SeÑalizacion Intracelular Maog

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Instituto Nacional de Salud Publica Escuela de Salud Publica de México SEÑALIZACIÓN CELULAR (2° Mensajeros). P S N I 19 DE NOVIEMBRE 2008 QC. Miguel Ángel Ortiz Gil.

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Instituto Nacional de Salud Publica

Escuela de Salud Publica de México

SEÑALIZACIÓN CELULAR

(2° Mensajeros).

SEÑALIZACIÓN CELULAR

(2° Mensajeros).P

SN

I

19 DE NOVIEMBRE 2008

QC. Miguel Ángel Ortiz Gil.

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SEÑALIZACIÓN CELULAR.• Proceso por el cual una célula produce una respuesta a una señal

extracelular• Respuesta:1. Alteración actividad enzimática2. Cambios organización citoesqueleto3. Cambios en permeabilidad de iones4. Activación síntesis de ADN5. Activación o represión de genes

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Importancia de la Señalización

• Celular• Metabolismo• Movimiento• Proliferación• Supervivencia• Muerte• Diferenciación

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SEGUNDOS MENSAJEROS

• SUSTANCIA LIBERADA DENTRO DE LA CÉLULA COMO RESULTADO DE LA UNIÓN DE UN PRIMER MENSAJERO (HORMONA, LIGANDO) A UN RECEPTOR SITUADO EN LA SUPERFICIE EXTERNA DE LA CÉLULA

• ACTIVA PROCESOS CELULARES• AMPc

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GENERACIÓN DE AMPc • ADENILILCICLASA (EFECTOR)• DOMINIO CATALÍTICO EN EL INTERIOR DEL

CITOPLASMA• CATALIZA LA CONVERSIÓN DE ATP EN AMPc• CASCADA DE SEÑALIZACIÓN

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FORMACIÓN DE AMPc. ADENILATO CICLASA

NH2COOH

ATP ADP

El AMPc se forma a partir del ATP por la acción de la adenilato ciclasa y es degradado a AMP por la AMPc fosfodiesterasa.

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Activación de protein-quinasa A, dependiente de AMPc

AMPc

SUBUNIDADESREGULADORAS

SUBUNIDADESCATALÍTICASACTIVAS

la forma inactiva de la proteína quinasa A es un tetrámero constituido por 2 subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. El AMP cíclico se une a las subunidades reguladoras provocando su disociación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas libres son enzimáticamente activas y son capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas dianas.

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• El aumento del AMPc activa la transcripción de unos genes diana específicos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a AMPc o CRE.

• En este caso, la señal desde el citoplasma al núcleo la lleva la subunidad catalítica de la proteína quinasa A, que es capaz de entrar en el núcleo.

• lleva las subunidades catalítica de la proteína quinasa A, que es capaz de entrar en el núcleo, la proteína quinasa A fosforila a un factor de transcripción denominado CREB, lo que activa los genes inducidos por AMPc.

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FUNCIONES DE AMPc

• ACTIVACIÓN Ó INHIBICIÓN DE QUINASAS– Ensamblaje, desensamblaje de microtúbulos– Transporte a través de membrana– Metabolismo de lípidos, carbohidratos– Síntesis de DNA, RNA, diferenciación– Síntesis de Proteínas

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GMPc

• El GMP cíclico se sintetiza a partir del GTP por la guanilato ciclasa y es degradado a GMP por una fosfodiesterasa. La activación de las guanilato ciclasas aumenta el nivel del GMPc, el cual interviene como mediador de respuestas biológicas.

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Derivados del fosfolipido de membrana

• El PIP2 es un componente de la membrana plasmática, que se localiza en la cara interna de la bicapa fosfolipidica.

• Diversidad de hormonas y factores de crecimiento inducen la hidrólisis del PIP2 por la fosfolipasa C,

• una reacción que da lugar a dos 2 mensajeros diferentes, el diacilglicerol y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3).

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•El diacilglicerol activa a miembros de la familia de la proteína quinasa C (controla el crecimiento celular y diferenciación), y

•El IP3 induce la liberación del Ca2+ de los reservorios intracelulares.

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IP3

• El IP3 es una pequeña molécula polar que es liberada al citosol, donde interviene induciendo la liberación de Ca2+ de los reservorios intracelulares.

• El Ca2+ no solo se bombea a través de la membrana plasmática, sino también al retículo endoplasmatico, sirviendo así, este como un reservorio intracelular de Ca2+.

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CITOSOL

RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO Ca2+

Ca2+

• El IP3 libera el Ca2+ del RE mediante su unión a receptores que son canales de Ca2+ regulados por ligando.

• Muchos de los efectos del Ca2+ están mediados por la proteína de unión del Ca2+ calmodulina, que se activa por la unión del Ca2+ cuando la concentración del Ca2+ citosólico aumenta.

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La vía de las MAP quinasas• Se refiere a una cascada de proteína quinasas, los elementos

centrales de esta vía son una familia de proteína-serina/treonina quinasas denominadas quinasas MAP que se activan en respuesta a diversos factores de crecimiento y a otras moléculas señal.

• La activación de ERK tiene lugar a través de dos proteínas quinasas anteriores que están asociadas a receptores de factores de crecimiento mediante una proteína de unión a GTP denominada Ras.

• La activación de Ras provoca la activación de la proteína serina/treonina quinasa Raf, la cual fosforila y activa una segunda proteína quinasa denominada MEK(de MAP quinasa/ERK quinasa).

• MEK es una proteína quinasa con especificidad doble que activa a miembros de la familia ERK fosforilando tanto residuos de treonina como de tirosina separados por un aminoácido.

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• Las vías de quinasas MAP esta constituida por 3 proteínas quinasas:

• Quinasa MAP terminal y 2 quinasas anteriores (análogas a Raf y MEK) que regulan su actividad.

• Mientras que la señalización por ERK conduce principalmente a la supervivencia, diferenciación o proliferación celular,

• las vías de las quinasas MAP JNK y p38 llevan a la inflamación y a la muerte celular.

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PROTEÍNA RAS• ONCOGEN VIRAL• Ras no es solo capaz de inducir el crecimiento anormal característico de las

células cancerosas, sino que parece ser que se requiere en la respuesta de las células normales a la estimulación por los factores de crecimiento.

• Las proteínas Ras son proteínas de unión de nucleótidos de guanina que funcionan de forma análoga a las subunidades alfa de las proteínas G,

• UNIÓN A GDP (INACTIVA) Ó GTP (ACTIVA)• ACTIVIDAD GTPASA INTRÍNSECA

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La activación de Ras • Esta mediada por factores de intercambio de nucleótidos

de guanina, que inducen la liberación del GDP unido y su intercambio por el GTP.

• El complejo Ras-GTP se inactiva por la hidrólisis del GTP, estimulada por la interacción de Ras-GTP con proteínas activadoras de la GTPasa.

• El mecanismo de activación de Ras mejor comprendido es el mediado por los receptores proteína-tirosina quinasas.

• La autofosforilacion de estos receptores hace que se asocien con factores de intercambio de nucleótidos de guanina de Ras, a través de proteínas con dominios SH2.

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P

P

P

P

P

PP

P Grb2 SOS

RAS

GDP

GTP

P

P

P

P

P

PP

P SOS

RAS

Grb2

GTP

RAFSEÑAL

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La vía JAK/STAT• Proporciona una conexión mas inmediata entre las

proteína tirosina quinasas y los factores de transcripción. • Los elementos clave de esta vía son las proteínas STAT

(transductores de señal y activadores de transcripción). • Las proteínas STAT son una familia de factores de

transcripción que contienen dominios SH2. Al estimularse el receptor de citoquinas, las proteínas STAT se agrupan y se unen, a través de los dominios SH2, al dominio citoplasmático de los polipeptidos receptores, concretamente a las secuencias con fosfotirosinas.

• Tras su unión a los receptores activados, las proteínas STAT son fosforiladas por miembros de la familia JAK de las proteína tirosina quinasas no receptoras, que se unen a los receptores de las citoquinas.

• La fosforilación de las tirosinas inducen la dimerización de las proteínas STAT, las cuales se translocan al nucleó, donde activan la transcripción de sus genes diana.