Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

1

SNDROME DE CORNELIA DE LANGEMC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2)

(1)Laboratorio de Gentica Clnica y Genmica Funcional. Departamentos de Farmacologa-Fisiologa yPediatra. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.

(2)Servicio de Pediatra, Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Sndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

RESUMEN

El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con trans-misin dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalasen extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variableoscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes cau-sales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican protenas reguladoras o estructurales del Complejode Cohesinas. Las bases patognicas del sndrome no estn claras pero parecen relacionarsecon problemas de regulacin de la expresin gnica y/o de la cohesin cromosmica. Clnica-mente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero slo ha sido ha-llado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos nios el reflujo gas-troesofgico es un problema mdico importante que puede causar alteraciones del compor-tamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirrgico. El retraso mental es de grado varia-ble, siendo tambin ms importante en pacientes con mutacin en NIPBL.

Palabras clave: Sndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones.

SUMMARY

Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characteri-zed by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth andcognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Cu-rrently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or re-gulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndromeremain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expressionregulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: se-vere, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations inthe NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause be-haviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature ofvariable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well.

Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

2

INTRODUCCIN

El Sndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM# 122470 y 300590) es un trastorno del desarro-llo hereditario con transmisin dominante quese caracteriza por un fenotipo facial distintivo,anomalas en extremidades superiores y retrasodel crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito porprimera vez en el ao 1933 por la Dra. Corneliade Lange en dos nias3. Clnicamente se distin-guen tres fenotipos el grave, el moderado, y elleve4. La prevalencia es variable segn los estu-dios publicados, oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos5. Aunque la mayora delos casos son espordicos, existen casos familia-res con un patrn de herencia dominante, inclu-yendo casos con mosaicismo germinal6. En elao 2004 se describi el primer gen asociado alSCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

identificaron dos genes ms el SMC1A9-11 y elSMC310. Todos ellos tienen en comn el codificarprotenas implicadas en el Complejo de Cohesi-nas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfer-medades denominadas Cohesinopatas quepor el momento incluyen al SCdL y al Sndromede Roberts/SC focomelia10.

CLNICA

Los pacientes con SCdL presentan un fenotipocaracterstico en el que destaca una facies pe-culiar, alteraciones en las extremidades y re-traso del desarrollo pre y postnatal con retrasopsicomotor/mental (Figura 1). Adems, pre-sentan malformaciones congnitas que afec-tan a distintos rganos o sistemas, que a con-tinuacin desarrollamos.

Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clnica gra-ve y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutacin en el gen SMC1A y una clnica leve.

NIBL

SMC1A

A1 A2

B1 B2

C1 C2

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

3

Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyenmicrocefalia, sinofridia con cejas arqueadas,pestaas largas y finas, nariz pequea conpuente nasal deprimido y ancho, narinas ante-vertidas y un filtrum alargado y prominente.Presentan adems un labio superior fino con co-misuras orientadas hacia abajo, paladar eleva-do, diastema dentario y micrognatia (Figura 1).Los pabellones auriculares son de implantacinbaja y rotados hacia atrs. El seguimiento de losindividuos con sospecha de SCdL es importanteya que algunos hallazgos clnicos pueden pasarinicialmente desapercibidos12.

Estos pacientes presentan un hirsutismo ge-neralizado, que se aprecia sobretodo en la ca-ra, espalda y extremidades. Adems, suelentener un cuello corto con una implantacinbaja de la lnea posterior del cabello.

Las alteraciones en las extremidades son fre-cuentes y pueden ayudar en el diagnstico deSCdL. La mayora de los pacientes presentanmanos y pies pequeos13. Adems se ha descri-to acortamiento desproporcionado del primermetacarpo, as como sindactilia y braquiclino-dactilia del quinto dedo y pliegue palmar trans-verso unilateral. Un tercio de estos pacientespresentan malformaciones graves de las extre-midades superiores, que van desde la oligodac-tilia hasta la hipoplasia del cbito o la ausenciacompleta de antebrazo, con una implantacinde los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las ex-tremidades inferiores se afectan con menor fre-cuencia, siendo la alteracin ms comn unasindactilia parcial del segundo y tercer dedo13.

Otro de los hallazgos ms habituales en pacien-tes con SCdL es el retraso psicomo tor/men tal. Elrango de ste es muy amplio y puede ir desdeun cociente intelectual (CI) normal o borderline

con problemas de aprendizaje, hasta una defi-ciencia mental profunda. Todas las reas deldesarrollo intelectual suelen estar afectadas,pero la del lenguaje es la ms importante. Lamemoria visual/espacial suelen estar respeta-das. Los problemas de comportamiento son fre-cuentes, destacando la hiperactividad y dficitde atencin, agresividad, episodios de autole-siones, timidez extrema, perseverancia, com-portamiento obsesivo compulsivo y depresin,y necesitan de un seguimiento continuo12.

Es tambin muy comn el retraso de crecimien-to intrauterino y postnatal. Los recin nacidoscon SCdL suelen tener un peso, talla y perme-tro ceflico por debajo del percentil 3, habin-dose desarrollado curvas de crecimiento espec-ficas para este sndrome. Los problemas de ali-mentacin en los primeros meses o aos de vi-da (muchos necesitan sonda nasogstrica) con-tribuyen a la persistencia de este problema.

Desde el punto de vista neurolgico se sabeque alrededor del 23% de estos pacientes pre-sentan ataques epilpticos, que se controlan enla mayora con un tratamiento adecuado. Haypacientes con neuropata perifrica y una altatolerancia al dolor. Puede existir inicialmenteuna tendencia a la hipertona, pero es ms fre-cuente la presencia de hipotona; los reflejossuelen ser normales. Las alteraciones del sueotambin suelen ser frecuentes. Los hallazgosneuroradiolgicos ms significativos son ventri-culomegalia, aumento del espacio subaracnoi-deo (cisternas basales), atrofia de la sustanciablanca, principalmente a nivel de lbulos fron-tales, o hipoplasia del tronco enceflico.

Dentro de las alteraciones del aparato digestivoel reflujo gastroesofgico (RGE) es muy frecuen-te en estos pacientes (>90%) y a menudo re-

quiere intervencin quirrgica12. El desarrollodel esfago de Barrett, la hernia diafragmticay la estenosis esofgica tambin son frecuen-tes1. Adems, se han descrito algunos casos deestenosis pilrica, malrotacin y un aumentodel riesgo de formacin de vlvulos12. Es impor-tante destacar que el RGE puede ser la causa decambios inexplicables en el comportamiento yel humor de estos pacientes.

El 25% de los pacientes presentan cardiopatacongnita, siendo las ms comunes la esteno-sis de la vlvula pulmonar y la comunicacininterventricular. Menos frecuentes son los de-fectos del canal atrioventricular, la tetralogade Fallot o la coartacin de la aorta12.

Ms del 40% de los individuos presentan mal-formaciones genitourinarias, entre las que seencuentran las anomalas estructurales deltracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la di-latacin de los clices renales o el rin displ-sico. Un alto porcentaje de estos pacientes pre-sentan anomalas genitales. En los varones eshabitual la criptorquidia, tambin puede exis-tir hipospadias o micropene. En las nias esfrecuente la hipoplasia de labios mayores. Loscambios puberales suelen producirse a la edadcorrespondiente o con slo un ligero retraso12,13.

En el aparato auditivo se ha observado que lapresencia de estenosis auditiva externa pre-dispone a episodios frecuentes de otitis mediay sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdLpresentan prdida de audicin, neurosensorialo de transmisin, por lo que se recomiendacomprobarla peridica mente12.

A nivel oftalmolgico, los hallazgos ms co-munes son la miopa, ptosis y blefaritis. Exis-ten otros menos frecuentes como la obstruc-cin del conducto nasolacrimal, la microcr-nea o el nistagmus12.

CLASIFICACIN CLNICA

Dada la gran heterogeneidad clnica que pre-senta el SCdL se han propuesto distintas formasde clasificacin dependiendo del grado de afec-tacin de los pacientes. De todas ellas, la msutilizada es la propuesta por Gillis en el ao2004, que considera tres formas de SCdL, la le-ve, la moderada y la grave (Tabla 1). Esta clasifi-cacin se basa en la valoracin de tres parme-tros fenotpicos: el grado de reduccin de lasextremidades, el nivel de desarrollo y de las ha-bilidades cognitivas y el percentil de crecimien-to. Segn esto, la forma leve se caracterizara

Tabla 1. Clasificacin de las distintas formas del SCdL segn la gravedad de los rasgos fenotpicos (Modifica-da de Gillis et al, 20044).

PARMETROS CLASE I (Leve) CLASE II (Moderada) CLASE III (Grave)

Reduccin en No reduccin Alteraciones parciales, Alteraciones graves 2 las extremidades oligodactilia (>2 dedos dedos en manos

en cada mano)

Desarrollo y habilidades Retraso motor 2 aos, habla Retraso motor profundo,cognitivas Presentan capacidad de habla y comunicacin limitada prdida significativa

y comunicacin de la comunicacin

Crecimiento* > percentil 75 Entre el percentil 25-75

por no presentar reduccin de las extremida-des, tener capacidad de comunicacin y habla yun retraso del crecimiento mnimo. En la formamoderada habra defectos en las extremidadesparciales (oligodactilia), con una capacidad dehabla y comunicacin limitadas y un retraso delcrecimiento ms acentuado. Por ltimo, la for-ma grave presentara defectos importantes delas extremidades y un retraso significativo delcrecimiento y del desarrollo psicomotor4.

BASES MOLECULARES DEL SCdL

Actualmente se conocen tres genes relacio-nados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC37-10.

El gen NIPBL codifica un factor regulador delcomplejo de las Cohesinas y los genesSMC1A y SMC3 codifican las subunidades es-tructurales que constituyen su ncleo cen-tral (Figura 2A). El complejo proteico de lasCohesinas tiene forma de anillo constituidopor los componentes estructurales: SMC1A ySMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los ant-genos estromales SA1/SA2/SA314. Con linteraccionan distintos factores reguladorescomo: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2 (Figura2A). Esta mquina proteica parece tener unpapel fundamental en la cohesin cromos-mica durante la replicacin y reparacin delADN y en la segregacin coordinada de lascromtidas hermanas15.

Figura 2. A. Representacin del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las protenas estructura-les: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antgenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las protenas regulado-ras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representacin de la remodelacin de la cromatina por acetilacin/des-acetilacin de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas des-acetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (crculo negro) facilitan la expansin de la cromatina y la expre-sin gnica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactacin de la cromatina y disminuyen la ex -presin gnica. Los ltimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasasHDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactacin de la cromatina e inhibiendo la expresin gnica.

APDS5

SMC1A

MAU-2

NIPBL

ESCO2

RAD21/REC8

SA1/SA2/SA3

NIPBL

HATs

Cromotina desacelitadaExpresin gnica

Cromotina acelitada Expresin gnica

HDACs

SMC3

B

5

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Aunque se conocen las funciones estructura-les de las protenas SMC1A y SMC3, no estclara la actividad reguladora de NIPBL. Seacepta que es una adherina que podra esti-mular la hidrlisis del ATP de los dominioscabeza de las subunidades SMC. Esto facili-tara la apertura del anillo de Cohesinas, per-mitiendo el paso del ADN, y el ensamblajede esta mquina proteica a los cromoso-mas16. Segn todo esto, las manifestacionesdel SCdL podran deberse a defectos en la co-hesin debidos al mal funcionamiento delanillo de Cohesinas. Sin embargo existen to-dava dudas, porque la mayor parte de lospacientes con SCdL presentan defectos levesen la cohesin de las cromtidas herma-nas17,18.

Recientemente se ha demostrado la interac-cin de NIPBL con las histonas desacetilasas1 y 3 (HDAC1 y HDAC3) y su relacin con ladesacetilacin de los nucleosomas de la cro-matina. Los nucleosomas acetilados facilita-ran la expansin de la cromatina y la expre-sin gnica, mientras que la desacetilacinde los nucleosomas tendra el efecto contra-rio. El hallazgo de que NIPBL interviene en elreclutamiento de las desacetilasas HDAC1 yHDAC3, sugiere que podra favorecer la com-pactacin de la cromatina y la inhibicin g-nica (Figura 2B)19.

De los tres genes causales del SCdL el ms im-portante cuantitativamente es NIPBL. Este genest localizado en la regin 5p13-14 y presentauna gran heterogeneidad allica. Se conocen144 mutaciones diferentes que afectan aproxi-madamente al 45 % de los pacientes conoci-dos4,7,8,20,21. De stas, el 34,5% cambian el marcode lectura, el 23,6% cambian un aminocido, el18,8% producen codones de stop, el 16% afec-

tan a las secuencias de corte y empalme y el6,2% incluye al resto. La localizacin de estasmutaciones en la secuencia del gen muestrauna distribucin peculiar. Las mutaciones pun-tuales, de cambio de aminocido, se concen-tran en el extremo carboxi terminal, en la lla-mada regin HEAT-repeat (43,3%), mientrasque las mutaciones ms graves que producentruncamiento de la protena son ms frecuen-tes en la regin N-terminal22. Curiosamente, elfenotipo de los pacientes con la misma muta-cin no siempre es el mismo, encontrndose, aveces, grandes diferencias fenotpicas (Figura1). Todo ello ha sugerido la influencia de otrosfactores, genticos o no genticos, en la etiolo-ga del sndrome4,17,20,21.

El segundo gen causal ms frecuente del SCdLes el SMC1A que est localizado en el cromo-soma Xp11.29. De ste, se conocen 11 muta-ciones diferentes que afectan aproximada-mente al 5% de los pacientes9-11. La herenciade este gen est ligada al cromosoma X y hansido descritos casos familiares con madres ehijos varones afectados9.

En el ao 2007 Deardorff et al., tras revisaruna muestra de ms de 100 pacientes NIPBL ySMC1A negativos localiz una mutacin enun nuevo gen, el SMC3 localizado en el cro-mosoma 10q25, pero la falta de nuevos casossugiere una incidencia muy baja del mismo10.

Sorprende que todas las mutaciones encontra-das en los genes SMC1A y SMC3 sean mutacio-nes puntuales de cambio de aminocido o pe-queas deleciones que no afectan al marco delectura, sto ha llevado a proponer la hiptesisde que las mutaciones ms graves en estos ge-nes podran ser incompatibles con la vida15.

6

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Actualmente cerca del 50% de pacientes conun fenotipo compatible con SCdL no tienenmutacin en ninguno de los genes conocidos,por lo que se sospecha la existencia de otrosgenes hasta la fecha no identificados.

CRITERIOS DIAGNSTICOS

Recientemente, Kline ha propuesto un siste-ma de diagnstico basado en unos criteriosclnicos mnimos (Tabla 2)12, en el que un indi-viduo se considera que tiene el SCdL si pre-senta:

1. Sinofridia (criterio principal de la catego-ra craneofacial) ms tres criterios secun-darios de esta categora y ms los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de dosde las categoras de crecimiento, de des-arrollo fsico o de comportamiento.

2. Sinofridia (criterio principal de la catego-ra craneofacial), ms tres criterios secun-darios de esta categora y ms los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de tresde las otras seis categoras, teniendo encuenta que una de ellas tiene que ser de lacategora de crecimiento, desarrollo fsicoo comportamiento.

ASESORAMIENTO GENTICO

Aunque la herencia del SCdL es dominante, lamayora de los casos son espordicos (99%)debido a la baja probabilidad de reproduccinde los individuos afectados. Los casos familia-res de padres sanos parecen explicarse por laexistencia de un mosaicismo germinal4,6. Pue-de ser recomendable el diagnstico prenatal

cuando exista algn hermano afectado conuna mutacin identificada.

SEGUIMIENTO (EVALUACIN) Y TRATAMIENTO DE NIOS CON SCdL (Modificada de Ireland, 20011)

Crecimiento y desarrollo

Evaluacin Peso, longitud/talla, permetro ceflico al

nacimiento, y posteriormente cada 6-12meses durante la infancia.

Calcular velocidad de crecimiento. Si esinferior a la normal, buscar causa subya-cente (especialmente reflujo gastroesof-gico).

Tratamiento/manejo Asegurar una ingesta de caloras adecua-

da, si es necesario a travs de sonda naso-gstrica (SNG) si hay problemas de suc-cin.

En caso de reflujo gastroesofgico (RGE) gra-ve con problemas de alimentacin puede sernecesaria una gastrostoma tras la interven-cin de funduplicatura.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

Evaluacin Enviar lo antes posible a un centro con pro-

grama de intervencin temprana paraidentificar las necesidades especficas deeducacin especial.

Evaluar la audicin con otoemisiones y poten-ciales evocados auditivos desde el momento

7

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Tabla 2. Criterios diagnsticos para el Sndrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712).

CATEGORA

Craneofacial

Crecimiento

Desarrollo

Comportamiento

Extremidades

Neurosensorial/piel

Otros sistemas

n

2de

1de

2de

o

o

3 de

3 de

CRITERIO PRINCIPAL

Sinofridia (cejas finas y arqueadas)

Peso < del 5 percentil segn la edad Altura o talla < del 5 percentil segn la edadPermetro ceflico por debajo < del 5 percentil segn la edad

Retraso del desarrollo o mental Dificultades de aprendizaje

Dficit de atencin hiperactividadComportamiento obsesivo-compulsivoAnsiedadAgresividadComportamiento autolesivoTimidez extremaRasgos autistas

Defectos de reduccin con ausencia de antebrazos Manos y/o pies pequeos (por debajo del percentil 3) u oligodactilia Ninguna de las anteriores

PtosisMalformaciones en el conducto lacrimal oblefaritisMiopa -6,00 DMalformaciones oculares mayores o pigmen-tacin peripapilarSordera o prdida de audicinEpilepsiaCutis marmorataHirsutismo generalizadoMamas y/u ombligo pequeosMalrotacin/malformacin intestinal

Hernia diafragmticaReflujo gastroesofgicoFisura palatinaDefectos cardiacos congnitosMicropeneHipospadiasCriptorquidismoMalformaciones en el tracto renal o urinario

CON

y 3 de

Slo

y 2 dey 3 de

CRITERIO SECUNDARIO

Pestaas largas Nariz pequea y narinas antevertidas Filtrum largo y prominente Puente nasal ancho y deprimido Barbilla pequea y cuadrada Labios finos y comisuras hacia abajo Paladar elevado Diastema

Clinodactilia 5 dedoLnea palmar anormalExtensin anormal de codo1 metacarpiano corto/localizacinproximal de los pulgaresDeformidades en los dedos de los piesSindactilia en el 2 y 3 dedo del pieEscoliosisPectus excavatumDisplasia o dislocacin de cadera

8

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

del diagnstico. Comprobar la audicin cada 6meses para detectar posible hipoacusia deconduccin secundaria a otitis media.

Investigar lo antes posible cualquier alte-racin del comportamiento, buscando unacausa mdica, especialmente RGE.

Evaluar tempranamente las habilidadesco municativas.

Tratamiento/manejo Iniciar logopedia en pacientes con formas

leves del sndrome.

Iniciar programa de educacin temprana yposteriormente educacin especial tanpronto como sea posible.

Introducir lenguaje de signos o tcnicas al-ternativas para reforzar la capacidad decomunicacin.

Tratar con antibitico las otitis medias y, sies necesario, colocar dibolos.

Tratar inmediatamente cualquier proble-ma mdico que pueda originar alteracio-nes de comportamiento.

Aplicar tcnicas de psicoterapia (modifica-cin del comportamiento) para los proble-mas de comportamiento prolongados,preferiblemente realizada por especialis-tas (psiclogo, psiquiatra o pediatra).

Malformaciones en extremidades

Evaluacin Calcular el ndice metacarpo-falngico (ra-

diografa [ex] mano).

Realizar RX de codos (contractura por su-bluxacin de cabeza de radio).

Tratamiento/manejo No hay datos que demuestren un beneficio

significativo del tratamiento quirrgico pa-ra los problemas de extremidades.

Audicin

Evaluacin Realizar otoemisiones en el recin nacido

afectado, seguidas por potenciales evoca-dos auditivos.

Comprobar audicin cada 6 meses para de-tectar hipoacusia de conduccin secundariaa otitis.

Tratamiento/Manejo Tratar con antibiticos las otitis medias.

Colocar, si son necesarias, ayudas auditivaslo antes posible.

Considerar la colocacin de dibolos en pa -cientes con otitis de repeticin.

Gastrointestinal

Evaluacin Considerar la existencia de reflujo gastroe-

sofgico en pacientes con, estancamientodel crecimiento, anemia, o alteraciones delcomportamiento.

No realizar estudios de imagen con bario(son de poca ayuda diagnstica).

Realizar pHmetra slo en casos estrictamentenecesarios en pacientes que puedan tolerarla.

9

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Si se programa un estudio endoscpico ba-jo anestesia general, realizar un examencompleto a nivel oftalmolgico, otorrinola-ringolgico y bucodental.

Tratamiento/Manejo: Pautar una alimentacin con caldos o pu-

rs espesados en pequeas cantidades,manteniendo al paciente en posicin loms vertical posible.

Tratar con frmacos si fuera necesario:anticidos, bloqueantes de receptoresH2 o inhibidores de la bomba de proto-nes.

Tratar quirrgicamente (funduplicaturade Nissen gastrostoma) en los casosgraves o que no responden a tratamientomdico.

Cardiovascular

Evaluacin Realizar una evaluacin cardiolgica tras el

nacimiento, incluyendo electrocardiogra-ma y ecocardiografa.

Tratamiento/manejo Tratar profilcticamente con antibitico

todos los pacientes con cardiopata con-gnita antes y durante cualquier inter-vencin quirrgica (incluyendo extrac-ciones dentarias) que pueda causar unabacteriemia transitoria con el fin de pre-venir endocarditis.

Remitir al cardilogo infantil para evalua-cin completa y tratamiento (si fuera ne-cesario).

Craneofacial

Evaluacin Comprobar el paladar en el momento del

diagnstico.

Tratamiento/manejo Remitir a ciruga maxilofacial para repara-

cin quirrgica de fisura palatina o paraevaluacin si se sospecha fisura submuco-sa del paladar.

Iniciar logopedia tras la reparacin quirr-gica del paladar, especialmente en pacien-tes con formas leves del sndrome.

Oftalmologa

Evaluacin Remitir al oftalmlogo para evaluacin

completa durante los primeros 6 meses devida.

Tratamiento/manejo Corregir los defectos de refraccin lo antes

posible, ya que las gafas son mal toleradassi no se colocan a edad temprana.

Corregir quirrgicamente la ptosis palpe-bral si impide la visin normal.

Genitourinario

Evaluacin Realizar ecografa renal al realizar el diag-

nstico.

Vigilar el desarrollo puberal para identifi-car el momento en el que la reproduccinsera posible.

10

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Tratamiento/manejo Realizar orquidopexia, si es necesaria, an-

tes de los 2 aos de edad, preferiblementeentre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hi-pospadias, repararlo en el mismo tiempooperatorio.

Tratar con antibitico y/o ciruga si se pro-ducen infecciones urinarias de repeticinsecundarias a malformacin renal.

Neurolgico

Evaluacin Remitir al neurlogo infantil si se produ-

cen convulsiones, ya que es importantedelinear el tipo y potencial frecuencia delos episodios.

Tratamiento/manejo Utilizar los mismos anticonvulsivantes que

en la poblacin general.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha recibido el apoyo del proyectodel Ministerio Espaol de Salud (Fondo de In-vestigacin Sanitaria (FIS) (Ref.# PI061343) yla ayuda de la Diputacin General de Aragn(DGA) a los Grupos de Investigacin Consoli-dados de la Comunidad (Grupo ConsolidadoB20). M Concepcin Gil disfruta de una becade Formacin de Personal Investigador de laDGA (B120/2006).

BIBLIOGRAFA

1. Ireland M. Cornelia de Lange syndrome. In Cas-sidy SB, Allanson JE Eds: Management of gene-tic syndromes. New York: Wiley-Liss Inc.; 2001.p. 85-102.

2. Ireland M, Donnai D, Burn J. Brachmann-deLange syndrome. Delineation of the clinicalphenotype. Am J Med Genet. 1993;47:959-64.

3. De Lange C. Sur un type nouveau de dgnra-tion (typus Amstelodamensis). Arch Med En-fants. 1933;36:713-9.

4. Gillis LA, McCallum J, Kaur M, DeScipio C, Yae-ger D, Mariani A et al. NIPBL mutational analy-sis in 120 individuals with Cornelia de Langesyndrome and evaluation of genotype-phe-notype correlations. Am J Hum Genet. 2004;75:610-23.

5. Barisic I, Tokic V, Loane M, Bianchi F, Calzolari E,Garne E et al. Descriptive epidemiology of Cor-nelia de Lange syndrome in Europe. Am J MedGenet A. 2008;146A:51-9.

6. Russell KL, Ming JE, Patel K, Jukofsky L, Magnus-son M, Krantz ID. Dominant paternal transmis-sion of Cornelia de Lange syndrome: a new caseand review of 25 previously reported familialrecurrences. Am J Med Genet. 2001;104:267-76.

7. Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, GillisLA, Yaeger D et al. Cornelia de Lange syndromeis caused by mutations in NIPBL, the humanhomolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat Genet. 2004;36:631-5.

8. Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Stra-chan T. NIPBL, encoding a homolog of fungalScc2-type sister chromatid cohesion proteins

11

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Protocolos Sndrome de Cornelia de Lange

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2010. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/

ISSN 2171-8172

12

and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lan-ge syndrome. Nat Genet. 2004;36:636-41.

9. Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C,Milani D, Russo S et al. X-linked Cornelia de Lan-ge syndrome owing to SMC1L1 mutations. NatGenet. 2006;38:528-30.

10. Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A,Korolev S, Pi J et al. Mutations in cohesin com-plex members SMC3 and SMC1A cause a mildvariant of Cornelia de Lange syndrome withpredominant mental retardation. Am J HumGenet. 2007;80:485-94.

11. Borck G, Zarhrate M, Bonnefont JP, Munnich A,Cormier-Daire V, Colleaux L. Incidence and clini-cal features of X-linked Cornelia de Langesyndrome due to SMC1L1 mutations. Hum Mu-tat. 2007;28:205-6.

12. Kline AD, Krantz ID, Sommer A, Kliewer M, Jack-son LG, FitzPatrick DR et al. Cornelia de Langesyndrome: clinical review, diagnostic and sco-ring systems, and anticipatory guidance. Am JMed Genet A. 2007;143:1287-96.

13. Jackson L, Kline AD, Barr MA, Koch S. De Langesyndrome: a clinical review of 310 individuals.Am J Med Genet. 1993;47:940-6.

14. Hirano T. At the heart of the chromosome: SMCproteins in action. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:311-22.

15. Liu J, Krantz ID. Cohesin and human disease. An-nu Rev Genomics Hum Genet. 2008;9:303-20.

16. Dorsett D. Roles of the sister chromatid cohe-sion apparatus in gene expression, develop-ment, and human syndromes. Chromosoma.2007;116:1-13.

17. Kaur M, DeScipio C, McCallum J, Yaeger D, De-

voto M, Jackson LG et al. Precocious sister chro-matid separation (PSCS) in Cornelia de Langesyndrome. Am J Med Genet A. 2005;138:27-31.

18. Revenkova E, Focarelli ML, Susani L, Paulis M, Bas-si MT, Mannini L et al. Cornelia de Lange Syndro-me Mutations in SMC1A or SMC3 Affect Bindingto DNA. Hum Mol Genet. 2009;18:418-27.

19. Jahnke P, Xu W, Wulling M, Albrecht M, GabrielH, Gillessen-Kaesbach G et al. The Cohesin loa-ding factor NIPBL recruits histone deacetylasesto mediate local chromatin modifications. Nu-cleic Acids Res. 2008;36:6450-8.

20. Selicorni A, Russo S, Gervasini C, Castronovo P,Milani D, Cavalleri F et al. Clinical score of 62 Ita-lian patients with Cornelia de Lange syndromeand correlations with the presence and type ofNIPBL mutation. Clin Genet. 2007; 72:98-108.

21. Bhuiyan ZA, Klein M, Hammond P, van Haerin-gen A, Mannens MM, Van Berckelaer-Onnes I etal. Genotype-phenotype correlations of 39 pa-tients with Cornelia de Lange syndrome: theDutch experience. J Med Genet. 2006;43:568-75.

22. Strachan T. Cornelia de Lange Syndrome andthe link between chromosomal function, DNArepair and developmental gene regulation.Curr Opin Genet Dev. 2005;15:258-64.

WEB DE INTERS

Asociacin Espaola de S. Cornelia de Lange:http://groups.msn.com/corneliadelange

Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(USA): http://cdlsoutreach.org/index. html

Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(UK): http://www.barkers.co.uk/CDLS/default.html