menor peso, menor HbA1c y GPA
Media basal (DE)
7,3 (0,9)%HbA1c
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Placebo -0,7 (0,1) (p<0,001)
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
Semanas0 4 8 12162024 28323640444852 UOP
96,3 (14,7) kgPeso
-1,4
-5,3
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
Kg
-3,9 (0,3) p<0,001
0,1
-0,6
-0,78
IDT, UOP
Scheen A et al, 2006
0,40
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Semanas0 4 8 12162024 28323640444852 UOP
8,3 (2,1) mmol/Lglucemia en ayuno
RIO Diabetes: Pacientes en metas de HbA1c al año
p<0,001 p<0,001
Meta de HbA1c al año IDT, UOP
Scheen A et al, 2006
47,6
20,8
67,9
42,9
0
20
40
60
80
< 7% < 6,5%
Po
rcen
taje
de
pac
ien
tes Placebo
Rimonabant 20 mg
RIO Diabetes: Subgrupos de metformina y sulfonilurea: Cambio en el peso (kg) y la HbA1C (%)
-1,4kg
n=228
-5,8kg
n=215
-10
-8
-6
-4
-2
0
Pér
did
a d
e p
eso
(kg
)
-1,5 kg
n=117
-4,6 kg
n=121
-8
-6
-4
-2
0
Pér
did
a d
e p
eso
(kg
)
Scheen A et al, 2006
UOP
Cam
bio
en
Hb
A1c
(%
)
Metformina (n=678) Sulfonilureas (n=367)-10
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001)
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP -1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
-0,6
0,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,20,1
-0,7
Resistencia a la insulina (HOMA-IR)en pacientes pre-diabéticos
-1,26 (0,44)p=0,004
0,28
-0,99
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
Placebo Rimonabant 20 mg
Cam
bio
des
de
el v
alo
r in
icia
lAnálisis agrupado de RIO Norteamérica, Europa, Lípidos (n=835)
IDT-UOP
Rosenstock J et al, EASD 2005
RIO Lípidos: C-HDL y triglicéridos (% de cambio)
Inicial Media (DE) 1,10 (0,24) mmol/L
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 8,0 (1,5) (p<0,001)
C-H
DL
mm
ol/
L
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -12,4 (3,2) (p<0,001)
Inicial Media (DE) 2,09 (1,23) mmol/L
Després JP et al, 2005
IDT, UOP
11,8
23,4
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
-15,7
-3,6
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
Tri
gli
céri
do
s m
mo
l/L
7,4
14,3*
0
5
10
15
H
DL
(%
)
PlaceboRimonabant 20 mg
11,5
-6,1*-10
-5
0
5
10
T
G (
%)
PlaceboRimonabant 20 mg
*P<0,001 vs placebo
Cambios en C-HDL y TG al año:pacientes con terapia concomitante con estatinas
Inicial 1,18 (0,31) 1,27 (0,33) mmol/L
15
ITT, UOP
1,83 (1,02) 1,84 (1,05) mmol/L
Estudios RIO agrupados en pacientes tratados con estatinas n=681
Datos en archivo
RIO Diabetes: C-HDL y triglicéridos (% de cambio)
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 8,4 (1,2) (p<0,001)
Media basal (DE) 1,16 (0,27) mmol/L
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo -16,4 (3,3) (p<0,001)
Media basal (DE) 2,00 (1,12) mmol/L
Scheen A et al, 2006ITT, UOP
18,5
8,3
0
5
10
15
20
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
6,6
-11,2
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP
C-H
DL
mm
ol/
L
Tri
gli
céri
do
s m
mo
l/L
RIO Europa: C-HDL y triglicéridos (% de cambio) después de 2 años
Diferencia entre grupos, media (EEM)UOP 20mg vs Pbo 10,0 (1,5) (p<0,001)
Diferencia entre grupos, media (EEM) LOC 20mg vs Pbo -14,0 (3,1) (p<0,001)
Van Gaal L et al, 2005, Van Gaal L et al, ACC 2005ITT, UOP
28,2%
Inicial mmol/L Media (DE)1,27
(0,33)
Inicial mmol/L Media (DE)1,45 (0,88)
17,4%
0
5
10
15
20
25
30
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP
4,2%
-9,0%
-15
-10
-5
0
5
10
15
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP
C-H
DL
mm
ol/
L
Tri
gli
céri
do
s m
mo
l/L
-0,1-0,3
0,3
-1,0
-0,3
-2,1
1,6
-0,8
Efectos sobre PAS supina en los 4 estudios RIO (cambio medio desde valor inicial)
Placebo Rimonabant 20 mg
-0,2 p=NS
121,7 121,8 126,8 127,0 124,0 124,9 128,7 130,3
-1,2 p=NS
-1,7 p=0,048
-2,3 p=0,020
ITT, UOP
PA
S (
mm
Hg
)
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
PAS inicial
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
-0,4 -0,2
0,1
-0,9
-0,2
-1,7
-0,7
-1,9
+0,2 p=0,655
78,1 77,7 79,7 79,4 78,2 78,2 78,8 79,0
-1,0 p=0,096 -1,6
p=0,011-1,2
p=0,060
PA
D (
mm
Hg
)Efectos sobre la PAD en los 4 estudios RIO (cambio medio desde el valor inicial)
Placebo Rimonabant 20 mg
PAD inicial
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
ITT, UOP
Estudios RIO agrupados: Cambio en PA al año
(mmHg)
aBP ≥140/90 mmHg (RIO-Norteamérica, RIO-Europa, RIO-Lípidos) o ≥130/85 mmHg (RIO-Diabetes).Los datos son medias; comparaciones entre grupos son diferencias medias mínimos cuadrados
(EEM)
Datos en archivo
-3-5,2
-2,0 (0,6) p<0,001
-4,7-7,5
-2,5 (0,9) p=0,005
(mmHg) Inicial 140,7 141,7
N 396 526
Inicial 85,5 86,5
N 396 526
PA alta al inicio
-0,3 -0,8
-8-6-4-2024
0,3
-0,8
-8-6-4-2024
población global
-0,6 (0,3) p=0,029
(mmHg)
-1,1 (0,4) p=0,007
(mmHg)
PAS
PAD
Inicial 124,7 124,6
N 1570 2466
Inicial 78,6 78,4
N 1570 2466
-8-6-4-2024
-8-6-4-2024
Placebo Rimonabant 20 mg
ITT, UOP
Cambios en la proteína C reactivaN
ivel
es d
e P
CR
(m
g/L
)
Placebo Rimonabant20 mg
(EEM) - 0,6 (0,2) mg/L
p=0,007
3,7 3,7 3,4
2,4
29%
Rimonabant20 mg
Placebo
6,3 6,25,4
4,0
26%
(EEM) - 1,3 (0,6) mg/L
p=0,024
RIO Lípidos RIO Diabetes
Niv
eles
de
PC
R (
mg
/L)
Després JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006
0
1
2
3
4
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
inicial 1 año
ITT, UOP
Reducción en la tasa de síndrome metabólico al año
OR=0,541 (p<0,001) OR=0,440 (p<0,001)OR=0,429 (p<0,001)OR=0,597 (p=0,007)
-39,1%
-53,6%
-18,9%
-51,2%
-7,9%
-21,3% -21%
-7,6%
Definido por criterios NCEP ATP III
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Placebo Rimonabant 20 mg
ITT, UOP
Datos agrupados de RIO a un año de los estudios en no diabéticos: Eventos adversos (≥5% en cualquier grupo)
5,43,35,72,44,94,9
9,07,7
4,84,44,24,86,14,37,24,96,98,97,07,8
8,08,311,94,79,612,513,311,917,016,5
InsomnioAnsiedadGastroenteritis
Influenza
FatigaBronquitisDiarreaMareoSinusitisDolor de espalda
ArtralgiaNáuseasCefaleaInfección del tracto respiratorio altoNasofaringitis
Rimonabant 20 mg
n=2164
Placebo
n=1254
Un paciente puede informar varios eventos
Año 1 agrupado de RIO Lípidos, RIO Europa, RIO Norteamérica
Eventos adversos (%)
Datos en archivo
PlaceboRimonabant
20 mg
% n=1602 n=2503
Cualquier clase – Cualquier evento 7,2 13,8
Trastornos depresivos 0,8 1,9
Náuseas 0,1 1,4
Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos 0,6 1,0
Ansiedad 0,3 1,0
Mareo <0,1 0,7
Embarazo 0 0,5
4 estudios RIO agrupados: Eventos adversos que condujeron al abandono durante el año 1
Conforme al MedDRA, términos preferidos ≥0,5% en cualquier grupo de rimonabant
http://www.emea.int/.
Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos Incidencias más altas con rimonabant 20 mg frente a placebo
4,8% rimonabant 20 mg frente a 3,1% placebo
No relación con sexo, edad, raza, antecedente de trastornos depresivos
Similar a placebo en: Intensidad: generalmente leve o moderada, no eventos serios Tratamiento correctivo (principalmente antidepresivos) Tiempo transcurrido hasta la recuperación Puntuaciones secundarias máximas para depresión en la HAD
Datos en archivo
Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos
Placebo Rimonabant
20 mg
Frecuencia N (%) 49/1602 (3,1) 119/2503 (4,8)
Eventos serios N 0 0
Mediana de la duración en días 62 61
Tratamiento correctivo N (%) 13/49 (26,5) 33/119 (27,7)
abandono N (%) 10/49 (20,4) 34/119 (28,6)
Desenlace* N (%) 41/49 (83,7) 100/119 (84)
Puntuación secundaria HAD
cambio desde el valor inicial
Media (DE) 2,4 (4,5) 1,9 (4,4)
(Mín, Máx) (-5, 14) (-6, 16)
* Recuperado o en recuperaciónDatos en archivo
Trastornos depresivos informados como EAS (rimonabant 20 mg)
Edad/Sexo
Comienzo(días)
Antecedentes médicos
Factores estrés
psicosocialHospitalizado/
tratadoSuspendió
med. estudio Desenlace
52 F 208 Depresión y ansiedad
N S/S S Recuperada
44 F 18 Depresión S S/S S Persiste (estrés ambiental)
55 F 79, Recurrencia al
día 119
Ansiedad y astenia
S S/S S (después 1er episodio)
Recuperada
37 F 139 Depresión posparto
S S/S S Recuperada
54 F 92 N N N/S S Recuperada
44 F 2 N N N/S S Recuperada
Datos en archivo