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Autoras:

Silvia Martínez CuencaVigilancia EpidemiológicaDirección General de Salud Pública

Nadia Ortiga ZarazagaViajeros Internacionales. Programas de SaludSubdirección General de Salud Pública

Tutora:

Cristina Navarro PemánResponsable del Centro de Farmacovigilancia de AragónDirección General de Salud Pública

Curso Diplomado en Sanidad

Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España

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ÍNDICE

Páginas

1. RESUMEN 3

2. INTRODUCCIÓN 4

3. OBJETIVOS 11

4. MÉTODO 11

5. RESULTADOS 16

6. DISCUSIÓN 26

7. CONCLUSIONES 34

8. TABLAS Y GRÁFICOS 36

9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 44


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1. RESUMEN

Aunque la mefloquina es un fármaco ampliamente utilizado en quimioprofilaxis

antipalúdica para viajeros internacionales, existen escasas referencias de

estudios acerca de las reacciones adversas derivadas del uso profiláctico de la

mefloquina y su perfil de seguridad y ninguno de ellos en España.

Por lo tanto se plantea el estudio de las reacciones adversas declaradas al

Sistema Español de Farmacovigilancia, desde 1989 hasta 2006, con el fin de

conocer la estadística de reacciones declaradas al Sistema, concluyendo que

existen un número no elevado de notificaciones en el periodo ( n=197 ) con un

porcentaje de reacciones moderadas y graves alto (28,4%).

Se observan como principales reacciones las del sistema nervioso central y las

psiquiátricas (48,0%), confirmando los resultados de estudios analizados en

otros países.

Palabras clave: paludismo, mefloquina, quimioprofilaxis, reacciones adversas,

farmacovigilancia.


4

2. INTRODUCCIÓN

El paludismo o malaria es una enfermedad parasitaria potencialmente mortal

transmitida por mosquitos.

Se pensaba que el origen de esta enfermedad provenía de zonas pantanosas

fétidas, lo que origino su nombre (“mal aire”), hasta que en 1880 los científicos

descubrieron su verdadero origen, un parásito unicelular llamado plasmodium,

que se transmite a las personas a través de la picadura del mosquito

Anopheles hembra, que precisa de sangre para alimentar sus huevos1.

Existen cuatro tipos de paludismo humano, en dependencia de la especie del

parásito transmitida; plasmodium ovale, plasmodium malariae, plasmodium

vivax y plasmodium falciparum. Falciparum y vivax son los más habituales y la

infección por falciparum la más grave.

El periodo de incubación es variable según la especie involucrada, de siete

días hasta meses. El único reservorio importante del paludismo humano es el

hombre. La forma clínica de la enfermedad varía según el agente infeccioso

implicado, presentando habitualmente fiebre intermitente, escalofríos, cefaleas,

nauseas, vómitos, diarrea y síntomas de tipo gripal, y pudiendo producir

anemia, obstrucción de capilares sanguíneos cerebrales (paludismo cerebral) y

afectación de otros órganos vitales en las formas más graves2,3.

Es la enfermedad parasitaria más importante del mundo y que más

fallecimientos produce como enfermedad transmisible (>1 millón muertes/año)

tras la tuberculosis.


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Representa un problema de Salud Pública en más de 90 países (2400 millones

de personas viven en zonas palúdicas (regiones tropicales y subtropicales) lo

que supone alrededor del 40% de la población mundial).(Gráfico 1)

Estos países son visitados anualmente por más de 125 millones de viajeros

internacionales, registrándose más de 10.000 casos de paludismo que

enferman después de volver. Debido a la subnotificación las cifras reales

pueden ser superiores a 30.000.

Los viajeros internacionales tienen un alto riesgo de contraer paludismo

porque no son inmunes y a menudo se enfrentan a un diagnóstico de

paludismo tardío o equivocado al regresar a casa4.

En España, de 12 a 13 millones de españoles viajan al extranjero cada año, de

los que un 8% lo hacen hacia zonas tropicales, un 4% a América Central-

Caribe y Sur, un 2% a Africa (30.000 al Africa Subsahariana con predilección

por los países occidentales donde el riesgo palúdico es muy alto) y un 1.4% a

Asia y Pacífico5.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece cuatro tipos de zonas

geográficas de riesgo de paludismo, según el tipo de plasmodium

predominante y el grado de resistencia farmacológica. (Tabla 1)

Durante las estaciones de transmisión en zonas con paludismo endémico,

todos los viajeros no inmunes expuestos a las picaduras de mosquitos,

especialmente entre el anochecer y el amanecer, corren riesgo de contraer

paludismo. Esto incluye a los viajeros previamente semi-inmunes que han

perdido (parte de) su inmunidad durante estancias de seis meses o más en

áreas no endémicas. Los hijos de personas que han emigrado a áreas no


6

endémicas tienen un riesgo especial cuando regresan a zonas palúdicas para

visitar a familiares y amigos. Se necesitan enfoques culturalmente sensibles

para asesorar a los diferentes grupos en riesgo.

La mayoría de los casos de paludismo en viajeros se deben a un mal

cumplimiento del régimen quimioprofiláctico o a usar un medicamento

inadecuado o bien ningún tipo de quimioprofilaxis, combinado con una mala

prevención de las picaduras de mosquitos.

Una correcta quimiprofilaxis (cumplimento de los regímenes de

medicamentos recomendados) reduce el riesgo de enfermedad mortal2.

La consulta de viajeros Internacionales de Zaragoza sigue las

recomendaciones de quimioprofilaxis citadas por la OMS, y asumidas por el

Ministerio de Sanidad y Consumo. Anualmente se atiende aproximadamente a

6300 viajeros. A más de un 80% de los viajeros atendidos se les indica

quimioprofilaxis antipalúdica, dadas las características geográficas del viaje

(datos de 2005). La mefloquina ocupa el primer lugar en cuanto a antipalúdicos

aconsejados, con un 42,86 % del total de indicaciones. (Tabla 2)

La mefloquina o Lariam ®, es una medicación utilizada para quimioprofilaxis y

tratamiento de paludismo producido por cepas sensibles de P. falciparum o P.

vivax. En Francia se comercializa desde 1985, en EEUU desde 1989, y en

España datan notificaciones de reacciones adversas derivadas de su uso como

quimioprofilaxis y tratamiento desde 1989. En España su uso se autoriza a

través de petición como medicación extranjera.

La mefloquina se administra por vía oral. La quimioprofilaxis consiste en un

comprimido de 250 mgr de clorhidrato de mefloquina semanal en adultos con


7

un peso mayor de 45 kg. Se ajusta la dosis según el peso (a partir de cinco kg.)

a razón de cinco mgr/ kg/ semana. Se inicia al menos una semana

(preferiblemente de dos a tres semanas) antes de la partida y hasta cuatro

semanas después del regreso de zona palúdica.

No esta recomendada en el primer trimestre de embarazo ni en niños con

menos de cinco kg de peso por la falta de datos y se puede usar de forma

segura en lactantes. Como principales contraindicaciones se encuentran:

hipersensibilidad a la mefloquina, trastornos psiquiátricos (incluida depresión) o

convulsivos, historia de enfermedad neuropsiquiátrica grave, tratamiento

concomitante con halofantrina, tratamiento con mefloquina en las 4 semanas

anteriores y no se recomienda, debido a los limitados datos disponibles, para

personas cuyas actividades requieren coordinación fina y discriminación

espacial, pilotos y operadores de maquinaria.

Como precauciones en el uso de la mefloquina encontramos: no administrar

mefloquina en las 12 horas siguientes al tratamiento con quinina; en

administración conjunta con otros medicamentos cardioactivos se debe dar

bajo estricta supervisión médica; la ampicilina, tetraciclina y metoclopramida

pueden incrementar los niveles de mefloquina en sangre y la administración de

vacunas bacterianas vivas (vacuna de la fiebre tifoidea oral, vacuna del cólera)

debe haberse completado como mínimo tres días antes de la primera dosis

profiláctica de mefloquina2,6.

La Farmacovigilancia se define como la actividad de Salud Pública destinada a

la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso

de los medicamentos una vez comercializados.


8

El fin primordial de la Farmacovigilancia es proporcionar de forma continuada la

mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos,

posibilitando así la adopción de las medidas oportunas y, de este modo,

asegurar que los medicamentos disponibles en el mercado presenten una

relación beneficio-riesgo favorable, en las condiciones de uso autorizadas.

Es una actividad necesaria, puesto que la aprobación de un fármaco no

significa que su relación beneficio riesgo esté establecida de manera definitiva:

significa que su eficacia ha sido demostrada y que los efectos adversos

detectados hasta su aprobación son aceptables en relación al tipo de afección

al que se destina el fármaco. Sólo durante la fase de comercialización, durante

su utilización en la población general y en las condiciones de la práctica

habitual, se pueden detectar las reacciones poco frecuentes, las que aparecen

con el uso prolongado, las que se dan en grupos de riesgo, las inesperadas o

aquellas fruto de nuevas interacciones. De este modo, se consigue conocer

con mayor precisión su perfil de seguridad.

El objetivo último de la farmacovigilancia es que todo medicamento se utilice

con la máxima seguridad posible. Para cumplir dicho objetivo, la

farmacovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las

poblaciones, genera una señal o alerta sobre una posible reacción adversa de

un medicamento (RAM) e investiga dicha señal poniendo en marcha nuevos

estudios para cuantificar el riesgo y establecer la relación de causalidad. Tras

dicha investigación evalúa toda la información disponible y, finalmente, actúa

tomando las medidas reguladoras necesarias e informando de dicha reacción y

de dichas medidas a los profesionales sanitarios.


9

Las sospechas de reacciones adversas a medicamentos son notificadas por los

profesionales sanitarios a los Centros Regionales de Farmacovigilancia

mediante un formulario estandarizado de recogida de datos conocido como

tarjeta amarilla. Los Centros Regionales, codifican las notificaciones y las

evalúan. Para el establecimiento de la relación de causalidad se utiliza una

modificación del algoritmo de Karch y Lasagna, que contempla la secuencia

temporal entre el o los fármacos sospechosos y la aparición del cuadro clínico;

la plausibilidad de la relación de causalidad, teniendo en cuenta la descripción

previa de la reacción en la literatura médica o las propiedades farmacológicas

conocidas del medicamento; el desenlace de la reacción después de la retirada

del fármaco, la eventual repetición del episodio clínico descrito con la

readministración o reexposición al medicamento sospechoso y la posibilidad de

que la reacción sea una manifestación de la patología de base del paciente o

se relacione con el motivo de la prescripción del fármaco. También contempla

la posibilidad de información adicional con exploraciones complementarias

dirigidas a descartar otras etiologías.

Una vez que se ha evaluado y codificado la información procedente de la

tarjeta amarilla, se introducen los datos en la base de datos FEDRA

(Farmacovigilancia Española datos de Reacciones Adversas) del Sistema

Español de Farmacovigilancia (SEFV), mantenida por el Centro Coordinador de

la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, quien a su vez

los envía al Centro Internacional de la OMS en Uppsala.


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Los casos de sospechas de reacciones adversas graves se envían al igual a la

base de datos EudraVigilance Human de la Agencia Europea del Medicamento

(EMEA).

Aunque la mefloquina es un fármaco ampliamente utilizado en quimioproflilaxis

antipalúdica para viajeros internacionales, existen escasas referencias de

estudios acerca de las reacciones adversas derivadas del uso profiláctico de la

mefloquina y su perfil de seguridad, y ninguno de ellos en España.

Además es un fármaco, con un volumen de indicación cada vez mayor, debido

al aumento actual del número de migraciones y viajes en el mundo.

Por otro lado tenemos constancia de que no pocos viajeros son reticentes a la

utilización de la mefloquina como quimioprofilaxis antipalúdica, debido a su

acceso a información referente a las reacciones neuropsiquiátricas de la misma

(véase internet, comunicación interpersonal, etc…), aspecto no suficientemente

cuantificado. Así mismo hemos observado la falta de adherencia al tratamiento

quimioprofiláctico de algunos pacientes debido a la aparición de alguna

reacción adversa, con el consiguiente riesgo de contraer paludismo, aspecto de

gran relevancia para la Salud Pública.

Los resultados de un estudio en profundidad de dichas reacciones y el análisis

y conclusiones que se deriven de éste, pueden hacer mejorar la información al

viajero, con un manejo de sus potenciales reacciones más ajustado a nuestra

realidad y optimizar así su utilización.

Por todo ello, se plantea el estudio de las reacciones adversas a mefloquina

declaradas al Sistema Español de Farmacovigilancia y aumentar así el

conocimiento del perfil real de seguridad de la misma.


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3. OBJETIVOS

• Aumentar el conocimiento del perfil de seguridad real de la mefloquina y

compararlo con los escasos estudios disponibles acerca del tema.

• Estudio de las notificaciones de las reacciones adversas a mefloquina en

España.

• Planteamiento de la hipótesis de la existencia de un número significativo de

reacciones adversas neuropsiquiátricas a mefloquina mayor al que refleja la

ficha técnica.

• Ampliar la información a los viajeros de la Consulta de Zaragoza de los

posible efectos leves derivados de la mefloquina, ajustados a los resultados

analizados, con el fin primordial de evitar abandonos de la quimioprofilaxis,

disminuyendo el riesgo de contraer la enfermedad.

4. MÉTODO

Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo de las reacciones adversas

a mefloquina que constan, a fecha de 01/06/2006, en la base de datos del

Sistema Español de Farmacovigilancia, FEDRA, (Farmacovigilancia Española,

Datos de Reacciones Adversas).


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Incluye las reacciones adversas al tratamiento curativo o profiláctico con

mefloquina, notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia en un período

de 17 años y cuatro meses, desde el 01/01/1989 hasta el 28/03/2006.

Para cada notificación se han analizado las variables correspondientes a la

notificación del caso, de la reacción adversa y del fármaco, según el listado que

se enumera a continuación:

Notificaciones

Número de notificaciones

Año de notificación. Se ha agrupado la variable año de notificación en

trienios (seis categorías).

Tipo de notificación (Notificación espontánea -tarjeta amarilla-; Publicación

en literatura; Notificación individual procedente de Estudios en Fase IV,

tanto los experimentales como los observacionales; Notificación individual

procedente de Registros de Morbilidad y Mortalidad; Notificación procedente

de la Industria Farmacéutica; Notificación individual procedente de Ensayos

Clínicos con fármacos en fase de investigación; Notificación individual

procedente del extranjero; Notificación doble origen: por tarjeta amarilla y

además a través de la Industria farmacéutica; Programas especiales).

Origen de la notificación (Extrahospitalario/Intrahospitalario/Desconocido).

Notificador (desconocido, médico general/especialista, farmacéutico,

estomatólogo/odontólogo, ATS/DUE, otros).

Edad y sexo del paciente. Se ha agrupado la variable edad en grupo de

edad con cinco categorías.


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Desenlace de la reacción (Desconocido; Recuperado sin secuelas;

Recuperado con secuelas; Todavía no recuperado; Muerte por causa de la

reacción adversa; Muerte en la que el fármaco puede haber contribuido;

Muerte no relacionada con el fármaco).

Causa de la muerte

Demanda asistencial (Desconocida; Demanda asistencial

extrahospitalaria; Urgencias hospital; Ingreso hospital; Prolongación de la

hospitalización).

Tratamiento (Desconocido; Higiénico-dietético; Farmacológico; Quirúrgico;

Terapia invasiva no quirúrgica; Transfusión; Terapia física).

Factores contribuyentes (según la Clasificación Internacional de

Enfermedades 9ª revisión Modificación Clínica, CIE9MC).

Secuencia temporal entre el inicio del tratamiento y la aparición de las

primeras manifestaciones de la reacción.

Conocimiento previo de las reacciones adversas posibles del fármaco

Efecto de la retirada del fármaco sospechoso

Efecto de la reexposición al fármaco sospechoso

Existencia de causas alternativas

Gravedad

- Leve: RAM banal, de poca importancia y de corta duración, que no

afecta sustancialmente la vida normal de paciente.

- Moderada: RAM que motiva baja laboral o escolar, o bien ingreso

hospitalario.

- Grave: RAM que amenaza directamente la vida del paciente.


14

- Mortal.

Gravedad según la Unión Europea

- Leve.

- Grave (Incluye las moderadas del Sistema Español de Farmacovigilancia

y aquellas que el notificador considera como clínicamente relevantes).

Categorías de probabilidad o evaluación de la causalidad: se aplicó el

algoritmo de Karch-Lasagna modificado que considera los parámetros

secuencia temporal, conocimiento previo, efecto de la retirada del fármaco

sospechoso, efecto de la reexposición al fármaco sospechoso y valoración

de las causas alternativas.

Las categorías de probabilidad son las siguientes:

-Improbable

-Condicional

-Posible

-Probable

-Definida

Reacciones

Número de reacciones adversas por caso notificado

Órgano o sistema afectado

Reacción adversa, según el diccionario de RAM de la OMS (versión

órgano-sistema, julio 1996, que es el que utiliza el Sistema Nacional de

Farmacovigilancia).


15

Fármacos

Sospecha según la siguiente clasificación:

- Sospechoso de haber producido la reacción.

- No sospechoso de haber producido la reacción y que se haya

tomado durante el último mes anterior al inicio de la reacción.

- Sospechoso de haber interaccionado con otros fármacos para

producir la reacción.

Indicación terapéutica, según la Clasificación Internacional de

Enfermedades 9ª revisión Modificación Clínica (CIE 9 MC).

Para facilitar el análisis se ha recodificado esta variable en dos categorías

(tratamiento o profilaxis).

Duración del tratamiento, calculada a partir de las variables fecha de inicio

de la toma del fármaco y fecha de finalización.

Análisis estadístico de los datos

El análisis descriptivo de los casos se ha realizado utilizando el programa

informático SPSS 11.5.


16

5. RESULTADOS

De 1989 a 2006 (hasta el 28/03/2006) se han declarado 197 casos de

reacciones adversas a mefloquina, lo que representa el 0,2% de las

notificaciones a FEDRA en este mismo período.

Notificaciones

Localización

Se han recibido un total de 197 notificaciones de reacciones adversas a

mefloquina en el período a estudio. El mayor porcentaje corresponde a

Cataluña con el 54,3% (n=107) de los casos, seguido del País Vasco (16,8%,

n=33) y Aragón (4,6%, n=9). El resto de las CCAA notificantes han presentando

porcentajes inferiores al 4,1%. En total han notificado 15 Comunidades

Autónomas (n=195) y el Centro Coordinador (n=2).

Año de notificación

El año en el que más notificaciones se han recibido ha sido 1992 (14,2%,

n=28), 1996 (11,7%, n=23) y 1989 (11,2%, n=22). Por trienios, el de 1989 a

1991 (25,4%) seguido del siguiente 1992-1994 (24,9%). (Gráfico 2)

Tipo de notificación

El 96,4% de las notificaciones son espontáneas a través de la tarjeta amarilla.

El resto son notificaciones de la industria farmacéutica (n=3), notificación

individual procedente de estudios en Fase IV (n=2), a través de doble


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publicación (industria y tarjeta amarilla) (n=1) y notificación mediante

publicación en literatura (n=1).

Origen de los datos

El 77,0% (n=151) de los datos proceden de notificaciones extrahospitalarias y

el 23,0% (n=45) de intrahospitalarias.

Perfil del notificador

El profesional que más ha declarado es el médico especialista (51,8%, n=102)

o general (28,9%, n=57), seguido del farmacéutico (3,0%, n=6) y ATS/DUE

(2,5%, n=5). El resto (n=27) se han declarado por profesionales sanitarios pero

se desconoce su perfil.

Edad

La edad media de los casos ha sido de 35,5 años, con una desviación típica de

11,7 años (edad mínima:1, edad máxima:70).

Por grupos de edad, el más afectado ha sido el 25 a 39 años con el 61,8%

(n=118), seguido del de 40 a 64 con un 26,7% (n=51) y el de 15 a 24 con el

6,3% (n=12). Los grupos de edad de cero a 14 años y mayores de 64 años

representan respectivamente el 2,1% (n=4) y el 3,1% (n=6). En seis casos no

se conocía la edad. (Gráfico 3)

La edad media de los casos es mayor en los tratamientos curativos que en los

profilácticos (40,7 años versus 33,8) si bien las diferencias no son

estadísticamente significativas (p>0,05).

Los casos notificados en menores se han presentado en niños de 10 y 11 años

con una RAM clasificada como leve, y en dos niños de 1 y 2 años cuyo


18

desenlace fue fatal en ambos. En los mayores de 65 años, las RAM fueron

cuatro leves (66,7%) y dos moderadas (33,3%).

Sexo

114 (58,2%) eran mujeres y 82 (41,8%) hombres, con una razón hombre/mujer

de 0,7. (Gráfico 4)

Desenlace

La evolución es favorable en la mayoría de los casos con un 83,4% (n=151) de

recuperaciones sin secuelas. Un 14,4% (n=26) de los casos permanecían

convalecientes en el momento de la notificación. Se detecta un caso de una

mujer de 65 años recuperada con secuelas (sordera), con una relación de

causalidad probable. Y se han observado tres fallecimientos: en dos de ellos se

estableció como causa de muerte la reacción adversa y en el tercero el

tratamiento pudo haber contribuido al desenlace fatal. En los tres casos se

utilizó la mefloquina como tratamiento profiláctico.

Causa de la muerte

En los dos casos en los que se estableció relación causal fue codificada como

“muerte súbita de causa desconocida”. Ocurrió en dos niños de 1 y 2 años

respectivamente.

Demanda asistencial

En el 81,7% (n=161) no se requirió demanda asistencial. La demanda fue

extrahospitalaria en el 11,7% (n=23), acudieron a urgencias de hospital el 3,6%

(n=7), y precisaron ingreso hospitalario un 3,0% (n=6).


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Tratamiento

En el 91,4% de los casos (n=180) no se requirió tratamiento. En 8,1% (n=16)

ha sido farmacológico y en un caso transfusión. La transfusión fue el

tratamiento de una alteración plaquetaria grave (púrpura trombocitopénica) en

un hombre de 36 años, que tomó mefloquina en régimen quimioprofiláctico

durante un mes, sin otra causa alternativa ni factor contribuyente conocido que

requiró atención de urgencias y se recuperó sin secuelas.

Factores contribuyentes

Sólo en dos casos constaban factores contribuyentes. Fueron dos personas de

30 y 55 años respectivamente, hombre y mujer, que se clasificaron como RAM

de gravedad moderada, y en los que constaba una epilepsia no especificada en

el primero y en el segundo otros síntomas generales (amnesia (retrógrada),

dolor generalizado, escalofrío(s), Hipotermia no asociada con baja temperatura

ambiental) en el segundo. En el resto de las notificaciones no hay constancia

de datos.

Secuencia temporal

Todos los casos son compatibles con el mecanismo de acción del fármaco y /o

con el proceso fisiopatológico de la reacción adversa y una ingesta del fármaco

anterior a la aparición del acontecimiento descrito.

Conocimiento previo

La posible reacción adversa era conocida en el 83,8% (n=165), en un 6,6%

(n=13) la RAM era conocida en referencias ocasionales. Sólo en un 9,6%

(n=19) la RAM es desconocida. De éstas, la causalidad fue posible en cinco y


20

fueron púrpura trombocitopénica, rectorragia, poliuria, trastornos de la

menstruación e hipertiroidismo.

Efectos de la retirada del fármaco

Los casos mejoraron tras la retirada del fármaco en el 89,9% (n=160). No

mejoraron el 3,4% (n=6). En los casos en los que no se retiró el fármaco (n=9)

la RAM mejoró en cuatro, mientras que no mejoró en cinco. El desenlace es

fatal en tres casos (1,7%). No hay información suficiente en la tarjeta amarilla

de 19 casos.

Reaparición de la RAM tras reexposición al fármaco

Tras la reexposición al fármaco ha reaparecido la RAM en 18 casos (9,1%), no

ha reaparecido en un caso. En el 88,8% (n=175) no ha habido reexposición o

no se dispone de información suficiente para discernirlo.

Causas alternativas

No se han encontrado causas alternativas a la relación causal con la

mefloquina en ningún caso. En un mayor porcentaje (81,2% n=160) no se

encuentra una explicación alternativa a la RAM; en el 17,8% (n=35) no hay

información suficiente en la tarjeta de notificación para poder evaluar la relación

causal, aunque ésta se pueda sospechar; y en un 1% (n=2) la posible relación

causal de la reacción con la enfermedad o con la medicación tomada

simultáneamente, presenta una verosimilitud parecida o menor a la reacción

causal entre reacción y fármaco.

Gravedad

Las reacciones se han clasificado como leves en el 71,6% (n=141), moderadas

25,9% (n=51), graves 1% (n=2), y mortales 1,5% (n=3).


21

La Unión Europea las clasifica como leves en el 71,6% (n=141) y graves en un

28,4% (n=56).

Por grupos de edad no existen diferencias estadísticamente significativas

(p>0,05) en los criterios de gravedad, con porcentajes que oscilan entre el 50 y

el 74,5% para las reacciones leves (UE) y el 25,5 y el 50% para las reacciones

graves (UE).

Causalidad

Solamente en 16 casos es dudoso que la RAM haya sido producida por el

fármaco, mientras que en 181 casos los datos apoyan que la mefloquina ha

producido la reacción adversa.

Reacciones

Número de RAM por caso notificado

En las 197 casos notificaciones constan un total de 514 reacciones, lo que

supone una media de 2,6 reacciones por caso, con un mínimo de una a un

máximo de diez reacciones adversas.

La distribución del número de reacciones por caso es la siguiente: el 28,4%

(n=56) ha presentado una RAM, el 27,4% (n=54) dos RAM, 19,3% (n=38) tres

RAM, 13,2% (n=26) cuatro RAM, 6,6% (n=13) cinco RAM, 2,5% (n=5) seis

RAM, 1,0% (n=2) ocho RAM, 0,5% (n=1) nueve RAM y 0,5% (n=1) 10 RAM.


El mayor porcentaje de RAM son trastornos del sistema nervioso central y

periférico (24,1%, n=124) afectando a 90 de los casos, y los trastornos


22

psiquiátricos (23,9%, n=123) en 73 casos. Les sigue las RAM que afectan al

sistema gastrointestinal (20,6%, n=106) en 74 casos, trastornos generales

(8,8%, n=45) en 37 casos, y trastornos de la piel y anejos (7,4%, n=38) en 30

casos. En porcentajes inferiores al 3,4% se ha afectado a otros órganos y

sistemas (n=78). (Tabla 3) (Gráfico 5)

La reacción adversa de los tres casos mortales han sido trastornos generales

sin más especificación en dos casos, y depresión, insomnio e intento de

suicidio en el tercero.

Reacción adversa

Las RAM más frecuentes han sido mareo (n=52), cefalea (n=20), vértigo

(n=26), anorexia (n=10), ansiedad (n=21), diarrea (n=21), vómitos (n=11),

prurito (n=12), dolor abdominal (n=15), erupción cutánea (n=12), dispepsia

(n=12), náuseas (n=35). El resto de las RAM se presentan en un número

menor a 10.

En los trastornos neurológicos las RAM más frecuentes han sido mareo

(26,4% de los casos, n=52), vértigo (13,2%, n=26), cefalea (7,1%, n=14),

parestesia (3,0%, n=6), temblor (3,0%, n=6), y otros (8,6%, n=17) que incluyen

hipercinesia (3), fasciculaciones (3), confusión (3), incontinencia fecal (1),

alteraciones de la marcha (1), hipocinesia (1), neuralgia (1), paresia (1),

incontinencia urinaria (1), hiporreflexia (1), ataxia (1). (Gráfico 6)

Los trastornos neurológicos ha aparecido con mayor frecuencia en mujeres que

en hombres (58 mujeres vs 32 hombres).

En los trastornos psiquiátricos las RAM más frecuentes notificadas se

refieren a insomnio (16,2%, n=32), ansiedad (10,6%, n=21), paroniria y sueños


23

anormales (4,6%, n=9), depresión (4,1%, n=8), nerviosismo (3,5%, n=7),

dificultades de concentración (2,5%, n=5), anorexia (2,5%, n=5), alucinaciones

(2,5%, n=5), somnolencia (2,0%, n=4), agresividad (1,0%, n=2), otros (12,7%,

n=25), que incluyen confusión (3), reacciones psicóticas (3), agitación (3),

pensamientos anormales (2), trastornos del sueño (2), labilidad emocional (2),

amnesia (2), delirio (1), intento de suicidio (1), reacción paranoide (1), neurosis

(1), ilusiones (1), euforia (1), despersonalización (1) y apatía (1). (Gráfico 7)

Por sexo, los trastornos psiquiátricos son más frecuentes en mujeres (n=67

RAM, en 39 casos) que en hombres (n=55 en 33 casos). En un caso no consta

el sexo.

Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes han sido náuseas

(17,8%, n=35), diarrea (9,6% de las RAM, n=19), dolor abdominal (7,6%,

n=15), dispepsia (6,1%, n=12) y vómitos (5,6%, n=11). Han sido más las

mujeres que han padecido trastornos gastrointestinales (47 mujeres) que

hombres (26), un total de 23,8% de las notificaciones son mujeres versus

13,2% de hombres.

En los trastornos generales, los más frecuentes han sido: fiebre (4,6%, n=9),

astenia (4,1%, n=8), malestar general (3,0%, n=6) y cefalea (3,0%, n=6);

afectando a 20 mujeres y a 17 hombres (10,1% versus 8,6%).

Las reacciones cutáneas notificadas con mayor frecuencia son erupción

cutánea (incluye la eritematosa y la máculopapular) en el 8,6% de los casos

(n=17) y urticaria en cuatro casos (2,0%). De los 30 casos, dos tercios son

mujeres y un tercio hombres. (Gráfico 8)


24

No se han encontrado diferencias significativas entre los trastornos

psiquiátricos, neurológicos, gastrointestinales, generales y cutáneos en ambos

sexos (p>0,05 en todos los casos).

Sin embargo las RAM psiquiátricas presentan un porcentaje mayor de casos

graves que el resto de trastornos, oscilando entre el 38,4% de casos graves en

las psiquiátricas, frente a un 27,0% en los generales, 25,6% en las

neurológicas, 23,3% en las cutáneas, 20,3% en las gastrointestinales.

Los trastornos neuropsiquiátricos en su conjunto, son los más frecuentemente

notificados, en la mitad de los casos aproximadamente, con una diferencia de

notificación de los efectos neurológicos y psiquiátricos que varía con la

indicación terapéutica: mientras que en la indicación profiláctica los efectos

neurológicos ocupan un primer lugar (77 casos con trastornos neurológicos vs.

61 casos con trastornos psiquiátricos), los efectos psiquiátricos y neurológicos

se presentan en la misma frecuencia cuando la indicación es de tratamiento

curativo (6 casos con trastornos psiquiátricos vs. 6 casos con trastornos

neurológicos)

Se han notificado nueve trastornos visuales, ninguno de los cuales

correspondía a alteraciones retinianas. El consumo de mefloquina en los nueve

casos no superó los dos meses.

Se han observado siete alteraciones de las enzimas hepáticas que

corresponden a cinco casos: cuatro hombres y una mujer de edades

comprendidas entre los 35 y 42 años. Se ha utilizado como tratamiento

profiláctico en todos los casos y en uno de ellos existe reexposición positiva y

la causalidad es definida. Las RAM se clasificaron como moderadas/graves en


25

tres de los casos (que precisaron atención de urgencia) y leves en dos, y en el

momento de la notificación dos de las graves no se habían recuperado. En

ninguno de los casos figuraban factores contribuyentes.

Fármacos

Sospecha

Sólo en uno de los casos figuraban como fármacos sospechosos de producir la

RAM, además de la mefloquina, otros fármacos: la vacuna de la fiebre amarilla

y la vacuna de difteria-tétanos y la reacción adversa consistió en cefalea, fiebre

y escalofríos.

En el resto de los casos (n=196) se consideró la mefloquina como el fármaco

sospechoso, y en 13 casos habían consumido otros fármacos en el mes

anterior al inicio de la reacción pero no se consideraron sospechosos.

Indicación terapéutica

La indicación de la mefloquina ha sido profiláctica en el 91,4% (n=171), e

indicación para tratamiento en el 8,6% (n=16). Se desconoce la indicación en

10 de los casos.

En los tres casos que fallecieron, la indicación terapéutica fue profiláctica.

Indicación terapéutica y gravedad

Al comparar indicación terapéutica y gravedad no se observan diferencias

estadísticamente significativas entre ambas variables (p>0,05). En los casos en

que se ha pautado la mefloquina como tratamiento (n=16) el 81,3% han sido

RAM leves, el 18,8% moderadas y no se han registrado RAM graves.


26

Como profilaxis, el 70,2% (n=120) han sido leves, el 26,9% moderadas y 3,0%

graves o mortales.

Duración del tratamiento

En el 31,7% de los casos las reacciones adversas aparecen con la primera

dosis de mefloquina, el 9,8% en la segunda, y el 10,9% a partir de la tercera.

6. DISCUSIÓN

En el período estudiado, desde 1989 hasta marzo de 2006 inclusive, se han

declarado 197 notificaciones de reacciones adversas al Sistema Español de

Farmacovigilancia (el 0,2% de las notificadas a FEDRA en este período). El

número de notificaciones es inferior al hallado por Anne Angles et al.7 en

Francia, en el que se analizaron las 183 notificaciones recibidas en un período

de cinco años (el 0,6% de las notificadas a la Banque Nationale Française de

Pharmacovigilance). Las posibles causas de esta discrepancia pueden deberse

a la mayor infranotificación en nuestro caso (característica general en la

declaración de reacciones adversas), a una menor indicación terapéutica en

España o a la existencia de reacciones leves que no precisan demanda

asistencial y que por tanto no se declaran, bien por los notificadores bien por el

propio paciente por considerarla banal o porque cede tras la supresión del

tratamiento. Debido a la infranotificación y a que no disponemos de los datos

de prescripción de mefloquina en España, no podemos calcular la tasa de

incidencia de las reacciones a dicho fármaco.


27

El programa de Farmacovigilancia se inició en Cataluña en 1983 y

posteriormente se han ido incorporando el resto de Comunidades Autónomas.

Es por ello que se ha observado un alto porcentaje de notificaciones por el

Centro de Farmacovigilancia de Cataluña. Por otro lado, Ceuta y Melilla se

acaban de incorporar al Sistema lo que explica que no se hayan registrado

notificaciones de estas dos Ciudades Autonómas.

El mayor número de notificaciones de RAM en los primeros años de la base de

datos puede deberse a que son los años más próximos al inicio de la utilización

del fármaco en España.

El grupo de profesionales que más ha notificado es el de los médicos

especialistas y sin embargo el ámbito de donde proceden la mayoría de las

notificaciones es el de Atención Primaria. Creemos que esta aparente

discrepancia puede deberse al diferente criterio de los evaluadores de las

notificaciones, ya que pueden considerar que los médicos de Atención Primaria

son Médicos Especialistas en Medicina Familiar y Comunitaria o Médicos

Generales. Llama la atención el reducido porcentaje de notificaciones

realizadas por otros profesionales sanitarios, como farmacéuticos y

enfermeros, tal y como indican otros estudios 8.

El número de RAM por caso notificado es de 2,6, cifra similar a la hallada por

otros investigadores (2,2) 7.

La mefloquina se utilizó como profiláctico en la mayor parte de los casos y por

personas jóvenes, en un grupo de edad que corresponde mayoritariamente a la

población de viajeros. No se han hallado diferencias estadísticamente


28

significativas entre la indicación terapéutica (tratamiento o profilaxis) y el grupo

de edad, probablemente porque la muestra es pequeña.

Se han notificado más casos de mujeres que de hombres. También entre las

RAM de trastornos psiquiátricos. Merece una mención especial, ya que lo

señalan otros estudios y trabajos publicados7,9,10,11.

En el estudio publicado por P. Schlagenhauf et al.12 sobre la tolerabilidad de la

quimioprofilaxis antipalúdica en viajeros no inmunes a África Subsahariana se

encontraron diferencias significativas entre el consumo de mefloquina y el sexo

con un mayor número de RAM leves y moderadas de trastornos

neuropsiquiátricos (incluyendo cefaleas y dificultades en el sueño) en mujeres

lo que ya se había observado en encuestas previas. En nuestro estudio se

observa un mayor número de trastornos psiquiátricos en mujeres, si bien es

necesario un estudio más completo y con datos de prescripción de

antipalúdicos en el que valoremos este aspecto.

Las reacciones adversas que hemos analizado son en su mayoría leves y se

recuperan tras la retirada del fármaco sin necesidad de tratamiento, aunque el

porcentaje de reacciones graves no es desdeñable. Sin embargo, subrayar que

en un caso, con una relación de causalidad probable, la recuperación no ha

sido total, quedando como secuela una sordera.

Aproximadamente un 20% de los casos requirió demanda asistencial y tres

casos fallecieron. No se han podido analizar más detalladamente las dos

muertes en menores registradas en FEDRA debido a la escasez de datos que

apoyen la relación de causalidad: no constan causas alternativas, factores

contribuyentes ni medicación concomitante. Al tratarse de casos recientemente


29

notificados, ambos en el año 2006, probablemente los informes de seguimiento

aportarán dichos datos.

En el tercer fallecido el fármaco pudo haber contribuido a la muerte pero no

existe tampoco información suficiente en la tarjeta amarilla para poder

establecer la relación causal y el evaluador no ha podido establecer, con los

datos disponibles, la relación causal reacción adversa/muerte.

La literatura científica7 ha señalado la relación entre la gravedad de los casos y

su régimen terapéutico, siendo los más graves los asociados a tratamiento

profiláctico. En nuestro estudio se observan más reacciones graves y

moderadas en el tratamiento profiláctico pero no son significativas en ambas

variables, si bien la muestra es pequeña y los resultados han de interpretarse

con precaución.

Hemos encontrado 19 reacciones adversas desconocidas ( no están reflejadas

ni en la ficha técnica ni en la literatura médica ni en ensayos clínicos). En

cuatro de éstas la causalidad es posible y son: rectorragia, hipertiroidismo,

poliuria y trastorno de la menstruación.

Mencionar que en nuestro estudio se han hallado siete elevaciones de enzimas

hepáticas de causalidad probada. En contraste, la ficha técnica describe

alteración de enzimas hepáticos en pacientes tratados con mefloquina por

presentar paludismo agudo, pero concluye que es resultado de la enfermedad

aguda y no de la mefloquina.

El apartado de toxicidad animal de la ficha técnica advierte que el uso de

mefloquina en ratas durante largo tiempo produjo lesiones oculares, por lo que

aconsejan realizar revisiones oftalmológicas en personas que vayan a tomar


30

mefloquina durante un periodo largo de tiempo. En el presente estudio, de las

nueve reacciones oculares observadas ninguna correspondía a una alteración

retiniana, si bien todas ellas aparecen tras tratamientos de corta duración

(menor de dos meses).

La ficha técnica de la mefloquina señala un 3% de vómitos en los pacientes con

tratamiento profiláctico. Aunque en el estudio no hemos diferenciado los

vómitos según indicación, el porcentaje supera al de la ficha, con un 5,6% de

vómitos en el total de casos.6

Respecto a los mareos, síncopes y extrasístoles (un 1% según ficha técnica),

nuestro estudio indica un porcentaje mayor (26,4% de los casos presentaron

mareos).

Las reacciones adversas más notificadas han sido las neuropsiquiátricas, casi

la mitad de las RAM notificadas, al igual que en la bibliografía revisada.

En Reino Unido la información de las reacciones adversas declaradas a través

de la tarjeta amarilla es de acceso público pero no se pueden sacar

conclusiones del riesgo y seguridad del fármaco puesto que es una

transcripción literal de los datos de la tarjeta, sin haber sido evaluada13. Los

datos a junio de 2006 son: 2077 tarjetas amarillas declaradas de mefloquina, lo

que supone 5885 RAM, siendo psiquiátricas 2150, seis de las cuales han

resultado fatales (suicidios los seis).

Según datos de Estados Unidos los trastornos neuropsiquiátricos quedan

igualmente dentro de las reacciones adversas más notificadas. En el estudio de

Overbosch et al.14 constan un 29% de reacciones adversas neuropsiquiátricas

versus 14% con el antipalúdico comparativo (Atovacuona Proguanil). En dicho


31

estudio las reacciones provocaron la supresión del tratamiento

quimioprofiláctico en el 5% de los casos.

Las reacciones adversas a mefloquina, principalmente las neuropsiquiátricas,

han sido objeto de numerosas controversias en Europa. En 1996, en Reino

Unido, asociaciones de enfermos que tuvieron RAM a mefloquina se

organizaron presentando reclamaciones a los laboratorios farmacéuticos que

comercializan dicho medicamento por los trastornos causados. Algunos autores

entonces recomendaron la no utilización de mefloquina como quimioprofilaxis,

prefiriendo prescribir un tratamiento de reserva en caso de fallo de la

quimioprofilaxis por asociación cloroquina-proguanil. Esta polémica se basa en

casos notificados de RAM graves y no en conclusiones de estudios

farmacoepidemiológicos validados de metodología rigurosa que todavía no

están disponibles en la actualidad7.

Los datos analizados en nuestro estudio confirman la hipótesis esperada: un

mayor porcentaje de trastornos neuropsiquiátricos, pese a que el número de

reacciones a mefloquina notificadas es bajo en comparación con otros países.

La ficha técnica de la mefloquina expone como reacciones adversas frecuentes

del tratamiento con mefloquina, basándose en los datos de los ensayos clínicos

previos a la comercialización, las siguientes: “mareo, mialgia, nausea, fiebre,

cefalea, vómito, escalofríos, diarrea, erupción cutánea, dolor abdominal, fatiga,

anorexia y acúfenos”, lo que se corresponde, en general ,con las RAM más

frecuentes de nuestro estudio, junto a, vertigo e insomino. La ficha técnica

continúa diciendo “en menos de un 1%: alopecia, bradicardia, trastornos

emocionales, prurito, astenia, alteraciones transitorias emocionales”, indicando


32

que “se han visto también convulsiones”. lo que también se ajusta a lo hallado

en nuestro estudio excepto en lo referente a los trastornos emocionales. En

nuestro caso hemos hallado ansiedad en un 10,6%, depresión 4,1%,

nerviosismo 3,5% ,dificultad en la concentración y alucinaciones 2,5%.

La ficha técnica indica además que, “en la postcomercialización, son similares

las reacciones adversas que se producen durante la profilaxis o tratamiento y

los más frecuentes son: nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, vértigo, y

reacciones neuropsiquiátricas como cefaleas, somnolencia y nerviosismo. Son

usualmente leves y pueden disminuir a pesar de continuar el tratamiento”.

Añade, “ocasionalmente se han detectado neuropatías sensoriales y motoras

incluyendo parestesias, temblor y ataxia, convulsiones, agitación, insomnio,

ansiedad, depresión, cambios de humor, ataques de pánico, amnesia,

confusión , alucinaciones, agresividad, reacciones psicóticas o paranoides y

encefalopatía.” “Se han observado escasos casos de ideación suicida y

suicidio pero no se ha confirmado la relación con la administración de la

mefloquina”. “Otros efectos adversos infrecuentes incluyen trastornos

cardiovasculares, trastornos cutáneos, trastornos músculoesqueléticos y otros

síntomas que incluyen alteraciones visuales, auditivas, sudoración, dispepsia y

pérdida de apetito, entre otros”.

Aunque, la ficha técnica cite como ocasionales y leves algunos trastornos

neuropsiquiátricos, aunque los nombre también en el apartado de

contraindicaciones y precauciones, la frecuencia real y la gravedad parecen

mayores, vistos los datos aportados tanto por el presente estudio como por

otros existentes ya comentados. Consideramos que debería constar en la ficha


33

técnica un porcentaje más ajustado a la realidad en cuanto a las reacciones

neuropiquiátricas. De este modo se podría establecer una indicación

quimioprofiláctica con un análisis beneficio-riesgo más real.

Así mismo opinamos que se debería revisar la ficha técnica completa (la fecha

de la última revisión data de mayo de 2004) dado el aumento en prescripciones

de mefloquina por el mayor número de viajeros internacionales.

Quizás fuesen necesarios estudios de las RAM notificadas de todos los

antipalúdicos nuevos y no sólo de mefloquina, para conocer el perfil de

seguridad real de todos ellos y las diferencias entre los mismos, de cara a

establecer el tratamiento en cada paciente con mejor relación beneficio/riesgo.

Analizando los datos de nuestro estudio se observa que un elevado porcentaje

de casos de reacciones adversas se dan en la primera semana de

quimioprofilaxis por lo que se hace necesario reforzar el hecho de advertir a los

viajeros que comiencen el tratamiento preventivo antes de llegar al destino de

viaje, en la región dónde se le ha indicado la quimioprofilaxis, de cara a poder

instaurar otro tratamiento profiláctico de reserva si se produjera una RAM,

protegiendo así al viajero de contraer paludismo.

Los resultados del estudio nos permiten ampliar la información a los viajeros de

la Consulta de Zaragoza de los posible efectos leves derivados de la

mefloquina y de los trastornos neuropsiquiátricos, lo que creemos primordial

para reforzar la adherencia al tratamiento e intentar evitar abandonos de la

quimioprofilaxis, disminuyendo el riesgo de contraer la enfermedad.


34

7. CONCLUSIONES

Los antipalúdicos constituyen un grupo farmacológico extensamente prescrito,

principalmente en quimioprofilaxis. Las reacciones adversas de los

antipalúdicos usados desde hace más tiempo (cloroquina, quinina) parecen

bien evaluadas, mientras que los estudios en los medicamentos más recientes

como la mefloquina, parecen insuficientes.

Este estudio muestra la importancia de la farmacovigilancia, de la

farmacoepidemiología y del seguimiento de las reacciones adversas

medicamentosas después de la comercialización puesto que nos ha permitido

subrayar dos puntos esenciales:

• El estudio del perfil de seguridad de la mefloquina en España parece

indicar que hay más RAM neuropsiquiátricas que las que

presumiblemente por ficha técnica serían las esperadas, si bien es

necesario un estudio en mayor profundidad que confirme esta hipótesis.

Para ello es necesario un conocimiento ajustado de su uso tanto en

quimioprofilaxis como en tratamiento; una mayor captación de las

reacciones adversas y un aumento en la notificación de éstas.

• Las recomendaciones en materia de quimioprofilaxis antipalúdica varían

en función de las zonas geográficas y tienen en cuenta dos factores

principales: el nivel de eficacia según el grado de resistencia del parásito

y la relación de reacciones adversas que presentan. Una armonización

de las recomendaciones de la quimioprofilaxis antipalúdica a nivel

internacional resulta indispensable, principalmente en las zonas de

resistencia a la cloroquina. La elección de la mefloquina o la asociación


35

cloroquina-proguanil u otros debería basarse en una mejor evaluación

del análisis beneficio-riesgo de los antipalúdicos disponibles.

Se hace necesario por tanto realizar más estudios post-

comercialización de los antipalúdicos.

Los resultados de este estudio han ampliado nuestro conocimiento de las

reacciones adversas a mefloquina, lo que nos permitirá una mejor

comunicación con el viajero aportando información que refuerze la adherencia

al tratamiento profiláctico instaurado.

Para finalizar, subrayar que este estudio nos ha hecho reflexionar y plantearnos

estudiar con mayor profundidad las reacciones adversas y el perfil de seguridad

de todos los antipalúdicos que utilizamos, ideando como proyecto la

elaboración de una encuesta para entregar a los viajeros con indicación de

quimioprofilaxis que atendamos en la Consulta de Viajeros de Zaragoza.


36

8. TABLAS Y GRÁFICOSGráfico 1.

Tabla 1.

Riesgo de paludismo Tipo de prevención

Tipo I Riesgo muy limitado de transmisión depaludismo

Sólo prevención de las picaduras demosquitos

Tipo IIRiesgo de paludismo sólo por P.vivax opor P.falciparum totalmente sensible ala cloroquina

Prevención de las picaduras de mosquitos yquimioprofilaxis con cloroquina

Tipo III Riesgo de transmisión de paludismo yresistencia emergente a la cloroquina

Prevención de las picaduras de mosquitos yquimioprofilaxis con cloroquina + proguanil

Tipo IV

Alto riesgo de paludismo por falciparumademás de resistencia amedicamentos,o riesgo moderado/bajo de paludismopor falciparum, pero con alta resistenciaa medicamentos

Prevención de las picaduras de mosquitos ymefloquina o doxiciclina oatovaquone/proguanil (tomar un medicamentopara el cual no se ha registrado resistencia enlas áreas específicas que van a visitarse)


37

Tabla 2. Indicaciones de quimioprofilaxis antipalúdica en la consulta deviajeros internacionales de Zaragoza, año 2005

QUIMIOPROFILAXISNÚMEROINDICACIONESANTIPALUDICOS

PORCENTAJEDEL TOTAL DECONSULTAS

PORCENTAJE DELTOTAL DEINDICACIONESQUIMIOPROFILAXIS

MEFLOQUINA 1751 34.58 % 42.86 %

SAVARINE 397 7.84 % 9.71 %

CLOROQUINA+ PROGUANIL 17 0.34% 0.41 %

CLOROQUINA 798 15.76 % 19.53 %

DOXICICLINA 217 4.29% 5.31 %

ATOVACUONA-PROGUANIL 905 17.88% 22.15 %

TOTAL NO INDICACIONES 979 19.34 % --------

TOTAL INDICACIONES 4085 80.66 % --------

Gráfico 2. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por año de notificación. FEDRA (1989-2006, hasta el28/03/2006)

Notificaciones de RAM a Mefloquina

Distribución por año de notificación

FEDRA. 1989-2006 (hasta 28/03/2006)

Año de notificación

20062005

20042003

20022001

20001999

19981997

19961995

19941993

19921991

19901989

Frec

uenc

ia

30

20

10

0


38

Gráfico 3. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por grupos de edad. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)

Gráfico 4. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por sexo. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)


Distribución por sexo

FEDRA. 1989-2006 (hasta 28/03/2006)

Sexo

HombreMujer

Porc

enta

je

60

50

40

30


Distribución por grupos de edad

FEDRA. Años 1989-2006 (hasta 28/03/2006)

Grupo de edad

>=6540-64

25-3915-24

0-14No consta

Porc

enta

je

100908070605040302010

0


39

Gráfico 5. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por órgano osistema afectado. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006).

Distribución de RAM a mefloquina por órgano o sistema afectado. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)

124 123

106

4538

1711 9 9 8 8

16

3,1%1,6%1,6%1,8%1,8%2,1%3,3%7,4%8,8%20,6%23,9%24,1%

0

20

40

60

80

100

120

140

SNC

y p

erifé

rico

Psiq

uiát

ricos

Gas

troin

test

inal

es

Gen

eral

es

Cut

áneo

s

SN A

utón

omo

Tras

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os d

el ri

tmo

Mús

culo

esqu

elét

icos

Visi

ón

Audi

ción

Hep

átic

os

Otro

s


Núm

ero

de R

AM

0

1020

3040

50

6070

8090

100

Porc

enta

je

Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado


40

Tabla 3. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por términopreferente de la reacción. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)

Frecuencia Absoluta Porcentaje Porcentaje AcumuladoTrastornos del sistema nervioso central y periférico 124 24,1 24,1Trastornos psiquiátricos 123 23,9 48,0Trastornos del sistema gastro-intestinal 106 20,6 68,7Trastornos generales 45 8,8 77,4Trastornos de la piel y anejos 38 7,4 84,8Trastornos del sistema nervioso autónomo 17 3,3 88,1Trastornos del ritmo 11 2,1 90,2Trastornos del sistema músculo esquelético 9 1,8 92,0Trastornos de la visión 9 1,8 93,7Trastornos de la audición y vestibulares 8 1,6 95,3Trastornos del hígado y vías biliares 8 1,6 96,9Trastornos del aparato respiratorio 4 0,8 97,6Trastornos reproductivos de la mujer 3 0,6 98,2Trastornos cardiovasculares (general) 2 0,4 98,6Trastornos vasculares (extracardiacos) 1 0,2 98,8Trastornos de los leucocitos y sistema reticulo-endotelial 1 0,2 99,0Trastornos de las plaquetas 1 0,2 99,2Trastornos del aparato urinario 1 0,2 99,4Trastornos de los mecanismos de defensa 1 0,2 99,6Trastornos de la nutrición y metabolismo 1 0,2 99,8Trastornos del sistema endocrino 1 0,2 100,0Total 514 100


41

Gráfico 6. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución de lostrastornos neurológicos. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)

52

26

14

6 6

17

0

10

20

30

40

50

60

Mareo Vértigo Cefalea Parestesia Temblor Otros

Número de RAM neurológicas a Mefloquina. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)

Total: 124 Trastornos Neurológicos


42

Gráfico 7. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución de lostrastornos psiquiátricos. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)

RAM psiquiátricas a Mefloquina FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)

Otros20% (n=25)

Agresividad2% (n=2)Somnolencia

3% (n=4)Alucinaciones

4% (n=5)

Anorexia4% (n=5)

Nerviosismo6% (n=7)

Dificultades de concentración

4% (n=5)

Depresión7% (n=8)

Paroniria y sueños

anormales7% (n=9)

Ansiedad17% (n=21)

Insomnio26% (n=32)

Total: 123 Trastornos psiquiátricos


43

Gráfico 8. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por órgano osistema afectado según el sexo. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006).

RAM a Mefloquina. Distribución de los sistemas más afectados por sexo. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)

33

3210

26

17

39

5820

47

20

Psiquiátricos Neurológicos Cutáneos Gastrointestinales Generales

Mujeres

Hombres


44

9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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