SESIÓN IV. ABORDAJE INDIVIDUALIZADO DEL CÁNCER DE MAMA

ENFERMEDAD TRIPLE

NEGATIVA

Fernando Arranz

Complejo Asistencial

Universitario de Palencia (CAUPA)

Blows FM et al. PLOS Med 2010

Cinco marcadores IHQ: RE, RP, Her-2, CK 5-6, EGFR

10.159 pacientes (12 estudios)

DIAGNOSTICO FACIL ?

• Distinta epidemiología y factores de riesgo • BRCA

• Alto IMC o ratio cadera/cintura

• Multiparidad y escaso T lactancia

• Distinta agresividad clínica e histológica • Menor edad de aparición

• Mayor % de G3

• > Tamaño en dgno

• > Tasa de recurrencia precoz

• Distinta tasa de respuestas y supervivencia

• d • No relación T/N

• < Sens. mamografías

• < Sens. Ecografía

• < Tasa recurrencia tardía

¿Distinto abordaje terapéutico?

• Son “pocos” 10-20% • No tenemos diana • Enfermedad heterogénea: inter e intratumoral

• Con ≠ presentaciones histológicas, ductal…

• Con ≠ alts moleculares: TP53, BRCA, PI3CA…

Leydy J, et al. APLM, 2014

≠ pronóstico

• Y desde el punto de vista molecular

• Estudio molecular de casi 100 genes • Análisis de agrupamiento sobre 587 casos “triple negativo” • Identifican 6 grupos (+ uno inestable)

Lehman BD, et al. J. Clin Invest, 2012

Correlación Fenotipo Molecular con Intrínseco

Quizás dividir en basales y no basales es SIMPLIFICAR demasiado

SI BIEN ESTA PROPIA HETEROGENEIDAD NOS PODRÍA SEVIR COMO PUNTO DE PARTIDA

PARA BUSQUEDA DE UN TRATAMIENTO MAS “PRECISO”

British Journal of Cancer (2014) 111, 1532–1541 A Prat, A. Lluch, J Albanell et al

SUBTIPOS MOLECULARES-

BASAL-1

20-25% Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal Alt. de la respuesta al daño de DNA y división celular Der. de platino, Inh PARP.

Implicaciones para el tratamiento

BASAL-2

10% Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal, her2

Alt. de la señal de factores de crecimiento (EGF-R, MET, Wnt…)

Inh. mTOR, Inh fact. de crecimiento…

SUBTIPOS MOLECULARES-

INMUNOMODULADOR

20% Histología: Ca rasgos medulares, ductal. Fenotipo intrínseco: basal, her 2, luminal

Alt. de las vías de señalización de la respuesta inmune Inh PD-1/PDL-1.

Implicaciones para el tratamiento

MESENQUIMAL

20% Histología: Ca metaplásicos Claudin low Alt. motilidad, transición epitelio-mesénquima, matriz EC Inh. mTOR, Inh scr.

SUBTIPOS MOLECULARES-

MESENQUIMAL STEM CELL

10% Histología: Ca metaplásico Fenotipo intrínseco: 50% basal, resto otros Similar a M pero con bajos niveles de proliferación Inh PI3K, Inh mTOR, Inh MEK, Inh GF.

Implicaciones para el tratamiento

LUMINAL RECEPTOR ANDROGENICO

10-15% Ca apocrinos Fenotipo intrínseco: Her 2 enriquecido Alt. Metabolismo hormonal y receptor androgénico Antiandrógenos, Inh PI3K

BRCA- INESTABILIDAD GENÓMICA

En la mayor parte de los

ensayos, no existe “grupo

control” por lo que sus

resultados deben ser tomados

con cierta “precaución”

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

• Antiangiogénicos • Der. de Platino • Inh. PARP • Linfocitos infiltrando el tumor • Células Circulantes

Conclusiones: en conjunto con los datos de otros ensayos clínicos en neo y adyuvancia:

Bevacizumab:

Alta tasa de RCp sin haber demostrado

beneficio a largo plazo, no justifica su

uso rutinario en estadios II y III, dado

además sus riesgos y costes

Carboplatino:

Eleva la tasa de RCp, pero a la espera de

que se traslade a beneficio a largo plazo,

está por definir su papel, dosis, esquema

y subgrupo biológico de aplicación.

Conclusiones Generales:

• Alta tasa de fenotipos basales (87%)

• Misma tasa de RCp en basales y no basales (54 vs 52%)

• Mayor tasa de RCp en firmas inmunes (TIL) pero que

• No específico de basales

• No asociado a tipo tto

Bevacizumab:

• > RCp en basales (64 vs 45%)

• Mayor tasa de RCp en:

• firmas de alta tasa proliferativa

• mut TP53

• menor tasa de RE

Carboplatino:

• > RCp en basales y no basales

• No relacionada con ninguna firma

•Inconvenientes: • No cambia la pauta habitual de tratamiento, estudio fase II, 93 pacientes • No especifica la utilidad de Iniparib • Similares tasas de RCp a otros esquemas con Taxanos y Antraciclinas

•Fortalezas • Alcanza tasas de RCP elevadas en subgrupos moleculares definidos (> 65%), lo que

apoya la naturaleza ”dirigida” del tratamiento, tumores con “cicatriz génica” •s • Con un tratamiento no alopeciante,

menos neuropático y con menos alts. reproductivas.

• Valida el “Score” de la pérdida de heterocigosidad de la recombinación homóloga

J Clin Oncol 33:1895-1901. © 2015

Se confirma la “riqueza” de TILs como factor predictor de respuesta a QTx Con una especial correlación con el uso de Carboplatino La validación de la evaluación de TILs sobre H-E, frente al uso de

marcadores más complejos como marcadores mRNA. Abre nuevos caminos hacía nuevas dianas como PD1, PDL1,…

Ensayo complejo:

Ensayo con escaso nº de pacientes (57), pero:

1º en demostrar relación entre CTC con SLR y SG en enf. precoz

No encuentra relación entre presencia de CTC y:

Tamaño tumoral Grado tumoral Afectación axilar

Posible dato para investigar nuevas opciones terapéuticas tras la neoadyuvancia

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

CONCLUSIONES • Bevacizumab:

• al menos dos ensayos fase III demuestran un beneficio en tasa de RCp, sin efecto en práctica diaria

• Sales de Platino:

• Son activas en TNBC en especial en pacientes con alts. de la recombinación homóloga y el tumores ricos en TIL

• Está por definir el esquema, si añadidos o en vez de esquemas tradicionales y si influyen sobre la SLR y SG

• TILs:

• Se fortalece su papel como factor pronóstico • Posible factor predictor de respuesta (CBDCA, antraciclinas..)

• Presencia de CTCs:

• Posible factor pronóstico independiente

TRATAMIENTO ADYUVANTE

• Mejor dosis y esquema • Papel de los taxanos • Bevacizumab • Inh. PARP • Linfocitos infiltrando el tumor • Estilo de vida

TNBC

2716 pac.

• gg +

• alto riesgo

2003-2010

JCO January 1, 2015 vol. 33 no. 1 58-64

6 años mediana de

seguimiento

Casi 5000 pac- 1025 TN

Published Ahead of Print on June 15, 2015 J Clin Oncol 33. © 2015

2600 pacientes

CONCLUSION:

Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA

Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA)

LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE

•Aproximadamente por

cada 10% de incremento en

sTILS, disminuye 15-17%

riesgo recurrencia/muerte.

•Independiente de otros

factores pronósticos (pN)

• Todas fueron tratadas con antraciclinas, por tanto sólo validado en

pacientes que vayan a recibir tratamiento adyuvante.

LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE

RIESGO DE MUERTE y RECURRENCIA

DISMINUYE ENTRE 15 y 18% POR CADA 10% DE

INCREMENTO DE LINFOCITOS.

¿Es tiempo por tanto de introducirlo en la estratificación de las pacientes Triple Negativas?

SIN EMBARGO NO SE CONFIRMA LA MAYOR

ACTIVIDAD DE ANTRACICLINAS POR LA

SUPUESTA INDUCCIÓN DE RESPUESTA

INMUNOLÓGICA, ¿PROBLEMA DE DOSIS?

GRADO INMUNOLÓGICO

TRATAMIENTO ADYUVANTE

UN RESPIRO…

15 años seguimiento

TRATAMIENTO ADYUVANTE

CONCLUSIONES • Mejor dosis y esquema

• Taxanos y antraciclinas siguen siendo estándar • ¿Papel del taxol semanal vs docetaxel cada 3 sem?

• Bevacizumab • Parece fuera de juego en adyuvancia

• Inh. PARP • Futuro prometedor sobre todo en BRCA mutados

• Linfocitos infiltrando el tumor • Confirmados como factor pronóstico • No claro factor predictor • ¿Incorporados a estratificación habitual?

• Estilo de vida • Intervención activa sobre dieta y ejercicio

ENFERMEDAD AVANZADA

• Platino vs Taxano • Inmunoterapia • Papel de antiandrógenos • Papel de las céls circulantes

86 pac. (69 en 1ª linea) CDDP 75 ó CBDCA 6 Inestabilidad genómica:

BRCA Fenotipo BRCA-like

HRD large-scale state transition (HRD-LST) assay

HRD loss of heterozygosity

(HRD-LOH) assay

No modifica: SLP SG J Clin Oncol 2015;33:1902-1909

Mayor tasa de RG en mBRCA (Mayor para CDDP)

También BRCA-like Menor tasa en resto

• Población asiática,

• Esquema/3sem

• Sin mantenimiento

• IHQ sin revisión central.

INMUNOTERAPIA

32 pacientes PD-L1 positivas (58% de las testadas)

Bien tolerado (artralgias, fatiga, prurito, hipoTT), 1 muerte tóxica (CID) En pacientes pretratados (hasta 5 líneas) RG 18,5% Respuestas de larga duración (mediana no alcanzada) En marcha fase II

Combinación… • MPDL3280A: AcMb anti PD-L1. Dra. Emens: Rs similares

Evaluable

n=75

Dx+

n=56

Dx-

n=62

CBR16, % (95% CI) 35 (24-46) 39 (27-53) 11 (5-21)

CBR24, % (95% CI) 29 (20-41) 36 (24-49) 7 (2-16)

mPFS, wks (95% CI) 14 (8-19) 16 (10-32) 8 (7-13)

ITT (IHQ> 0%): 118 pac. Evaluables (IHQ> 10%): 75 pac.

El ctDNA se detecta con mayor frecuencia Se correlaciona bien con la detección CTC

Pero mientras que CTC parece confirmarse como valor pronóstico, no así ctDNA, que quizás si pueda servir para identificar dianas terapéuticas.

ENFERMEDAD AVANZADA

CONCLUSIONES

• Platino vs Taxano • Superiores en inestabilidad genómica?

• Inmunoterapia • Por desarrollar

•Papel de antiandrógenos • Tratamiento con diana terapéutica

• Papel de las céls circulantes • Como factor pronóstico

• Estos datos, no específicos de TN, sugieren que la

presencia de CTC a las 3-4 semanas del primer ciclo

de quimioterapia, no modifican su historia natural

por un cambio de tratamiento; pueden dar origen a

un subgrupo de pacientes ideal para entrar en

ensayos con terapias dirigidas, quizás basadas en

DNA circulante.