1er ENCUENTRO DE ENTRENAMIENTO

LINEA TRADICIONALFebrero 3 al 7 - 2013

Sepsis

Julio César García CasallasQF MD Msc

Dirección Científica

Sepsis

Objetivos de la charla:

Conocer Conceptos tradicionales

Aproximación a la fisiopatología.

Generalidades del cuadro clínico

Perspectivas terapéuticas.

Sepsis y Falla Organica Multiple Epidemiologia

• Una de las Principales Causa de Morbi-Mortalidad en todo el

mundo.

• Constituye la treceava ( 13) causa de muerte.

• La novena causa de muerte en el grupo de cuatro años de

edad.

• Mas de 750,000 casos/año de sepsis severa en USA.

• Hoy mueren en el mundo mas de 1500 pacientes de sepsis severa

diariamente• Es la principal causa de muerte en UCI

INCIDENCIA en Europa

• nº pacientes con sepsis/año: 400.000 a 500.000 (80.000 en España)

• Tasa de mortalidad (en crecimiento): 4 a 5 muertes x 100.000 habitantes

• Ingresos hospitalarios x sepsis: 3,4 a 28 casos x cada 1000 ingresos

Incidencia de sepsis severa en UCI: 3,5 a 7 %

Mortalidad

Septic Shock

53-63%

20-53%Severe Sepsis300,000

7-17%Sepsis

400,000

Incidencia

Balk, R.A. Crit Care Clin 2000;337:52

Mortalidad Aumenta en Shock Septico

Aproximadamente 200,000 pacientes incluyendo 70,000 pacientes Medicare tienen shock septico anualmente

Sepsis y Falla Organica Multiple Una historia de descubrimientos y Logros

“small creatures invisible to the eye, fill the atmosphere, and breathed through the nose cause dangerous diseases.”

– Marcus Terentius Varro, De re rustica libri III

Sepsis atraves del tiempo: Historia de Descubrimientos

French chemist Louis Pasteur put forth the “germ theory” of disease in a lecture before the French Academy.

Louis Pasteur announced to the French Academy that Streptococcus causes puerperal sepsis.

1864 - 1879

Sepsis y Falla Organica Multiple

Definiciones-Consenso ACCP/SCCM

• Infeccion• Respta inflamatoria a

microorganismos,o• Invasion de tejidos

normalmente esteriles

• Sindrome de Respuesta inflamatoria sistemica(SIRS)• Respuesta sistemica a una

amplia variedad de procesos.

• Sepsis• Infeccion mas 2 criterios de SIRS

• Sepsis Severa• Sepsis• Disfuncion de organo

• Shock Septico• Sepsis• Hipotension a pesar de

resuscitacion con liquidos

• Sindrome de Disfuncion Multiple de Organos(SDOM)• Funcion alterada de organos en

un paciente agudamente enfermo

• Homeostasis no se puede mantener sin soporte.

Componentes de la Sepsis

Clinical Microbiology and Infection, Volume 15 Number 4, April 2009

Introducción

El termino inmunidad deriva del la palabra latina inmunitas, que designaba la protección ofrecida a los senadores romanos.

La función fisiológica del sistema inmunitario consiste en la defensa contra microorganismos infecciosos. Sin embargo, incluso una sustancia ajena que no tenga carácter infeccioso puede despertar una respuesta inmunitaria.

Algo de historia …

La inmunología es una ciencia relativamente nueva. Su origen por lo general se atribuye a Edward Jenner.En 1796, Jenner demostró que la inoculación con vacuna podía proteger contra la viruela. Llamó al procedimiento Vacunación.

Edward Jenner. Retrato por John Raphael Smith. Reproducido por cortesíade la Yale University, JohnHay Whitney Medical Library.

Morbity and mortality weekly report 53: 121-1212, 2005

Inmunidad innata y adaptativa

Los mecanismos de la inmunidad innata aporta la primera defensa contra las infecciones. La adaptativa surge mas tarde y consiste en la activación de los linfocitos.

Características de la inmunidad innata y adaptativa

Innata Adaptativa

Características Especificidad

Frente a las estructuras compartidas por grupos de microbios afines

Para los antígenos microbianos o no

Diversidad Limitada: codificada por la línea germinal

Muy amplia: los receptores se producen por la recombinación somática de segmentos génicos

Memoria Nula Si

Falta de reactividad frente a uno mismo

Si Si

Componentes

Barreras celulares y químicas Piel, epitelios mucosos; productos químicos antimicrobianos

Linfocitos presentes en los epitelios; anticuerpos segregados en las superficies articulares

Proteínas sanguíneas Complemento, otras Anticuerpos

Células Fagocitos, linfocitos NK Linfocitos

GranulocitosNeutrófilos

GranulocitosEosinófilos

GranulocitosBasófilos

GRANULOCITOS

CITOQUINAS• Moléculas que inducen y regulan la

respuesta inmunitaria mediante el establecimiento de interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales.

• Linfoquinas, monoquinas y otros péptidos.

CITOQUINAS: Categorías.• Citoquinas que median la inmunidad natural (IL-

1, TNF-alfa, IFNs tipo 1 e IL-8).• Citoquinas que regulan el crecimiento, activación

y diferenciación de los linfocitos (IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 y TGF-beta).

• Citoquinas que activan a las células inflamatorias (IFN-gamma, TNF-alfa, TNF-beta e IL-8).

• Citoquinas que estimulan la hematopoyesis (CSF).

PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS

• Son producidas por distintos tipos de células.

• Efecto pleiotrópico: actúan sobre muchos tipos

celulares.

• Acción autocrina, paracrina y endocrina.

• Actúan mediante unión a receptores específicos

que presenta una gran afinidad por la citoquina.

Tipos de inmunidad adaptativa

• Bloqueo de las infecciones y eliminación de los microbios extracelulares

• Activación de los macrófagos para destruir los microbios fagocitados

• Destrucción de las células infectadas y eliminación de los reservorios de infección

Inmunidad activa y pasiva

• Inmunidad activa: respuesta del huésped frente a un antígeno o microorganismo.• Inmunidad pasiva: por transferencia adoptiva de anticuerpos o linfocitos t especifico para el

microbio.• Las dos especificas, pero solo respuesta activa genera memoria.

Características principales de las respuestas inmunitarias adaptativas

Características Importancia funcional

Especificidad Garantiza que los distintos antígenos despierten respuestas especificas

Diversidad Deja que el sistema inmunitario responda a una gran variedad de antígenos

Expansión clonal Aumenta la cantidad de linfocitos específicos a un antígeno para seguir el ritmo de los microbios

Especialización Genera respuestas optimas en la defensa contra los diversos tipos de microbios

Contención y homeostasis

Permite que el sistema inmunitario responda al contacto con los antígenos nuevos

Falta de reactividad a uno mismo

Evita que la lesión del anfitrión durante las respuestas a los antígenos extraños

Memoria Da lugar a una amplificación de las respuestas después de repetirse la exposición al mismo antígeno

Especificidad, memoria y contención de las respuestas inmunitarias adaptativas

Clases de linfocitos

Fases de la respuestas inmunitarias adaptativas

Reconocimiento del antígeno

Activación linfocitaria

Eliminación del antígeno

Contención

Memoria

Hipótesis de selección clonal

• Clones de linfocitos maduros específicos frente a los distintos antígenos penetran en tejidos linfáticos.

• Clones específicos frente a un antígeno se activan por su presencia.

• Se producen respuestas inmunitarias especificas frente a un antígeno.

ANTIGENO

• ES TODA SUSTANCIA EXTRAÑA QUE NO ES RECONOCIDA COMO PROPIA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO E INDUCEN LA REACCION DE ESTE.

• SON DE NATURALEZA PROTEICA

HAPTENO

• SON PRODUCTOS QUE POR SI SOLO NO TIENEN CARÁCTER ANTIGENICO,PERO PUEDEN ADQUIRIRLO SI SE UNEN A UNA PROTEINA PORTADORA.

CLASIFICACION DE AG DE ACUERDO A SU PROCEDENCIA

• 1- XENOANTIGENOS : SON LOS AUTENTICOS EXTRAÑOS A LAS DIFERENTES ESPECIES

• 2-ALOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UNA ESPECIE PERO NO DE TODOS LOS INDIVIDUOS.

• 3-AUTOANTIGENOS : SON PROPIOS DE UN INDIVIDUO.

INMUNOGLOBULINAS

• SON PRODUCIDAS POR LAS CELULAS PLASMATICAS QUE PROVIENEN DE LOS LINFOCITOS B.

• IgG

• IgA

• IgM

• IgD

• IgE

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

• 1-FRAGMENTO Fc (CRISTALIZABLE): RESPONSABLE DE LAS FUNCIONES EFECTORAS. Activación del complemento y fijación a células.

• 2-FRAGMENTO Fab (Antigen Binding ) Fijador de antígeno.

Inmunoglobulinas

Síntesis de Inmunoglobulinas

Clases de Inmunoglobulinas: Función

IgA• Ig predominante en secreciones seromucosas (saliva,

secreciones traqueo-bronquiales).• Dimeros (impide proteolisis por enzimas digestivas).

IgG• Principal anticuerpo de respuesta secundaria (memoria).• Actividad anti-virus, bacterias, parasitos, y algunos

hongos.• Cruzan placenta (inmunidad pasiva trans-placentaria, 3-6

meses post-parto).• Activa complemento por vía clásica.

Clases de Inmunoglobulinas: Función

IgM• Principal anticuerpo de respuesta inmune precoz.• Pentámero en asociación con cadena "J“.• Activa complemento por vía clasica.

IgE• Se encuentra en basofilos y mastocitos.• Participa en respuesta anti-helmintos e hipersensibilidad

inmediata (anafilaxis).

IgD• Abundante en células B circulantes. • Puede participar en proliferación linfocitaria inducida

por antigenos.

Cadenas pesadas (H)

Cadenas livianas (L)

N terminal

C terminal

μ ε

Ω Puentes disulfuro

“Bucle”

Región en bisagra

Ω

ΩΩ

Ω

ΩΩ

ΩΩ

Ω

Ω

Ω

Ω

C terminal

Ω

Ω

Ω

Ω

ΩΩ

ΩΩ

Ω

Ω

Ω

Ω

Fragmentos Fab

Papaína

Fragmento FcHidratos de carbono

Fijación del complemento

Unión al antígeno

H

L

HN terminal

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

ΩΩ

ΩΩ

Ω

Ω

Ω

H

L

N terminal

C terminal

VH

VL

CL

CH1

CH2

CH3

Región VARIABLE

Región CONSTANTE

Sitio de unión a Ag o PARATOPE

Segmentos HIPERVARIABLES

Estructura del Anticuerpo:

• Cada cadena presenta varios Dominios (Regiones de tamaño uniforme):

• Región variable (V):• En el extremo amino-terminal

• Secuencia de AA muy variable de unas Ig a otras.

• Solo una región V en la cadena (tanto en las H como en las L)

• Regiones constantes (C):• El resto de la cadena.

• Secuencia de AA muy parecida en todas las Ig.

• Las cadenas L tienen una región C

• Las cadenas H tienen 3 o 4 regiones C.

GENÉTICA DE LAS INMUNOGLOBULINASGeneración de diversidad

• Cada linfo B rearregla su ADN para un gen funcional de cadena H y uno de cadena L.

El sistema inmune es capaz de producir hasta 108 moléculas de Ac cada una con especificidad única para Ag.

El mecanismo genético único para generar diversidad de Ac fue descubierto al estudiar genes codificantes de las proteínas de mieloma con la línea ADN germinal.

PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Características IgG IgA IgM IgD IgE

Concentración sérica (mg/dL) 1,000 200 120 3 0.05

Vida media en suero (días) 23 6 5 3 2

Sedimentación (S) 6-7 7 19 7-8 8

Valencia 2 4 10 2 2

Peso molecular (x 000) 150 160-400 900 180 190

Carbohidratos (%) 4 10 15 18 18

Cadenas pesadas µ

Cruza la placenta + 0 0 0 0

Variaciones estructurales de los Ac

• ISOTIPOS

• ALOTIPOS

• IDIOTIPOS

Variaciones estructurales de los Ac• ISOTIPOS: Variaciones en las

regiones CONSTANTES de las cadenas H y L, presentes en todos los individuos sanos de la especie.

• 5 isotipos en las CH:• Gamma Ig G• Mu IgG M• Alfa IgG A• Delta IgG D• Epsilon IgG E

• 2 isotipos en las CL:• Kappa (κ) • Lamda (λ)

• Cada isotipo CH tiene dos versiones: κ y λ

Variaciones estructurales de los Ac• ALOTIPOS:

Variaciones en las regiones constantes de la cadenas H y L, presentes solo en algunos individuos sanos de la especie.

• Dependen genéticamente de diferentes alelos.

Variaciones estructurales de los Ac• IDIOTIPOS:

Variaciones en las regiones variables de los anticuerpos.

• Normalmente, los distintos clones de linfocitos B producen idiotipos distintos entre sí, no compartidos entre ellos, a los que se llama idiotipos privados.

• También puede ocurrir que determinados determinantes idiotípicos sean comunes a dos o más clones, por lo que en este caso se habla de idiotipos públicos o de reacción cruzada. Debido a que distintos clones de linfocitos B de un mismo individuo pueden usar la misma región génica para construir sus porciones variables.

LUGARES DE REACCIÓN Ag-AcEpitopo y Paratopo

EPITOPO (Determinante Antigénico)Lugar específico del Ag en contacto con Ac; un Ag tienen

varios epitopos.Puede ser una secuencia linear de aminoácidos o una ensable

superficial proteico compuesto de varias asas.Ac a su vez puede ser Ag.

PARATOPO

Receptor especializado compuesto por un grupo de amino ácidos en las regiones V de las cadenas H y L, donde se une el Ag.

Actividad biológica de las Ig

UNIÓN a AgFunciones efectoras:- unión a cél. Cebadas

-Pasar placenta- Comportarse como Ag.

PRIMARIA SECUNDARIA

Región Fab Región Fc

VALENCIA DE UNIÓN AL ANTÍGENO

(cantidad de sitios de unión )

IgG IgM IgA IgE IgD

2 5 (10) 2 ó 4 2 2

UNIÓN a Ag

Producción de Ig en respuesta primaria y secundariaProducción de Ig en respuesta primaria y secundaria

Concentración Ig en suero Total

Total

10 15 20 25 / 3 10 15 30

IgG

IgG

IgMIgMAg Ag

Latencia Latencia

días

PRIMARIAPRIMARIA SECUNDARISECUNDARI

AA

LatenciaLatencia LargaLarga CortaCorta

Síntesis IgSíntesis Ig LentaLenta RápidaRápida

Persistencia ACPersistencia AC BajaBaja AltaAlta

Ig predominanteIg predominante Ig MIg M Ig GIg G

Título máximo ACTítulo máximo AC BajoBajo AltoAlto

Dosis de inmunógeno Dosis de inmunógeno

necesarianecesariaAltaAlta BajaBaja

Funciones efectoras

IgGIgG IgMIgM IgAIgA IgEIgE IgDIgDAglutinaciónAglutinación ++ ++++++ ++ -- --PrecipitaciónPrecipitación ++++++ ++ ++ ++ --Fijación de Fijación de complementocomplemento

++ ++++++ -- -- --

NeutralizaciónNeutralización ++ ++++ ++ -- --OpsonizaciónOpsonización ++++ ++++++ -- -- --Citotoxicidad Ac Citotoxicidad Ac dependientedependiente

++++ -- -- ++ --

Inmunidad en Inmunidad en mucosasmucosas

-- -- ++++ -- --

Traspaso por Traspaso por placentaplacenta

++++ -- -- -- --

Célula Plasmática

NÚCLEO

Cadena H

Péptido Adicional

Vesícula secretora o de Russell

Hemimolécula

Carbohidratos

Aparato de Golgi

Líquido Extracelular

R.E.R.

ARN m

ARNm

Ribosoma Cadena L

Síntesis de inmunoglobulinas

Degradación de Ig

21-30 días21-30 díasVIDA MEDIAVIDA MEDIA

70%70%Sistema Sistema retículoendoteliaretículoendotelia

l (S.R.E.)l (S.R.E.)

30%30%HepáticaHepática

DEGRADACIÓDEGRADACIÓNN

CARACTERÍSTICAS DE LA IgG

Ig más abundante Participa inmunidad ADCC Ig de la RI secundaria Cruza la barrera placentaria Fija C en dominio CH2C1q Regulada por

retroalimentación Ejemplos: Anti-Rh

Factor LEBacteriólisis Opsonización

Subclases de IgG

Las subclases tienen diferentes arreglos de las uniones disulfuro intercadena.

En IgG1 la unión es en entre las cadenas H y L.

En IgG2, IgG3 e IgG4 esta va entre la unión de la región variable y constante.

CARACTERÍSTICAS DE LA IgM

Tercera Ig más abundante Ig de la RI primaria Alta eficiencia en FC Macromolécula pentamérica Expresión en citoplasma y

superficie en precursores de B Anticuerpos “naturales” No cruza la barrera placentaria Ejemplos: Anti-ABO

Factor RABacteriólisis

NIVEL DE PROTECCIÓN

Límite inferior de concentración de anticuerpos

específicos por sobre el cual un animal puede

establecer una respuesta inmune humoral eficaz contra

un antígeno determinado, y en consecuencia

permanecer efectivamente protegido contra el mismo.

Concentración Ig en suero

5 15 25 35

Ag

NIVEL DE PROTECCIÓN

PROTECCIÓN

días

SEROCONVERSIÓN

Título de Ig en suero

3 9 15 21

Muestra 1

Aumento en cuatro veces o más del título de anticuerpos específicos en sangre, determinado en

muestras seriadas con 21 días de diferencia, que indica la presencia de infección

4

3

2

1Muestra 2

x4

días

Resumen

• Protección inmunitaria temprana: Innata

• Protección inmunitaria tardía: adaptativa

• Inmunidad humoral: linfocitos B

• Inmunidad celular: linfocitos T

• Inmunidad activa: respuesta antígeno

• Inmunidad pasiva: paso de anticuerpos o células de organismo inmunizado

SEPSISSEPSISINFECCIONINFECCION SIRSSIRS

BACTERIEMIA

FUNGEMIA

PARASITEMIA

VIRUS

OTROS

OTROS

TRAUMA

QUEMADURA

PANCREATITIS

MARS

CARSModificado Chest 101:1644, 1992

SEPSISSEVERA

Respuesta rápida y ampliada, controlada humoral y celularmente

(Complemento, cininas, coagulación, medidores lipídicos,

moléculas de adhesión ..) y desencadenada por la activación

conjunta de fagocitos, macrófagos y células endoteliales .

AGRESION

RESPUESTA LOCAL

CitoquinasMacrófagos Células endoteliales

RESPUESTA PARACRINA/AUTOCRINA

ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS

SIRSSIRSENDOCRINO HEMATOLOGICO

CEREBRO HIGADO

CORAZÓN PULMON

INTESTINO METABOLICO

Fase IFase I

Fase IIFase II

Fase IIIFase III

RIÑONRIÑON

SDMO/SFMOSDMO/SFMO

Bacteria

LPS

Macrófago

Linfocito

PMN

+IFN+IL2+IL3- IL4

IL 1 TNF IL 6

PAFProteasasRadicales libresEicosanoides

Celula endotelial

IL 1

ICAM, ELAM

Respuesta rápida y

ampliada, controlada humoral y

celularmente (C, cininas,

coagulación ..) y desencadenada

por la activación

conjunta de fagocitos y

células endoteliales .

11

Lesion celula endotelialLesion celula endotelial

ENDOTOXINAENDOTOXINA

ElastasaElastasa

Radicales Radicales libreslibres

TNFTNF

IL-1IL-1

PAFPAFLTBLTB44

LTCLTC44/D/D44/E/E44

PGSPGSTxATxA22

MacrófagoMacrófago

C3C3aa /C5 /C5aa

Exotoxinas

C5a

LPS-LBP

Estímulo inicial

CD14

IL-2

TNF-a

IL-1B

ELAM-1

Endotelio local

sTNFr

IL-1ra

IL-8

TNF

órganos

Efectos sistémicos

IL-1B

IFN-g

IL-10TGF-b

ICAM-1

Endotelio sistémico

L-selectina

CD11b/CD18

sTNFr

IL-6

IL-ra

Óxido nítrico

Representación de las redes pro y anti-inflamatorias (---) en la sepsis

SIRS: Mas que solo una respuesta inflamatoria sistemica

Respuesta clinica producto de un insulto no especifico, manifestada

por 2 de las siguientes hallazgos:

• Temperatura 38°C or 36°C

• FC 90 Lats/min• FR 20/min• Leucograma 12,000/mL o

4,000/mL o >10% inmaduros

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Existen alteraciones hemostaticas

Conllevan a un efecto deletéreo sobre elendotelio y contractibilidad vascular

Sepsis: Mas que solo una inflamación

Infeccion conocida o

Sospechada mas ....

• 2 o mas criterios de SIRS.

Un significativo vinculo a un desorden de la hemostasis Bone RC et al.

Chest. 1992;101:1644-55.

Pediatría

Pediatría

Sepsis SeveraDefinida como sepsis asociada a disfunción orgánica conhipo perfusión de órganos y/o

hipotensión

Se define hipo perfusión cuandoAcidosis láctica: Lactato

venoso>2 mg/dl)oliguria(<0.5cc/k/hora)llenado capilar>3segalteración del estado mental

hipotensión.

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

Sepsis y Disfuncion Organica Multiple

Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

Sepsis y Disfunción Organica Multiple

Estado final disfunción fisiológica progresiva en dos o más sistemas:

Cardiovascular.

Respiratorio

Gastrointestinal

Renal

Neurológico

Hematológico

Hepático

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.

DOM

Sepsis y Disfunción Organica Multiple 1997 Roger Bone.

CARS:

“sindrome de respuesta antinflamatoria compensatoria”,

es un fenómeno que busca proteger el organismo del insulto generado, por el sindrome de respuesta imflamatoria sistémica.

Se caracteriza por la producción de un grupo de citoquinas, que también pueden tener un efecto deletéreo

MARS:

“sindrome de respuesta antagonista mixta”

Se define como un estadio intermedio entre SIRS y el

CARS en donde ambas fuerzas se encuentran en equilibrio para regular la homeostasis

• CARS:CARS:

• capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNF o IL-6

• HLA-DR monocitarias < 39 %

• MARS:MARS:• Parámetros de SIRS en paciente CARS

AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL

RESPUESTA SISTÉMICARESPUESTA SISTÉMICASIRSSIRSCARSCARSMARSMARS

CC HH AA OO SSCardiovascularCardiovascular HomeostasisHomeostasis ApoptosisApoptosis SDMOSDMO SupresiónSupresión

InmunitariaInmunitaria

SIRSSIRS MARSMARS SIRSSIRS SIRSSIRS CARSCARS

Respuesta localantiinflamatoriaRespuesta localantiinflamatoria

Respuesta localproinflamatoriaRespuesta localproinflamatoria

Mediadoresantiinflamatorios

Mediadoresproinflamatorios

Concepto del espectro de la respuesta Inmune en Sepsis

Sepsis the systemic response to infectionPathophysiology : a continuum

A disorder due to uncontrolled inflammation or due to failure of the immune system?

Clinical presentation of sepsisA disorder due to uncontrolled inflammation ? Or due to failure of the immune system?

LIRLIR

LocalinfectionLocalinfection

SIRSSIRS

SEPSISSEPSIS

SIRSalteredorganperfusion

SIRSalteredorganperfusion

SEVERESEPSISSEVERESEPSIS

Lung failureLung failure

Cardiovascularfailure

Cardiovascularfailure

ARDSARDS

SEPTICSHOCKSEPTICSHOCK

Renal failureLiver failureCNS failureHeme failure

Renal failureLiver failureCNS failureHeme failure

DMODMO

DEATH

DEATH

DEATH

DEATH

bacteria fungi, viruses parasites

bacteria fungi, viruses parasites

focusWhenmicroorganisms invade,multiply in a sterile site

Whenmicroorganisms invade,multiply in a sterile site

Site ofinfection

TUMORTUMOR NODES METASTASESDEATH

DeathDeath

Characteristicsof the particular

pathogen

GENETIC POLYMORPHISMS

Teorías de la Respuesta Inmune

FASES SEPSIS: HIPERDINAMICA

DAÑO ENDOTELIAL

DAÑO ENDOTELIAL

ISQUEMIA

TISULAR

ISQUEMIA

TISULAR

HIPODINAMICA

DILATACION ARTERIOLARDILATACION ARTERIOLAR

INCREMENTO PERMEABILIDAD

VASCULAR

INCREMENTO PERMEABILIDAD

VASCULARHIPOVOLEMIAHIPOVOLEMIA

DISMINUCION GASTO

CARDIACO

DISMINUCION GASTO

CARDIACO

LIPOPOLISACARIDO MEMBRANA

BACTERIANA

LPS: LIPOPORISACARIDOLBP: PROTEINA DE UNION LIPOPOLISACARIDOCAP: PROTEINAS CATIONICASBPI: PROTEINAS BACTERICIDAS

Pk1: serina/treonina kinasa TAK B: FX CRECIMI TRANSFOMyD85 proteína de diferenciación mieloideIRAK Kinasa receptor IL1R TRAK: Rec FX TNF

Sepsis y Falla Organica Multiple

Factor inhibidor migración macrófagos: MIF

Sepsis y Falla Organica Multiple

Rol en la Sepsis y el Complemento

Sepsis: una Cascada de eventos

FIBRINOLISIS

Mediadores Pro-inflamatorios

INFECCION

TF

Mediadores Anti-Inflamatorios

INFLAMACION

Activated Protein C

Protein C

Activated Protein C

T TM

COAGULACION

PAI-1T-PATAF-1

INJURIA ENDOTELIAL

Inhibidor activador del plasminogeno

Inhibidor fibrinolisis activable

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; (In Press).Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

Sepsis y Falla Organica Multiple: Sindrome Clinico Complejo y no Predecible....

Alta Mortalidad 28%-50%

Pacientes Heterogeneos

Progresion de la enfermedad impredecible

Etiologia y Patogenesis no clara

Inflamacion Sistemica

Fibrinolisis deficientesis

Coagulacion

FACTORES GENETICOS DEL HOSPEDERO

• Factores genéticos determinantes mayores de susceptibilidad muerte.

• Polimorfismo recptores de FNT – IL1- TLRs.

• Determina la [ ] de citoquinas inflamatorias y Antinflamatorias diferencian una respuesta a la infección.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Comprometen múltiples órganos y sistemas:

• Neurológico: “Encefalopatía Séptica”.• Cardiovascular: Depresión del miocardio

producto de la cascada inflamatoria.• Respiratorio: SDRA.• Gastrointestinal: disfunción hepática,

ulceras de estrés.

MANIFESTACIONES CLINICAS

• Renal: oliguria, hiperK, aumento de creatinina sérica.

• Hematológico: CID - trombosis microvas.

• Metabólico: Gasto energético aumentado, resistencia la insulina periférica.

• Oxigenación: disminución de la entrega de oxígeno y perdida de habilidad de los tejidos de extraer oxígeno.

Fluidoterapia

Antibioticoterapia

Antibioticoterapia

Inmunoterapia de la Sepsis

http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/Guidelines-Spanish.pdf

PENTAGLOBININMUNOGLOBULINA

HUMANA ENRIQUECIDA CON

IgM

Cada ml de solución contiene:

Inmunoglobulina humana................................ 50 mg

IgG................................................................................................. 38 mg

IgM................................................................................................... 6 mg

IgA .................................................................................................. 6 mg

Contiene glucosa al 2.75%

•Además PENTAGLOBIN* es tratado con ácido octánico y b-propionolactona con la finalidad de inactivar y eliminar cualquier presencia viral.

•No contiene conservantes

• Tratamiento de la inmunodeficiencia primaria

Agamaglobulinemia congénita

Hipogamaglobulinemia.

• Púrpura Trombocitopénica Idiopática.

• Enfermedad de Kawasaki.

• Adyuvante en Trasplante de Médula Ósea.

• Infección por HIV en pacientes pediátricos.

•Sepsis Severa en fase temprana

• Inmediatamente y completamente biodisponibles en circulación.

• Distribución entre plasma y fluido extravascular.

• 3-5 días equilibro compartimientos intra y extravascular.

• Vida media de 23-25 días.

• La respuesta inmunitaria inicial evoluciona en un lapso de ocho a catorce días.

• Las inmunoglobulinas son descompuestas en células del sistema retículo-endotelial.

• Contraindicado en pacientes con deficiencia selectiva de IgA, que han desarrollado anticuerpos

a la IgA

• Administración únicamente intravenosa.

• Por la concentración de glucosa que contiene PENTAGLOBIN*, debe administrarse con especial cuidado en pacientes diabéticos.

• Velocidad de infusión baja 0.01-0.02 ml/kg/ minuto.

• No altera el estado de consciencia

• Embarazo y lactancia.

• Reacciones adversas como

Escalofríos.

Disnea.

Cianosis

Cefalea.

Fiebre.

Vómito.

Reacciones alérgicas.

Náuseas.

Artralgias .

Transpiración

Intranquilidad

Dolor en la parte media de la espalda.

Rara vez las inmunoglobulinas pueden causar una hipotensión arterial y en casos aislados, choque

anafiláctico, aún cuando el paciente no haya mostrado hipersensibilidad a administraciones previas.

•Reacciones por velocidad de infusión.

•Los pacientes deberán ser observados por lo menos durante 20 minutos posteriores a la administración.

• En algunos casos la administración IV se observa síntomas de meningitis aséptica tales como:

Cefalea súbita

Rigidez de nuca

Náusea, vómito, fiebre.

Foto sensibilidad y alteración de la conciencia.

Tales síntomas pueden ocurrir desde algunas horas, hasta varios días después de la infusión y han sido reversibles al discontinuar el tratamiento con inmunoglobulinas.

• No mezclarse con otros medicamentos

• No debe ser mezclado con otros productos, con excepción de solución salina normal.

• Incompatible con vacunas de virus atenuados como sarampión, rubéola, paperas y varicela, ya que puede reducir su eficacia. Deteriora por un periodo del 6 semanas hasta 3 meses la eficacia de vacunas

• No administrarse concomitantemente con gluconato de calcio, ya que existe la sospecha de que pueden ocurrir reacciones adversas en infantes después de una administración simultánea.

GRACIAS

INMUNOLOGIAAPLICACION CLINICA

PATOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO

PERIFÉRICO

INTRODUCCIÓN

NERVIOS PERIFERICOS

• Extensión del SNC

• En su recorrido están expuestos a lesiones por factores externos • Contusión, fracturas, heridas y neuropatías por

atrapamiento.

NERVIOS PERIFERICOS

• Nervio está compuesto por un número importante de axones.

• Nervios mixtos contienen axones motores, sensitivos y autonómicos.

NERVIOS PERIFERICOS

NERVIOS PERIFERICOS

TIPOS DE FIBRAS NERVIOSAS

TIPODIÁMETR

O MIELINA

VEL. DE CONDUCCIÓ

N FUNCIONES

FIBRAS A 2-20 µm ++++ 10-70 m/seg

Conducción motora,

sensibilidad propioceptiva y

vibración.

FIBRAS B 3 µm ++ 5-7 m/seg Autonómicas dolor

y temperatura

FIBRAS C < 1 µm 0 < 2 m/segDolor y

temperatura

TIPOS DE AFECCIONES NERVIOSAS

• Mononeuropatia

• Polineuropatia

• Aguda

• Cronica

• Sintomas dependen del tipo de nervio lesionado

POLINEUROPATÍAS

• Afección simultanea de Afección simultanea de varios nervios varios nervios periféricosperiféricos, aguda o crónica, que afecta tanto fibras motoras como sensitivas

• En general afectación simétrica y distalsimétrica y distal

• Los síntomas no se circunscriben a un solo territorio, en general son ambos pies y ambas manos

Compromiso de un nervio

Síntomas limitados al territorio motor y sensitivo de dicho nervio

Causas locales: trauma directo, compresión o atrapamiento

MONONEUROPATÍA MONONEUROPATÍAMÚLTIPLE

Compromiso simultáneo o secuencial de troncos nerviosos no contiguos parcial o completamente

Progresa y tiende a ser menos focal y en parche y se hace más confluente y simétrico

La principal atención debe ser dado al patrón de la sintomatología inicial

Vasculitis Sistémicas

CLASIFICACION (según fibras

comprometidas)

• MOTORA• Debilidad, calambres dolorosos, fasciculaciones,

hipotonia, marcha

• SENSITIVA• Mielinicas: Vibración, tacto fino, sentido de posición

• Amielinicas: Dolor temperatura

• AUTONÓMICA• Alteraciones de la PA, diaforesis, incontinencia,

estreñimiento, diarrea

CLASIFICACION (según tipo de daño)

• Axonal

• Desmielinizante

• Mixta

Neuropatías periféricas agudas

Generalmente de etiología inflamatoria.

• Guillain-Barré. • motora distal y proximal, autonómicos, desmielinización

intensa e infiltrado inflamatorio perivascular.

• Difteria. • sensitivomotora, afección de músculos faríngeos, ↑ de

proteínas en LCR y desmielinización segmentaria.

• VIH Positivo. • Neuropatía sensitivomotora distal dolorosa y síntomas

autonómicos.

Neuropatías periféricas subagudas • Medicamentos.

• Isonacida, metronidazol, disulfirán, nitrofurantoína, vincristina, difenilhidantoinato de sodio.

• sensitivomotores moderados y degeneración axonal.

• Tóxicos ambientales. • Plomo, talio, arsénico, mercurio, órgano-fosforados.

Ocasionalmente con predominio de síntomas sensitivos.

• Nutricionales. • Deficiencia de complejo B, neuropatía alcohólica.

• disestesias plantares, debilidad y síntomas autonómicos.

• desmielinización segmentaria y degeneración axonal.

• Adicción a drogas (heroína): degeneración axonal

Neuropatías periféricas crónicas

• Metabólicas. Diabetes, uremia, hipotiroidismo. • Neuropatía sensitivomotora; degeneración axonal

• Enfermedades malignas. Ca de pulmón, linfomas. • Dolor, debilidad y parestesias en extremidades y cara.

• Enfermedades autoinmunes. AR, LES, PAN. • Mononeuropatías y neuropatías sensitivomotora.

• Oclusión de los vasa nervorum

• Enfermedad por amiloide. • Por atrapamiento, polineuritis sensitivomotora

Pruebas complementarias

• Hemograma completo

• Glicemia

• Función renal

• VSG

• Hormonos tiroideas

• Concentración de Vit B12

• Colagenograma

• Proteinograma electroforético

• Orina completa

Neuropatía VS Miopatía

PNP o PRN

PNP Axonal VS PNP Desmielinizante

EMG/ECN

Tratamiento

PNP axonales La reducción de la exposición a toxinas endógenas

o exógenas es lo más importante (OH) DBT: estricto control de las glucemias

PNP desmielinizantes CIDP: tto enfermedad subyacente es lo más

importante en las formas 2ª a desórdenes linfoproliferativos como  MM o Macroglobulinemia de Waldenström

CIDP idiopática o 2ª a Gamapatía Monoclonal de significado incierto, los esteroides, IgG IV, plasmaféresis son efectivos

Tratamiento de los síntomas y prevención de complicaciones

Manejo del Dolor: Gabapentin Pregabalina ATC CBZ, DFH

Manejo de la debilidad: Terapia física de rehabilitación Uso de aparatos de asistencia para caminar Prevención de la formación de úlceras en los pies

MIASTENIA AUTOINMUNE

MIASTENIA AUTOINMUNE

• Enfermedad autoinmune crónica de la unión

neuromuscular

• Cursa con debilidad de los músculos esqueléticos

• Cuadro insidioso de pérdida de fuerzas que

mejora con el descanso y suele iniciarse en los

músculos perioculares

• Los anticuerpos bloquean, alteran o destruyen los

receptores de acetilcolina, impidiendo la

transmisión neuromuscular

MIASTENIA AUTOINMUNE

• En los adultos con miastenia la glándula timo es anormal:

hiperplasia linfoide o timomas (10%)

• La timectomía es uno de los tratamientos propuestos para la

miastenia

SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES

Cansancio muscular general

Ptosis palpebral

Visión nublada o diplopia

Dificultad para subir escaleras

Dificultad para deglutir alimentos

Dificultad para respirar

Trastornos en el habla

Cansancio muscular general

Ptosis palpebral

Visión nublada o diplopia

Dificultad para subir escaleras

Dificultad para deglutir alimentos

Dificultad para respirar

Trastornos en el habla

Generalizada

Bulbar

Ocular

Generalizada

Bulbar

Ocular

DIAGNÓSTICO

Diagnóstico clínico Diagnóstico clínico

Test de Tensilon Test de Tensilon

Estudio neurofisiológico Estudio neurofisiológico

Determinación de anticuerpos Determinación de anticuerpos

Estudios radiológicos Estudios radiológicos

Tratamiento

• Fármacos anticolinesterásicos

• Fármacos inmunosupresores

• Timectomía

• Plasmaféresis

• Inmunoglobulinas intravenosas

CRISIS MIASTÉNICA

Entre el 15-20% de los miasténicos desarrollan exacerbaciones

graves, con compromiso respiratorio, y una mortalidad del 4%

Se identifican diversos precipitantes:

◦ Infecciones (40%)

◦ Fármacos

◦ Comorbilidades médicas

Dos circunstancias pueden conducir al fallo respiratorio

◦ Debilidad de la musculatura respiratoria

◦ Debilidad orofaríngea Aspiración de secreciones

En el 20% ocurren sin debilidad de los miembros

CRISIS MIASTÉNICA

CRISIS MIASTÉNICA

CAPACIDAD VITAL

Normal

Actelectasias, disminuye la capacidad expansiva del pulmón, hipoxia

Hipercapnia, respiración rápida y superficial, riesgo de derioro grave inmediato

SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ

Es, en la mayoría de los casos, una

polineuropatía desmielinizante inflamatoria

aguda

Tiene base autoinmune y afecta al sistema

nervioso periférico

Desencadenada con frecuencia por un proceso

infeccioso

Incidencia de 1-2 por 100.000 habitantes y año

Es, en la mayoría de los casos, una

polineuropatía desmielinizante inflamatoria

aguda

Tiene base autoinmune y afecta al sistema

nervioso periférico

Desencadenada con frecuencia por un proceso

infeccioso

Incidencia de 1-2 por 100.000 habitantes y año

SGB: FISIOPATOLOGÍA

INFECCIÓN:•Campylobacter •CMV•VIH•VEB

INFECCIÓN:•Campylobacter •CMV•VIH•VEB

SGB: SINTOMATOLOGÍA

Parálisis ascendente por piernas-brazos-cara con pérdida

completa de reflejos osteotendinosos

Menor afectación sensitiva

La afectación de los pares craneales inferiores conduce a los

síntomas bulbares y las dificultades respiratorias (30% de

los pacientes llegan a requerir asistencia ventilatoria)

Con frecuencia se produce dolor por inflamación radicular

En casos graves se produce disfunción autonómica:

fluctuaciones de presión arterial, arritmia cardiaca…

Parálisis ascendente por piernas-brazos-cara con pérdida

completa de reflejos osteotendinosos

Menor afectación sensitiva

La afectación de los pares craneales inferiores conduce a los

síntomas bulbares y las dificultades respiratorias (30% de

los pacientes llegan a requerir asistencia ventilatoria)

Con frecuencia se produce dolor por inflamación radicular

En casos graves se produce disfunción autonómica:

fluctuaciones de presión arterial, arritmia cardiaca…

SGB: VARIANTES

Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda

Síndrome de Miller Fisher: parálisis descendente, afectación ocular Síndrome de Miller Fisher: parálisis descendente, afectación ocular

Neuropatía axonal motora aguda Neuropatía axonal motora aguda

Neuropatía axonal sensitivomotora aguda Neuropatía axonal sensitivomotora aguda

Neuropatía panautonómica aguda Neuropatía panautonómica aguda

Encefalitis del tronco del encéfalo de Bickerstaff Encefalitis del tronco del encéfalo de Bickerstaff

SGB: TRATAMIENTO

Soporte de funciones vitalesInmunoglobulinas intravenosas o

plasmaféresisRehabilitación

Manejo ventilatorio/ intensivo similar a la miastenia

INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSASEl tratamiento

Suprimen la producción de anticuerpos

Aceleran el catabolismo de la Inmunoglobulina G

Neutralizan los efectos mediados por el complemento

0,4 g/kg/día durante cinco días seguidos

• Perfusión intravenosa, perfusión inicial 0,3-Perfusión intravenosa, perfusión inicial 0,3-

0,6 ml/kg/h0,6 ml/kg/h

• Aumentar gradualmente según tolerancia Aumentar gradualmente según tolerancia

hasta mx. 2,4-6 ml/kg/hhasta mx. 2,4-6 ml/kg/hCONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a Ig IV o inmunoglobulinas homólogas, en especial deficiencia de Ig A

• Aparecen hasta en el 50% de los pacientes

tratados, en su mayoría leves.

• Se reportan efectos adversos graves hasta en el

4.5-16% de los pacientes.

Las alteraciones analíticas

asintomáticas son muy frecuentes:

• Aumento de VSG

• Pseudohiponatremia

• Neutropenia

Las alteraciones analíticas

asintomáticas son muy frecuentes:

• Aumento de VSG

• Pseudohiponatremia

• Neutropenia

Reacciones cutáneas adversasReacciones cutáneas adversas

La cefalea es el secundarismo más

común, llegando a producir

meningitis aséptica

La cefalea es el secundarismo más

común, llegando a producir

meningitis aséptica

El malestar durante y tras la

infusión es frecuente: cefaleas,

calambres, mialgias, disconfort

torácico, fiebre…

El malestar durante y tras la

infusión es frecuente: cefaleas,

calambres, mialgias, disconfort

torácico, fiebre…

Se han descrito casos de ictus y de

trombosis venosa profunda

Se han descrito casos de ictus y de

trombosis venosa profunda