Servicio Clínica Médica Centro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana Prof. Dr. Hugo N....

Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana

Prof. Dr. Hugo N. CatalanoHospital Alemán - 2011

Diseños de Investigaciones de Tratamiento

Análisis de la Bibliografía aplicada a la

Metodología de la Investigación


Usted está encargado de realizar una Recomendación para el tratamiento local de la Candidiasis Oral.

Una colega microbióloga le sugiere incluir el Violeta de Genciana como una opción.

Usted conoce el tema porque un médico amigo le ha comentado que es efectivo pero “tiñe” la lengua y las mucosas, lo que lleva a que los pacientes no lo utilicen.

Se pregunta si habrá alguna dosis efectiva y sin este efecto adverso.

Decide buscar información bibliográfica.....


Búsqueda de la bibliografía

Análisis Crítico de los Estudios

Resultados Importantes

Estimar Efecto para cada Resultado

Calidad de Evidencia para cada Resultado

Calidad de Evidencia Global

Recomendación

Construir una Pregunta

Diseños¿Cómo construir el mejor?


Pregunta

P:I:C:O:T:

Paciente con candidiasis oralVioleta de Genciana

???

Adquirir la mejor información

???

???


Pregunta

P:I:C:O:T:

Paciente que desea dejar de fumarVioleta de Genciana

Efectos indeseables y Eficacia

Adquirir la mejor información

Aleatorizado

Distintas dosis








Recomendación




Calidad Definición

Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado

Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente

Baja Limitada confianza en el Resultado

Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente

Calidad de Evidencia



Menor Sesgo - Verdad

Experiencia Observaciones ERC

Calidad de Evidencia


ERC

Observaciones

Alta

⊕⊕⊕⊕

Baja

⊕

Menor Sesgo - Verdad

Riesgo de Sesgo - Diseño

Consistencia

Precisión

Evidencia Directa ó Indirecta

Sesgo de Publicación

Calidad de las pruebas que soportan los resultados

¿Población de interés?

¿Intervención de interés?

¿Desenlaces de interés?

¿Población de interés? SÍ

¿Intervención de interés?



¿Intervención de interés? SÍ



¿Intervención de interés? SÍ

¿Desenlaces de interés? SÍ







Recomendación



Calidad de las pruebas – Evidencia Directa o Indirecta

Alta

⊕⊕⊕⊕

-0Alta

⊕⊕⊕⊕


Consistencia

Precisión




Diseños - Riesgo de Sesgo

SESGO

Error o desviación sistemática en los resultados o inferencias.

Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad.

En estudios sobre eficacia en cuidados de salud, el sesgo puede provenir de diferencias sistemáticas en los grupos que son comparados (sesgos de selección).

El cuidado provisto, o la exposición a otros factores aparte de la intervención de interés (sesgo de seguimiento),

Retiro o exclusión de los pacientes entrados en el estudio (sesgo de exclusión)

Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).


Randomización

Experimental Control

Finalización del estudio. Análisis de eventos

¿Población de interés?

¿Para qué tanta

complicación?


• Algunas intervenciones pueden “parecer” beneficiosas aunque en determinadas situaciones no lo son... •Ejemplo: terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas.•Un meta- análisis de estudios observacionales mostró que las mujeres que recibían estrógenos tenían menos riesgo de eventos coronarios.

Randomización


¿Cómo harían ustedes para determinar si la TRH es verdaderamente beneficiosa o no?

Un estudio en el cual una parte de las mujeres toma la hormona y otra parte toma placebo.

RANDOMIZANDO, o sea distribuyendo al azar en un grupo u otro.

¿Cómo elegirían quién toma uno u otro tratamiento?

Randomización


Riesgo de Sesgo - Randomización

• El grupo control y tratamiento deben tener el mismo pronóstico al

inicio del estudio. Ej: los pacientes en ambas ramas deben tener grado similar

de comorbilidades, etc.

• La randomización balancea factores pronósticos conocidos y

desconocidos.

• ¿Por qué un observacional no es lo ideal?

Sólo puede evaluar los factores conocidos

Difícilmente las dos ramas de estos estudios sean homogéneas


Randomización ¿Qué es?

Pacientes que Pacientes que cumplen cumplen

criterios decriterios deinclusióninclusión

RandomizaciónRandomización

ResultadoResultado

ResultadoResultado

ExperimentalExperimental

ControlControl

¿Cómo se hace una randomización?


¿Cómo se hace la randomización?

Ejemplos:

Tabla con números randomizados

Randomización generada por computadora

Tirar la moneda

Tirar los dados

Sacar las opciones de un sombrero/caja


Riesgo de Sesgo - Randomización


¿Cuál es el Riesgo de Sesgo de esta situación?

SESGO


Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en dónde NO las hay.

Puede llevar que NO se encuentren diferencias en dónde SÍ las hay.



¿Randomización adecuada? ?


Un estudio comparaba

apendicectomía laparoscópica vs laparotomía

De día: todo bien!

Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento


De noche:

– Los residentes podían hacer solos la laparotomía.

– Debían llamar al médico de planta para la laparoscopía.

– Algunos médicos de planta no eran muy amistosos, había turnos

para operar, la laparoscopía duraba más

– La asignación de la randomización era a través de sobres casi

transparentes.

– Si decía laparoscopía, lo ponían detrás y tomaban el

siguiente...Hasta que dijera laparotomía... Y operaban.


Los médicos de planta eran mejores:

Los residentes eran mejores:

Los pacientes que consultan a la noche están más graves:

A votar!! Opciones:• Ningún sesgo.• Sesgo a favor de la laparoscopía.• Sesgo a favor de laparotomía.

Sesgo a favor de laparoscopía

Sesgo a favor de laparotomía

Sesgo a favor de laparoscopía



• La persona que decide que el paciente entra al estudio no

debe conocer a que rama pertenecerá.• Si conoce a que grupo va, puede sistemáticamente ingresar pacientes

más o menos enfermos al grupo tratamiento o control.• Los estudios que no tienen la randomización enmascarada tienen un

efecto del tratamiento mayor al real.

• ¿Cómo lograr el enmascaramiento?

A través de sobres opacos, medicación numerada en farmacia,

randomización central.



SESGO


Puede llevar que SÍ se encuentren diferencias en donde no las hay.

Puede llevar que NO se encuentren diferencias en donde las hay.




¿Enmascaramiento adecuado? ?


Riesgo de Sesgo - Ciegos

¿Quién de los siguientes grupos debe estar ciego en un

estudio randomizado «Doble Ciego»?

– 1. Pacientes.

– 2. Clínicos y aquellos encargados del cuidado directo del paciente.

– 3. Los que registran los eventos que busca el estudio.

– 4. Los que determinan si el evento es tal o no.

– 5. Los que hacen el análisis estadístico

Servicio Clínica MédicaCentro Adherente a la Red Cochrane Ibero Americana¿«Doble Ciego»?


• Pacientes:– Pueden reportar eventos si saben que están recibiendo un

determinado tratamiento. Y aquellos que no lo están pueden subestimar su presencia

• Clínicos:– Pueden realizar cointervenciones para evitar la aparición de un nuevo

evento isquémico• Registradores de eventos::

– Pueden o no registrarlos de acuerdo a qué rama pertenece el paciente

• Adjudicadores del evento..– Pueden sesgar la adjudicación

• Estadistas::– Pueden sesgar los resultados.






¿Estaban ciegos los que podían estarlo? SÍ


Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

Nº pacientes randomizados

Nº pac perdidos (%)

Nº muertes

RRR no contando los pacientes perdidos

RRR peor escenario

Estudio A Estudio B

TRATAMIENTO CONTROL TRATAMIENTO CONTROL



• La pérdida de seguimiento (loss to follow-up) es muy importante.

• Es útil, pero no vale la regla del 20% (la que dice que se tolera

hasta un 20% de pérdida).

• Tiene importancia según el número de eventos.

• Mirar qué pasó (cómo les fue) a los que no continuaron el estudio.

Si el estudio no dice que les pasó, contar las pérdidas y asumir el

“peor escenario”. Si los resultados no varían, entonces la pérdida

no afecta la validez.






¿Seguimiento completo? SÍ

RR

100100

100100

Vitamina EVitamina E

PlaceboPlacebo

No-adherentesNo-adherentes

1212

2020

desenlacedesenlace

AdherentesAdherentes

88

8080

desenlacesdesenlaces

2020

desenlacesdesenlaces

Por protocolo

Incidencia eventosGrupo Vit. E

8/80 = 10 %Grupo control

20/100 = 20 %

RR = 10 / 20 = 0.5

Intención de tratar

Incidencia eventosGrupo Vit. E

20/100 = 20 %Grupo control

20/100 = 20 %

RR = 20 / 20 = 1

Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041

• Estudio randomizado– Clofibrato: 1103 pacientes– Placebo: 2789 pacientes

• Adherencia a la medicación por conteo de pastillas

• Mortalidad– 20.9% en placebo, 20% clofibrato, P = 0.55

Adherencia al clofibrato

< 80% 357 pts 24.6% mortalidad

> 80% 708 pts 15.0% mortalidad

RRR 39% P = 0.00011


Adherencia al placebo:

< 80% 882 pts 28.2%

> 80% 1907 pts 15.1%

46% RRR P = 0.0000000000000047


Riesgo de Sesgo – Intención de tratar

•Todo paciente debe ser analizado en el grupo al cual fue randomizado

•Si los excluyo, destruyo la randomización

•Los pacientes que no toman su medicación podrían tener un pronóstico diferente y/o

padecer efectos adversos

•Aún si los investigadores citan si aplicaron o no este principio, hay que mirar los

resultados y contar los pacientes

•No es posible aplicarlo cuando hay datos perdidos, o sea cuando perdieron

pacientes y no se sabe qué fue de ellos

•En un estudio publicado en el BMJ describen que sólo la mitad de los estudios

aplican este principio.


SESGO


Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar





¿Intención de Tratar? SÍ

Riesgo de Sesgo – Intención de Tratar


Riesgo de Sesgo – Detención Temprana

Supongamos que el comité que controla el trabajo decide que el estudio muestra YA un efecto muy favorable del medicamento que está investigando.

Decide DETENERLO porque no puede dejar de beneficiar a los pacientes!

El Sponsor de la Industria farmacéutica forma parte de este comité.


¿Lo detenemos por beneficio?

¿Qué harían ustedes?


Línea de detención por beneficio

VERDADERO EFECTO

Línea de detención por perjuicio

Riesgo de Sesgo – Detención temprana







¿Intención de Tratar? SÍ

¿Hubo detención temprana por beneficio? NO


Calidad de las pruebas – Riesgo de sesgo - Diseño

Alta

⊕⊕⊕⊕

-1Moderada

⊕⊕⊕

Baja

⊕⊕ Moderada

⊕⊕⊕

-2 (Randomización – Enmascaramiento)



Consistencia

Precisión





ERCAlta

⊕⊕⊕⊕

Alta

⊕⊕⊕⊕

-0Alta

⊕⊕⊕⊕


Alta

⊕⊕⊕⊕

-2

Riesgo de Sesgo - DiseñoBaja

⊕⊕


Calidad Definición





¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia?



¿Cuál son los Riesgos de Sesgos en un Diseño de Investigación de

Tratamiento?

Cualquier tendencia en la recolección, análisis, interpretación, publicación o revisión de los datos que permita llegar a conclusiones que son sistemáticamente diferentes de la verdad.




Cómo son evaluados los resultados (sesgo de detección o de análisis).



Este estudio, de baja calidad de evidencia por alto riesgo de sesgo de selección, nos ofrece limitada confianza acerca que la el VG no tiña la cavidad oral, sea estable ni bien tolerado…


¿Qué les queda pendiente para la próxima clase?

Estimar el efecto ( Magnitud)

Máximo y mínimo ( Precisión)

Efectos Adversos

Riesgos vs Beneficios

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