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Tesis presentada por
Sergio Prieto González
para obtener el título de Doctor por la Universidad de Barcelona
Dirigida por:
Dra. Maria Cinta Cid
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HOJA DE RUTA
① Introducción
② Hipótesis
③ Objetivos
④ Material y métodos
⑤ Resultados y discusión
⑥ Conclusiones
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INTRODUCCIÓN
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Arteritis de células gigantes
• 2 : 1
• Vasculitis más frecuente > 50 años
• Vasculitis de gran vaso más frecuente en nuestro medio
• Incidencia España: 10 casos /105/año
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Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 González-Gay MA et al. Medicine (Baltimore) 2007;86:61-8
Cid MC et al. Curr Opin Rheumatol 1998;10:18-28
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1. Craneal
2. Sistémica
3. Polimiálgica
4. Isquémica (ocular)
85%
50%
40%
20%
Clínica
Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21
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Diagnóstico
• Biopsia de arteria temporal
• Criterios clasificatorios
• Técnicas de imagen
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Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 Espígol-Frigolé G et al. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:125-40
Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62
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Imagen de la arteria temporal
Signos radiológicos sugestivos de inflamación
Ecografía-doppler:
Más utilizada / 3 MA (S 55-100% / E 78-100%)
Resonancia magnética:
Novedoso / 2 EP (S 88-93% / E 75-78%)
** Efecto del tratamiento (días-semanas)
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Klink T et al. Radiology 2014;273:844-52 Rhéaume M et al. Arthritis Rheumatol 2016 [Epub]
Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62
Karassa FB et al. Ann Intern Med 2005;142:359-69 Ball EL et al. Br J Surg 2010;97:1765-71 Prieto-González S et al. Rheumatology 2013;52
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Inflamación de gran vaso
Detección
Necropsias (casos aislados) a finales 30s
Prevalencia
Estudio sistemático prospectivo de necropsias
13 necropsias 12 inflamación aórtica (>90%)
Sesgo por casos más graves Sproul EE et al. Am J Path 1937;13:311-323
Gilmour JR. J Pathol Bacteriol 1941 Ostberg G. Acta Med Scand 1972;533:135-59
HISTOLOGÍA
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TÉCNICAS DE IMAGEN
Angio-TC
Eco-doppler
Resonancia magnética
PET-scan
Angiografía
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Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751
Inflamación de gran vaso
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PREVALENCIA por IMAGEN (aorta)
Blockmans
(Arthritis Rheum 2006)
Agard
(Arthritis Rheum 2008)
Técnica PET TC contraste
Tipo de estudio prospectivo prospectivo
n pacientes 35 22
Tratamiento previo NO ≤ 30 días
Prevalencia 54% 45%
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Inflamación de gran vaso
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PREVALENCIA por IMAGEN (ramas)
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Inflamación de gran vaso
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Eco-doppler: ampliar el territorio explorado mayor
(arterias temporales + TSA +/- axilares)
PET (con/sin TC): mayor experiencia
DIAGNÓSTICO por IMAGEN
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Prieto-González S et al. Med Clin (Barc) 2015;144:380-1 Schmidt WA et al. Rheumatology 2008;47:96-101
Diamantopoulos AP et al. Arthritis Care Res 2014;66:113-9 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751
Inflamación de gran vaso
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MA: 6 estudios: 101 ACG / 182 controles
S 80% - E 89%
Estudios heterogéneos: criterios diferentes de (+) – escala visual (!)
difícil extrapolación + Influencia de la aterosclerosis
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:1764-72
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35 • 29 – TVS 6,0 ± 6,2
22 • 14 – TVS 2,4 ± 3,5
8 • 6 – TVS 3,8 ± 3,8
SEGUIMIENTO por IMAGEN
Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7
Basal
3 meses
6 meses
p < 0.001
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Inflamación de gran vaso
PET
=
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- capacidad de detección de signos radiológicos
sugestivos de inflamación
- Tiempo impreciso (datos de meses de seguimiento)
TRATAMIENTO e IMAGEN
Fuchs M et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:344-53 Scheel AK et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1507-10
Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7
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Relación con curso recidivante
Relación con mortalidad
Relación con dilatación aórtica durante el seguimiento
IMAGEN y PRONÓSTICO
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PRONÓSTICO (recidiva y mortalidad)
Blockmans
(Arthritis Rheum
2006)
Espitia
(J Rheumatol
2012)
Czihal
(J Vasc Surg 2015)
Técnica PET TC contraste Eco-doppler
n pacientes 35 pacientes 22 pacientes 43 pacientes
Territorio gran vaso aorta temporal + TSA
Tipo estudio Prospectivo (40m) Retrospectivo
(12a) Retrospectivo
(25m)
Recidiva =
Mortalidad ? ?
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PRONÓSTICO (dilatación aórtica)
Blockmans D et al. Rheumatology 2008;47:1179-84
*
* *
46 PET (diagnóstico) TC a los 46 meses (1-110) Transversal
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Dilatación aórtica
Mayor riesgo que población general (AT x 17,3 – IC 7,9-33)
Estudios retrospectivos, heterogéneos, no protocolizados
9-18%
PREVALENCIA
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Evans JM et al. Ann Intern Med 1995;122:502-7 Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94
Robson JC et al. Ann Rheum Dis 2015;74:129-35
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Dilatación aórtica
Estudio transversal (54 pacientes)
Eco abdominal + rx tórax +/- TC
Seguimiento medio 5,4 años (4-10,5)
12 dilataciones (22,2%) // 11 en tórax
PREVALENCIA
García-Martínez et al. Arthritis Rheum 2008;59:422-30
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Dilatación aórtica
PRONÓSTICO
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Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94
supervivencia:
- población general
- cohorte ACG (HR=3.4; 2.2-5.4)
RME 5.1 (3.4 to 7.4)
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Biomarcadores
No existen moléculas específicas
Manifestaciones clínicas: RFA/IL6 e isquemia/recidiva
ACG
García-Martínez et al. Arthritis Care Res 2010;62:835-41 Hernández-Rodríguez J et al. Circulation 2003;107:2428-34
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Múltiples estudios
Diversas moléculas
- Inflamación: TNF, IFN, IL6, IL1b, OPG, OPN
- Degradación de la matriz extracelular: elastasas,
metaloproteinasas + inhibidores, productos del
colágeno/elastina
ANEURISMA ATEROSCLERÓTICO
Suzuki T et al. Am Heart J 2013;165:15-25 Hellenthal FA et al. Nat Rev Cardiol 2009;6:543-52
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Biomarcadores
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HIPÓTESIS
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La detección y caracterización de la afectación de gran vaso mediante
técnicas de imagen,
su seguimiento prospectivo
y la identificación de posibles biomarcadores séricos relacionados
permitirán mejorar el manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de los
pacientes con ACG
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OBJETIVOS
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1. Determinar de manera prospectiva la prevalencia y topografía de la
afectación de gran vaso detectada mediante angio-TC en pacientes con
ACG de nuevo diagnóstico. Analizar factores clínicos y analíticos
relacionados
2. Evaluar la rentabilidad del PET/TC para la detección de signos
radiológicos sugestivos de inflamación de gran vaso en pacientes de
nuevo diagnóstico
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3. Estudiar prospectivamente la evolución de los signos radiológicos de
afectación de gran vaso detectados mediante angio-TC. Analizar los
factores clínicos, analíticos y terapéuticos relacionados con la
persistencia, mejoría y/o resolución de los mismos, así como la potencial
relación entre inflamación inicial y dilatación tardía
4. Estudiar la prevalencia y evolución del daño estructural aórtico tras un
seguimiento longitudinal, así como los potenciales factores clínicos,
analíticos y terapéuticos involucrados
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5. Valorar la asociación de determinados biomarcadores séricos
relacionados con la inflamación y el remodelado vascular con la
presencia o no de afectación de gran vaso detectada mediante técnicas
de imagen
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MATERIAL y MÉTODOS
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Inflamación de gran vaso (angio-TC)
Pacientes: (40)
– Nov/2006 – Mar/2011
– Nuevo diagnóstico
– Prospectiva y consecutiva
– Tratados ≤ 3 días
Controles: (32)
– Apareados por edad, sexo y FRCV
– ATC en mismo periodo de tiempo
– Estadiaje de cáncer localizado
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1
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• Hallazgos radiológicos:
– Grosor de la pared arterial (inflamación)
– Diámetro de la luz
– Aorta (4 segmentos) + 3 territorios vasculares (10 arterias)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1 Inflamación de gran vaso (angio-TC)
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MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1
Aortitis: engrosamiento parietal circunferencial ≥ 2 mm, sin ateroma
ACG Control
Inflamación de gran vaso (angio-TC)
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MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1
58 mm ATA > 4cm
ATD ≥ 4cm
AA ≥ 3cm
Inflamación de gran vaso (angio-TC)
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MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 2 Inflamación de gran vaso (PET/TC)
Pacientes: (32)
– Nov/2006 – Mar/2011
– Prospectiva y consecutiva
– Nuevo diagnóstico por biopsia
– Tratamiento ≤ 3 días
Controles: (20)
– Apareados por edad, sexo y FRCV
– ATC en mismo periodo de tiempo
– Estadiaje de cáncer localizado
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• Hallazgo radiológico:
– Captación cuantitativa de FDG:
SUVm = actividad máxima (ROI)/dosis/peso
– Aorta (4 segmentos) + 5x2 arterias MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 2 Inflamación de gran vaso (angio-TC)
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Seguimiento prospectivo con angio-TC M
ATE
RIA
L y
MÉT
OD
OS
3
Serie inicial: 40
Perdidos: 5
Grupo de estudio: 35 pacientes
No consentimiento: 3
Demencia: 1
?: 1
Visitas protocolizadas y tratamiento estandarizado
Datos clínicos y analíticos periódicos (1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses)
ATC (igual protocolo) *
0 m
12 m
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MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 3
Captación de contraste: + 20 HU entre fase arterial >> venosa
Seguimiento prospectivo con angio-TC
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Daño estructural aórtico a largo plazo 4
Estudio transversal
Mismo protocolo de despistaje
Cada ± 4 años del primer estudio
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
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Biomarcadores 5
Suero al diagnóstico + seguimiento (remisión)
Determinar por ELISA de:
- IL6, IL6-R, ICAM-1, IL17
- MMPs (3-8-9-12-13), TIMPs (1-2), PIIINT, ET1, PDE
- OPN y OPG
Relación con afectación de gran vaso
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
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RESULTADOS - DISCUSIÓN
![Page 43: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/43.jpg)
Ann Rheum Dis. 2012 Jul;71(7):1170-6 (IF: 12.384)
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
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INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
*
> prevalencia series previas
no estudios previos
*
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INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
ULT
AD
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- D
ISC
USI
ÓN
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INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
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USI
ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N Relación inversa:
- Isquemia
- Inicio PDN
tropismo ≠ territorios
respuesta al tto
interrelacionados
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INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
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y D
ISC
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ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
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ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N
6 pacientes (15%)
Aorta ascendente
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INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
ULT
AD
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ISC
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ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N
Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6
rigidez
elasticidad
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Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1388-92 (IF: 12.384)
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
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MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
LTA
DO
S y
DIS
CU
SIÓ
N
INTR
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ISC
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ÓN
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• Figura de SUVm en tratados y no tratados
![Page 52: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/52.jpg)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
Media: AUC 0,830
cut-off de 1,89 (S 80% - 79%)
INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
ULT
AD
OS
y D
ISC
USI
ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
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DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N
![Page 53: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/53.jpg)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
* TSA: AUC 0,826 – cut-off de 1,70 (S 81% - E 79%)
* Ao: AUC 0,740 – cut-off de 2,25 (S 90% - E 42%) ¿aterosclerosis?
INTR
OD
UC
CIÓ
N
RES
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AD
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ISC
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ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N
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Medicine (Baltimore). 2015;94(5):e486 (IF: 1.206)
RES
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AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
![Page 55: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/55.jpg)
RES
ULT
AD
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- D
ISC
USI
ÓN
2/3
Remisión clínica/analítica *
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- D
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ÓN
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RES
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- D
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USI
ÓN
REMODELADO VASCULAR / NO ACTIVIDAD
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Ann Rheum Dis. 2014;73(10):1826-32 (IF: 12.384)
RES
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- D
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ÓN
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RES
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OS
- D
ISC
USI
ÓN
• Seguimiento: 10,3 años (4 - 16,6)
• Prevalencia: 33,3%
• 15/16 en segmento torácico
• Aumento progresivo del Ø
• Indicación de IQ: 50% >>> 1/3
Incidencia máxima primeros 5 años
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RES
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- D
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ÓN
SUPERVIVENCIA
mortalidad
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- D
ISC
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ÓN
Remitido a publicación
![Page 63: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/63.jpg)
RES
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- D
ISC
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ÓN
OSTEOPONTINA SÉRICA
DIAGNÓSTICO SEGUIMIENTO
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RES
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ÓN
OPN concentrations (pg/ml) (mean SD)
Presence Absence p
Cranial symptoms 104.78 59.60 118.56 75.16 0.491
Systemic symptoms 118.45 ± 61.70 82.70 ± 57.50 0.028
Ischemic symptoms 79.91 ± 57.90 117.29 ± 61.32 0.028
Strong SIR 132.56 ± 77.56 97.46 ± 53.40 0.039
PMR 118.17 74.27 101.15 54.45 0.287
LVV * 109.44 61.88 115.55 69.45 0.799
Aortic dilation # 111.58 46.74 105.56 70.96 0.754
![Page 65: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/65.jpg)
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
GCA patient cohort
(mean SD)
No relapses At least one
relapse p
sOPN 90.63 ± 41.02 129.08 ± 74.24 0.030
CRP 6.70 ± 3.91 9.77 ± 8.37 0.117
ESR 95.28 ± 20.38 83.88 ± 31.10 0.188
Haemoglobin 113.11 ± 12.15 116.56 ± 14.33 0.412
IL-6 28.00 30.86 49.76 41.52 0.237
RECIDIVAS
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CONCLUSIONES
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1. El compromiso inflamatorio de gran vaso detectado mediante
angio-TC ocurre en 2/3 de los pacientes con ACG en el momento del
diagnóstico y afecta sobre todo a la aorta torácica y al territorio
supraaórtico. Asimismo, el 15% de los pacientes también muestran
dilatación aórtica en el debut de la enfermedad, exclusivamente en su
porción torácica y especialmente en el segmento ascendente
CO
NC
LUSI
ON
ES
![Page 68: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/68.jpg)
2. La realización de un PET/TC en pacientes de nuevo diagnóstico tiene
una sustancial sensibilidad y especificidad para la detección de
inflamación de gran vaso
CO
NC
LUSI
ON
ES
![Page 69: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/69.jpg)
3. El inicio del tratamiento corticoideo antes de la realización de la angio-
TC disminuye la prevalencia de signos radiológicos sugestivos de
inflamación de gran vaso.
En cambio, una duración del tratamiento corticoideo inferior o igual a
3 días antes de la realización del PET/TC parece no influir en su
capacidad para la detección de dicho compromiso vascular
CO
NC
LUSI
ON
ES
![Page 70: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/70.jpg)
4. Tras aproximadamente un año de tratamiento, el engrosamiento
parietal aórtico detectado mediante angio-TC persiste en 2/3 de los
pacientes con lesiones previas
Sin embargo, el grosor y número de segmentos afectos disminuye
significativamente, y la captación de contraste desaparece en la
práctica totalidad de los pacientes, por lo que es probable que la
persistencia de lesiones sugestivas de inflamación sean secundarias a
remodelado vascular
CO
NC
LUSI
ON
ES
![Page 71: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/71.jpg)
5. La incidencia de dilatación aórtica es máxima en los primeros 5 años
del diagnóstico de la enfermedad pero puede aparecer más adelante,
con una prevalencia que alcanza el 33,3% tras una media de
seguimiento de 10,3 años
Una vez que aparece, la dilatación aumenta progresivamente durante
el seguimiento. Este hecho obliga a controles periódicos ya que en
nuestra serie la realización de una intervención quirúrgica es factible
en 1/3 de los pacientes
CO
NC
LUSI
ON
ES
![Page 72: Sergio Prieto González€¦ · Maria Cinta Cid. HOJA DE RUTA ① Introducción ② Hipótesis ③ Objetivos ④ Material y métodos ... Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021622/5b428dbe7f8b9ae3408b64a2/html5/thumbnails/72.jpg)
6. En el momento del diagnóstico, los niveles séricos de osteopontina no
se relacionan con la presencia de cambios inflamatorios detectados
mediante ATC o con el desarrollo de dilatación aórtica durante el
seguimiento. En cambio, es posible que sea un marcador de actividad
y de un curso más recidivante
CO
NC
LUSI
ON
ES
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¡¡GRACIAS!!
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