Sesión Controversias en EPD: Tratamiento específico para HAP asociada a EPD. Juan Ignacio...
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Sesión Controversias en EPD: Tratamiento específico para HAP asociada a EPD. Juan Ignacio Enghelmayer Sección Patología Difusa Intersticial AAMR 12 de octubre de 2014 EN CONTRA
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Sesión Controversias en EPD: Tratamiento específico para HAP
asociada a EPD.
Juan Ignacio EnghelmayerSección Patología Difusa Intersticial AAMR
12 de octubre de 2014
EN CONTRA
Conflictos de Interés
• Sin conflictos de interés
Objetivos de la charla
Que ustedes salgan de acá con el concepto que los pacientes con FPI y HTP NO deben ser tratados con drogas específicas
Debo asumir…
Esto a demás de ser un debate es un juego…
En este juego ustedes son el jurado……
Pero que nos dicen las guías??
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537
Natalia Campi
que nos dicen las guias??? de que categoria o grupo estamos hablando dentro de la clasificacion de HTP ???
Natalia Campi
esto es la clasifica clincia de HTP de Dana Point
Que nos dicen las Guías ????
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537
Natalia Campi
la recomendacion era en 2009 en contra, si bien con nivel de evidnecia C porque hasta esa epoca no habia RCT...pero ahora si los hay...hablar de los BUILD
Natalia Campi
Esto es dana point... año 2008..y ceanme que a partir de ahi hubo importantes novedades..... ( no se plasmaron en datos positivos en niza) como ahora vamos a ver..
Ahora bien que sabemos sobre la prevalencia de HTP en contexto de
FPI???
La HTP aparece en el contexto de la FPI avanzada…..
Autor, año N Población Definición Prevalencia 95% IC
Lettieri 2006 79 Eval Trasplante > 25 mm Hg 32% 21-42%
Patel 2007 41 Eval Trasplante > 25 mm HgPCWP < 16 mm Hg
20% 7-32%
Patel 2007 376 Lista Trasplante > 25 mm HgPCWP < 16 mm Hg
28% 24-33%
Glaser 2013 135 Eval Trasplante > 25 mm HgPCWP < 14 mm Hg
54%
Rivera 2013 135 Eval Trasplante > 25 mm HgPCWP < 16 mm Hg
29% 21-37%
Raghu, 2013 492 Ensayo clínico<5% Panal en TC
> 25 mm HgPCWP < 15 mm Hg
10% 8-14%
Natalia Campi
Bueno aca podemos ver una tabla con todos los trabajos mas importantes con cateterismo derecho en FPI y vemos que la prevalencia oscila entre el 30 y el 40%
Natalia Campi
perotambien vemos que la prevalencia es mayor en los ptes con fpi mas avanzada ( evaluacion pre transplante) que en loos ptes as leves ( clinical trial) RECUERDEN ESTE PRIMER CONCEPTO: LA HTP APARECE EN EL OCNEXTO DE L AFPI AVANZADA.......
No pongamos el carro delante del caballo………………
FPI Avanzada
FPI con HTP • Impacto en la
mortalidad??• Marcador pronóstico?• HTP podría ser un
epifenómeno?
Natalia Campi
Natalia Campi
Natalia Campi
Pero no pongamos el carro delante del caballo.. lo que sabems a ciencia cierta es esto...
Este concepto aplica a HTP/FPI?
• Epifenómeno.Fenómeno accesorio que acompaña al fenómeno principal y que no tiene influencia sobre él.Real Academia Española © Todos los derechos reservados
Predictor Mortalidad?• Estudio retrospectivo, Mortalidad de 60.0% vs 29.9; OR 2.6;
95% CI 2.3 to 3.1; p 0.001).• La mortalidad al año fue mayor en los pacientes con HTP
(28.0% vs 5.5% (p 0.002)
Lettieri CJ, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746–752.
Natalia Campi
Y LA MORTALIDAD FUE SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN LOS QUE TENIAN ..........
Natalia Campi
Y QUE TANTO MAS SE MUERON ESTOS PACIENTES CON FPI Y HTP ???
Natalia Campi
el de arriba es durante todo el periodo de seguimento y la de abajo es al año-....estudio retrospectivooo
Patel, N et al. Pulmonary Hypertension in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. CHEST 2007; 132:998–1006
Natalia Campi
Y la Dra Nina Patel tambien encontro un exceso significtivo de mortalidad en una cohorte de pacientes en la universidad de columbia en NYC.....
Entonces….
• Los ptes con FPI que a demás tienen HTP se mueren mas..
• Y este indicador seria un predictor independiente de mortalidad (falta de validación en grandes cohortes prospectivas)
Natalia Campi
Aunque hasta donde yo se, falta validacion en grandes cohortes prospectivas....
Patogénesis de la HTP en FPI (Modelo teórico)
Farkas, AJRCMB 2011
Natalia Campi
Estees uno de los modelos de patogénesis de HTP en FPI.. quee esta extrapolado de la HTP primariala.. con disbalance de vaconstrictores y vasodilatadores... pero realidad es que todos estos son postulados y modelos experimentales---pero no sabemos a ciencia cierta que es lo cque ocurre........ lo mas a aceptado hasta ahora es que la HTP asociada a FPI se produce por destruccion del lecho vascular mas hipoxemiaaaaaaaaa
Natalia Campi
Figure 2. Concept for the development of pulmonary hypertension (PH) in IPF/UIP. Epithelial injury with subsequent production of different mediators is the hallmark of fibrosis induction. These mediators induce fibroblast activation with extracellular matrix (ECM) deposition, which leads to fibrosis. Some of these mediators (e.g., TGF-β) also activate ECs and, as a result of a shift in favor of increased angiostatic (e.g., pigment epithelium–derived factor [PEDF]) and reduced angiogenic factors (e.g., vascular endothelial growth factor [VEGF]), EC apoptosis results. Apoptotic ECs pro‐ duce less vasodilators, but more vasoconstrictors, which leads to augmented vasoconstriction of smooth muscle cells (SMCs). At the same time, EC apoptosis gives rise to a reduction in vascular density, but also to enhanced production of vascular SMC (VSMC) growth factors, which is important for remodeling of mesenchymal cells in the PA wall. How‐ ever, EC apoptosis also results in proliferation of apoptosis-resistant ECs or endothelial progenitors, with the conse‐ quence of angioproliferative lesions, including plexiform lesions. Another component of PA wall remodeling is the release of additional factors generated in the fibrotic tissue, which contribute to PA wall remodeling from the outsideof the vessel; Farkas L et al., AJRCMB 2011 [107], Reprinted with permission of the American Thoracic Society
Pero , Cual es la verdadera fisiopatología de la HTP en la FPI???
Causas
Destrucción lecho vascular
Hipoxemia crónica
Y esto es lo único que sabemos a ciencia cierta !!!
Natalia Campi
Que cambió en los últimos 5 años?
Natalia Campi
Natalia Campi
AVALANCHA DE TRIALS CON DROGAS VASODILATADORAS EN FPI ....
BUILD-3
• TRC, con Bosentan 125 mgs/dia, en FPI leve a moderada.
• 616 pacientes randomizados (2:1) a bosentan (n=407) o placebo (n=209)
• Seguimiento 20 meses• Endpoint primario : Progresión de la
enfermdad y muerte
King T. et al Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 92–99, 2011
Natalia Campi
VAMOS A VER LOS MAS IMPORTANTES...ARRANQUEMOS POR EL ESTUDIO BUILD-3
FPI LEVE A MODERADA….
King T. et al Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 92–99, 2011
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King T. et al Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 92–99, 2011
Music Trial
• TRC, con Macitentan 10 mgs/día (otro ERA), en FPI leve a moderada, con biopsia de UIP
• 178 pacientes randomizados (2:1) a macitentan (n= 119) o placebo (n= 59).
• 15 meses de seguimiento• End point primario : caída FVC• End points secundarios: empeoramiento FPI y
muerte Raghu G. et al. Eur Respir J 2013; 42: 1622–1632
FPI LEVE A MODERADA….
Raghu G. et al. Eur Respir J 2013; 42: 1622–1632
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Raghu G. et al. Eur Respir J 2013; 42: 1622–1632
STEP
• TRC con Sildenafil 60 mgs/d, en pacientes con FPI avanzada a cargo del IPFnet
• 180 pacientes, randomizados a sildenafil (n=89) o placebo (n=91) y seguidos durante 12 semanas.
• End point primario : Distancia TM6M, • End points secundarios: Disnea, calidad de vida
y parametros de intercambio gaseoso.
• Sin cateterismo derecho
The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Natalia Campi
RATIONALE: Sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, might preferentially improve blood flow to well-ventilated regions of the lung in patients with advanced IPF. Improved blood flow would improve gas exchange, Dr. Zisman explained.
Resultados: ENDPOINT 1°
• La TM6MD mejoró en solo 9 de 89 pacientes (10%) en el grupo de Sildenafil, y en solo 6 de 91 (7%) en el grupo placebo (P = 0.39)
• Aunque la distancia recorrida media empeoró en ambos grupos (28 metros en el grupo Sildenafil y 45 metros en el grupo placebo (P= 0.11)
The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Endpoints 2°: diferencias pequeñas pero estadísticamente significativas….
• Mejoría en:
-la DLCO % ( +1.55%; P = 0.04), -PaO2 (+3.02 mm Hg; P = 0.02),-SatO2 (+1.21%; P = 0.05).-Cuestionarios de St George y de disnea
The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Natalia Campi
step Estos end pounts secundarios mejoraron por mejoria del mismacht ventilacion / perfusuon???? si bien es una hipotesis intresante no podemos estar seguro de ello.......... A demás, por otra parte, la falta de cateterismo derecho impede saber si el subgrupo que mejoró estos paremetros tenian HTP...
La ausencia de cateterismo derecho impide conocer si el grupo que mejoró
estos parámetros tenía HTP
The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Por lo tanto………………
STEP
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The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Muchos de uds se estarán preguntando…
• Estos estudios fueron diseñados para evaluar impacto sobre FPI ( no sobre la HTP)
• Estratificación de los pacientes en base a presencia o ausencia de HTP??
Bueno ahora viene lo concluyente…
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
• TRC FPI entre 40 y 80 años , con ausencia o minimo panal, randomizados a Ambrisentan 10 mg/dia, o placebo.
• Cateterismo: Asignación aleatoria estratificada de a cuerdo a presencia de HTP para obtener grupos bien equilibrados ( 10% en cada grupo)
• Enpoint primario: Tiempo hasta la progresión : Muerte, hospitalizacion de causa respiratoria, o descenso > 10% FVC
ARTEMIS
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
Tras enrolar 492 pacientes (75% de lo planeado) y con una exposición a la droga promedio de 34.7 semanas..
Terminación prematura tras analisis interino que mostro baja probabilidad
de eficacia!
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
• El grupo Ambrisentan tuvo mayor riesgo de progresion de la enfermedad vs placebo (90 [27.4%] vs 28 [17.2%] patients; P = 0.01.
• Asimismo tuvieron mayor riesgo de hospitalizaciones de causa respiratoria (44 [13.4%] vs 9 [5.5%]; P = 0.007),
A demás……..
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
P= 0.01 P= 0.10
P= 0.007 P= 0.10
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
Pero saben que es lo peor ??
Análisis estratificado: mostró que FPI/HTP podían estar asociados a un riesgo similar ( o aun mayor) de
progresión o muerte que los pacientes sin HTP
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
Después del ARTEMIS difícilmente se puedan utilizar antagonistas de las endotelinas en FPI (con o sin
HTP !!!)Ambris
enta
n peo
r
que plac
ebo
!!!
En resumen…….Estudio ( Nombre droga) Cateterismo End point primario Resultado
MUSIC ( MACITENTAN) NO CAMBIOS FVC NEGATIVO
BUILD 3 (BOSENTAN) NO MUERTE O PROGRESION NEGATIVO
STEP (SILDENAFIL) NO 6MWT DISTANCIA NEGATIVO
ARTEMIS (AMBRISENTAN) SI MUERTE O PROGRESIONNEGATIVO (MAYOR PROGRESION)
Raghu G. et al. Ann Intern Med. 2013;158:641 -649.
The IPF Clinical Research Netwo. N Engl J Med 2010;363:620-8
Raghu G. et al. Eur Respir J 2013; 42: 1622–1632
King T. et al Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 92–99, 2011
Natalia Campi
AMBRISENTAN: Thirty-two (10%) ambrisentan-treated patientsand 16 (10%) placebo-treated patients had pulmonaryhypertension at baseline, and analysis stratified by the presence ofpulmonary hypertension revealed similar results for the primary endpoint.
Por lo tanto….
• No se recomienda la realización de cateterismo derecho de manera rutinaria, con fines de evaluación pronóstica, dada la falta de terapia especifica
• Excepciones: - Evaluación para transplante- Disnea, o Insuficiencia respiratoria y descenso
DLCO no “explicable o atribuible” a las anormalidades pulmonares
Natalia Campi
SOLO DARLES: Oxígeno, diuréticos, Tratamiento del Cor Pulmonale, ACO, Rehabilitación, etc
Como se debe tratar la HTP en FPI ???
Oxigenoterapia ( pacientes hipoxémicos) Diuréticos (si hay fallo derecho) y Eventualmente anticoagulación.
Medidas terapéuticas disponibles
Conclusión
• Sabemos que los pacientes con FPI y HTP tienen mayor mortalidad
• Esto quizás se deba en parte a enfermedad mas avanzada y al desarrollo del Cor Pulmonale
• El tratamiento de la HTP con drogas específicas no tiene impacto en la mortalidad, e inclusive puede acelerar la progresión de la enfermedad ( ARTEMIS)
• Pacientes con HTP “ fuera de proporción” (Disnea insuficientemente explicada por la fibrosis, con PAPm 40–45 mmHg en reposo, deben ser derivados a centros de referencia para inclusión en ensayos clínicos
Mi veredicto??
Conclusión Final
• Los pacientes con Hipertensión pulmonar en contexto de FPI NO BEBEN SER TRATADOS CON DROGAS VASODILATADORAS!!!!
LOS PACIENTES CON HTP ASOCIADA A FPI NO BEBEN SER
TRATADOSCON DROGAS VASODILATADORAS!!!!
“El mejor médico es el que conoce la inutilidad de ciertas medicinas”
Benjamin Franklin
FIN
Muchas Gracias !!!
