SICCAFLUID 0,25 %
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SICCAFLUID 0,25 % Gel oftálmico DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. 1. NOMBRE COMERCIAL DEL PRODUCTO MEDICINAL SICCAFLUID 0,25 % Gel Oftálmico 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Y FUNCION DE LOS INGREDIENTES DENTRO DE LA FORMULACION Descripción. Es una solución límpida, isotónica, con pH ajustado. SICCAFLUID es un gel oftálmico isotónico (290 + 30 mOsmol/kg) a un pH fisiológico (7,1 – 7,6) preservado con cloruro de benzalconio. Los índices de refracción de siccafluid (nd20 = 1,3398, nd20 =1,3385 a la temperatura de las lagrimas sobre la superficie ocular) y de la película de lagrimas (n = 1,3369) son cercanamente similares. La densidad relativa de SICCAFLUID es de d20 = 1,0169. FORMULA Ingrediente activo Carbomer 974P 0.250 g (CARBOPOL 974P) Envase El gel oftálmico viene presentado en un vial de 10 ml que contiene 10 g de gel. El vial y el pico gotero están hachos de polietileno de baja densidad, la tapa de rosca esta hecha de polietileno de alta densidad. Los contenedores primarios usados son de polietileno de lata densidad como es recomendado por la farmacopea Europa para los envases destinados a preparaciones oftálmicas. El gotero libera gotas de manera regular. El número de gotas por mL se determina como está descrito en la Farmacopea Francesa, edición diez. Vial: polietileno transparente de baja densidad sin aditivos (BASF, Lupolen 1810E) Gotero: polietileno transparente de baja densidad sin aditivos (BASF, Lupolen 1810H) TapaRosca: polietileno de alta densidad (Hoesthst, hostalen GC 7260). Provisto de sello/banda de Seguridad. Agente colorante Dióxido de tatanio 3 %.
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SICCAFLUID 0,25 %Gel oftálmico
DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCALPFIZER VENEZUELA, S.A.
1. NOMBRE COMERCIAL DEL PRODUCTO MEDICINAL
SICCAFLUID 0,25 % Gel Oftálmico
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Y FUNCION DE LOS INGREDIENTES
DENTRO DE LA FORMULACION
Descripción.
Es una solución límpida, isotónica, con pH ajustado. SICCAFLUID es un gel oftálmico isotónico (290
+ 30 mOsmol/kg) a un pH fisiológico (7,1 – 7,6) preservado con cloruro de benzalconio. Los índices
de refracción de siccafluid (nd20 = 1,3398, nd20 =1,3385 a la temperatura de las lagrimas sobre la
superficie ocular) y de la película de lagrimas (n = 1,3369) son cercanamente similares. La densidad
relativa de SICCAFLUID es de d20 = 1,0169.
FORMULA
Ingrediente activo
Carbomer 974P 0.250 g
(CARBOPOL 974P)
Envase
El gel oftálmico viene presentado en un vial de 10 ml que contiene 10 g de gel. El vial y el pico
gotero están hachos de polietileno de baja densidad, la tapa de rosca esta hecha de polietileno de
alta densidad.
Los contenedores primarios usados son de polietileno de lata densidad como es recomendado por la
farmacopea Europa para los envases destinados a preparaciones oftálmicas. El gotero libera gotas
de manera regular. El número de gotas por mL se determina como está descrito en la Farmacopea
Francesa, edición diez.
Vial: polietileno transparente de baja densidad sin aditivos (BASF, Lupolen 1810E)
Gotero: polietileno transparente de baja densidad sin aditivos (BASF, Lupolen 1810H)
TapaRosca: polietileno de alta densidad (Hoesthst, hostalen GC 7260). Provisto de sello/banda de
Seguridad. Agente colorante Dióxido de tatanio 3 %.
Método de cierre
El llenado y el cierre de las botellas tienen lugar en la línea de llenado de la maquina. Las botellas
llenas se cierran automáticamente tapando las con el gotero. En le proximo paso se fija la tapa con
la banda de seguridad a las botellas cerradas con el gotero. El anillo de la banda de seguridad se
rompe cuando la botella se destapa por primera vez.
El cierre de una botella una vez abierta, simplemente se logra enroscando la tapa a la rosca de
cuello de la botella.
Método de apertura
La apertura de la botella se hace muy simple desenroscando l tapa. El primer desenrosque rompe la
banda de seguridad.
Determinación del tamaño de la gota
El método usado sigue los procedimientos suministrados en ‘Recipientes en material plástico
destinados al acondicionamiento de los colirios acuosos. Numero de gotas por mililitros’. (F. Fr. 10ma,
cf. P. 227). Se tomaron por botellas tres series de 25 gotas cada una, se emplearon en la
determinación tres botellas de SICCFLUID, lote no. I 170593. se calculo el numero de gotas/mL con
la relativa d 20 = 1,0169
Botella 1 botella 2 botella 3
Serie 1 0,5894 43 gotas/mL 0,5993 42 gotas/mL 0,4997 51 gotas/mL
Serie 2 0,6461 39 0,6610 38 0,6247 41
Serie 3 0,6442 39 0,6886 37 0,6506 39
Promedio de la determinación: 41 gotas/mL, 1 gota = 24,4 uL
Este diseño fue usado en las pruebas clínicas.
3. FORMA FARMACEUTICA
Gel Oftálmico
4. QUIMICA:
Se anexa fotocopias de monografías de los textos oficiales. (Ver anexos QF6.1 y QF10.1)
5. PLANTEAMIENTODEL PROBLEMA/JUSTIFICACION DE LA SOLICITUD
Desarrollo Farmacéutico
Introducción
Hace una década, una serie de nuevas presentaciones oftalmológicas aumentaron las herramientas
terapéuticas tradicionales de ‘Gotas para los ojos’ y ‘Ungüentos oftálmicos’ a hidrogeles. El tiempo
de residencia de estos geles en la cornea es mucho mayor que para los ojos; es similar o superior a
los ungüentos oftálmicos. Sin embargo, la visión borrosa después de la aplicación de los hidrogeles
es mucho mas corta comparada con lo ungüentos oftálmicos, y además, son mejor tolerados por el
ojo. Así, hay un amplio interés en varios polímeros formadores e gel como componentes de las
formulaciones oftálmicas modernas. El objetivo del desarrollo es aumentar el tiempo de residencia
en la cornea y la tolerancia ocular de las formulaciones. Los productos con esas características son
mucho mejor aceptadas por pacientes que las gotas para os ojos y ungüentos oftálmicos
tradicionales.
Básicamente, el tiempo de residencia en la córnea será prolongado, cuando se incrementa la
viscosidad del vehículo. Durante los 30 años recientes, varias formulaciones de gotas para los ojos
acuosas tomaron ventaja de este efecto mediante la adición de tales polímeros como derivados de la
celulosa, polivinil pirrolidona (polividona, povidona) o alcohol polivinílico. El incremento de la
viscosidad en estas formulaciones fue únicamente ligero a moderado, y esto es mas o menos cierto
también para el tiempo de residencia en la córnea. Aunque una mayor viscosidad en las gotas para
los ojos se podría lograr fácilmente mediante el incremento de la concentración de los polímeros,
hay algunos problemas significativos asociado con este punto.
No es posible incrementar la viscosidad de las gotas ara los ojos indefinidamente ya que los
productos altamente viscosos no son bien tolerados por el ojo. Ellos causan sensaciones
desagradables, sensación de cuerpo extraño y visión borrosa prolongada debido a su pegajosidad.
Antes de esta experiencia, un gel oftálmico aceptable para la administración de los ojos, debía
mostrar una viscosidad baja aceptable cuando estaba en contacto con los ojos.
Productos con características de este tipo se pueden hacer empleando carbómeros como agentes
incrementadotes de la viscosidad. Debido a que las formulaciones de carbomer son sensibles a los
compuestos iónicos de origen orgánico e inorgánico, se usa el sorbitol como agente de tonicidad (no
interactua con la estructura del gel) y el acetato de sodio se emplea para reducir la viscosidad del
gel. La originalidad del producto es su viscosidad ajustada de tal manera que permite el llenado
dentro de un envase plástico tradicional para gotas oftálmicas: la expulsión de la gota es mucho mas
regular y fácil
Elección de los componentes
Todos los componentes de Siccafluid 0.25% son sustancias bien conocidas, las monografías están
disponibles en Farmacopea 2da/DAB 10/USP XXI/ Farmacopea Francesa 10ma.
Carbomer 974P es al ingrediente activo que proporciona la mayoría de la viscosidad requerida para
que el gel permanezca en contacto con la superficie de la mucosa del ojo por un tiempo prolongado.
Este es un polímero de acido poliacrílico sin benceno residual (especificación: < 1 ppm). Aunque los
geles hacho con este tipo son ligeramente mas opaco que los de otros carbomeros disponibles, se
escogió el carbomer 974P debido a su alta pureza y los estudios de seguridad disponibles para él.
Para propósitos prácticos, el bajo grado de claridad no es importante ya que la gota que se aplica al
ojo, y la película del gel formada sobre la superficie ocular, son perfectamente transparentes.
Los preservativos antimicrobianos para las gotas oftálmicas deben mostrar algunas características
específicas. Baja irritación a niveles efectivos, buena tolerancia local al tejido ocular, mínima
interferencia con las funciones fisiológicas así como compatibilidad / eficiencia en soluciones
oftálmicas tamponadas, y estabilidad en el producto terminado están entre las particularidades que
deben ser observadas en el diseño del sistema preservativo de las formulaciones de gotas para los
ojos.
El Cloruro de benzalconio (BAC) es un preservativo usado comúnmente en las gotas para las ojos
comercialmente disponibles y es escogido frecuentemente como el que mejor cumple con estos
requerimientos. Su efectividad, es adecuada, según se demostró mediante al estudio de efectividad
llevado a cabo en el producto terminado.
También se escogió BAC para siccafluid 0.25 % , debido su estabilidad química y alta
compatibilidad con la formulación y su amplio espectro de actividad. Al pH del desarrollo, el BAC es
efectivo contra bacterias también como en contra de levaduras y hongos, aunque la eficacia contra
los dos últimos no es tan buena como contra las bacterias.
El Sorbitol es un agente isotonizante elegido aquí como un compuesto no iónico. No interactúa con
el carbomer y no modifica la viscosidad.
La Lisina Monohidrato es un amino ácido básico escogido en preferencia al hidróxido de sodio para
ajustar el pH, ya que el gel formato es más uniforme, es la base que interactúa con el carbomer 974
P para aumentar la viscosidad de la suspensión y proporcionar tolerancia.
El Acetato de sodio trihidratado se agarra en cantidad requerida para aumentar la viscosidad del
gel al valor establecido, este valor ha sido desarrollado para permitir que se use como contenedor un
envase estándar, reduce la viscosidad de la formulación de tal forma que pueda ser llenado en viales
plásticos estándar con equipos tradicionales para el llenado de gotas para los ojos. Como las gotas
son calibradas, el uso por el paciente es fácil. La cantidad de Acetato de Sodio debe ser ajustada
para cada lote de carbomer para obtener una viscosidad nominal de 16.000 mPa.s.
Para cada nuevo lote de carbomer usado, se debe conducir un estudio preliminar del efecto del
Acetato de Sodio. Para este fin, se prepara un lote de laboratorio de 1 kg (máxima velocidad de
agitación: 1000 rpm) con una cantidad nominal de acetato de sodio de 0,07 g/100g.
Si la medida de viscosidad no esta entre 14.400 y 17.600 mPa.s, es necesario ningún ajuste de la
formula.
Si la medida de viscosidad no esta entre 14.400 y 17.600 mPa.s, es necesario un ajuste, reducción o
incremento en la cantidad de acetato de sodio en etapas de 10% del valor nominal (0,007g/100g). si
el ajuste no es concluyente, se debe realzar uno nuevo en etapas de 5% de la cantidad nominal
(0,0035 g/10g), y así e etapas de 2,5; 1,25; …% hasta alcanzar un valor entre 14.400 y 17.600
mPa.s.
N.B.: en el caso de que dos mediciones de viscosidad pudieran variar entre 14.400 y 17.600 mPa.s,
se debe seleccionar la formulación que contenga la cantidad mas baja de acetato de sodio.
El alcohol polivinílico (PVA) es un polímero usado frecuentemente como excipiente en las
preparaciones oftálmicas. Asociado con el carbomer 974P, contribuyente a la viscosidad del gel.
PVA seleccionado es un tipo completamente hidrolizado. Frecuentemente en las formulaciones
oftálmicas se emplean calidades parcialmente hidrolizadas. Este ultimo tipo no es conveniente para
el vehiculo desarrollado aquí, ya que el gel formado con estos productos no es estable cuando se
esteriliza en autoclave (debido a la división hidrolítica del acetato residual del PVA de los
compuestos relacionados con acetato de polivinilo). Especialmente no es posible ajustar la
viscosidad del gel al rango deseable de una manera reproducible lo cual le permite al gel ser
dispensado en gotas desde una botella plástica. Para este propósito fue desarrollada la formulación
como se esbozó anteriormente (la viscosidad se ajusta al rango seseado mediante la adición de una
cantidad definida de acetato de sodio a la mezcla con PVA completamente hidrolizado). La calidad
de PVA usada cumple con la USP XXIII, excepto para la cantidad de grupos acetatos residuales.
Adicionalmente, está aprobado bajo las regulaciones de contacto con Alimentos de varios países.
El alcohol polivinílico es un polímero ampliamente usado desde hace décadas como un excipiente
en productos oftálmicos. Junto con los otros excipientes, contribuye a ajustar la viscosidad para
permitir el carbomer sea dispensado desde una vial plástico.
Justificación de la solicitud
Esta es una solicitud/aplicaron para la autorización de registro y comercialización del producto
Siccafluid en una forma de dosificación y para una indicación terapéutica que ya esta aprobada.
Contiene una nueva calidad de carbomer 974P con un muy bajo contenido de benceno residual al
compararlo con otros carbomers usados como sustancias activas en geles oftálmicos.
Este producto farmacéutico aprovecha la viscosidad y la capacidad hidrófila del carbómero, un
polímero carboxivinilico de elevado peso molecular. El gel forma una película transparente lubricante
y humectante en la superficie del ojo, la cual alivia los síntomas de la irritación ocasionada producido
por el síndrome xeroftálmico y protege la córnea de la desecación. El tiempo de permanencia del gel
en la superficie ocular es mayor que el del medio de lágrimas artificiales de baja viscosidad.
Siccfluid 0.25% gel oftálmico, es una preparación oftálmica desarrollada para el tratamiento
sintomático del síndrome de ojo seco, una patología observada frecuentemente en pacientes
ancianos. Por lo tanto es importante que la preparación posea una viscosidad suficientemente alta
para crear una película uniforme y persistente sobre la superficie córneoconjuntiva. Debido a que el
tratamiento usualmente es largo, la preparación también deberá ser bien aceptada por el usuario.
Siccafluid 0.25% gel oftálmico, es un hidrogel que ofrece una ventaja entre las gotas oftálmicas
usuales, las cuales son removidas demasiado rápido por las lagrimas, y los ungüentos oftálmicos,
los cuales son mas persistentes pero impiden temporalmente la visión.
Los carbómeros, especialmente el carbomer 974P, cuyas síntesis no involucran benceno, a
diferencia de los carbómeros 940 934P usados comúnmente en oftalmología, ofrecen una ventaja
sobre los derivados de la celulosa, ya que producen soluciones altamente viscosas a bajas
concentraciones. Estas soluciones se pueden isotonizar, aquí con sorbitol, y se puede ajustar su pH,
aquí con lisina. Su viscosidad es sensible a la presencia de compuestos iónicos, y por lo tanto se
puede ajustar con acetato de sodio.
La formula de Siccafluid 0.25% es apropiada para su uso terapéutico. Es una solución limpiada,
isotónica, pH ajustada, empacada en un envase plástico fácil de usar. Se extiende rápidamente
sobre la superficie córneoconjuntiva y permanece en contacto con ésta por un período prolongado.
La justificación de esta aplicación se puede ampliar con lo siguiente:
- (i) Los carbómeros 934P y 940 usados en los cuatro geles ya aprobados para el síndrome del ojo
seco están polimerizados en benceno, y por lo tanto contienen solvente benceno residual a niveles
de diez ppm (934P) o cientos de ppm (940). Para perfeccionar el perfil de seguridad, Siccagel usa un
nuevo carbomer (Carbopol® 974P) que es polimerizado en acetato de etilo, el cual es menos tóxico
que el benceno. Aún así, trazas diminutas de benceno residual permanecen en el Carbopol© 974 P,
por lo cual el proveedor ha establecido un límite de 1 ppm. Este nuevo carbomer 974P, por lo tanto,
cumple con el límite de 10 ppm propuesto por la Comisión de la Farmacopea Europea para el
benceno en productos farmacéuticos.
- (ii) El preservativo en Siccagel (cloruro de benzalconio en una concentración de 0,006%) está
presente en cantidades más bajas que en los otros geles de carbomer preservados con sales de
amonio cuaternario (Lacrinorm contiene 0,01% de cloruro de benzalconio y Lacrigel 0,01% de
cetrimide). La concentración de 0,006% cumple con los requerimientos de la prueba de reto,
mientras que al mismo tiempo reduce la cantidad de sal de amonio cuaternario liberada en la
superficie del ojo. Por lo tanto se puede esperar que Siccagel reduzca los problemas iatrogénicos
debidos al preservativo.
- (iii) Los geles oftálmicos que se comercializan actualmente son empacados en tubos. La
experiencia de comercialización obtenida durante la comercialización de GEL-LARMES®, ha
demostrado que este tipo de empaque causa frecuentemente problemas de manipulación,
especialmente en los pacientes ancianos. Es más apropiado empacarlo en envases clásicos de
gotas para los ojos. Por lo tanto, la formulación de SICCAGEL fue diseñada para que el gel pueda
ser dispensado fácilmente desde un envase de gotas para los ojos en gotas de tamaño adecuado.
Síndrome del oía seco
El predominio del síndrome del ojo seco es alto y constantemente incrementa, debido a factores
relacionados con el estilo de vida (ejemplo, medicación, especialmente el uso de psicotrópicos,
polución, calefacción central, ambientes de trabajo con aire acondicionado, VDUs, discriminación por
la edad de la población). Es principalmente inofensivo pero puede inducir una alteración funcional
para los pacientes. Son raras las formas comprometidas de la función visual y ocurren únicamente
en casos especiales (ejemplo, tracoma, dermatitis, colagenosis, exposición de queratitis).
El Siccafluid tiene aprobación de registro en los siguientes países: Francia, Italia * Portugal * y
España. La autorización de comercialización en * ha sido garantizada por el procedimiento Europeo
de mutuo reconocimiento tomando a Francia como país de referencia.
6. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
6.1. CLASE TERAPÉUTICA / MECANISMO DE ACCIÓN
Clase Terapéutica: Substituto Lagrimal
Mecanismo de acción
Está relacionado con las propiedades reológicas del carbomer, las cuales incrementan el tiempo de
residencia del substrato acuoso en la superficie del ojo y por lo tanto, optimiza la acción de
substitución de las lágrimas. Es un gel oftálmico fluido basado en un polímero hidrofílico de alto peso
molecular (carbomer 974P) .Este gel forma una película transparente, lubricante y humectante sobre
la superficie del ojo, compensando temporalmente la insuficiencia de lágrimas, su pH y osmolalidad
son similares a áquellos normales a las lágrimas. Su viscosidad es mayor que la de las lágrimas
artificiales, permitiendo una administración menos frecuente.
6.2 PROPIEDADES FARMA CO-TOXICOLÓGICAS
Farmacología:
Datos de la literatura sobre el ingrediente activo
El carbómero (Carbopol) es de amplio uso en Francia y Europa en oftalmología como agente de
gelación en algunos productos que se han diseñado para sustituir las lágrimas.
La fórmula se desarrolló con el fin de aumentar el tiempo de permanencia del producto instilado, con
la intención de optimizar el efecto de “sustituto de las lágrimas” en los síndromes xeroftálmicos. Por
consiguiente, no posee ninguna propiedad farmacológica en sentido estricto. Se le saca partido sin
más a sus propiedades reológicas.
Los carbómeros son polímeros carboxivinílicos. Existen algunos tipos, los cuales son todos similares
desde el punto de vista químico, pero que en 16 particular difieren en el solvente que se usa para el
proceso de la polimerización .De los carbómeros que ya están autorizados en Francia como
ingredientes de los sustitutos de las lágrimas, dos se han polimerizado en benceno: El carbómero
940 y el carbómero 934 P, y por ello contienen benceno residual como impureza. El carbómero 974
P, el ingrediente activo del Siccafluid, se polimeriza con acetato de etilo.
Estos polímeros de carbómeros varían de estructura molecular, y por consiguiente varían de
viscosidad. De esta manera, las soluciones acuosas del carbómero 934 P y del carbómero 940
tienen viscosidades mínimas de 29.400 y de 40.000 a 25°C .El carbómero 974 P tiene las mismas
especificaciones del carbopol 934 P, particularmente en lo referente a la viscosidad
Se justifica la selección del carbómero 974 P en lugar del carbómero 934 P para el desarrollo del
Siccafluid en virtud del mejor perfil de seguridad del solvente que se usa para polimerizarlo.
Datos experimentales sobre el producto terminado
En cuanto a su efectividad el Siccafluid se ha probado con un modelo de queratoconjuntivitis seca
en el conejo (4).La evaluación se llevó a cabo mediante escudriñamiento (“scanning’) con el
microscopio electrónico.
El producto fue comparado con otras lágrimas artificiales que contienen polividona (PVP) o
carboximetilcelulosa (CMC).En los animales sanos no se observó ninguna modificación de la
estructura del epitelio ocular tras la instilación únicamente del Siccafluid o de los productos de
referencia.
En los animales anestesiados, el cese de los movimientos de los párpados por un periodo de una
hora produce la queratoconjuntivitis seca. El epitelio corneal se destruye hasta una profundidad de
dos o tres capas de células, y en esas condiciones se pierde el microrrelieve del epitelio conjuntivo.
Después de una sola aplicación, el Siccafluid protege tanto el epitelio de la conjuntiva como el de la
córnea con mucha mayor efectividad que el PVP o el CMC, cuya efectividad es limitada.
Las diferencias que se han observado en lo referente a la protección del epitelio tras la inducción de
la queratoconjuntivitis seca en el conejo se pueden relacionar con las diferencias en la viscosidad
existentes entre los productos empleados, que incrementan en un grado variable su tiempo de
permanencia en la superficie del ojo.
El Siccafluid, poseedor de una concentración de carbómero de 0,25% (plp), tiene una actividad útil
que es superior a los productos de referencia comparativos que se usaron en las pruebas.
Toxicología:
Datos sobre los componentes del SICCAFLUID
El carbómero 974 P
• Toxicidad general
Los componentes químicos iniciales del carbómero 974 P son los mismos del carbómero 934 P, el
cual ha sido evaluado muy cuidadosamente en animales (1) y en seres humanos, dado lo extenso
del tiempo durante el cual se ha empleado. A despecho de lo anterior, el proveedor (B.F.
GOODRICH) ha llevado a cabo dos pruebas de toxicidad subaguda (de trece semanas), una en
ratas y otra en perros, cuyos informes se analizan a continuación. En estos estudios se administró el
carbómero 974 P a los animales, en concentraciones de 0; 12.500, 25.000 y 50.000 ppm, tras ser
mezcladas con los alimentos.
Estas dosis, una vez calculadas después del tratamiento según el promedio de consumo de
alimentos de cada grupo, fueron las siguientes:
(0,800; 1.600 y 3.200 mg/kg/día para las ratas, y 0,400; 800 y 1.600 mg/kg/día para los perros).
Las diferencias de dosificación que se observaron entre las dos especies probablemente tengan
relación con la masa de alimentos que consumieron, que es mayor en proporción para la rata que
para el perro, pero posiblemente también tengan relación con la manera como se evaluó el consumo
de alimentos, y el desperdicio de alimentos por parte de las ratas.
En estos estudios se evaluaron los parámetros clásicos: El peso corporal, el consumo de alimentos,
las observaciones clínicas, especialmente las oculares, la hematología, la bioquímica hemática, el
examen de orina (de las ratas), la autopsia, el peso corporal y los tejidos.
En la rata se observó, con las dosis elevadas, una significativa reducción de la ganancia de peso
corporal tanto en los machos como en las hembras.
En los machos, con las dosis elevadas, se observó una reducción de la cuenta eritrocitaria, de las
proteínas totales, de la albúmina y de las globulinas. No se encontró ninguna modificación en la
autopsia o al estudiar de los tejidos.
En el perro no se observó ningún signo de toxicidad con ninguna dosificación. El factor de seguridad
que señalaron estos resultados para el uso clínico, en las concentraciones previstas, es muy elevado
(aproximadamente de 800 con la dosis más baja que se administró durante el estudio; esto es, de
400 mg/kg/día).
Estos estudios, llevados a cabo con dosis elevadas para darle respaldo el uso del carbómero 974 P
en las formas de dosificación perbucal, muestran que la toxicidad del producto es baja o nula con
esas dosis, y no produce efectos secundarios indeseables en el ojo.
Los resultados de estos estudios con el carbopol 974 P se confirmaron con un estudio de la toxicidad
del Siccafluid llevado a cabo. Los resultados de estos estudios con el Carbopol 974 P los confirmó
un estudio de la toxicidad del Siccafluid que se llevó a cabo mediante la aplicación intraocular en el
conejo durante cuatro semanas.
El solvente que se empleó para efectuar la polimerización del carbómero 974 P fue el acetato de
etilo, el cual es menos tóxico que el benceno, solvente residual del carbómero 934 P y del
carbómero 940. No obstante lo anterior, se hallan presentes trazas de benceno residual, para las
cuales el fabricante (B.F. GOODRICH) ha establecido el límite superior de 1.000 ppb. Se tienen
resultados que se obtuvieron al estudiar diez lotes del carbómero 974 P que mostraron un nivel de
benceno que siempre resultó menor de 100 ppb.
El límite que sugiere la Comisión de la Farmacopea Europea para el benceno en los productos de
uso farmacéutico es de 10 ppm . Al acetato de etilo no se le ha reglamentado ningún límite.
La especificación para el nivel máximo de acetato de etilo en el carbomer 974 P es de 0.9%, para un
producto que cumpla con la Farmacopea (B.P. 1993, complemento de 1995).
En los datos publicados acerca de la toxicidad del acetato de etilo en los seres humanos hallamos:
• Un valor límite de umbral (TLV) de 400 ppm, el cual se fundamentó en sus propiedades irritantes.
• Una toma diaria aceptable (ADI) de 25 mg/kg, por la vía bucal (9).
Estos valores dejan un amplio margen de seguridad, dado que en las condiciones de uso que se
sugieren para el Siccafluid 0,25%, carbomer 974 P en el producto terminado, masa de una gota de
gel de aproximadamente 30 mg (75 ig de Carbomer), dosis máxima de cuatro gotas al día en cada
ojo, la concentración de acetato de etilo a la cual se puede exponer cada ojo en cada instilación es
como del 0,0023% (23 ppm) y la dosis máxima de acetato de etilo que podría absorberse es de seis
microgramos, aproximadamente.
Tolerancia local
El proveedor le remitió a los Laboratorios THÉA los resúmenes de los estudios sobre la tolerancia
local. El carbómero 974 P puro y sin enjuagar que se le aplicó a los conejos en los ojos, en dosis de
10 mg, les produjo una irritación en la conjuntiva del grado 1 a las 24 horas (vasodilatación o edema
moderado, que desapareció a las setenta y dos horas en cuatro de los seis animales, y en seis de
los seis animales a los cuatro días.
En los ensayos realizados en los seres humanos con la prueba del parche después de la aplicación
en una sola dosis o en varias dosis del carbómero 974 P, éste no causó ninguna irritación ni
sensibilización de la piel (11).
Otros componentes
Los otros componentes del Siccafluid : El alcohol polivinílico, el cloruro de benzalconio y el sorbitol,
son bien conocidos y han sido usados por muchos años en otros colirios en concentraciones
mayores o iguales a las que posee este producto.
Los perfiles de seguridad del acetato de sodio (ampliamente usado como buffer) y del monohidrato
de usina (un aminoácido endógeno) son también favorables.
No hemos considerado que sea de utilidad detallar su toxicidad potencial, pero hemos consultado
algunas referencias de la literatura acerca de la tolerancia local que nos permiten llegar a la
conclusión de que:
• el alcohol polivinílico es bien tolerado por la piel y el ojo en soluciones acuosas de hasta 10% de
concentración.
En el Siccafluid se halla presente en una concentración del 0,5% (plp), razón por la cual posee un
amplio margen de seguridad, en cuanto a lo que se refiere a la tolerancia del ojo.
• Se sabe que el cloruro de benzalconio tiene propiedades citotóxicas para el epitelio corneal cuando
su concentración es igual al 0,02% o mayor que ésta. Al 0,006% (p/p) en el Siccafluid no debería
inducir intolerancia .Los estudios llevados a cabo en el producto terminado confirman esto.
• Para los otros componentes, sorbitol, monohidrato de lisina y el acetato de sodio no se ha
encontrado ninguna información referente a su tolerancia ocular, pero los ensayos con el producto
terminado señalan su seguridad.
Pruebas de tolerancia local al Siccafluid
En todas estas pruebas se cumplió con las Buenas Prácticas de Laboratorio.
Irritación ocular aguda
Al Siccafluid se le realizó esta prueba con el protocolo de costumbre que se emplea en el conejo.
Los exámenes realizados a las 72 horas, tanto desde el punto de vista macroscópico como con la
lámpara de hendidura, mostraron que la aplicación de 0,1 ml en el ojo izquierdo no induce ningún
signo de intolerancia.
Efecto de anestesia local
Se determinó el efecto de anestesia local del Siccafluid en la córnea del conejo en comparación con
solución salina (control negativo) y oxiprobucaína al 0,04% (control positivo).
Se dio una sola aplicación de 50 microl, tras la cual se evaluó la sensibilidad corneal con el
anestesiómetro de Cochet en diferentes momentos (hasta los 60 min).Los resultados revelan que el
Siccafluid no ejerce ningún efecto anestésico en la córnea.
Prueba de la tolerancia ocular a repetidas aplicaciones durante 4 semanas
El protocolo de esta prueba se diseñó con el fin de evaluar la toxicidad local en el ojo y la toxicidad
general del Siccafluid en el conejo. Analizamos en lo esencial los resultados atinentes a la tolerancia
del ojo, dadas la composición del producto, su vía de aplicación y la duración de la prueba.
Se trató el ojo derecho, pero el ojo izquierdo permaneció sin tratamiento, de modo que sirviese de
control. Se evaluaron dos tipos de dosificaciones:4 y la 6 instilaciones diarias. El grupo control se
trató con solución salina. Los animales que recibieron el tratamiento recibieron el Siccafluid con y
sin preservativo.
Los exámenes oftalmológicos se realizaron en los t 0; 1; 8; 15; 21 y 28 días, con el uso del
oftalmoscopio, la lámpara de hendidura y el fundoscopio.
Se usó fluoresceína con la finalidad de evaluar las lesiones corneales y se examinaron todos los
tejidos mediante el estudio histológico. En ninguno de estos parámetros se logró localizar ningún
efecto que se relacionara con el tratamiento.
En líneas generales, pasadas cuatro semanas no se observó efecto alguno que se relacionara con el
tratamiento en lo referente a:
• Signos y síntomas.
• Mortalidad, peso corporal, consumo de alimentos.
• Hematología, bioquímica clínica y examen de orina.
En conclusión, el conejo toleró perfectamente el Siccafluid en una dosis comparable a la que se
sugiere para el empleo en los seres humanos (cuatro instilaciones diarias).
6.3. PROPIEDADES FARMACOCINÉT1CAS
El sitio de acción del producto, a saber, la superficie corneoconjuntiva, se alcanza directamente, sin
ningún compartimiento intermediario cuando se realiza la instilación ocular. El tiempo de
permanencia del gel sobre la superficie del ojo es aproximadamente 30 minutos.
La efectividad terapéutica del SICCAGEL en la prevención y el tratamiento del síndrome de la
xeroftalmia se halla vinculada con la viscosidad y el tiempo de permanencia en el área precorneal.
No se ha realizado ningún estudio que evalúe este tiempo de permanencia en los animales. Tal
estudio no sería de ninguna utilidad, dado que los movimientos del párpado difieren apreciablemente
entre los animales y los humanos, diferencia que es especialmente notable con respecto a los
conejos, los cuales se emplean clásicamente en la farmacología ocular.
Sin embargo de lo anterior, se llevó a cabo una prueba clínica en humanos con el fin de evaluar este
parámetro.
En lo atinente a la seguridad, se conocen todos los componentes de la fórmula y se usan en
particular en las formas de dosificación que se administran por la vía general. En consecuencia,
posee muy poco interés el estudio de la absorción en la totalidad del organismo, tras la
administración tópica del Siccafluid.
6.4. DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICA
Los materiales iniciales que se usaron en la síntesis del carbómero 974 P, el ingrediente activo del
Siccafluid, son idénticos desde el punto de vista químico a los que se usaron para elaborar los otros
carbómeros, los cuales ya se han autorizado para la misma indicación. El fabricante (B.F.
GOODRICH) sólo ha cambiado el solvente de polimerización; se ha reemplazado el benceno (934 P)
por el acetato de etilo (974 P) con lo cual se mejora el perfil de seguridad.
Los carbómeros que se usan actualmente en los productos que se están comercializando se
polimerizan con benceno y contienen, por regla general, residuos del solvente de benceno en
cantidades que varían del orden de decenas de ppm hasta miles de ppm.
Para obtener un perfil de seguridad mejor, el gel oftálmico Siccafluid usa un nuevo carbómero, el
Carbopol 974 P, el cual solamente contiene rastros de benceno residual.
La especificación del proveedor (B.F. Goodrich) en cuanto a los niveles bencénicos del Carbopol 974
P es de 1 ppm como máximo, lo cual representa una reducción considerable en comparación con los
niveles existentes en otros Carbopoles. El techo de 1 ppm de benceno es de veinte veces menos
que el límite de benceno que recomienda la Farmacopea Europea para los productos farmacéuticos
(10 ppm). Los resultados que se obtuvieron tras evaluar diez lotes de Carbopol 974 P mostraron un
nivel de benceno siempre menor de 0,1 ppm.
Los geles oftálmicos que se encuentran actualmente en el mercado se expenden envasados en
tubos de ungüento de 5 o 10 g de contenido (Lacryvisc). La experiencia de algunos años en el
mercadeo que el proveedor ha obtenido con otros productos ha demostrado que este tipo de envase
con frecuencia ocasiona problemas de manipulación y de instilación ocular, especialmente a los
pacientes mayores, población ésta que es la que se halla mayormente afectada por el síndrome de
la xeroftalmía. El envasado en un vial clásico para colirio se vería más apropiado. En consecuencia,
la fórmula de Siccafluid se desarrollo de manera tal que el gel se pudiese administrar con la facilidad
del vial para colirio, con instilación en gotas, su fórmula se diseñó para este tipo de aplicación.
Este informe analiza:
• Los principales datos disponibles sobre la toxicidad del ingrediente activo (en particular los estudios
de la toxicidad subaguda llevados a cabo con el carbómero 974 P, la forma purificada que se
polimerizó con acetato de etilo y la toxicidad local de los excipientes.
• Los estudios se realizaron con el fin de demostrar las propiedades farmacológicas del producto
terminado y su tolerancia por parte del ojo.
Asimismo, los estudios clínicos comparativos se elaboraron con el objeto de evaluar la efectividad y
la tolerancia del Siccafluid. Dichos estudios se analizan en el Informe de los expertos en la
documentación clínica.
Desarrollo clínico
El desarrollo clínico de Siccafluid es el resultado del trabajo colaborador de algunos socios
Europeos; Ciba Vision (Alemania), MedProjet (Alemania), Transphyto S.A. (Francia; compañía de
desarrollo e investigación asociada con Laboratorios Théa). El nombre clave usado para Siccagel en
las pruebas clínicas fue OLL-GEL. El plan de desarrollo inicial comprendió un estudio de seguridad
en voluntarios sanos llevado a cabo por la Compañía Aster (Francia) promovido por Ciba Visión, un
estudio de tiempo de permanencia en voluntarios sanos (MedProject), y un estudio fase III
(Transphyto S.A.).
Este informe experto presenta una revisión crítica de los datos clínicos recolectados, para evaluar el
beneficio terapéutico de Siccafluid
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinamia
Entre el 18 de Julio de 1994 y el 21 de Julio de 1994 se condujo una prueba fase 1 (informe clínico
R.94.DH 135.03, protocolo P.05.94.G.DC 156.03, Prueba 1), titulado “Prueba clínica doble ciego
entre OLL-GEL y OCULOTECT FLUID gotas para los ojos en 16 sujetos (indicación: ojo seco) para
comparar la tolerancia local y seguridad”. Como es usual en este tipo de prueba exploratoria fase 1,
el objetivo principal fue evaluar la tolerancia a corto plazo en voluntarios saludables. Esta prueba fue
un paso necesario en el desarrollo clínico de Siccagel.
Diseño de la Prueba Clínica 1: evaluación de la seguridad de Siccagel contra Oculotec® fluido
Diseño experimental
Este estudio fue:
- Centro-único, conducido en un centro aprobado para estudios fase 1.
- Aleatorio, comparativo, intra-individual (el ojo derecho recibió uno de los dos productos asignados
aleatoriamente, el ojo izquierdo el otro producto).
- Realizado contra Oculotec© fluido (un producto basado en polividona 5%, indicado para el
síndrome de ojo seco, fabricado bajo licencia por Dispersa, una subsidiaria Alemana de Ciba Visión
Oftálmicos; Ciba Visión fue el promotor y fue suministrado por el empaque).
- Llevado a cabo en condiciones doble ciego (los productos fueron empacados en viales).
Tratamientos
Los productos fueron instilados cuatro veces al día en intervalos de tres horas durante un día en el
hospital. No se permitió ningún tratamiento asociado.
Seguimiento del estudio
Se organizó una visita de inclusión antes del día en el hospital. Se llevó a cabo un examen
oftalmológico antes de la inclusión, y 5 minutos después de la primera y cuarta instilación. Este
examen fue diseñado para recolectar los datos usuales sobre la tolerancia oftalmológica, y fue
extendido mediante aestesiometría y tonometría. Estas últimas pruebas clínicas podrían hacer que
los resultados fueran difíciles de interpretar si ellos habían causado lesiones traumáticas del ojo. No
lo hicieron, por lo tanto, la metodología clínica escogida validó las conclusiones de la prueba.
Selección de los voluntarios
Los sujetos fueron voluntarios sanos con resultado de examen clínico considerado normal por el
investigador.
Criterio de evaluación
A los pacientes se les preguntó si sentían: punzadas/ardor, dolor, lagrimeo, picazón, sensación de
materia extraña, visión borrosa inmediatamente después de la instilación de las gotas
(inmediatamente después de la instilación, el esparcimiento de una medicación oftálmica tópica
puede inducir sensación de visión borrosa a través de una película irregular; esto es particularmente
común con los geles oftálmicos). Un examen físico comprobó cualquier secreción, hiperemia de la
conjuntiva, quemosis, lesiones de! epitelio comeano mediante la prueba de la fluoresceina, edema
del epitelio corneano, o señales luminosas en la cavidad anterior. Los resultados de exámenes más
específicos (aestesiometría, tonometría) y reacciones adversas fueron observados como apropiados.
Correcciones del protocolo
Una corrección proporcionada por la puntuación de ciertos parámetros. Se llevaron a cabo tres
modificaciones muy pequeñas y de acuerdo con el promotor y el investigador no se incluyeron en las
correcciones, en particular, la decisión de incluir únicamente 15 pacientes y no 16 como fue
planificado.
Procesamiento de las estadísticas
Las pruebas estadísticas fueron las usuales, apropiadas a este tipo de prueba intra-individual;
comparación de los datos oftalmológicos mediante la prueba Wilcoxon. Todos los datos recolectados
se incluyeron en el análisis.
Conducción del estudio
Esta prueba se condujo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas Europeas actuales.
Conclusión sobre el método y la conducción de la prueba: Esta prueba, la cual es un paso
obligatorio en cualquier desarrollo clínico, se condujo usando exploraciones clínicas y
procedimientos estadísticos apropiados para el objetivo: evaluaciones adecuadas para la tolerancia
y la seguridad a corto plazo. Se condujo cumpliendo con las Buenas Prácticas Clínicas.
Resultados de la Estudio I
Descripción de los sujetos
El día, los tratamientos fueron aplicados, participaron en la prueba 15 sujetos de los 16 que fueron
preseleccionados (15 ojos por grupo), de los cuales 9 eran mujeres y 6 hombres. Un sujeto retiró su
consentimiento antes de la primera instilación. Todos los voluntarios completaron el criterio de
inclusión.
El promedio de la edad fue 23,5 ± 0,7 años. Los grupos fueron comparables para los datos de los
exámenes de inclusión.
Se debe declarar que algunos ojos presentaron signos clínicos fuera de los límites del rango normal
antes de la instilación. El investigador consideró que esos resultados de los exámenes eran
clínicamente aceptables e incluyó a los sujetos en el estudio. Esta evaluación médica fue relevante,
ya que esos valores no empeoraron durante el estudio. Se concluyó que esas inclusiones eran
justificadas y que la evaluación de los resultados no fue afectada por ellas.
Seguridad
En el informe clínico, los resultados se presentan objetivamente por artículo y por consulta. Esta
presentación es objetiva, pero hace que los resultados sean difíciles de leer. Nosotros preferimos
una aproximación, más sintética: la evolución de varios parámetros clínicos durante la prueba.
Hay únicamente una diferencia real para la seguridad entre Siccagel y Oculotect© fluido: la
sensación de visión borrosa después de la instilación fue significativamente más frecuente en el
grupo de Siccagel en la novena hora (p = 0.03). Sin embargo, la duración de este efecto fue corta
(menos de 30 segundos). La reacción adversa es bien conocida en los geles oftálmicos.
En la Tabla 2 se recopilan otras anomalías distintas a la visión borrosa que ocurrieron después de la
instilación (los sujetos no mencionados no presentaron efectos colaterales no esperados, excepto
visión borrosa)
Los síntomas siempre fueron ligeros a moderados. Su duración fue corta (menos de 30 segundos),
excepto para dos casos (sujeto 7 con Siccagel: duración de la sensación de picazón entre 1 y 5
minutos; sujeto 15 con Oculotect fluido: picazón por más de 5 minutos).
Los folículos y las papilas fueron de poca relevancia clínica: alta frecuencia antes de la instilación,
evolución variable. También, las trazas de secreción fueron inconsecuentes: fueron reportadas sólo
una vez en un sujeto por grupo.
Las reacciones adversas fueron distribuidas análogamente entre los dos grupos.
Para Siccagel:
- En el paciente 4, una breve sensación de cuerpo extraño sin impacto clínico real.
- En el paciente 7, erosiones corneanas con sensación de ardor. (Sin embargo, las erosiones
corneanas fueron muy ligeras y no tuvieron impacto clínico. Esto fue improbable que tuviese
relacionado con el producto, y puede ser causado o facilitado por los exámenes repetidos
potencialmente dañinos a la córnea. En adición, como veremos en otras pruebas clínicas
conducidas, no se notaron diferencias para este tipo de criterio entre Siccagel y el producto de
referencia).
Evaluación general de seguridad
La tolerancia siempre fue considerada como excelente.
No tomaremos en cuenta el parámetro “alivio”. Este parámetro no fue planeado en el protocolo o en
la forma del informe del caso, y no se presenta ninguna prueba estadística para esto. En adición, el
término “alivio”, no está definido claramente, es una variable imprecisa que no está claramente
relacionada con el beneficio terapéutico del producto. Se recolectaron todos los otros artículos y se
analizaron de acuerdo con los estándares científicos actuales reconocidos.
Conclusión sobre los resultados: No hubo diferencias para la seguridad entre los dos tratamientos
estudiados, además de la frecuencia alta de visión borrosa esperada en el grupo tratado con la
forma gel. La otra reacción adversa fue clínicamente inconsecuente. Aquí Siccagel no produjo
problemas de seguridad en los sujetos saludables, haciendo innecesarios estudios clínicos en
muestras más grandes.
Conclusión general para el estudio I
Esta prueba evalúa correctamente la seguridad a corto plazo en voluntarios sanos.
Consecuentemente se puede afirmar que la tolerancia de Siccagel es buena y compatible con el uso
de este producto en pacientes.
Farmacocinética
Se llevó a cabo una prueba farmacocinética clínica fase 1 (Estudio II), titulada “Tiempo de residencia
del OLL-GEL en la bolsa conjuntiva y sobre la superficie ocular”, entre septiembre 1993 y Marzo
1994. El propósito fue cuantificar, en voluntarios sanos, después de una instilación única de Siccagel
teñido con fluoresceina, la desaparición de la fluorescencia de la superficie del ojo usando un
método clínico de medición. Este criterio, evaluado así, varía en paralelo con el tiempo de residencia
del producto que se está evaluando en la córnea y en la conjuntiva, y ya ha sido validado y publicado
varias veces.
Diseño de la prueba para la Prueba II: evaluación de la residencia precorneana del Siccagel contra
PVP 2%
Diseño del estudio
Esta prueba Fase 1, llevada a cabo en Alemania, fue:
- Un centro, llevado a cabo en el departamento de H. Brewitt (un investigador familiarizado con la
técnica del examen usado, y un autor de numerosos estudios sobre el síndrome del ojo seco).
- Único ciego (los sujetos no conocieron la naturaleza de la sustancia administrada).
- Aleatorio, comparativo, intra-individual (derecho contra ojo izquierdo)
- Contra gotas para los ojos que contenían incrementadores de la viscosidad.
Tratamiento
Se tiñó el Siccagel con fluoresceina. Este colorante disminuye la viscosidad de los geles de
carbomer. La concentración de carbomer se ajustó para que el Siccagel teñido (0,3% carbomer),
tuviese la misma viscosidad que el Siccagel sin teñir (0,25% carbomer). El tratamiento
de referencia escogido fue una solución oftálmica comercializada en Alemania, que contiene un
viscozante, polividona, en una concentración de 2% (PVP 2%) y fluoresceina (Fluoreszein SE Thilo
Augentropfen). La viscosidad de la PVP no es afectada por la fluoresceina. Las gotas para los ojos
PVP sustituyen a las lágrimas y se usan frecuentemente en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
En Francia, Dulcilarmes® contiene 1,5% de PVP y está indicado en la deficiencia de las lágrimas.
Selección de los Pacientes
Para la inclusión, los sujetos tenían que ser voluntarios sanos, sin presentar anomalías en la
superficie del ojo. Los criterios para la no-inclusión fueron, entre otras, la administración de una
medicación tópica para los ojos en menos de cuatro horas antes de la prueba.
Criterio principal de evaluación
Este fue el tiempo de residencia del producto, estimado por el promedio del tiempo que pasa antes
de la última prueba positiva para la fluoresceina y el tiempo que pasa antes de la primera
prueba negativa para la fluoresceina.
La desaparición de la fluoresceina del gel teñido es el método descrito usualmente en la literatura
para los geles de carbomer. No hay ningún ensayo validado para determinar la concentración del
carbomer, y la evaluación cuantitativa del componente de este gel se logra indirectamente mediante
la medición de la viscosidad. Tales mediciones no se pueden realizar en muestras de lágrimas de
poco volumen.
En esta prueba, se realizó clínicamente la evaluación de la fluorescencia de un gel teñido. Se instiló
una sola gota de Siccagel o PVP. Se evaluó la fluoresceina cada 5 minutos durante la primera media
hora, y luego cada 10 minutos. Esto se hizo primero por simple inspección, y luego usando una
lámpara con rendija. Así, para los últimos controles, el investigador tiene ls ventajas de la lámpara de
rendija (magnificación de la imagen, tamaño variable de la mancha e incidencia), y además puede
usar luz azul, la cual visualiza la fluorescencia extremadamente débil y permite el inicio de una
detección muy baja. Para esta técnica de medición, el límite de visualización es bajo:
0,02%, ejemplo, 1/850 de la concentración inicial (0.17%) en el Siccagel y PVP teñidos.
En ausencia de un fluorofotómetro (un instrumento costoso de utilidad limitada en la práctica clínica
rutinaria, de los cuales solo unos pocos existen en Europa), este método de evaluación clínica es
relevante y fácil de usar, y su protocolo ya está descrito en la literatura. Esto produce datos útiles,
aunque puede variar de acuerdo al observador. Aún así, en las manos de investigadores
competentes acostumbrados a usar la técnica (H. Brewett es bien conocido para este trabajo en este
campo), este método de evaluación da resultados válidos que son una buena medida del tiempo de
residencia.
La prueba estadística escogida (la prueba U Wilcoxon-Mann-Whitney) fue apropiada para los datos
que se estaban estudiando.
Criterio secundario de evaluación
La inspección con la lámpara de rendija verificó la presencia de anomalías. La anamnesis reporté
episodios de visión borrosa en la instilación, junto con su duración, y sensaciones de picazón en los
ojos. Cualquier otra reacción adversa tuvo que ser mencionada.
Conducción del estudio
Esta prueba se llevó a cabo en cumplimiento con las Buenas Prácticas Clínicas Europeas. Fueron
incluidos cuatro sujetos defectuosos (3 presentando un desorden de la superficie de la cornea,
ligeros puntos superficiales de queratitis (SPK), y uno estaba siendo tratado por glaucoma con
pilocarpina).
Principios estadísticos y procedimientos
Se realizaron dos análisis, uno por protocolo (análisis después de la exclusión de los sujetos
defectuosos incluidos), y uno con la intención de tratar (análisis de los datos disponibles para todos
los sujetos incluidos). Los resultados de estos dos análisis fueron idénticos. Por lo tanto, los cuatro
sujetos defectuosos incluidos no perjudicaron la calidad de los datos. La Figura 1 detalla el número
de sujetos de acuerdo a la conformidad de las observaciones y el tipo de análisis.
Conclusión sobre la metodología, procedimientos y conducción de la prueba
El protocolo se basó en procedimientos clínicos usuales permitiendo la validación de los datos. Las
condiciones bajo las cuales se condujo la prueba, en un centro especializado, y la calidad de los
análisis de los datos, son una garantía de que los resultados clínicos son relevantes.
2.2.1. Resultados de la Prueba II
Descripción de los pacientes
Se incluyeron treinta sujetos, 30 por grupo (26 por protocolo de análisis), de los cualesl9 eran
mujeres y 11 hombres (esta proporción de sexo es usual en el síndrome del ojo seco). El promedio
de edad fue 44 años ± 16,9.
Tiempo de residencia
El promedio del tiempo de residencia para Siccagel fue 31 minutos contra 17 minutos para PVP.
Esta diferencia fue significativa (P<0.0001, Prueba U Wilcoxon-Mann-Whitney). Los resultados
fueron analizados para la intención de tratar y por protocolo: los resultados se suministran en la tabla
3 (ver el documento original)
Tolerancia
La Tabla 4 suministra los porcentajes de las reacciones adversas. (ver el documento original)
El procedimiento del reporte para los episodios de visión borrosa en la instilación permite evaluar
que su duración fue corta. Por lo tanto, estos episodios no tienen un impacto notable sobre la
tolerancia. Interesantemente, no se notó diferencia entre Siccagel y PVP 2%. Las sensaciones de
ardor fueron pocas en número (6,7%, 2 Ojos por grupo) y tuvo la misma frecuencia en los dos
grupos. No se notó ninguna otra reacción adversa. Los tres sujetos con ligera SPK superficial
bilateral no sufrieron empeoramiento de sus SPK.
2.2.3 Análisis de la Prueba II en comparación con las pruebas clínicas llevadas a cabo previamente
con los otros geles oftálmicos de carbomer.
Los otros estudios publicados (incluyendo uno por H. Brewitt) involucran la misma metodología:
Mediciones de la desaparición de la fluorescencia incorporada en las lágrimas sustitutas que
estaban siendo evaluadas. El diseño experimental y los resultados principales de estas otras
pruebas se recolectan en la Tabla 5.
Tabla 5
(Ver texto original)
En estos otros estudios, los resultados son consistentes con aquellos del estudio Siccagel: mayor
duración para los geles en comparación con las lágrimas artificiales usuales. Así, Siccagel en su
comportamiento es análogo a otros geles.
2.2.2. Conclusión general para la Prueba II
Este estudio proporciona dos tipos de información:
- Incremento significativo en el tiempo de residencia de Siccagel comparado con gotas para los ojos
2% PVP (esta conclusión es clínicamente relevante cuando se considera la amplitud de las
diferencias encontradas. En adición, es consistente con los estudios publicados y la proporcionalidad
conocida entre el tiempo de residencia y la viscosidad de los productos).
- Confirmación de una alta tolerancia de Siccagel en voluntarios sanos (únicamente fueron
reportadas 6,7% de sensaciones de ardor y no hubo diferencias comparado con el grupo control).
3. EXPERIENCIA CLÍNICA
Entre el 23 de Noviembre 1993 y el 24 de Junio 1994 se condujo una prueba cínica fase III
(protocolo 74.OLL-GELIO6.93, Prueba III), titulada “Prueba clínica doble ciego comparativa
multicentro de los efectos de la instilación de OLL-GEL contra LACRIGEL® en la sintomatología del
síndrome del ojo seco”.
3.1. Protocolo Prueba III - Estudio de eficacia y seguridad de Siccagel contra Lacrigel®
El objetivo principal fue evaluar la eficacia de Siccagel en el tratamiento de los síntomas deL
síndrome del ojo seco, por un período de tiempo suficiente (28 días). Los objetivos secundarios
incluyen un análisis de tolerancia en un período de tiempo más largo y apropiado (56 días).
3.1.1. Diseño clínico para la Prueba III
Diseño experimental
Este estudio fue:
- Multi-centro, en práctica general y hospital (la selección de los centros tomó en cuenta la cantidad
de epidemiología del síndrome del ojo seco: patología ambulatoria, seguido del seguimiento de las
unidades especializadas externas más frecuentes).
- Asignado aleatoriamente por centro, comparativo, paralelo.
- Conducido contra Lacrigel® (un placebo con la misma textura que Siccagel no se podría producir
sin carbomer, así que fue apropiado escoger como referencia un tratamiento para ojos secos);
Siccagel pertenece a la familia de los geles carbomer, grupo de sustitutos de lágrimas de eficacia
conocida, comercializado más frecuentemente en 1993; Lacrigele era el gel que contenía el
preservativo cetrimide, que fue químicamente más cercano al de Siccagel (cloruro de benzalconio);
desde entonces, Lacrinorm® que contiene cloruro de benzalconio ha comenzado a estar disponible.
- Ciego único (Siccagel está empacado en envases, Lacrigel® en tubos; el investigador no supo que
producto era instilado. El procedimiento ciego único fue observado apropiadamente).
Tratamiento
La dosificación de ambos productos fue una gota 3 veces al día el primer día, luego ajustado por el
paciente de acuerdo a los síntomas (1 a 4 veces al día). Esta adaptación es usual en este
tratamiento sustitutivo, y corresponde al patrón de dosificación recomendado para SiccageL y
Lacrigel®
No se permitió ningún otro tratamiento para ojos secos. Los tratamientos concomitantes prescritos
antes del día O no se modificaron excepto cuando este era inevitable (muchos agentes inducen
síndromes de ojo seco).
La duración del tratamiento fue 8 semanas.
Seguimiento del estudio
Después de la inclusión en el día O, los pacientes se vieron nuevamente en el día 7 ± 2 días, día
28± 2 (punto de evaluación de la eficacia) y día 56 ± 4 (punto de evaluación de la seguridad). Ellos
tuvieron que instilar el producto que estaba siendo evaluado al menos una hora antes de la visita
control, y durante la primera semana, ellos registraron el número de instilaciones diarias. Las
técnicas de examen (Prueba Schirmer 1, prueba Bengal rosa, tiempo de ruptura, o BUT) fueron
estandarizadas de acuerdo con los datos de la literatura.
Selección de los pacientes
El criterio de diagnóstico para la inclusión fue la asociación de los síntomas bilaterales del
síndrome del ojo seco y 2 fuera de los 3 criterios de síndromes del ojo seco en al menos un ojo:
�Schirmer 1 < 6 mm en 5 mm, BUT < 10 segundos, puntuación para la prueba Bengal rosa 3.5
(puntuación Van Bijsterveld). Estos criterios de diagnóstico son reconocidos y eliminan los casos de
ligereza. Criterios meros estrictos no validados podrían permitir la inclusión de pacientes sin el
síndrome del ojo seco. En el criterio de no-inclusión incluido, estaba entre otros, la ocurrencia de un
síndrome del ojo seco unilateral severo (estas figuras clínicas son raras). Los pacientes podrían ser
excluidos secundariamente en casos de empeoramiento, complicaciones de reacciones adversas.
En el análisis estadístico se incluye información sobre estos sujetos.
Criterio principal de evaluación
El criterio principal de evaluación es la evolución de los síntomas evaluados por los valores
sucesivos (en el día 0, día 7 y día 28) de la escala visual análoga (VAS) anotados por el paciente.
Los pacientes escogieron la posición de la línea entre los dos extremos de una VAS horizontal no
graduada, 10 cm longitud, para registrar el grado de malestar del ojo sentido en el día de la consulta.
El extremo izquierdo corresponde a ningún malestar y el extremo derecho al máximo malestar. La
VAS para las distintas consultas fueron localizadas en la misma página y señaladas al inicio de la
consulta así que el paciente no fue influenciado por el examen realizado por el investigador. El valor
VAS fue la distancia (mm) entre el extremo izquierdo de la escala y la línea registrada por el
paciente.
El período de evaluación de 28 días es suficientemente largo para el criterio de eficacia principal
escogido:
- Los sustitutos de lágrimas actúan rápidamente, por un tiempo limitado, y específicamente en la
superficie del ojo. Esto está confirmado por los datos publicados. Consecuentemente, en las pruebas
clínicas previas (las cuales se detallarán en el párrafo 3.4 de este informe), la eficacia de los
productos es evidente en el primer mes de tratamiento.
- El riesgo de las desviaciones del protocolo y las interrupciones prematuras del tratamiento (entre
otras, modificaciones a los tratamientos concomitantes que influyen en el síndrome del ojo seco) es
menor para un período corto de un mes.
- Es necesario por razones estadísticas (en particular, para llevar a cabo análisis) tener en lo posible
la menor pérdida de datos.
- Finalmente, este diseño permite llevar acabo la prueba Bengal rosa únicamente dos veces (día O y
día 28). Este criterio de eficacia secundario produce datos útiles para la evaluación de la eficacia.
Sin embargo, es desagradable para los pacientes y por lo tanto responsable de causar la salida de
los pacientes. La frecuencia de la prueba es apropiada.
Naturalmente, el período de tiempo para la evaluación de la tolerancia fue más prolongado (56 días)
y suficiente para este producto, el cual es similar al del producto de referencia escogido (Lacrigel) y
los otros productos comercializados (en particular, Lacrinorm, preservado con 0,01% de cloruro de
benzalconio).
Se escogió debidamente el malestar funcional como el criterio principal de eficacia. Usualmente esto
domina la figura clínica y frecuentemente hay una discrepancia entre su intensidad y los hallazgos
de los exámenes.
En ausencia de alguna técnica validada, es preferible el VAS a la evaluación separada de algunos
signos o escoger arbitrariamente las anotaciones agrupadas de varios signos. La recolección de los
datos se llevó a cabo de la manera usual.
La prueba estadística escogida fue apropiada: análisis de varianza para mediciones repetidas,
después la revisión de la distribución normal de las variables y la sustitución de los datos perdidos
en el día 28 por los del día 7. Se evaluó el número de sujetos necesarios en 150.
Criterio de evaluación secundario
El criterio de evaluación secundario y su modo de análisis se establecen en la Tabla 6.(ver original)
N.B.
La prueba Schirmer 1, la cual produce una medida de la secreción de la glándula lagrimal, no se
repitió puesto que Siccagel no tiene acción farmacológica en esta glándula. Por lo tanto esta prueba
se usó apropiadamente como un criterio de inclusión, y no como una medida de la evolución clínica.
En contraste, la prueba Bengal rosa se usó como criterio de eficacia secundario.
Dada la composición del producto, se evaluó la tolerancia durante un tiempo suficientemente largo (2
meses). Este período de tiempo fue más largo que el escogido para la eficacia, por razones de
diseño del estudio ya explicadas anteriormente.
3.1.2 Correcciones al protocolo
La primera corrección se hizo para mantener el ciego único hasta el final de la prueba. Esto
proporcionó la dispensación enmascarada de los productos por el investigador, en el hecho de
peticiones del paciente no solicitadas de continuar el tratamiento más allá del período planificado de
seguimiento de 2 meses. La segunda corrección involucró la extensión del período de reclutamiento.
3.2. Conducción de la Prueba III
Esta prueba se condujo en cumplimiento con las Buenas Prácticas Clínicas Europeas. El
reclutamiento tomó lugar en 24 centros. El monitoréo fue apropiado, y permitió desviaciones del
protocolo a ser identificado en su incidencia evaluada (desviaciones mayores y menores). Las
desviaciones mayores (inclusiones más defectuosas, pacientes perdidos en el seguimiento y no
examinados después del día 0, modificaciones del tratamiento responsables de influir en la
evaluación del criterio principal, falta de cumplimiento con el procedimiento ciego único entre el día o
y el día 28) fueron pocas en número, dado el tamaño total de la muestra (17 fuera de 169 pacientes,
aproximadamente 10%, ver figura 2)
Figura 2
(L = Lacrigel y S = Siccagel)(Ver figura documento original)
3.2.1 Procesamiento estadístico de los datos
Esto es satisfactorio. Enfatiza la intención de tratar (análisis de todos los datos disponibles de todos
los pacientes incluidos en el estudio), mientras al mismo tiempo presenta los resultados del protocolo
de análisis por criterio de comparación de grupo, criterio de eficacia primaria y secundaria y
parámetros de aceptabilidad (análisis después de la exclusión de observaciones con las
desviaciones mayores). La Figura 3 detalla el número de observaciones clasificadas de acuerdo al
cumplimiento y tipo de análisis. Ocurrieron raramente interrupciones prematuras del tratamiento. Los
casos se distribuyeron uniformemente entre grupos: 11 para Lacrigel© y 9 para Siccagel.
Figura 3 (ver original)
Conclusiones sobre la metodología y conducción de la prueba: La metodología y conducción de
la prueba permite validar los resultados. La duración del periodo de tratamiento es suficiente,
tomando en cuenta la composición del producto, su declaración y el patrón de dosificación
recomendado.
3.3 Resultados de la Prueba III
3.3.1 Descripción de los pacientes
En el estudio se incluyó un total de 169 pacientes: 82 en el grupo de Lacrigel® y 87 en el grupo
Siccagel (152 en el análisis por protocolo, de los cuales 72 fueron para Lacrigel ® y 80 para
Siccagel). Los grupos fueron comparables por los factores estudiados (demográficos, patología
general - conectivitis o Gougerot-Sjogren -, VAS, signos y síntomas). En el grupo Siccagel, las
características de la población incluida correspondieron a los datos epidemiológicos conocidos para
el síndrome del ojo seco; edad del grupo (61,75 + 13,4 años), proporción de sexo (85% mujeres,
15% hombres), etiología del síndrome del ojo seco (desconocido en 62% de los pacientes, 8 casos
relacionados a medicación, 4 pacientes con una patología local, 23 pacientes con una patología
general, ocurriendo varias etiologías juntas en el mismo paciente).
3.3.2 Eficacia
Los resultados VAS se resumen en la Figura 4; el histograma corresponde a la intención de tratar
análisis, y la curva de análisis por protocolo.
VAS medido en mm
Figura 4 Gráfico (Ver texto original)
Datos estadísticos
Para la intención de tratar el número de pacientes es:
- para Lacrigel®, 81 en el día O (paciente 145 no entendió como anotar el VAS en el día 0), luego 80
en el día 7 y día 28 ( uno perdido del seguimiento y no se vio nuevamente después del día 0).
- para Siccagel, 87 en el día 0, luego 86 en el día 7 y día 28 (uno perdido del seguimiento y no se vio
nuevamente después del día 0).
Para el análisis por protocolo, los números fueron 72 y 80 respectivamente.
Las desviaciones estándar de todas las medias VAS estuvieron entre 20 y 23 mm.
Análisis de varianza encontrado para la intención de tratar y por protocolo respectivamente:
- tiempo efecto. p = 0.0001 y 0.0001
- efecto tratamiento p = 0.93 y 0.68
- tiempo interacción tratamiento p = 0.94 y 0.74
Los resultados para la intención de tratar y por protocolo son similares, mostrando la incidencia baja
de las desviaciones mayores. La valoración del VAS fue significativamente mejorado después de un
mes de tratamiento con Lacrigel© y Siccagel (p = 0.0001 para el tiempo de efecto). Esta evolución
no mostró diferencias entre los dos productos (p>0.05 para el efecto del tratamiento y el tiempo de
interacción del tratamiento).
El criterio secundario de eficacia confirma los resultados VAS:
- Evolución similar de las anotaciones para los síntomas (punzadas-ardor, picazón, sensación de
cuerpo extraño, dificultad para abrir los párpados en la mañana, sensación de ojos secos, fotofobia).
- Pocas fallas conduciendo a la interrupción temprana del tratamiento (en total: 5 empeoramientos, 2
con Lacrigel y 3 con Siccagel).
- Pocas complicaciones (1 queratitis filamentosa con Lacrigel®).
Alto porcentaje de opiniones favorables de oftalmólogos y pacientes, concerniente a la eficacia.
El otro criterio secundario de eficacia también mostró mejoría. Sin embargo, aquí son necesarios
algunos comentarios:
(1) La prueba Bengal rosa y la prueba de fluoresceina son medios para detectar cualquier deterioro
de la superficie del ojo. En la Prueba III, hay una evolución favorable, sin diferencias entre los
grupos, de la puntuación media para la prueba Bengal rosa (parte izquierda de la Tabla 7) y SPK (en
la parte derecha de la Tabla 7 se reproducen los casos raros cuando no se observó ninguna mejoría
del SPK). En particular, el promedio de la puntuación Bengal rosa normalizada durante el estudio. Se
puede concluir que los parámetros que describen el deterioro de la superficie del ojo, mejoraron
significativamente. Esto sugiere que ambos productos son efectivos concerniente a las lesiones
inducidas por el síndrome del ojo seco, y no muestran citotoxicidad notable.
Tabla 7(Ver texto original)
(2) En contraste, la mejoría en el tiempo de descanso (BUT, Tabla 8) entre DO y D28 es moderada y
probablemente no tenga significancia clínica. Esto es como debiera esperarse, ya que las
mediciones del BUT se realizaron al menos una hora después de la instilación del gel.
Tabla 8(Ver texto original)
La dosificación, evaluada durante la primera semana del tratamiento, fue análoga en los dos grupos,
ligeramente menos que tres veces al día (cf. Tabla 9). Esta información valida el patrón de
dosificación recomendado para Siccagel: 1 a 4 veces al día de acuerdo a las necesidades del
paciente.
Tabla 9 (Ver texto original)
Conclusiones sobre la eficacia: En este estudio no hubo diferencias significativas entre los dos
productos para el criterio de eficacia principal y secundario. Bajo tratamiento, la mayoria de estos
criterios mejoraron significativamente. Estos resultados muestran que Siccagel es efectivo en los
síntomas y signos del síndrome del ojo seco.
3.3.3 Seguridad
Las reacciones adversas incluyeron tanto reacciones adversas esperadas como reacciones
adversas inesperadas y eventos recurrentes. En este informe se analizan únicamente las reacciones
adversas en el sentido restringido. Los eventos recurrentes se presentan en el informe clínico.
El período de evaluación de seguridad es suficiente para este producto, el cual no presenta ninguna
innovación terapéutica mayor relativo al producto de referencia. La recolección y análisis del criterio
de seguridad fueron controlados apropiadamente: preguntas dirigidas, preguntadas en todas las
consultas (no simples quejas no solicitadas), porcentaje calculado sobre el período de seguimiento
(no por consulta).
Esta es una técnica de evaluación máxima la cual produce rápidamente altas proporciones de AR,
pero esta aproximación es optima para registrar todas las Ars, cualquiera que sea su actual impacto
sobre los pacientes. La ocurrencia de las Ars se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10(Ver texto original)
Reacciones adversas esperadas
Visión borrosa durante la instilación
Esto fue debido al esparcimiento del gel sobre la superficie del ojo y es usual en todos los geles
oftálmicos. Su duración media varió desde 4 a 10 mm. de acuerdo a la consulta y no mostró
diferencia entre los dos grupos de tratamiento.
Sensación de picazón/ardor durante la instilación
La frecuencia de ocurrencia (45% con Lacrigel® y 41% con Siccagel) se explica por la manera como
fueron recolectados los datos pero también por el umbral de sensibilidad bajo en los pacientes con
ojos secos. Estas sensaciones tuvieron muy poco impacto clínico; ellas siempre fueron ligeras a
moderadas, causó únicamente una suspensión prematura del tratamiento (Siccagel) y no tuvo
efectos sobre como los pacientes estimaron la tolerancia.
Reacciones adversas inesperadas
Las reacciones adversas inesperadas que ocurrieron no fueron severas, y fueron de las descritas
normalmente en oftalmología como reacciones adversas inesperadas; alergia, depósitos debidos a
la acumulación del gel en los párpados, enrojecimiento y dolor de ojos, párpados hinchados,
sensación de ojos secos, dolor de cabeza, y eventos recurrentes no relacionados con el tratamiento.
De manera importante, dos eventos clínicos interpretados por los investigadores como
complicaciones del síndrome del ojo seco, podrían ser considerados como eventos adversos
inesperados no relacionados con el tratamiento. Estos fueron dos casos de ulceración corneana,
fuertemente sugestivo de procesos inmunoalérgicos, cuales se observaron en el grupo de Siccagel.
Tales ulceraciones corneanas son inusuales como complicaciones del síndrome del ojo seco y no
son registradas entre las reacciones adversas de la medicación local de los ojos.
Interrupciones prematuras del tratamiento por reacciones adversas inesperadas
Estas fueron raras y su frecuencia fue la misma en ambos grupos de tratamiento: 3 en el grupo de
Lacrigel® y 5 en el grupo de Siccagel (incluyendo una interrupción debida a un evento recurrente no
relacionado con el tratamiento).
Reacciones adversas durante el tratamiento prolongado
Se quisieron extensiones del tratamiento únicamente para mantener las condiciones de ciego único
hasta el final del estudio, y este solo se ofreció a pacientes que habían hecho una requisición no
solicitada para esto. Veintiséis pacientes continuaron el tratamiento después del estudio (15 en el
grupo Lacrigel!® y 11 en el grupo Siccagel; período de seguimiento entre 12 y 28 semanas). Se
observó únicamente un evento adverso inesperado; este fue el hallazgo de un cáncer de mama no
relacionado con el tratamiento (Siccagel).
Evaluación general de la tolerancia por el investigador y el paciente.
Esto se presenta en la Tabla 11.
Tabla 1 1(Ver texto original)
Conclusiones sobre la seguridad: La seguridad del Siccagel es buena. Las AR observadas fueron
ligeras sin impacto clínico, la ocurrencia de interrupción del tratamiento para las Ars fue baja y la
apreciación de la tolerancia fue positiva en el 96% de los casos.
La aproximación máxima en la metodología favorece un contaje exhaustivo de las Ars y garantiza
así una investigación profunda de alta calidad científica.
En esta prueba no se observaron diferencias en la tolerancia entre Siccagel y Lacrigel®. La buena
tolerancia de Lacrigel® es sugerida por la alta frecuencia de prescripciones y usos de Lacrigel®
(número de unidades vendidas en 1994: 963.400).
3.3.4. Aceptabilidad
Una mayoría apreciable de pacientes (71 % para Lacrigel® y 76% para Siccagel), respondió ‘si” a la
pregunta, “¿Le gustaría continuar con el tratamiento?”,
3.3.5. Comentarios concernientes al estudio de las interrupciones prematuras del tratamiento
En el informe clínico, se analizaron los motivos para todas las interrupciones prematuras del
tratamiento, de acuerdo con los datos en el informe impreso de la causa (razones para la
interrupción expuestas por los investigadores, existencia de cualquier Ars reportada). Para mayor
claridad, nosotros preferimos la siguiente clasificación:
- Problema aislado de eficacia: 1 paciente por grupo de tratamiento.
- Problema aislado de tolerancia probablemente o posiblemente ligado al tratamiento: 2 por grupo de
tratamiento.
- Evento intercurrente: 1 para Lacrigel©, 2 para Siccagel.
- Problema asociado de eficacia y tolerancia: 1 para Lacrigel® y 2 para Siccagel.
- Deseo del paciente: 3 para Lacrigel© y O para Siccagel.
En todos los 8 pacientes en el grupo Lacrigel y 7 para Siccagel, interrumpieron el tratamiento
prematuramente. Sus datos fueron correctamente integrados en el análisis.
3.4. Pruebas clínicas publicadas sobre otros geles de carbomer
Esta sección presenta una revisión de las otras pruebas clínicas publicadas previamente para los
carbómeros. Su propósito es comprobar la concordancia de los resultados de la Prueba III en
comparación con los datos de la literatura. Para claridad, se anexan las tablas que resumen las
pruebas clínicas publicadas (lista de referencias página 40 de este informe; copias de los papeles en
el volumen 13 de la documentación clínica).
La mayoría de los estudios publicados no son comparativos (ver Tabla A). Se llevó a cabo
únicamente un estudio comparativo doble ciego.
Durante la Prueba III para la eficacia del Siccagel, el VAS mejoré por 21 mm en ambos grupos. En la
literatura (cf. Tabla B), esta mejoría para los geles varió entre 11 y 31 mm. En un estudio
comparativo sobre una muestra grande, Laroche y col, mostró una significancia estadística mayor de
mejoría de la puntuación del VAS con el gel que con las lágrimas artificiales con viscozante. En la
Prueba III, la evolución de la puntuación del VAS retrocedió por la evolución de los síntomas.
Algunos resultados publicados (cf. Tabla C) también reportaron mejoría en los síntomas. Bajo el
tratamiento con Siccagel, el criterio que evalúa la troficidad ocular mostró mejoría. Estos resultados
concuerdan con aquellos obtenidos en las pruebas clínicas con los geles carbomer (cf. Tabla D).
- Disminución de la puntuación Bengal rosa (RB) durante la evolución desde 1 a 1.7 graduaciones
con normalización de la media en el caso de valores iniciales anómalos.
- Disminución del SPK y captación corneana de fluoresceina.
En la Tabla E se suministra la información sobre la tolerancia en las pruebas clínicas llevadas a cabo
con los geles carbomer. Las Ars fueron del mismo tipo de aquellas encontradas en la Prueba
III.
Conclusiones sobre la comparación de los resultados con los de la literatura: Los resultados
para la eficacia y seguridad del Siccagel concuerdan cercanamente con aquellos publicados en otra
parte.
3.5. Conclusión general para la Prueba III
La metodología y procedimientos para la Prueba III fueron correctos.
Los resultados obtenidos demuestran que Siccagel es un tratamiento efectivo para el síndrome del
ojo seco que actúa sobre los síntomas. La experiencia clínica muestra que el patrón de dosificación
recomendado es apropiado. Su seguridad y aceptabilidad son buenas. La Prueba III no encontró
diferencias entre Siccagel y Lacrigel para la eficacia, tolerancia o aceptabilidad.
La revisión de los datos de la literatura mostró que los resultados de la Prueba III para Siccagel y
Lacrigel© concuerdan con aquellos publicados en otra parte.
4. APRECIACIÓN CLÍNICA GENERAL
Esta sección revisa la información principal detallada y analizada en la sección 2 y 3 con el propósito
de comprobar si la documentación clínica proporciona toda la información necesaria sobre el
producto farmacéutico requerida para la MA.
Adecuación del plan de desarrollo
El desarrollo clínico planificado fue seguido como estaba propuesto: prueba fase 1 de seguridad en
voluntarios sanos, prueba fase 1 farmacocinética usando tiempo de residencia como criterio y
prueba fase III pivotal sobre una gran muestra de pacientes.
Este plan es apropiado para este tipo de producto, un gel de carbomer sustituto de las lágrimas, muy
similar al que actualmente está en venta. En particular, los períodos de evaluación escogidos en la
fase III son suficientes.
No se llevó a cabo ninguna prueba fase II contra placebo. El contexto del síndrome del ojo seco
hace esto imposible:
- No se puede diseñar ningún placebo (no se puede hacer ningún vehículo con las mismas
propiedades reológicas sin carbomer; las lágrimas artificiales basadas en soluciones de cloruro de
sodio sin viscozante son marcadamente menos viscosas).
- No hay disponible ningún criterio de predicción farmacodinámica.
Podemos agregar que los productos comercializados en Alemania basados en polividona fueron
seleccionados justificadamente como referencias terapéuticas para las pruebas 1 y 11. Un ejemplar
de la más reciente generación de sustitutos de lágrimas, geles, fue utilizado por Transphyto S.A.
para comparación en la prueba III.
Este desarrollo planificado fue en consecuencia diseñado correctamente y seguro para el tipo de
producto que se estaba evaluando.
Cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas en las pruebas clínicas.
Los estudios presentados fueron conducidos en cumplimiento con las Buenas Prácticas Clínicas.
Las desviaciones menores del protocolo no tuvieron impacto en la calidad de los datos, Los datos
fueron validados mediante la supervisión de los controles.
Metodología de las pruebas clínicas presentadas
La metodología clínica y estadística fue apropiada para los objetivos establecidos y para su
evaluación.
En particular, durante la Prueba III pivotal:
- Los pacientes incluidos fueron representativos de la población de interés para la indicación
terapéutica (asociación de criterio de diagnóstico validado, preponderancia de pacientes hembras,
etiologías usuales para el síndrome del ojo seco).
- El número de pacientes a los que se les hizo seguimiento fue alto (el tamaño de la muestra es
correspondiente con la que se calculó inicialmente, números altos comparados con los usuales en
los estudios del síndrome del ojo seco).
- La duración de la prueba fue suficiente para evaluar correctamente este gel, el cual fue similar a
aquellos que se comercializan actualmente.
Contenido – Dosificación
El contenido de carbomer (0,25%) en Siccagel es la mitad entre los dos niveles actualmente usado:
0,20% y 0,30%. Esto produce un gel con una viscosidad que es compatible con el uso fácil por el
paciente, como se confirma en la Prueba III.
La concentración de cloruro de benzalconio es reducida (0,006%) relativo al más frecuentemente
encontrado (0,01 %). En particular, Lacrinorm® contiene 0,01% de cloruro de benzalconio.
El patrón de instilación defendido fue aprobado por el paciente en la prueba Fase III.
Farmacodinámica
La seguridad de los análisis en los voluntarios sanos será integrada en la discusión de la seguridad.
En adición, como hemos visto, no se puede realizar ningún estudio farmacodinámico por falta de
cualquier criterio validado.
Farmacocinética
La prueba II usa una metodología clásica que refleja la farmacocinética local del producto.
Esta prueba indicó un tiempo de residencia largo para el Siccagel, comparado con 2% PVP gotas
para los ojos comercializadas en Alemania (en Francia, Dulcilarmes® contiene 1,5% PVP). Este
resultado fue clínicamente significativo y proviene de las propiedades reológicas del carbomer.
Eficacia
Los resultados obtenidos en la prueba III demostraron que Siccagel es un tratamiento efectivo para
el síndrome del ojo seco que actúa sobre los síntomas funcionales. No se encontró diferencia
comparado con Lacrigel®. Estos resultados estuvieron de acuerdo con aquellos ya publicados en
otra parte.
Tolerancia
La ocurrencia de visión borrosa después de la instilación es una de las reacciones adversas
esperadas de los geles. No se notaron diferencias para esto entre Siccagel y Lacrigel®.
Cuarenta y cinco voluntarios recibieron Siccagel. La tolerancia fue buena: los signos de intolerancia
observados fueron: un caso de puntos de queratitis superficial (2,2%) de origen indeterminado, 3
sensaciones de ardor (6,7%) y una sensación de ojo seco (2,2%).
Ochenta y siete pacientes recibieron Siccaqel. El tiempo que ellos fueron expuestos al tratamiento
está reflejado en el número de pacientes presentes en las consultas (86 en el día 7, 82 en el día 28 y
79 en el día 56). Las sensaciones de picazón/ardor tuvieron un impacto clínico muy pequeño (una
única interrupción del tratamiento), Nueve pacientes (10,3%) presentaron reacciones adversas
inesperadas probablemente o posiblemente ligadas al tratamiento. Estas reacciones adversas
inesperadas fueron ligeras y del tipo comúnmente observadas en los tratamientos tópicos de los
ojos. Cuatro (4,6%) de los pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento lo hicieron
por intolerancia y un quinto (1,4%) debido a un evento intercurrente. Además es imposible evaluar la
etiología de los puntos de queratitis superficial durante una prueba clínica (únicamente la
interrupción de la prueba de todas las terapias tópicas podría permitir esto). Sin embargo, durante la
prueba III, los SPKs involucrados, en forma global fueron favorables, sin diferencia entre los dos
grupos.
Estos datos indican que Siccagel tiene buena tolerancia, No se encontraron diferencias para los ojos
control o pacientes tratados con los agentes de referencia.
Siccagel en la terapia del ojo seco
En el protocolo de la Prueba III, Siccagel no mostró diferencias comparado con Lacrigel®. Los geles
de carbomer son la última generación de los agentes terapéuticos del ojo seco y han demostrado su
eficacia y buena tolerancia, como lo certifican sus MA por Francia para 4 geles, y por el número de
unidades terapéuticas prescritas por Gel-Larmes® (unidades vendidas en 1994:
874.200) y Lacgrigel® (unidades vendidas en 1994: 963.400).
También está disponible una cantidad de otras terapias para el ojo seco, lágrimas artificiales con o
sin viscozantes. Sin embargo, los geles han mostrado ser más eficientes que los sustitutos de las
lágrimas en forma de gotas conteniendo condroitina sulfato o hidroxipropilmetilcelulosa; Siccagel
tiene, adicionalmente, un tiempo de residencia prolongado comparado con una solución de PVP
2%.
5. CONCLUSIÓN
Los estudios clínicos presentados demuestran la eficacia de Siccagel en el tratamiento sintomático
del síndrome del ojo seco. Es seguro para el uso. Esta relación de riesgo/beneficio valida su
indicación para el síndrome del ojo seco con el patrón de dosificación recomendado.
El desarrollo clínico ha mostrado que Siccagel no exhibe diferencias en la eficacia o seguridad
contra los geles de carbomer comercializados actualmente (Lacrigel®).
Clínicamente, la diferencia esencial de Siccagel comparado con otros geles de carbomer es que éste
está empacado en envases, lo que lo hace más fácil de administrar a los pacientes que tienen
dificultad para manejar un tubo.
7. PARTICULARIDADES CLINICAS
7.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento sintomático del síndrome de ojo seco
7.2. Posología y método de administración
Uso Oftálmico
Dosis: Instilación de una gota de gel dentro del saco conjuntival inferior 1 a 4 veces al día,
según el grado de deterioro funcional o de afección ocular.
Almacene el envase con el gotero hacia abajo entre instalaciones sucesivas.
7.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.
7.4. Advertencias especiales y precauciones especiales de uso
En razón de la presencia del cloruro de benzalconio, no se deben usar lentes de contacto mientras
se esté usando SICCAFLUID 0.25% gel oftálmico.
Si se está usando al mismo tiempo otro tratamiento de gotas para los ojos, espere 15 minutos entre
las instilaciones.
No toque el ojo con la punta del gotero.
Coloque nuevamente la tapa después del uso.
No se recomienda el uso de SICCAFLUID 0.25% gel oftálmico en niños menores de 4 años de edad,
ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio específico.
Puede que se produzca visión borrosa pasajera tras la instilación del producto, la cual desaparecerá
una vez que el gel haya tenido tiempo de distribuirse uniformemente por toda la superficie ocular.
Este es un efecto común de los geles oftálmicos.
7.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciones No aplicable
7.6 Embarazo y lactancia No aplicable
7.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas
La visión se puede tornar borrosa por unos pocos minutos después de la instilación.
7.8 Efectos indeseables
Posible ligero ardor con la instilación
Puede ocurrir visión borrosa brevemente después de la instilación mientras se distribuye el gel
uniformemente sobre la superficie del ojo.
7.9 Sobredosis No aplicable
8. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
8.1. Lista de Excipientes
Cloruro de benzalconio
Sorbitol
Lisina monohidrato
Acetato de sodio
Alcohol polivinílico
Agua para inyectables
8.2. Incompatibilidades No aplicable
8.3. Período de validez
• 18 meses
• 4 semanas luego de la apertura inicial del frasco.
8.4. Precauciones especiales de almacenamiento
Consérvese a temperatura inferior a 25 ° C, protegido de la luz
8.5. Tipo de envase / empaque
El gel oftálmico viene presentado en un vial de 10 ml que contiene 10 g de gel. El vial y el pico
gotero están hechos de polietileno de baja densidad, la tapa de rosca esta hecha de polietileno de
alta densidad dentro de un estuche de cartón.
8.6. Instrucciones para uso / manejo
Después de la instilación, el envase se debe almacenar verticalmente con el gotero hacia abajo para
facilitar la formación de la gota en el próximo uso.
8.7. Presentaciones Comerciales
Vial de 10 ml que contiene 10 g de gel, en estuche de cartón.
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