Simposio ALAD - Fisiopatología, clasificación y diagnóstico

1ª Conferencia Científica Anual sobre

Síndrome Metabólico 2009

Nefropatía Diabética

Ricardo Correa-Rotter

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición

Salvador Zubirán, MEXICO

El reto de salud mas grande

para el nuevo SIGLO

NA19.733.972%

UE17.825.141%

A+NZ1.22.065%

LA13.333.0

248%

Africa 7.118.6261%

China20.842.3204%

India31.779.4251%

MO20.152.8

263%

Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-2030 (millones de afectados)2030 (millones de afectados)

Wild, S et al.: Diabetes Care 2004

Transición epidemiológica y primeras cinco causas de muerte en México

Source :INEGI/DGEI-DG. EPID SSA, 2000.

1965

% Muertes

Diarrea

Neumonía

Neonatal

Accidentes &Violencia

%051020 15

Paludismo

% MUERTES

2000

Cancer

Diabetes

Cardiovas-cular

Accidentes

Enfhepática

0 5 10

20

15

Correa-Rotter ISPD 05

Demographic Transition in Mexico

1970 2002 2050

WomenMen

%0 10 201020 5 5 1515

1970

AGE

30 to 39

40 to 49

50 to 59

60 to 69

70 to 79

> 80

20 to 29

< 10

10 to 19

20502002

Source CONAPO 2002

27.625.5

22.219

26

16.3

48

0

20

40

60

Argentina Venezuela Colombia Brasil Panama Uruguay Mexico

(%) Adaptado de: Kidney International: 57, 2000.

DM como causa de IRCT requiriendo sustitución DM como causa de IRCT requiriendo sustitución de la función renalde la función renal

Prevalencia de Enfermedad Renal Crónica en Población Mexicana Urbana

Información recabada:

• edad, género, peso, altura, IMC, Presión arterial (x3)

•Historia familiar: DM e hipertensión

•Diagnóstico previo de hipertensión: DM, proteinuria entre otros

•Análisis de orina:: microalbuminuria y creatinina urinaria

•Muestras séricas: glucosa, BUN, Cr, colesterol, HDL, triglicéridos

Diseño: Población mexicana urbana adulta (Cd. Morelia)

De una población de alrededor de 40,000, se estudió una muestra de 3560

individuos

Amato et al, Kidney Int, 2005

* Pacientes por millón de habitantes* * Porcentaje

Prevalencia de enfermedad renal crónica y entidades relacionadas en una población Urbana Mexicana

19.27 - 21.9321 %8.9711.6

9.89 - 11.9411 %5.65.3

1,356 - 2,0691,7131,427286

73,932-92,21183,072

CI 95%Totales

73,937

Desconocida

9,135

Conocida

Hipertensión * *

Diabetes Mellitus * *

IRCT *CrCl <20 ml/min

Falla renal moderada

*CrCl <60 ml/min

Enfermedad

Amato et al. Kidney Int, 2005

Pts/millón de habitantes

?

0

200

400

600

800

1000

1200

EUA Canada Chile Brasil Mex

550

Prevalencia de IRCT NO es igual que prevalencia de Terapia de Reemplazo de a Función Renal

Prevalencia porcentual de nefropatía en 756 pacientes mexicanos con DM2

Nefropatía Temprana

Función renal normalNefropatía Franca

Cueto-Manzano et al. Am J Kidney Dis 2005; suppl, 68, 40-45.

Nefropatía temprana

Función renal normal

Nefropatía franca

+ Prevalenciade 10 % de DM

6 millones de diabéticos

1.75 millones con ND franca

2.4 millones con ND temprana

4 millones con DM franca o temprana mas 2 millones en

riesgo

600 nefrólogos¡¡¡ 7000 pacientes con nefropatía

franca o temprana por nefrólogo !!!

• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular– Albuminuria y fibrosis intersticial

• Expansión mesangial• Hialinización arteriolar

– Hiperfiltración

• Reducción del calibre de las arteriolas medias– Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo

• Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular– Falla Renal

Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas

Lesiones Nodulares(Kimmelstiel-Wilson)

Light Microscopy

Bowman;s Capsule

Capilaries

Tubules

Mesangial Cells

Tubules

Visceral EpithelialCells

Mácula densa

Mácula densa

Histología Normal


Engrosamiento de la membrana basal glomerular

Normal Nefropatía Diabética

Microscopía electrónica


Factores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinas

MetabMetabóólicaslicasMetabMetabóólicaslicas

GlucosaGlucosaGlicaciGlicación avanzadaón avanzada

Estrés oxidativoEstrés oxidativo

HemodinámicasHemodinámicas

Flujo/presiFlujo/presiónón

Sist. Renina-AngiotSist. Renina-Angiot

MolMoléculas de señalización intracelularéculas de señalización intracelularMolMoléculas de señalización intracelularéculas de señalización intracelular

Complicaciones de DM

(Nefropatía diabética)

Complicaciones de DM

(Nefropatía diabética)

Fisiopatología del daño por hiperglucemia

• Glucosilación no enzimática

– Depende de la duración y del grado de exposición a

concentraciones elevadas de glucosa

– La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos

amino de cadenas peptídicas formando las bases de

Schiff’s

– Estas bases se transforman en productos Amadori

(HbA1c)

– En proteinas de larga vida, estos productos Amadori

forman los productos finales de glucosilación avanzada o

AGEs

Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada

• AGEs aumentan la rigidez de las proteinas

• Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1

• Aumentan la formación de radicales libres

• Disminuyen las cargas negativas de la MBG

– Se unen al heparan sulfato

Pgc

Dilatacion Arteriolar pre glomerular

El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el

glomérulo o HIPERFILTRACION

Pérdida del balance entre vasodilatadoresY vasoconstrictores

Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética

Constricción Arteriolar

Post Glomerular

Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular

• Mecánicas

– Incremento del depósito de proteinas en la

membrana basal glomerular y en el mesangio

– Daño endotelial al incremental el estres por

rozamiento (shear stress) y la tensión de la

pared vascular

Reguladores potenciales de la Hiperfiltración

Sistema renina angiotensina aldosterona

Actividad Local del SRRA

Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar

postglomerular

Oxido Nítrico

Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular

La vasculatura es mas sensible al NO en DM

La inhibición del NO elimina la hiperfiltración

Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular

Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular

Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular

Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en

DM

Factor transformante (TGF

Incrementa la producción de matriz

Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2

Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

Aumenta la angiogénesis y la neovascularización

Juega un papel en la retinopatía

Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2

Hiperlipidemia

• Posible contribuyente a la progresión del daño renal

• Sin duda contribuye al daño cardiovascular

• Algunos datos sugieren un papel primario

Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND

21 3 4

HiperfiltraciónGlomerular

nefromegalia

Lesión glomerulartemprana

Nefropatía incipiente

IRCT

5

Nefropatía establecida

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby

H i s t o r i a N a t u r a l

1

HiperfiltraciónGlomerular

nefromegalia


• El tamaño renal puede ser 140% mayor al de los controles


Reversible con lanormoglucemia Reversible con lanormoglucemia

• Engrosamiento leve y progresivo de la MBG

• Glucosilación de sus componentes

1


2

Lesión glomerulartemprana

• Microalbuminuria durante el ejercicio– Única evidencia clínica de involucro

renal


Fase microalbuminuria

DM 10 – 15 años de evolución

– Elevación incipiente de T/A

• Ausencia de caída nocturna de T/A

TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria)

1


2 3

Nefropatía incipiente


Fase de macroalbuminuria

DM 15 – 20 años de evolución•Incremento progresivo Sx. nefrótico

– HTA manifiesta– TFG en descenso (hasta

1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año)

•Correlación con control T/A

– Microhematuria no dismórfica (66%)

1


2 3 4

Nefropatía establecida


Fase IRCT

DM1 20 – 30 años de evolución

– Microalbuminuria de 7 años de evolución

– Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución

1


2 3 4IRCT

5


Nefropatía Diabética Incipiente

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”

Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”

Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”

Nefropatía Diabética Franca

Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036

Curso lento pero progresivo

Modificable en etapas tempranas

•Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min

•Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)

•Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min

•Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)

Microalbuminuria

Detección Temprana

Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100

Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2

La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES

El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada

Insuficiencia renal

Microalbuminuria

Insuficiencia renal y

microalbuminuria

Enfermedad Coronaria

R.R. (95 % C.I.)

1 1.25 1.5 2.0 2.50.5

Riesgo incrementado

Jusuf et al., Am Int Med, 2001

Población:

Estudio HOPE

9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo

Seguimiento: 4.5 años

10

15

20

Mor

talid

ad

15

20

25

Normoalbuminuria

9.3%13.9%

IAM

, AV

C, m

uete

CV

Microalbuminuria

18.6%p<.001

25%

p<.001

Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular

Estudio Estudio HOPEHOPE

Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2

Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.

M. Alb Tabaq.Tabaq. TA diastTA diast

MortalidadMortalidadCV (RM)CV (RM)

ColesterolColesterol

10.0210.02

6.526.52

2.322.323.203.20

1010

88

66

44

22

00

Obesidad

Estilo de Vida

Sedentarismo

Riesgo de diabetes según IMCRiesgo de diabetes según IMC

Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002

Prevención de diabetes y modificación del estilo de vidaPrevención de diabetes y modificación del estilo de vida

Años

Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes

Grupo con modificación en el estilo de vida

Grupo control

n=265

n=257

Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343

RR intervención vs control 0.4 (p=0.001)

0 1 2 3 4 5 60.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

da

de

Per

man

ecer

lib

re d

e d

iab

etes

Tabaquismo

Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética

Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343

No fumadores

Fumadores

Cai

da

de

la T

FG

cal

cula

da

mL

/min

/mes

-0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

*

Increm

ento

en P

rot U

/CrU

0

1

2

3

4

5

*

* p=0.0001 fumadores vs no fumadores

Control Glucémico

Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1

Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001

Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con elcontrol glucémico

Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética

DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.

Las estrategias prevalentes para reestablecer

euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son

suficientemente poderosas como para prevenir las

complicaciones crónicas, en particular la nefropatía

• En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr.

• Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética.

Restricción Protéica de la Dieta

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética

En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal, incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia glomerulares

En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.

• El punto continua siendo controversial ya que los efectos de la restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy bajas en proteínas.

• La situación en México difiere radicalmente de lo que acontece en Europa, Estados Unidos de América, en donde habitualmente existen dietas con ingestas protéicas muy elevadas.

• Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día

Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética

Hipertensión Arterial

Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja

Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

Presión arterial media (mm Hg)

Cai

da

en la

TF

G(m

l/min

/añ

o)

-10

-8

-6

-4

-2

098 100 102 104 106 108 110

r = 0.66; p < 0.05

Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2

Prevalencia deHipertensión

(%)

0

50

100

Macroalbuminuria ( 300 mg/día)

Todos los pacientes

Normoalbuminuria (UAE 30 mg/día)

Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)

Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.Hipertensión definida como 140/90 mm Hg.

71

9093

80

n=323 n=151 n=75 n=549

angiotensina II

progresión aIRCT

daño histológico

proteinuria

Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.

Progresión a muerte diálisis o

trasplante renal (%)

Captopril

Placebo

Seguimiento (años)0 1 2 3 4

0

10

20

30

40

*

Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1

Collaborative Study Group* p = 0.006 vs placebo.

14

18

16

12

10

8

6

4

2

0

Sujetos(%)

Control (n=201)

150 mg(n=195)

300 mg(n=194)

Irbesartan

9.7

5.2

14.9

RR=39%P=0.08

RR=70%P<0.001

IRMA 2: Punto Final PrimarioDesarrollo de Proteinuria Franca

Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

IDNTTiempo para Duplicación de Creatinina Sérica

Sujetos (%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Seguimiento (meses)

60

0

10

20

30

40

50

60

70

Irbesartan

Amlodipina

Control

RRR 33%P=0.003

P=NS

RRR 37% P<0.001

Lewis, et al. N Engl J Med 2001

Meses

% o

f E

ven

ts

0 12 24 36 48

0

10

20

30p=0.002

Risk Reduction: 28%

Pbo

Losartan

Brenner BM y col, N Engl J M ed 2001; 345: 861-869.

RENAAL: Insuficiencia Renal Crónica Terminal(nefropatía diabética avanzada)

Prevención de la Nefropatía Diabética

Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo

• La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases

tempranas (aun antes del establecimiento de

microalbuminuria)

• SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención

prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.

• Duración de la enfermedad

• Factores familiares y genéticos

• Control Glucémico

• Presencia de hipertensión no controlada

• Dislipidemia y sobrepeso

• Proteinuria

• Tabaquismo

Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía DiabéticaFactores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética

• Modificación del estilo de vida– Dieta

• Reducción de peso• Reducir la ingesta de alcohol• Reducción moderada de proteínas en la dieta

– Suspensión del tabaquismo– Ejercicio

• Control glucémico

• Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII)

• Control de la dislipidemia

Prevención y tratamiento de la nefropatía Prevención y tratamiento de la nefropatía diabéticadiabética

D i a g n ó s t i c o

• Escrutinio y detección (anual)– DM1

• Mayores de 12 años de edad

• Tiempo de evolución mayor a 5 años

– DM2 TODOS hasta los 70 años

AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007

• Escrutinio: M/A, CrS y TFG e

• Muestra de orina aislada (I A/Cr) – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día

• Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses

Prevención y regtraso de la progresión en Prevención y regtraso de la progresión en Nefropatía DiabéticaNefropatía Diabética

METAS DE TRATAMIENTO

Variable Meta

Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dLPostprandial (2 h) < 180 mg/dLHbA1c <7%

Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II)

Colesterol Total < 200 mg/dL

LDL Colesterol < 100 mg/dL

Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día

Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal.

Otros

La vida es lo que tenemos en nuestra mente

Departamento de

Nefrología y

Metabolismo Mineral

Simposio ALAD - Fisiopatología, clasificación y diagnóstico

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